ΝΑΤΡΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΛΛΑΡΑΣ Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.

Transcript

1 ΝΑΤΡΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΠΕΠΤΙΔΙΑ Δεδομένα από την πειραματική ερευνητική δραστηριότητα στο Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας του Α.Π.Θ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΛΛΑΡΑΣ Καθηγητής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.

2 Βραχεία εισαγωγική ανασκόπηση Δεδομένα από την πειραματική ερευνητική δραστηριότητα στο Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας του Α.Π.Θ - Δεδομένα από την ΕΕΚ έγχυση σε ζώα του εργαστηρίου - Δεδομένα από την ΕΦ χορήγηση σε ζώα του εργαστηρίου με διατροφική πρόκληση αθηροσκλήρωσης

3 Α. Βραχεία εισαγωγική ανασκόπηση

4 Ιστορία των νατριουρητικών πεπτιδίων- NPs Κολπικά μυοκαρδιακά εκχυλίσματα και νατριούρηση Χορήγηση κολπικών μυοκαρδιακών εκχυλισμάτων επίμυος σε άλλους επίμυς προκαλεί διούρηση και νατριούρηση ( de Bold et al. Life Sci 1981, 28:89) Οι δράσεις οφείλονται σε πεπτίδιο ANF [ Trippodo et al. Hypertension1983, 5 (Suppl I ):181, de Bold AJ. Prc Soc Exp Biol Med1982,170:133, Thibault G et al. Hypertension1983, 5 (Suppl I ):175] (X 17640, M. Cantin)

5 Η οικoγένεια των ΝPs Atrial Νatriuretic Ρeptide - ANP (28 αμινοξέα, δακτύλιος με 17 αμινοξέα και δισουλφιδικό δεσμό) Βrain Νatriuretic Ρeptide BNP (32 αμινοξέα, δακτύλιος με 17 αμινοξέα δισουλφιδικό δεσμό). Ανακαλύφθηκε το 1988 C-type Νatriuretic Ρeptide CNP (22 αμινοξέα, δακτύλιος με 17 αμινοξέα και δισουλφιδικό δεσμό). Ανακαλύφθηκε το 1990 Dendroaspis Νatriuretic Ρeptide DNP (38 αμινοξέα, δακτύλιος με 17 αμινοξέα και δισουλφιδικό δεσμό). Ανακαλύθφηκε το 1992 στο δηλητήριο του πράσινου φιδιού mamba : Dendroaspis augusticeps

6 Dendroaspis augusticeps

7 Δομή των NPs S. Rubattua, and M. Volpe. J Hypertens 2001; 19:

8 Κύριος τόπος προέλευσης και κυριότερα ερεθίσματα προς έκκριση S.W.Suttner and J.Boldt. Curr Opin Crit Care 2004;10:336 41

9 Παραγωγή και κυκλοφορία του ΑΝΡ Το ΑΝΡ συντίθεται ως προπρο ΑΝΡ μετατρέπεται σε προ-anp 1-126, κατά την έκκριση διασπάται από την πρωτεάση ( serine protease) κορίνη σε ένα βιολογικά ανενεργό N- ANP 1-98 (Τ 1/2 =40-50 min) και στο βιολογικά ενεργό με 28 αμινοξέα πεπτίδιο ANP (Τ 1/2 =2-5 min) H. Ruskado.Endocrine Reviews 2003;24:

10 Παραγωγή και κυκλοφορία του ΒΝP Το BNP συντίθεται ως προπρο-βνρ κατά ώσεις, μετατρέπεται σε προ-bnp 1-108, διασπάται από τη φουρίνη και εκκρίνεται ως: βιολογικά ανενεργό N-BNP 1-76 (Τ 1/2 =70min) και ως βιολογικά ενεργό με 32- αμινοξέα BNP (Τ 1/2 =22 min) H. Ruskado.Endocrine Reviews 2003;24:

11 Παραγωγή και κυκλοφορία του CΝP To CNP συντίθεται ως προ-προcnp, μετατρέπεται σε προ- CNP και διασπάται στο βιολογικά ενεργό CNP με 22 αμινοξέα και στη μεγαλύτερη βιολογικά ανενεργό μορφή CNP με 53 αμινοξέα C. S. Barr, et al. Peptides1996;17(7):

