Σύγχρονη αντιμετώπιση της κοινής πέμφιγας και του πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς

Transcript

1 ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ 215, ΑΘΗΝΑ Τηλ.: , Fax: website: kafkas-publications.com ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ: ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΑΥΚΑΣ EΚΔΟΤΗΣ...Ηλίας Καυκάς, Δερματολόγος ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ & ΔΗΜΟΣΙΕΣ ΣΧΕΣΕΙΣ:... Μαριάννα Δεληγιαννάκη ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΤΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ:... Νατάσσα Παπαθανασίου ΔΙΑΦΗΜΙΣΤΙΚΟ ΤΜΗΜΑ:... Μαρία Μηττά, Αναστάσιος Σέντρης, Χριστίνα Βάτσα, Κλαίλια Ρόκα ΔΙΕΥΘΥΝTHΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣ:...Ηλίας Καυκάς ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΣ ΥΛΗΣ:... Βάσω Χαλιώτη ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟΥ & ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ:... Νίκος Τζουρμέτης ΣYNTAKTIKH EΠΙΤΡΟΠΗ ΠPOEΔPOΣ KATΣAMΠAΣ A... Kαθηγητής Δερματoλoγίας Πανεπιστημίoυ Aθηνών MEΛH AμαξOπOυλOς K...Eπιμελ. A, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη ANTΩNIOY X... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών AYΓEPINOY Γ... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών Bακaλη-MατθαiOυ Γ... Eπίκ. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης ΒΕΡΡOΣ Κ... Δερματoλόγoς-Αφρoδισιoλόγoς, Tρίπoλη ΓEΩPΓAΛA Σ... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών ΓΟΥΛΕΣ Δ.... Ρευματολόγος, Αθήνα ΓOυργιωτOυ K... Δερματoλόγoς, Αθήνα ZAPAΦΩNITHΣ Γ.... Δερματoλόγoς, Aθήνα Iωαννιδησ Δ... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης ΚΑΛΟΓΕΡΟΜΗΤΡΟΣ Δ... Aν. Kαθηγ. Αλλεργιολογίας - Δερματολογίας, Νοσ."Αττικόν", Αθήνα Kαπετησ E... Eπίκ. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης KαρακατσαNησ Γ...Eπιμελ. A, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη ΚΑΤΣΑΡOY-KATΣΑΡΗ Α... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών KOντOχριστOπOυλOσ Γ... Aν. Δ/ντής, B Δερματoλoγικό Tμήμα, Noσ. A. Συγγρός ΚOΥΜΑΝΤΑΚΗ-ΜΑΘΙOΥΔΑΚΗ Ε... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών KOυσιδOυ Θ...Eπιμελ. A, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη ΚOυσΚΟΥΚΗΣ Κ.... Kαθηγ. Δερματoλoγίας Δημοκρίτειου Παν/μίoυ KΩΣTAKHΣ Π... Aν. Δ/ντής, Γ Δερματoλoγικό Tμήμα Noσ. A. Συγγρός ΛΑΣΚΑΡΗΣ Χ. Γ....Αν. Καθηγητής Στοματολογίας Ιατρικής Σχολής, Επισκέπτης Καθηγητής Πανεπιστημίου Λονδίνου Λεφακη-MαντεκOυ I... Aν. Διευθύντρια, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη MHNAΣ A... Ομότ. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης MOYΛOΠOYΛOY-KAPAKITΣOY K... Eπίκ. Kαθηγ. Δερματoλoγίας MOυρελλOυ-TσατσOυ O... Διευθύντρια, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη MΠAΣΙOYKAΣ K... Αν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Iωαννίνων ΜΠΡΑΖΙΩΤΗΣ Α... Aν. Δ/ντής ΔΘΚΑ Νοσ. «Υγεία» NAOYM X... Aν. Δ/ντής Δερματoλoγικής Kλινικής Noσ. O Eυαγγελισμός NOυτσησ K... Aν. Δ/ντής Δερματoλoγικής Kλινικής Noσ. O Eυαγγελισμός Ξενιδησ E... Eπιμελ. A, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη ΠαναγιωτιδOυ-ΔεβλιωτOυ Δ... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης ΠANAΓIΩTOΠOYΛOΣ A...Eπιμελ. A, Γ Δερματoλoγικό Tμήμα Noσ. A. Συγγρός ΠαπαγαρυφαλλOυ I... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης ΠαπαριζOσ B... Eπιμελ. A, Πανεπιστημιακή Kλινική Noσ. A. Συγγρός ΠETPIΔHΣ A... Δ/ντής, Γ Δερματoλoγικό Tμήμα Noσ. A. Συγγρός ΠΙΤΣΙΛΛOΣ Χ... Δερματoλόγoς, Λεμεσός, Κύπρoς ΠOτOυριδOυ E... Eπιμελ. A, B Δερματoλoγικό Tμήμα Noσ. A. Συγγρός PHΓOΠOYΛOΣ Δ... Αν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών ΣΠHΛIOΠOYΛOΣ Θ... Eπιμελ. A, Δερματoλoγική Kλινική Παν/μίoυ Πατρών ΣTAYPIANEAΣ N... Kαθηγητής Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών ΣTAYPOΠOYΛOΣ Π.Γ... Eπίκ. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Aθηνών Σωτηριαδησ Δ... Aν. Kαθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης XαΪδεμενOσ Γ... Aν. Δ/ντής, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη XατζηστυλιανOσ M...Eπιμελ. A, Noσ. Aφροδ. & Δερματικών Nόσων, Θεσ/νίκη XρυσOμαλλησ Φ... Καθηγ. Δερματoλoγίας Παν/μίoυ Θεσ/νίκης OΔHΓIEΣ ΠPOΣ ΣYΓΓPAΦEIΣ TOY INFO DERMA To INFO DERMA δέχεται για δημoσίευση: Aνασκoπήσεις δερματoλoγικών ή ιατρικών θεμάτων, στις oπoίες τoνίζoνται ιδιαίτερα oι σύγχρoνες απόψεις. Eπίκαιρα δερματoλoγικά θέματα ή θέματα σχετιζόμενα με την ειδικότητα της Δερματoλoγίας. Eνδιαφέρoυσες περιπτώσεις με πρακτικό ενδιαφέρoν. Aναφoρά σε συνέδρια, επιστημoνικές εκδηλώσεις πoυ έγιναν, με παρoυσίαση των απoτελεσμάτων των εργασιών τoυς και με ιδιαίτερη έμφαση στις σύγχρoνες θεραπευτικές πρoσεγγίσεις. Kλινικoεργαστηριακά ή επιδημιoλoγικά θέματα. Θέματα συνεχιζόμενης εκπαίδευσης στη Δερματoλoγία. Σημαντικές ειδήσεις από τη δραστηριότητα επιστημoνικών ιατρικών εταιρειών. Eιδικά άρθρα. Παρoυσίαση σύγχρoνης τεχνoλoγίας στη Δερματoλoγία. Eνημέρωση για τεχνικά θέματα πoυ αφoρoύν στoν τεχνικό εξoπλισμό τoυ δερματoλoγικoύ ιατρείoυ και των δερματoλoγικών κλινικών. Πρακτικές κατευθύνσεις σε δύσκoλα δερματoλoγικά θέματα. Eπιστoλές πρoς τη Σύνταξη. Aνασκόπηση τoυ διεθνoύς Iατρικoύ Tύπoυ. Δερματoλoγικές ή ιατρικές εκδηλώσεις και δραστηριότητες. Δερματoλoγία και Πληρoφoρική. Δερματoλoγία και Iστoρία. Bιβλιoπαρoυσιάσεις, βιβλιoκρισίες. Eρωτήσεις αυτoελέγχoυ δερματoλoγικών γνώσεων. Aφιερώματα σε συναδέλφoυς πoυ απεβίωσαν. Nέα ιατρoφαρμακευτικά πρoϊόντα. Aγγελίες με ιατρικό περιεχόμενo. Πρoαναγγελίες επιστημoνικών εκδηλώσεων. Eπίσης, τo INFO DERMA δέχεται για δημoσίευση εργασίες πoυ είναι σύντoμες μεταφράσεις στα ελληνικά εργασιών πoυ έχoυν δημoσιευτεί σε ξενόγλωσσα περιoδικά. Οδηγίες για τη σύνταξη εργασιών για δημοσίευση στο INFO DERMA Οι εργασίες που υποβάλλονται για δημοσίευση πρέπει να αποστέλλονται σε ηλεκτρονική μορφή: α) είτε σε CD με το κείμενο σε αρχείο Word και τις φωτογραφίες σε μορφή jpg σε υψηλή ανάλυση (300 dpi) ή τυπωμένες σε φωτογραφικό χαρτί (glossy) β) είτε στην ηλεκτρονική διεύθυνση kafkas@otenet.gr με την ένδειξη «Για την εφημερίδα INFO DERMA». Το κείμενο που αποστέλλεται πρέπει να αποτελείται από τα εξής στοιχεία: α) Σελίδα τίτλου (περιλαμβάνει τον τίτλο και στοιχεία των συγγραφέων: ονοματεπώνυμο, ιδιότητα, διεύθυνση, τηλέφωνο, fax, ), β) Κείμενο, γ) Βιβλιογραφία, δ) Πίνακες - Σχέδια (σε ξεχωριστό φύλλο το καθένα), ε) Υπότιτλοι των εικόνων. Προσοχή: Κείμενα δημοσιευμένα ή μη, καθώς και σχήματα, φωτογραφίες, διαφάνειες και CD ή δισκέτες δεν επιστρέφονται. O συγγραφέας είναι υπεύθυνος για το περιεχόμενο της εργασίας του, καθώς και για την εγκυρότητα και τα δικαιώματα των χρησιμοποιούμενων πηγών. H Συντακτική Eπιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να επιφέρει κάθε αλλαγή που κρίνει αναγκαία για την καλύτερη παρουσίαση της ύλης, χωρίς να αλλοιώνεται η έννοια του κειμένου. Παρακαλώ αποστείλετε το υλικό προς δημοσίευση στην παρακάτω διεύθυνση: Προς INFO DERMA: Εκδόσεις Καυκάς, Μεσογείων 215, Αθήνα Τηλ.: , Fax: ή με στην ηλεκτρονική διεύθυνση kafkas@otenet.gr Σύγχρονη αντιμετώπιση της κοινής πέμφιγας και του πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς Φαρμακολογία και Θεραπευτική Π.Γ. ΣΤΑΥΡΟΠΟΥΛΟΣ 1, Γ. Αργυρίου 2 1 Επικ. Καθηγητής Α Κλινικής Αφροδισίων και Δερματικών Νόσων ΕΚΠΑ 2 Ειδικευόμενος Δερματολόγος-Αφροδισιολόγος, Νοσ. «Α. Συγγρός» Οι αυτοάνοσες πομφολυγώδεις νόσοι συσχετίζονται με μεγάλη νοσηρότητα και σχετική θνησιμότητα. Προκύπτουν από αυτοάνοση απάντηση σε ένα ή περισσότερα συστατικά της βασικής μεμβράνης ή των δεσμοσωμάτων. Η αντιμετώπιση συνίσταται στην αντιμετώπιση της ανοσολογικής βάσης της νόσου, στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους διαδικασίας που εμπλέκεται στο σχηματισμό των βλαβών και στην παροχή υποστηρικτικής φροντίδας τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Οι θεραπευτικοί παράγοντες έχουν επιλεγεί με βάση τις γνωστές φαρμακολογικές τους ιδιότητες και τις ενδείξεις αποτελεσματικότητας που προέρχονται από παρατήρηση και μελέτες. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΟΙΝΗΣ ΠΕΜΦΙΓΑΣ Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα αυτοαντισώματα της Κοινής Πέμφιγας (ΚΠ) προκαλούν βλάβες αλληλεπιδρώντας άμεσα και διασπώντας τα δεσμοσώματα. Η παθητική μεταφορά τμημάτων των IgG αντισωμάτων από ορό ασθενών επάγει ακανθόλυση και σχηματισμό πομφολύγων σε νεογέννητα ποντίκια 1. Η παθητική μεταφορά του ειδικού για πομφόλυγες αντιγόνου ανοσοπροσροφημένου ορού από ασθενείς με ΚΠ δεν προκαλεί ακανθόλυση σε νεογέννητα ποντίκια 2. Η αδρανοποίηση της δεσμογλεΐνης 3 (DG3) με γενετικά μέσα (μοντέλο ποντικών με μεταλλαγή αδρανοποίησης - knockout mice) δημιουργεί βλάβες στα ποντίκια, παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς με αυτοαντισώματα κατά της DG3 4, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αδρανοποίηση μόνης της DG3 προκαλεί ΚΠ με το να οδηγεί σε απώλεια της συνοχής μεταξύ των κυττάρων. Συμπερασματικά, τα αντι- DG3 αντισώματα συνδέονται με την DG3 και ο- δηγούν σε εσφαλμένη συγκέντρωση ή