12 Προέλευση και κύριες δράσεις όλων των NPs D. L. Vesely. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F167 F177

13 Υποδοχείς των NPs NPR-A: ANP,BNP NPR-B : CNP Ανευρίσκονται σε αγγεία (NPR-A), εγκέφαλο (NPR- B), επινεφρίδια, νεφρούς. Τα εξωκυττάρια τους τμήματα είναι κατά 44% ομόλογα. NPR-C:ANP, BNP, CNP (υποδοχείς κάθαρσης) M. Kuhn. Basic Res Cardiol 2004; 99: 76 82

14 Δράση των ΝΡs στα όργανα στόχος και Μεταβολισμός Ουδέτερες ενδοπεπτιδάσες: σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα,νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες. NPR-C ευρίσκεται σε μεγάλη πυκνότητα στα λιποκύτταρα και οι παχύσαρκοι έχουν χαμηλότερα επίπεδα NPs V. K. Munagala et al. Curr Probl Cardiol 2004;29:

15 Κιρκάδιος ρυθμός των NPs Η αιχμή προηγείται ελαφρώς του nadir της ΑΠ και της ρενίνης & Aldo Καταργείται σε ημερονύχτια κατάκλιση (αλλά όχι σε αγρυπνία) Δεν υπάρχει εποχιακή διακύμανση Διατηρείται στους υπερτασικούς D. L. Vesely et al. Chronobiol Int 1990; 7:51-7

16 Δράσεις των NPs (1) Αγγειοδιαστολή Διούρηση και νατριούρηση Καταστολή του τόνου του συμπαθητικού και του συστήματος RAA Αναστολή της έκκλυσης ενδοθηλίνης

17 Δράσεις των NPs (2) Αύξηση της ταχύτητας και της έκτασης της κοιλιακής χάλασης (λυσίτροπη δράση) Αντιυπερτροφική,αντιινωτική και κυτταροπροστατευτική δράση στο μυοκάρδιο Το CNP έχει παρακρινικό ρόλο στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου. Διεγείρει τον πολλαπλασιασμό στα ενδοθηλιακά κύτταρα ενώ τον αναστέλλει στις λείες μυϊκές ίνες M. R Wilkins et al. The Lancet 1997; 49:1307-9

18 Δράσεις των NPs (3) Όλα τα NPs παράγονται στον εγκέφαλο αλλά κυρίως το CNP Οι δράσεις στον εγκέφαλο ενδυναμώνουν τις περιφερικές Αναστέλλουν την έκκριση της ADH και ACTH Ελαττώνουν τον συμπαθητικό τόνο δρώντας στο εγκεφαλικό στέλεχος και ελαττώνουν τις κατεχολαμίνες στο πλάσμα NPR-A σε AV3V, NPR-B στον υποθάλαμο και σε άλλες προσθεγκεφαλικές περιοχές, NPR-C σε όλο το ΚΝΣ E. R. Levin, et al. N Engl J Med 1998;339:321-8

19 Δράσεις των NPs (4) W.K.Samson E. R. Levin. Natriuretic Peptides in Health and Disease.Totowa, N.J.: Humana Press, 1997

20 Δράσεις των NPs (5) (Άλλες δράσεις του ΑΝΡ) Καταστέλλει την έκκριση της TSH και της θυρεοσφαιρίνης Kαταστέλλει την έκκριση της προγεστερόνης αλλά διεγείρει ή /και καταστέλλει την έκκριση της τεστοστερόνης καθώς και της κορτιζόλης Αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων Αναστέλλει μερικώς την απορρόφηση οστίτη ιστού που προκαλείται από την PGE 2 αλλά όχι από την PTH

21 ΑΝΡ και παραγωγή μεσολαβητών της φλεγμονής από μακροφάγα A. K. Kiemer and A. M. Vollmar. Ann Rheum Dis 2001;60:iii68 iii70

22 Επίπεδα NPs στο πλάσμα 1 pmol/ l of ANP 3.1 pg/ ml, 1pmol/ l of BNP 3.5 pg/ ml; 1 pmol/ l of N-ANP 10.5pg/ ml, 1 pmol/ l of N-BNP 8.6 pg/ ml. F. Boomsma, A.H. van den Meiracker. Cardiovasc Res 2001; 51: 442 9

23 Φαρμακολογικοί χειρισμοί προς ΝPs (1) Αναστολείς ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (NEP inhibitors) π.χ.candoxatril Διπλοί αναστολείς ή αναστολείς αγγειοπεπτιδάσης (dual NEP/ACE inhibitors or vasopeptidase inhibitors) π.χ.omapatrilat β-αναστολείς ΑΝΡ & ΒΝΡ M. R. Wilkins et al. The Lancet 1997; 49:1307-9

24 Φαρμακολογικοί χειρισμοί προς ΝPs (2)

25 1. Δεδομένα από την ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση (ΕΕΚ) έγχυση σε κουνέλια

26 1. 1. Επίδραση της ΕΕΚ έγχυσης ΑΝΡ στην αρτηριακή πίεση (ΑΠ), στην καρδιακή συχνότητα (ΚΣ), στη συγκέντρωση των ορμονών ADH, CORT και Aldo και στην υποφλοιώδη ΗΕΓραφική δραστηριότητα με σε κουνέλια 24ωρη στέρηση ύδατος

27 Διάγραμμα πειραματικής διαδικασίας ΚΟΥΝΕΛΙΑ NZW ΟΜΑΔΑ Α ΕΝΥΔΑΤΩΜΕΝΑ ΟΜΑΔΑ Β ΑΦΥΔΑΤΩΜΕΝΑ Α1(n=5) ΕΕΚ ΕΓΧΥΣΗ τενυ(25μl) Α2(n=5) ΕΕΚ ΕΓΧΥΣΗ 1μg hanp σε τενυ(25μl) B1(n=5) ΕΕΚ ΕΓΧΥΣΗ τενυ(25μl) B2(n=5) ΕΕΚ ΕΓΧΥΣΗ 1μg hanp σε τενυ(25μl) Καταγραφές και αιμοληψίες έγιναν σε χρόνο 0 min (πριν) και 30, 60, 90 και 120 min μετά από την ΕΕΚ έγχυση 25 μl τεχνητού (τ) ΕΝΥ (μάρτυρες) ή 1 μg hanp σε 25 μl τενυ.

28 H ΕΕΚ χορήγηση ΑΝΡ, στη συγκέντρωση που επιτεύχθηκε, δεν επηρεάζει την αρτηριακή πίεση και την καρδιακή συχνότητα σε εν εγρηγόρσει (conscious) ακινητοποιημένα (restrained), φυσιολογικά και μετά από24ωρη στέρηση ύδατος αρσενικά λευκά (New Zealand White - NZW) ούτε ελαττώνει την προκαλούμενη από αφυδάτωση αύξηση της CORT, της ΑDH και της ALDO, αλλά παρεμποδίζει την αύξηση των ορμονών αυτών σε άλλα ερεθίσματα (ακινητοποίηση) στην κατάσταση αφυδατώσεως, ελαττώνοντας (στα προηγούμενα 60 min) την υποφλοιώδη (από τους SON και PVN) ΗΕΓραφική δραστηριότητα

29 C. Kallaras et al. J Endocrinol Invest 1998; 21(4): και J Endocrinol Invest 2004; 27:

30 Δημοσιεύσεις-Ανακοινώσεις Angelopoulos N, Kallaras C, Apostolakis M. Effects of intracerebroventricular administration of atrial natriuretic peptide (ANP) on subcortical EEG activity in conscious rabbits. Exp Brain Res 1996, 108: Καλλαράς Κ, Μαυρουδής Κ, Στεργίου-Μιχαηλίδου Β, Αγγελόπουλος Ν. Επίδραση της ενδοεγκεφαλοκοιλιακής έγχυσης κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ΑΝΡ) στη σχέση υποφλοιώδους ΗΕΓ δραστηριότητας και βαζοπρεσσίνης (ADH) πλάσματος σε αφυδατωμένα ακινητοποιημένα κουνέλια. 36 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, 8-11/4/2009, Αλεξανδρούπολη (Προφορική ανακοίνωση). Kallaras C, Angelopoulos N, Apostolakis M, Bountzioukas S, Guiba-Tziampiri O, Kontoleon-Vakalopoulou E, Mavroudis K. Effects of intracerebronetricular administration of atrial natriuretic peptide on blood pressure, heart rate and plasma cortcostrone and ADH levels in normal and dehydrated rabbits. J Endocrinol Invest 1998, 21(4): Kallaras C, Angelopoulos N, Bountzioukas S, Mavroudis K, Karamouzis M, Guiba -Tziampiri O. Intracerebroventricular administration of atrial natriuretic peptide prevents increase of plasma ADH, aldosterone and corticosterone levels in restrained conscious dehydrated rabbits. J Endocrionol Invest 2004; 27 (9):