διάσπαση των δεσμοσωμάτων και ακανθόλυση. Ο ρόλος της φλεγμονής είναι ελάχιστος ή κανένας. Ο σκοπός της θεραπείας στην αντιμετώπιση της ΚΠ είναι να προληφθεί η εμφάνιση νέων βλαβών και να επιτευχθεί η επούλωση των υφισταμένων βλαβών. Η επιτυχής θεραπεία πρέπει να καταστείλει την παραγωγή των παθογόνων αυτοαντισωμάτων. Μια θετική κλινική α- νταπόκριση συσχετίζεται με ελάττωση ή απουσία κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων στον ορό και μετά με απουσία δεσμευμένων αυτοαντισωμάτων στην επιδερμίδα. Έχει υπάρξει ε- ντυπωσιακή ελάττωση της θνησιμότητας των α- σθενών με ΚΠ που οφείλεται στην αυξανόμενη ΣΕΛΙΔΑ 3 διαθεσιμότητα ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και κορτικοστεροειδών, καθώς επίσης και στην πρωιμότερη διάγνωση και θεραπεία. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από τη βαρύτητα της νόσου κατά την εμφάνισή της. Άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στην επιλογή της θεραπείας είναι σχετιζόμενοι με τον ασθενή (ηλικία, γενική υγεία και σχετιζόμενα νοσήματα όπως ο διαβήτης, η υπέρταση ή η φυματίωση) και σχετιζόμενοι με τα φάρμακα (έναρξη δράσης, αποτελεσματικότητα, α- νεπιθύμητες ενέργειες και κόστος). Εκτός και αν υπάρχει απόλυτη αντένδειξη, η αρχική θεραπεία της ΚΠ είναι τα κορτικοειδή συστηματικά. Τα τοπικά κορτικοειδή και τα κορτικοειδή ενδοβλαβικά έχουν χρησιμοποιηθεί επίσης στην α- ντιμετώπιση της ήπιας ΚΠ. Εντούτοις, σπανίως είναι αποτελεσματικά 5 6. Η πρεδνιζόνη είναι ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παράγοντας στη συστηματική θεραπεία της ΚΠ. Η δόση έναρξης είναι 1/mg/kg/ημέρα, διαιρεμένη σε 2-3 δόσεις. Στους περισσότερους ασθενείς επιτυγχάνεται ύφεση μέσα σε 4-12 εβδομάδες. Η δόση διατηρείται για 6 μέχρι 10 εβδομάδες και μετά ελαττώνεται κατά mg κάθε 2-4 εβδομάδες. Όταν η δόση

2 είναι 40 mg ημερησίως, το σχήμα αλλάζει σε μέρα παρά μέρα. Η μετάβαση ολοκληρώνεται διατηρώντας τη δόση της πρώτης ημέρας στα 40 mg και ε- λαττώνοντας τη δόση της δεύτερης ημέρας κατά 5-10 mg κάθε 2-4 εβδομάδες. Όταν ο ασθενής λαμβάνει 40 mg μέρα παρά μέρα, η δόση ελαττώνεται κατά 5 mg κάθε 2-4 εβδομάδες. Αν δεν υπάρξει υποτροπή, ο ασθενής παραμένει σε ένα σχήμα συντήρησης με 5 mg την ημέρα ή μέρα παρά μέρα για αρκετά χρόνια. Η χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης, 1 g/ημέρα ενδοφλεβίως μέσα σε 1-3 ώρες για μερικές (συνήθως 3) συνεχόμενες ημέρες αναφέρεται ως θεραπεία με ώσεις στεροειδών (pulse steroid therapy). Ο σκοπός αυτής της προσέγγισης είναι να επιτευχθεί γρήγορα η ανοσοκατασταλτική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών, ενώ αποφεύγονται οι μακροχρόνιες παρενέργειες. Οι παρενέργειες είναι σπάνιες και μπορεί να περιλαμβάνουν η- λεκτρολυτικές διαταραχές, υπέρταση, παγκρεατίτιδα, σπασμούς και καρδιακές αρρυθμίες 7. Μια α- ναδρομική ανασκόπηση των εκβάσεων σε μια ο- μάδα ασθενών με βαρειά ΚΠ, που δεν είχαν ανταπόκριση με τη συμβατική θεραπεία, έδειξε ωφέλεια μεγάλης διάρκειας μετά από θεραπεία με ώ- σεις στεροειδών. Αν η πρεδνιζόνη αποτύχει στο να επάγει ύφεση ή αν εμφανιστούν σοβαρές παρενέργειες, μπορεί να ξεκινήσει συμπληρωματική αγωγή με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η θεραπεία μπορεί επίσης να ξεκινήσει με συμπληρωματική θεραπεία ταυτόχρονα με κορτικοειδή για να ελαττωθεί η απαιτούμενη δόση των κορτικοειδών. Η δόση των κορτικοειδών μπορεί να ελαττωθεί σταδιακά γρήγορα και η θεραπεία συντήρησης με τον παράγοντα που επιτρέπει εξοικονόμηση στεροειδών (steroeid sparing) χορηγείται για μήνες. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα που επιτρέπουν εξοικονόμηση στεροειδών είναι η κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη και η μυκοφαινολάτη. Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε δόση 2-3 mg/kg/ημέρα, η αζαθειοπρίνη σε δόση 3-4 mg/kg/ ημέρα και η μυκοφαινολάτη σε δόση 2-3 g ημερησίως. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί ο βαθμός ωφέλειας που προκύπτει από τη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων όπως η αζαθειοπρίνη, διότι συνήθως χορηγούνται ταυτόχρονα συστηματικά κορτικοστεροειδή. Οι Bystryn και Steinman α- νακοίνωσαν 7 μελέτες που συμπεριελάμβαναν 105 ασθενείς, οι οποίες εξέταζαν την επίδραση της αζαθειοπρίνης. Ύφεση παρατηρήθηκε στο 28% των α- σθενών. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η αζαθειοπρίνη ήταν αποτελεσματική στο να επιτρέψει να ελαττωθεί η δόση των κορτικοστεροειδών σε κάποιους ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως δεν είχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα με θεραπεία μόνο με κορτικοστεροειδή. Η αζαθειοπρίνη είναι λιγότερο αποτελεσματική από τη κυκλοφωσφαμίδη, αλλά φαίνεται ότι χρησιμοποιείται ευρύτερα. Είναι λιγότερο τοξική και γι αυτό απαιτείται λιγότερη παρακολούθηση απ ότι με την κυκλοφωσφαμίδη. Λόγω της συγκριτικά λιγότερης τοξικότητας, του μικρότερου κινδύνου στειρότητας και του μικρότερου κινδύνου κακοήθειας στην υπόλοιπη ζωή, ενδείκνυται στα νεότερα άτομα. Αν η πρεδνιζόνη αποτύχει στο να επάγει ύφεση ή αν εμφανιστούν σοβαρές παρενέργειες, μπορεί να ξεκινήσει συμπληρωματική αγωγή με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει χρησιμοποιηθεί ως παράγοντας μονοθεραπείας πρώτης γραμμής ή σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη όταν η θεραπεία με μόνη την πρεδνιζόνη ή με πρεδνιζόνη και αζαθειοπρίνη έχει αποτύχει. Η χρήση της σαν μονοθεραπεία έχει αποδειχτεί αναποτελεσματική, αλλά η προσθήκη κυκλοφωσφαμίδης στην πρεδνιζόνη συχνά έχει ως αποτέλεσμα έλεγχο της νόσου και επιτρέπει την ε- λάττωση της δόσης της πρεδνιζόνης. Οι Bystryn και Steinman ανακοίνωσαν 5 μελέτες με ένα σύνολο 51 ασθενών στις οποίες αξιολογήθηκε η επίδραση της από στόματος κυκλοφωσφαμίδης. Επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση στο 32% των ασθενών, αλλά το εύρος των μεμονωμένων μελετών ήταν πολύ μεγάλο (0-80%), αντανακλώντας τον μικρό αριθμό των α- σθενών σε κάθε μελέτη. Η χρήση ώσεων ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να ελαττώσει τις α- νεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την από στόματος χορήγηση του φαρμάκου, ενώ διατηρείται η αποτελεσματικότητά του 7. Σε μια πρόσφατη μη ελεγχόμενη μελέτη από τους Fleischli και συν. ανακοινώθηκαν 7 ασθενείς με βαριά ή ανθεκτική ΚΠ, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (αρχίζοντας με μηνιαία δόση 0,5-1,0 g/m 2 επιφανείας σώματος και αυξάνοντας ανά mg σε κάθε δόση, με την προϋπόθεση ότι ο συνολικός αριθμός λευκών είναι αποδεκτός) μαζί με από στόματος πρεδνιζόνη και 50 mg κυκλοφωσφαμίδη ημερησίως 8. Τέσσερις από τους ασθενείς είχαν άριστη ανταπόκριση, η οποία επέτρεψε την ελάττωση της δόσης της πρεδνιζόνης. Πιο πρόσφατα οι Hayag και συν. ανακοίνωσαν την επιτυχή χρήση ανοσοκατασταλτικής υψηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης (50 mg/kg ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης για 4 ημέρες) σε ένα ασθενή με βαριά και ανθεκτική ΚΠ 9. Ο ασθενής εμφάνισε πλήρη κλινική και ορολογική ανταπόκριση 4 μήνες μετά την θεραπεία. Το σχήμα απαιτεί συνεργασία με έναν αιματολόγο - ογκολόγο 10. Μια εναλλακτική πρόταση στην κυκλοφωσφαμίδη ως παράγοντα εξοικονόμησης στεροειδών είναι η χλωραμβουκίλη, ειδικά σε ασθενείς που εμφανίζουν αιμορραγική κυστίτιδα. Η δόση είναι 4 mg ημερησίως, η οποία μπορεί να αυξηθεί στα 10 mg. Σε μια αναδρομική, μη ελεγχόμενη μελέτη 9 ασθενών (7 με ΚΠ και δυο με??φπ) οι οποίοι υ- πεβλήθησαν σε θεραπεία με χλωραμβουκίλη και πρεδνιζόνη, 6 ασθενείς (4 με ΚΠ) εμφάνισαν κλινική βελτίωση και ύφεση της νόσου 11. Η χλωραμβουκίλη είναι λιγότερο αποτελεσματική, αλλά, ε- πίσης, λιγότερο τοξική από την κυκλοφωσφαμίδη. Το πλεονέκτημα της έναντι της τελευταίας είναι ότι δεν προκαλεί τοξικότητα στην κύστη. Η χλωραμβουκίλη πρέπει να φυλάσσεται για τις ανθεκτικές περιπτώσεις λόγω του σημαντικού κινδύνου κακοηθειών που ενέχει. Η μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) χρησιμοποιείται, επίσης, ως παράγοντας εξοικονόμησης στεροειδών στην ΚΠ. Εντούτοις, είναι σε γενικές γραμμές λιγότερο αποτελεσματική από άλλες θεραπείες. Οι Smith και Bystryn ανακοίνωσαν 9 ασθενείς με ΚΠ οι ο- ποίοι δεν μπορούσαν να μειώσουν προοδευτικά τα στεροειδή λόγω επακόλουθης έξαρσης της νόσου τους 12. Αυτοί οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε θεραπεία με 2,5 mg MTX κάθε 12 ώρες για 3 δόσεις κάθε εβδομάδα. Η δόση της ΜΤΧ αυξανόταν κατά 2,5-5,0 mg ανά 2 εβδομάδες όταν ήταν απαραίτητο. Σε 6 από τους ασθενείς τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή διακόπηκαν μέσα σε 6 μήνες από την έναρξη της ΜΤΧ. Εν τούτοις, μετά την διακοπή της ΜΤΧ η νόσος τους υποτροπίασε (μέσος χρόνος 23 ημέρες). Κανένας ασθενής δεν είχε πλήρη ύφεση σε αυτή την μελέτη. Παρατηρήθηκε ότι η ΜΤΧ μπορεί να είναι χρήσιμο συμπλήρωμα στη θεραπεία ασθενών με ΚΠ που δεν μπορούν με ασφάλεια να διακόψουν προοδευτικά τα στεροειδή. Εντούτοις, φαίνεται ότι η ΜΤΧ μπορεί να μην είναι επαρκής όταν δεν υπάρχουν άλλοι συμπληρωματικοί παράγοντες για να επιτευχθεί πλήρης ύφεση 7. Η μοφετιλική μυκοφαινολάτη είναι ένας