31 1.2. Επίδραση της ΕΕΚ έγχυσης ΑΝΡ στην αντίδραση του κυκλοφορικού συστήματος μετά από οξεία αιμορραγία Διερευνήθηκε επίσης η επίδραση της ΕΕΚ έγχυσης ΑΝΡ (1μg = 325 pmol) στην αντίδραση του κυκλοφορικού συστήματος των κουνελιών μετά από οξεία αφαίμαξη σε βαθμό που να αποφευχθεί η καταπληξία (20% του όγκου αίματος) Διαπιστώθηκε μία μεγαλύτερης διάρκειας αύξηση της ΚΣ, μετά από την αφαίμαξη, στα ζώα που έλαβαν ΑΝΡ. Αυτό δείχνει ότι το εγκεφαλικό ΑΝΡ μπορεί να συμμετέχει στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος κάτω από ειδικές συνθήκες

32 Δημοσιεύσεις-Ανακοινώσεις Kallaras CJ, Angelopoulos ND, Apostolakis MJ, Guiba- Tziampiri O. Intracerebroventricular administration of atrial natriuretic peptide (ANP) alters the circulatory response to acute hypovolemia in normal conscious rabbits. Review of Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics, International Edition. 1996; 10 (1): Kallaras C, Stergiou-Michailidou V, Angelopoulos N. Effect of intracererebroventricular administration of ANP on blood pressure and heart rate of euhydrated, dehydrated and hypovolaemic conscious rabbits. 33rd Congress of the International Union of Physiological Sciences ( ), St. Petersbourg, Russia. Scientific Annals of the Medical Faculty 1998, 25(2): 9-16.

33 2. Δεδομένα από την ενδοφλέβια (ΕΦ) χορήγηση σε κουνέλια με διατροφική πρόκληση αθηροσκλήρωσης

34 2.1. Δεδομένα από την ενδοφλέβια (ΕΦ) χορήγηση ΑΝΡ σε κουνέλια με διατροφική πρόκληση αθηροσκλήρωσης Διερευνήθηκε η επίδραση της ΕΦ χορήγησης ΑΝΡ στην ΚΣ, στην ΑΠ, στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (ΑΚ), της αορτής, στο σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) και στη λιπιδική υπεροξείδωση σε φυσιολογικά κουνέλια και σε κουνέλια με διατροφική πρόκληση αθηροσκλήρωσης. Τα ζώα έγιναν υπερλιπιδαιμικά με διατροφή επί 4 εβδομάδες με τροφή εμπλουτισμένη με 2% χοληστερόλη και 6% αραβοσιτέλαιο και ανέπτυξαν ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση

35

36

37 Με βάση τα στοιχεία της παρούσας πειραματικής μελέτης, συνάγεται ότι η βραχυπρόθεσμη χορήγηση ΑΝΡ, σε δόσεις ώστε να επιτευχθούν επίπεδα περίπου τριπλάσια των προ της χορήγησης ΑΝΡ, προκαλεί, σε φυσιολογικά και με ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση αναισθητοποιημένα NZW κουνέλια, μείωση της ΑΠ στο τέλος της έγχυσης, η οποία αποκαθίσταται στη συνέχεια. Από το τέλος της έγχυσης και για χρονική περίοδο 40 min παρατηρείται αρνητική επίδραση στη συστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας και θετική στη χάλαση

38 Η σημασία των αποτελεσμάτων της μελέτης της επίδρασης του ΑΝΡ στη λειτουργία της ΑΚ ενισχύεται από την πρόσφατη εισαγωγή στη θεραπευτική της καρδιακής ανεπάρκειας με ελαττωμένο (HFrEF) των φαρμάκων που είναι διπλοί αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και της νεπριλυσίνης, που διασπά το ΑΝΡ (ARNi - angiotensin receptor neprilysin inhibitor) με κυριότερο εκπρόσωπο το συνδυασμό σουκαμπιτρίλης-βαλσατράνης (LCZ 696, Entresto της Novartis)

39 Διαπιστώθηκε επίσης ότι η βραχυπρόθεσμη χορήγηση ΑΝΡ σε δόσεις ώστε να επιτευχθούν επίπεδα περίπου τριπλάσια των προ της χορήγησης ΑΝΡ σε φυσιολογικά και με ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση αναισθητοποιημένα NZW κουνέλια, προκαλεί βελτίωση της ακαμψίας της αορτής (μείωση του PWV) μόνο σε αθηροσκληρωτικά κουνέλια. Αυτή η επίδραση είναι ανεξάρτητη από την πτώση της ΑΠ

40

41 Τέλος διαπιστώθηκε ότι η δραστηριότητα του ΣΡΑΑ μειώνεται μετά από τη χορήγηση ΑΝΡ ανεξάρτητα από την κατάσταση αθηρωματώσεως, αλλά η συγκέντρωση του ισοπροστανίου 8-ισο-PGF2α πλάσματος μειώνεται στα 40 και 60 min μετά από τη χορήγηση ΑΝΡ μόνο στα αθηροσκληρωτικά κουνέλια. Η μείωση συμπίπτει σε αυτά τα ζώα με πτώση της PRA σε 20 λεπτά και της αλδοστερόνης (Aldo) στα 40 και 60 min.

42 Υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων ΑΝΡ και Aldo και θετική συσχέτιση μεταξύ Aldo και 8-ισο-PGF2α. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το ΑΝΡ ελαττώνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων σε ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση, μειώνοντας τη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ.

43 Aldo (pg/ml) 1/ Isoprostane There was a negative correlation between ANP and Aldo levels (r = , p<0.01) and a positive correlation between Aldo and 8-iso- PGF2α (r = 0.3, p<0.01) Aldo (pg/ml) = ( ) + ( ) ANP(pg/ml) 0.1 1/ isoprostane = ( 2.097E - 2 ) + ( 0.51)x(1/Aldo) r = 0.3, p< r = , p< ANP (pg/ml) Negative linear regression between Aldo and ANP /Aldo Positive linear regression between 1/ isoprostane and 1/Aldo.

44 Δημοσιεύσεις-Ανακοινώσεις Kallaras, K., Babas, G., Stergiou-Mchailidou, V., Karamouzis, M., Zaraboukas, T. Atrial natriuretic peptide suppresses left ventricular function and the renin-angiotensin-aldosterone system activity in normal and moderately atherosclerotic rabbits. Review of Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics, International Edition. 2006; 20 (2): Kallaras K, Babas G, Stergiou-Michailidou V, Karamouzis M, Zaraboukas Th. Atrial natriuretic peptide decreases aorta stiffness in cholesterol-fed anesthetized rabbits. Pharmacol Res 2009; 60: Kallaras K, Karamouzis M, Stergiou-Michailidou V, Zaraboukas Th. Atrial Natriuretic Peptide (ANP) attenuates lipid peroxidation in anesthetized atherosclerotic male rabbits by reduction of reninangotensin-aldosterone system (RAAS) activity. 12th European Congress of Endocrinology April 2010, Prague. Endocrine Abstacts 2010, 22: P140

45 Κατά την έρευνα της επίδρασης του ΑΝΡ σε καρδιαγγειακές και ορμονικές παραμέτρους σε φυσιολογικά και αθηροσκληρωτικά αρσενικά κουνέλια NZW, παρατηρήθηκε ως τυχαίο εύρημα θετική συσχέτιση μεταξύ διάρκειας συστολής αριστερής κοιλίας (Δd) και συγκεντρώσεων αλδοστερόνης. Τo ANP αυξάνει την κλίση της συσχέτισης στους λήπτες ΑΝΡ σε σχέση με τους λήπτες ΦΟ. Η ανάλυση πολλαπλών παραγόντων έδειξε ότι οι σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν τη Δd είναι η (περιφερική) αρτηριακή πίεση και η αλδοστερόνη, της οποίας η επίδραση είναι ανεξάρτητη των άλλων παραγόντων.