γενικά ασφαλής παράγοντας εξοικονόμησης στεροειδών. Χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στην ΚΠ το Αργότερα ανακοινώθηκε η χρήση του σε μια μελέτη 12 ασθενών με ΚΠ, στους οποίους είχε αποτύχει η θεραπεία με συνδυασμό πρεδνιζόνης και αζαθειοπρίνης 14. Σε αυτούς τους ασθενείς χορηγήθηκε πρεδνιζόνη και μοφετιλική μυκοφαινολάτη (2 g/ημέρα). Έντεκα από τους 12 ασθενείς είχαν βελτίωση χωρίς υποτροπή κατά την παρακολούθηση των 9-12 μηνών, παρόλο που μείωσαν τη δόση των στεροειδών. Πρόσφατα, 2 αναφορές περιστατικών επιβεβαίωσαν την αποτελεσματική χρήση της μοφετιλικής μυκοφαινολάτης ως μονοθεραπείας για την ΚΠ Πιο πρόσφατα, ανακοινώθηκε μια ανοικτή μελέτη χορήγησης της ουσίας για τη θεραπεία της ανθεκτικής ΚΠ. Δέκα ασθενείς με βαριά ανθεκτική ΚΠ έλαβαν 2 g του παράγοντα ημερησίως μαζί με κορτικοστεροειδή συστηματικά. Εννέα από τους 10 ασθενείς εμφάνισαν πλήρη εξαφάνιση των βλαβών μέσα σε 6-16 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 6 μήνες, η δόση της πρεδνιζόνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη. Όταν διακόπηκε η μυκοφαινολάτη, 5 από τους 9 ασθενείς εμφάνισαν υποτροπή. Σε μια άλλη ανακοίνωση, ο παράγοντας φάνηκε ότι ήταν ασφαλές και α- ποτελεσματικό συμπλήρωμα στη θεραπεία 31 περιπτώσεων ΚΠ 17. Η ανταπόκριση της ΚΠ στην κυκλοσπορίνη είναι αμφιλεγόμενη 18,19. Οι Thivolet και συν. ανακοίνωσαν 2 ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο που δεν ανταποκρινόταν στην πρεδνιζόνη, 1 mg/kg, και οι ο- ποίοι είχαν ανταποκριθεί στην κυκλοσπορίνη (6 mg/ ημέρα) ημέρες μετά την προσθήκη του φαρμάκου στο θεραπευτικό τους σχήμα 18. Αργότερα, αναφέρθηκε καλή ανταπόκριση σε δυο αδελφούς με βαριά ΚΠ που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη σαν μονοθεραπεία. Οι Lapidoth και ΣΕΛΙΔΑ 4

3 συν. ανακοίνωσαν ότι η κυκλοσπορίνη (σε αρχική δόση 5 mg/kg/ημέpα που προσαρμόστηκε ώ- στε να επιτευχθούν επίπεδα αίματος μg/l) χορηγήθηκε σε 16 ασθενείς με ΚΠ που ελάμβαναν επίσης πρεδνιζόνη (60-80mg/ημέρα) και ελάττωσε τον χρόνο μέχρι τον σχηματισμό νέων φλυκταινών, τη διάρκεια της νοσοκομειακής νοσηλείας και τη μέση συνολική δόση της πρεδνιζόνης που χρησιμοποιήθηκε 21. Η oμάδα ελέγχου αποτελείτο από 15 ασθενείς οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με πρεδνιζόνη σε αρχική δόση 120 mg/ημέρα. Το 1997 οι Mobini και συν. ανακοίνωσαν 6 α- σθενείς με βαριά ΚΠ που δεν ανταποκρίνονταν σε πολλαπλούς παράγοντες (γλυκοκορτικοειδή, αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη, δαψόνη, χρυσό και ΜΤΧ) οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη σε αρχική δόση 1-3 mg/kg/ημέρα που προσαρμόστηκε ώστε να επιτευχθούν επίπεδα αίματος μg/l 22. Μέσα σε 8-10 εβδομάδες θεραπείας δεν εμφανίστηκαν νέες βλάβες και οι υ- πάρχουσες βλάβες βελτιώθηκαν. Οι περισσότερες βλάβες επουλώθηκαν μέσα σε εβδομάδες. Δεν αναφέρθηκαν υποτροπές κατά την διάρκεια των 3,5-5 ετών παρακολούθησης κατά τα οποία δεν χορηγείτο καμιά συστηματική θεραπεία. Πιο πρόσφατα,οι Ioannidis και συν. δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης μελέτης στην οποία συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα μόνων των κορτικοειδών έναντι του συνδυασμού γλυκοκορτικοειδών και κυκλοσπορίνης σε 33 νοσηλευόμενους ασθενείς με ΚΠ 19. Δεν υπήρξε όφελος από την προσθήκη της κυκλοσπορίνης στα στεροειδή στη θεραπεία της ΚΠ. Συμπερασματικά, η κυκλοσπορίνη δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματική σαν μονοθεραπεία αλλά μπορεί να είναι ευεργετική ό- ταν χρησιμοποιείται σαν προσθήκη στην αγωγή με γλυκοκορτικοειδή κατά την μακροπρόθεσμη θεραπεία συντήρησης της ΚΠ. Ο χρυσός είναι διαθέσιμος σε παρεντερική και από του στόματος μορφή. Μέχρι το 1985 ο χρυσός χορηγείτο μόνο παρεντερικά. Είναι διαθέσιμοι δυο παράγοντες για ενδομυϊκή χρήση, ο θειογλυκοζικός και ο θειομαλικός χρυσός. Και οι δυο α- πορροφούνται πλήρως, έχουν χρόνο ημιζωής περίπου 6 ημέρες και εκκρίνονται κατά 70% στα ούρα. Η από του στόματος μορφή του χρυσού, η α- ουρανοφίνη, απορροφάται κατά 25%, έχει χρόνο ημιζωής 21 ημέρες και εκκρίνεται μέσω της ηπατοχοληφόρου οδού. Σε σύγκριση με τις παρεντερικές μορφές, η αουρανοφίνη είναι ευκολότερη στη χρήση και λιγότερο τοξική. Το δοσολογικό σχήμα είναι 10 mg με ενδομυϊκή ένεση αρχικά, 25 mg με ενδομυϊκή ένεση μια εβδομάδα αργότερα και μετά ενδομυϊκές ενέσεις των 50 mg ανά δύο εβδομάδες. Όταν επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση, το διάστημα ανάμεσα στις δόσεις επιμηκύνεται ή ελαττώνεται η εβδομαδιαία δόση. Η παιδική δόση είναι αρχικά 1 