46 Falkenstein E, et al. Kidney Int 2000, 57:

47 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Επίδραση ΑΝΡ στη συσχέτιση μεταξύ Δd και Aldo Ευθεία Α = θετική συσχέτιση Δd και επιπέδων Aldo στους λήπτες ΦΟ (r = 0,44, p = 0,0037) Ευθεία Β = θετική συσχέτιση Δd και επιπέδων Aldo στους λήπτες ΑΝΡ (r = 0,5, p = 0,0008) Δd (sec) 0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10 0,09 0, Aldo (pg/ml) Τo ANP αυξάνει ΣΣ (p = 0,017) την κλίση της συσχέτισης στους λήπτες ΑΝΡ σε σχέση με τους λήπτες ΦΟ. Β Α

48 Δημοσιεύσεις-Ανακοινώσεις Kallaras K, Stergiou-Michailidou V, Karamouzis M, Babas G. Positive linear regression between left ventricular contraction duration and plasma aldosterone levels in healthy anesthetized rabbits. A hypothesis generating relationship for a new action of aldostrerone. Aristotle Univ Med J 2009; 36: Kallaras K, Stergiou-Michailidou V, Babas G, Karamouzis M, Zaraboukas T. Positive linear regression between left ventricular contraction duration and plasma aldosterone levels in healthy and cholesterol-fed atherosclerotic anesthetized rabbits. Atherosclerosis 2014; 235: E154- E155. Kritis Α Α, Gouta C P, Liaretidou E I, Kallaras K I. Latest aspects of aldosterone actions on the heart muscle. J Physiol Pharmacol 2016; 67(1):

49 2.2. Δεδομένα από την ενδοφλέβια (ΕΦ) χορήγηση ΒΝΡ σε κουνέλια με διατροφική πρόκληση αθηροσκλήρωσης Εκτός από την επίδραση του ΑΝΡ διερευνήθηκε επίσης η επίδραση του ΒNP στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (ΑΚ) και της αορτής (Αο) σε φυσιολογικά και διατροφικώς υπερλιπιδαιμικά αρσενικά λευκά κουνέλια NZW.

50 Τα αποτελέσματα των καταγραφών, έδειξαν ότι, ανεξάρτητα από τη λιπιδαιμική εικόνα του ζώου, το ΒΝΡ προκάλεσε σημαντική ελάττωση της ΚΣ, του ΔΓ (διπλού γινομένου), της ΚΦΠ και οριακή της LVmaxdp/dt, αλλά σημαντική αύξηση του LVET, χωρίς να μεταβάλει την PWV. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το BNP ελαττώνει, κατά την αναισθησία, το έργο της AK σε φυσιολογικό ή/και με ήπια αθηροσκλήρωση καρδιαγγειακό σύστημα, ενώ δεν φαίνεται να επηρεάζει τη λειτουργία της αορτής.

51 Τέλος διαπιστώθηκε ότι η δραστηριότητα του ΣΡΑΑ μειώνεται μετά από τη χορήγηση ΒΝΡ ανεξάρτητα από την κατάσταση αθηρωματώσεως, αλλά η συγκέντρωση του ισοπροστανίου 8- ισο-pgf2α πλάσματος μειώνεται στα 70 min μετά από τη χορήγηση ΒΝΡ μόνο στα αθηροσκληρωτικά κουνέλια. Η μείωση συμπίπτει σε αυτά τα ζώα με πτώση της PRA σε 50 min και της ALDO στα 70 min. Υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων ΑΝΡ και ALDO και θετική συσχέτιση μεταξύ ALDO και 8-ισο-PGF2α.

52 Δημοσιεύσεις-Ανακοινώσεις Καλλαράς Κ, Γ.Μπάμπας Γ, Στεργίου Μιχαηλίδου Β, Ζαραμπούκας Θ, Τσάκωνας Γ, Χατζηδιονυσίου Αικ. Επίδραση Νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β (ΒΝΡ) στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας και της αορτής σε φυσιολογικά και υπερλιπιδαιμικά αναισθητοποιημένα κουνέλια. 3ο Επιστημονικό Συνέδριο Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ.( ), Θεσσαλονίκη. Προφορική ανακοίνωση. Επιστημονική Επετηρίδα Τμήματος Ιατρικής 2005, 32(3):31 (Π29). Καλλαράς K, Καραμούζης M, Στεργίου Μιχαηλίδου B, Ζαραμπούκας Θ. Επίδραση κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου B (BNP) στα επίπεδα του ισοπροστανίου 8-iso-prostaglandin F2a (8-iso-PGF2α) στο πλάσμα σε φυσιολογικά και υπερλιπιδαιμικά κουνέλια. Προφορική ανακοίνωση 23 ο Βορειοελλαδικό Ιατρικό Συνέδριο /3/2008, Θεσσαλονίκη. Καλλαράς K, Καραμούζης M, Στεργίου Μιχαηλίδου B, Ζαραμπούκας Θ. Σύγκριση της επίδρασης κολπικού νατριουρητικού πεπτδίου (ΑΝΡ) και νατριουρητικού πεπτιδίου Β (ΒΝΡ) στη συγκέντρωση του ισοπροστανίου 8-iso-prostaglandin-F2A (8-iso-PGF2Α) στο πλάσμα σε φυσιολογικά και υπερλιπιδαιμικά αναισθητοποιημένα κουνέλια. Προφορική ανακοίνωση. 5ο Ετήσιο Συνέδριο Αθηροσκλήρωσης (5 ο ΕΣΑ), /3/2009, Θεσσαλονίκη.

53 Διδακτορικές διατριβές Αγγελόπουλος Ν. "Εξωνεφρικές επιδράσεις του Κολπικού Νατριουρητικού Πεπτιδίου" Μπάμπας Γ. «Επίδραση κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου στη λειτουργία της αορτής και της αριστερής κοιλίας σε φυσιολογικά και αθηροσκληρωτικά κουνέλια»

54 ΤΕΛΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1) To εγκεφαλικό ANP, παρεμποδίζει την αύξηση των ΑDΗ, CORT και ALDO σε άλλα στρεσσογόνα ερεθίσματα (π.χ. αναγκαστική ακινητοποίηση) στην κατάσταση αφυδατώσεως, ελαττώνοντας στα προηγούμενα 60 min την υποφλοιώδη ΗΕΓραφική δραστηριότητα

55 ΤΕΛΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2) Όταν υπάρχει ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση, τα ΑNP και ΒΝΡ ελαττώνουν τη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ ενώ μόνο το ΑΝΡ, σε δόση τέτοια ώστε να επιτευχθούν επίπεδα πλάσματος τριπλάσια περίπου του φυσιολογικού εύρους, βελτιώνει τη λειτουργία της αορτής (ελαττώνοντας την PWV).

56 ΤΕΛΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (3) Το ΑΝΡ έχει αρνητική επίδραση στη συσταλτικότητα και θετική στη χάλαση της αρ. κοιλίας σε φυσιολογικό ή/και με ήπια αθηροσκλήρωση καρδιαγγειακό σύστημα, ενώ το BNP (σε δόση τέτοια ώστε να επιτευχθούν επίπεδα διπλάσια των βασικών) βελτιώνει, τη λειτουργία της ΑΚ

57 ΤΕΛΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (4) Το ΑNP, σε δόση τέτοια ώστε να προκύψουν επίπεδα τριπλάσια των αρχικών φυσιολογικών (μαρτύρων) και το ΒNP, σε δόση τέτοια ώστε να προκύψουν επίπεδα περίπου διπλάσια των αρχικών φυσιολογικών (μαρτύρων), βελτιώνουν το οξειδωτικό stress σε ήπια έως μέτρια αθηροσκλήρωση με πιθανότερο μηχανισμό την ελάττωση της δραστικότητας του ΣΡΑΑ, ενώ συγκριτικά το ΑΝΡ δρα πρωιμότερα και εντονότερα.