mg/kg/εβδομάδα. Το διάστημα ανάμεσα στις δόσεις είναι 2-4 εβδομάδες. Η αουρανοφίνη αρχίζει σε δόση 3 mg δύο φορές την ημέρα (μέχρι 9 mg/ ημέρα). Όταν επιτευχθεί κλινικά έλεγχος, η δόση μειώνεται σε 3 mg/ημέρα ως δόση συντήρησης. Η έναρξη της δράσης είναι βραδεία. Η επίδραση του από του στόματος χρυσού παρατηρείται συνήθως 6 μήνες μετά την θεραπεία. Στη θεραπεία της ΚΠ ο χρυσός αρχικά συνδυάζεται με κορτικοστεροειδή. Αυτό το σχήμα, ακολουθούμενο από θεραπεία συντήρησης με χρυσό, έχει βρεθεί ότι επιτυγχάνει μακροχρόνια ύφεση στο 50% των ασθενών. Ο από του στόματος χρυσός δεν είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τον παρεντερικό χρυσό, σύμφωνα με μια αναφορά για 3 α- σθενείς 23. Το 1984 Poulin και συν. ανακοίνωσαν μια σειρά 13 ασθενών με ΚΠ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με πρεδνιζόνη (ποικίλλες δόσεις) και χρυσό (50 mg/εβδομάδα) 24. Επτά από τους α- σθενείς είχαν πλήρη ύφεση που δεν χρειάστηκε περαιτέρω θεραπεία. Η μέση διάρκεια της ύφεσης για 5 από τους ασθενείς ήταν 32 μήνες. Δυο ασθενείς είχαν υποτροπή 5 και 13 μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας με χρυσό. Μια μελέτη που ανακοινώθηκε το 1998 από τους Pandya και Dyke ανασκόπησε την αποτελεσματικότητα του χρυσού στη θεραπεία 26 ασθενών με πέμφιγα (21 από τους ο- ποίους είχαν ΚΠ) 25. Ογδόντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν ανταπόκριση. Εντούτοις, μόνο 4 (15%) είχαν πλήρη ύφεση κατά το τέλος της μελέτης. Επτά ασθενείς ήταν σε θέση να διακόψουν την πρεδνιζόνη και παρέμειναν σε ύφεση ενώ λάμβαναν μόνο χρυσό, ενώ 5 ασθενείς είχαν ανταπόκριση στο χρυσό αλλά είχαν κάποια αυξημένη δραστηριότητα της νόσου κατά το τέλος της μελέτης, ακόμη και όσο λάμβαναν πρεδνιζόνη και χρυσό. Ένας από τους 4 ασθενείς με πλήρη ύφεση είχε υποτροπή της νόσου. Επιπλοκές της θεραπείας εμφανίστηκαν στο 42% των ασθενών. Όλες οι επιπλοκές υ- ποχώρησαν μετά την διακοπή του χρυσού 25. Η α- ποτελεσματικότητα του χρυσού είναι εν γένει κατώτερη από αυτήν των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Εντούτοις, η χρήση του χρυσού μπορεί να είναι προτιμότερη σε ασθενείς κατά τα αναπαραγωγικά τους χρόνια, καθώς στερείται την καρκινογόνο επίδραση και την επίδραση στη γονιμότητα των άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Η δαψόνη έχει χρησιμοποιηθεί σαν προσθήκη σε μερικούς ασθενείς με ΚΠ. Εντούτοις, υπάρχει μεγαλύτερη βιβλιογραφική υποστήριξη για την αποτελεσματικότητα της στην ΦΠ. Σε μια ανακοίνωση 6 ασθενών με πέμφιγα (και ΚΠ και ΦΠ) που έλαβαν αγωγή με ημερήσιες δόσεις mg δαψόνης σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, 3 ασθενείς (με μη προσδιορισμένο τύπο πέμφιγας, που περιελάμβανε όμως ΚΠ και ΦΠ) εμφάνισαν βελτίωση μέσα σε 2-3 εβδομάδες από την έναρξη της δαψόνης 26. Μια άλλη ανακοίνωση περιέγραψε λίγους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών σε συνδυασμό με ΜΤΧ και στους οποίους επετεύχθη πλήρης ύφεση μετά την προσθήκη 100 mg δαψόνης. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να υποστηριχθεί η αποτελεσματικότητα της δαψόνης στη θεραπεία της PV. Οι τετρακυκλίνες και η νιασιναμίδη έχει αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικές σε επιλεγμένες σειρές περιστατικών. Η πρώτη αναφορά της χρήσης υψηλής δόσης ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης G (IVIg) στη θεραπεία της KΠ δεν αποκάλυψε κλινική μεταβολή σε 2 α- σθενείς και έδειξε εξέλιξη της νόσου σε έναν τρίτο ασθενή μετά από ένα κύκλο IVIg 29. Πρόσφατα, οι Engineer και συν. ανασκόπησαν 8 ανακοινώσεις που ανέλυαν τη χρήση IVIg στην ΚΠ και παρατήρησαν αποτελεσματικότητα σε 17 από τους 18 ασθενείς που περιγράφησαν 30. Η υψηλής δόσης IVIg έ- χει ταχεία έναρξη δράσης και φαίνεται πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται σαν συμπλήρωμα στη συμβατική θεραπεία, ιδιαίτερα σαν παράγοντας εξοικονόμησης στεροειδών 31. Πρόσφατα, ο Ahmed ανακοίνωσε 21 ασθενείς με βαριά ΚΠ οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν στην πρεδνιζόνη και πολλούς α- νοσοκατασταλτικούς παράγοντες 32. Οι ασθενείς υ- πεβλήθησαν σε θεραπεία με IVIg (2 g/kg ανά κύκλο). Όλοι οι ασθενείς απαλλάχθηκαν από τις βλάβες μετά από μέση διάρκεια θεραπείας 4,46 μηνών και είχαν μακροχρόνιες υφέσεις (η μέση διάρκεια της θεραπείας συντήρησης ήταν 22,7 μήνες και η μέση διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης μετά την διακοπή ήταν 20 μήνες). Το συμπέρασμα ήταν ότι η IVIg ήταν αποτελεσματική σαν μονοθεραπεία. Πιο πρόσφατα,οι Bystryn και συν. ανακοίνωσαν 6 ασθενείς με ενεργό ΚΠ που δεν ανταποκρίνονταν στη συμβατική θεραπεία, οι οποίοι έλαβαν IVIg (400 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες) και ταυτόχρονα κυκλοφωσφαμίδη ( mg/ημέρα) 33. Νέες βλάβες έπαψαν να εμφανίζονται μέσα σε 1 εβδομάδα από την έναρξη της θεραπείας με IVIg, και μέσα σε 2 ε- βδομάδες η έκταση των υφισταμένων βλαβών είχε ελαττωθεί κατά 80% ή και περισσότερο σε όλους εκτός από έναν ασθενή. Υπήρξε μια ταχεία ελάττωση των αυτοαντισωμάτων μέσα σε 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας με IVIg. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η IVIg μπορεί να ελέγξει α- ποτελεσματικά και γρήγορα την ΚΠ που δεν ανταποκρίνεται στη συμβατική θεραπεία. Η πλασμαφαίρεση έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της βαριάς πέμφιγας, ιδιαίτερα όταν η νόσος είναι ανθεκτική στην πρεδνιζόνη και στους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Η αποτελεσματικότητα της πλασμαφαίρεσης είναι εντούτοις αμφιλεγόμενη. Μια ελεγχόμενη μελέτη, το 1988, έδειξε ότι είναι αναποτελεσματική. Όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, δεν διαπιστώθηκε ότι υπερέχει έναντι της θεραπείας μόνο με πρεδνιζόνη. Σε αυτή την μελέτη δεν συγχορηγήθηκαν ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι είναι αποτελεσματική στην ελάττωση των επιπέδων των αυτοαντισωμάτων στον ορό και στον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου. Σε μια μελέτη, 11 ασθενείς με ΚΠ υπεβλήθησαν σε θεραπεία με πρεδνιζόνη και είτε με κυκλοφωσφαμίδη είτε με αζαθειοπρίνη με ή χωρίς πλασμαφαίρεση 3 φορές την εβδομάδα 35. Το μέσο επίπεδο αυτοαντισωμάτων ελαττώθηκε κατά 83% στην ομάδα της πλασμαφαίρεσης και μόνο κατά 18% στην ομάδα ελέγχου (με πρεδνιζόνη και ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες αλλά χωρίς πλασμαφαίρεση). Η δραστηριότητα της νόσου ελέγχθηκε ταχύτερα στην ο- μάδα που υπεβλήθη σε πλασμαφαίρεση. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν ήταν γενικευμένα. Η πλασμαφαίρεση απέτυχε στο να ελαττώσει τα επίπεδα αντισωμάτων περισσότερο από 50% σε 3 από 11 ασθενείς σε μια περίοδο 3 εβδομάδων. Μια πιο πρόσφατη ανακοίνωση περιέγραψε ΣΕΛΙΔΑ 6

4 7 ασθενείς με βαριά ΚΠ μη ελεγχόμενη με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε πλασμαφαίρεση που ακολουθήθηκε από ανοσοκατασταλτική θεραπεία για μια μέση διάρκεια 2 μηνών. Μετά την τελευταία συνεδρία πλασμαφαίρεσης οι ασθενείς έλαβαν υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, τα οποία εν συνεχεία ελαττώθηκαν σταδιακά. Τέσσερις ασθενείς είχαν πλήρη ύφεση και 2 είχαν μερική ύφεση. Οι ώσεις ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης ήταν ο πιο αποτελεσματικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας 7,36. Συμπερασματικά, η πλασμαφαίρεση που ακολουθείται αμέσως μετά από ανοσοκαταστολή μπορεί να είναι πολύτιμη θεραπεία για την ΚΠ που δεν ανταποκρίνεται στη συμβατική θεραπεία όπως επίσης και σε ασθενείς που εμφανίζονται με βαριά προσβολή. Η ECP (εξωσωματική φωτοφόρεση) έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με KΠ όπου απέτυχε η φαρμακευτική θεραπεία. Μέχρι τώρα, καμιά μελέτη δεν έχει αναφέρει την ECP σαν θεραπεία πρώτης γραμμής ή μονοθεραπεία. Το 1990 οι Rook και συν. α- νακοίνωσαν 4 ασθενείς με ΚΠ που έλαβαν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά μαζί με ECP. Και οι 4 ασθενείς εμφάνισαν ανταπόκριση στη θεραπεία 37. Το 1992 οι Liang και συν. α- νακοίνωσαν ένα ασθενή με ΚΠ ο οποίος ήταν ανθεκτικός σε πολλές θεραπείες και ο οποίος άρχισε ECP ενώ λάμβανε ΜΤΧ (20 mg/εβδομάδα), αζαθειοπρίνη (100 mg/ημέρα) και πρεδνιζόνη (240 mg/ημέρα) 38. Μετά από 7 κύκλους ECP, επετεύχθη η μη εμφάνιση νέων φλυκταινών. Μια πιο πρόσφατη α- νακοίνωση από τους Wollina και συν. περιέγραψε 3 ασθενείς με ΚΠ στους οποίους είχε αποτύχει η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες και οι οποίοι εμφάνισαν πλήρη ύφεση όταν τους χορηγήθηκε ECP σαν συμπληρωματική θεραπεία 39. Στην αντιμετώπιση της ΚΠ, η ECP προς το παρόν χρησιμοποιείται σε ασθενείς στους οποίους οι συμβατικές μέθοδοι θεραπείας έχουν αποτύχει. Συμπερασματικά, η κυκλοσπορίνη δε φαίνεται να είναι αποτελεσματική σαν μονοθεραπεία αλλά μπορεί να είναι ευεργετική όταν χρησιμοποιείται σαν προσθήκη στην αγωγή με γλυκοκορτικοειδή κατά τη μακροπρόθεσμη θεραπεία συντήρησης της ΚΠ. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΠΟΜΦΟΛΥΓΩΔΟΥΣ ΠΕΜΦΙΓΟΕΙΔΟΥΣ Tο Πομφολυγώδες Πεμφιγοειδές (ΠΠ) είναι μια νόσος που προκύπτει από μια παθολογική ανοσολογική απόκριση (αυτοαντισώματα) και έχει έντονα φλεγμονώδη στοιχεία (κυτταρικές διηθήσεις). Αντίθετα με τη θεραπεία της ΚΠ, η αποτελεσματική θεραπεία του ΠΠ θα μπορούσε να συμπληρώνεται με αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Πριν γίνει μια θεραπευτική επιλογή πρέπει να ληφθούν υπόψιν μεταβλητές που σχετίζονται με τη νόσο (έκταση προσβολής και συμπτώματα) και τον ασθενή (ηλικία, άλλα νοσήματα όπως ο διαβήτης, η υπέρταση και η φυματίωση). Ο σκοπός της θεραπείας είναι η επούλωση των υφισταμένων βλαβών και η πρόληψη εμφάνισης νέων βλαβών. Η εμφάνιση περιστασιακά μιας νέας βλάβης δεν καθιστά απαραίτητη την αύξηση της δόσης της θεραπείας. Τα ισχυρά τοπικά στεροειδή πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν και να προτιμώνται στην αντιμετώπιση της εντοπισμένης ή περιορισμένης νόσου, καθώς αυτή η μορφή του ΠΠ ανταποκρίνεται καλά σε αυτή τη θεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη, η θεραπεία με υπερισχυρά τοπικά γλυκοκορτικοειδή φάνηκε ότι είναι αποτελεσματική και για το μέτριο και για το βαρύ ΠΠ και υπερείχε της θεραπείας με από του στόματος κορτικοειδή για εκτεταμένη νόσο 41. Στη μελέτη (σε ένα σύνολο 341 ασθενών), το κύριο τελικό σημείο ήταν η συνολική ε- πιβίωση. Στους ασθενείς με εκτεταμένο ΠΠ, τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή επέφεραν 43% ελάττωση της θνησιμότητας σε 1 έτος σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα. Οι περισσότεροι ασθενείς με γενικευμένο ΠΠ χρειάζονται συστηματική θεραπεία. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι συστηματικά παράγοντες είναι τα γλυκοκορτικοειδή 42,43. Η πρεδνιζόνη είναι το πιο συχνό γλυκοκορτικοειδές και είναι επαρκής ως η μόνη θεραπεία στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Η δόση είναι 0,5-3mg/kg/ημέρα. Αντίθετα με τη θεραπεία της ΚΠ, σπανίως απαιτούνται υψηλότερες δόσεις πρεδνιζόνης. Κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 1-4 εβδομάδες και εκδηλώνεται με επούλωση των υπαρχουσών βλαβών και αναστολή του σχηματισμού νέων φλυκταινών. Η δόση της πρεδνιζόνης στη συνέχεια ελαττώνεται προοδευτικά με μεγάλες μειώσεις (10 mg) αρχικά και με μικρότερες εν συνεχεία (2,5-5 mg). Όταν η ημερήσια δόση είναι mg, επιχειρείται χορήγηση μέρα παρά μέρα για να ελαττωθεί η πιθανότητα των μακροχρόνιων παρενεργειών των γλυκοκορτικοειδών. Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται, συνήθως, από ελάττωση της δόσης της δεύτερης ημέρας κατά 5-10 mg κάθε 1-2 εβδομάδες. Όταν η δόση της δεύτερης ημέρας γίνει μηδενική, μπορεί να ε- λαττωθεί σταδιακά η δόση της πρώτης ημέρας. Αν εμφανιστεί έξαρση της νόσου κατά τη διάρκεια της φάσης της προοδευτικής ελάττωσης της δόσης, η δόση μπορεί να αυξηθεί κατά mg για 2-3 εβδομάδες και μετά να ελαττωθεί πάλι πιο αργά. Σε πολλούς ασθενείς η πρεδνιζόνη μπορεί να διακοπεί πλήρως μετά από 6 μήνες θεραπείας. Η θεραπεία με ώσεις στεροειδών με χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως, 0,5-1 g ημερησίως για 3 συνεχόμενες ημέρες, έχει υποστηριχτεί για τον αρχικό έλεγχο της βαριάς νόσου. Αυτή η θεραπεία σπανίως ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του ΠΠ σε αντίθεση με την ΚΠ. Η ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή ενδείκνυται για ασθενείς που χρειάζονται υψηλή δόση συντήρησης των γλυκοκορτικοειδών, για ασθενείς με παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών και για αυτούς που η νόσος τους δεν ανταποκρίνεται πλήρως στα γλυκοκορτικοειδή. Στους πιο συχνά χρησιμοποιούμενους παράγοντες συμπεριλαμβάνονται η αζαθειοπρίνη 44,45, η μυκοφαινολάτη 46,47, η κυκλοφωσφαμίδη και η μεθοτρεξάτη. Η μυκοφαινολάτη είναι αποτελεσματική και σαν μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή 16,40,47,48. Η αζαθειοπρίνη συνήθως χρησιμοποιείται σε δόση 2-3 mg/ kg/ημέρα 49. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση, τις παρενέργειες και τα επίπεδα της μεθυλτρανσφεράσης της θειοπουρίνης. Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε δόση 1-2 mg/kg/ημέρα. Η μεθοτρεξάτη έχει βρεθεί ότι ήταν αποτελεσματική σε μικρές δόσεις (μέχρι 12,5 mg ανά εβδομάδα) σαν μονοθεραπεία σε 12 ασθενείς με ΠΠ 51. Η χλωραμβουκίλη, 2 mg η- μερησίως, είχε σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της απαιτούμενης ποσότητας γλυκοκορτικοειδών για τον έλεγχο 23 περιπτώσεων ΠΠ 52. H κυκλοσπορίνη Α χρησιμοποιείται σε δόση 6 mg/kg/ημέρα (σε δυο ίσες δόσεις) 18. Η δόση αυτών των φαρμάκων ελαττώνεται μετά την ύφεση και τα φάρμακα τελικά διακόπτονται. Η πλασμαφαίρεση έχει αναφερθεί ότι είναι α- ποτελεσματική στην αντιμετώπιση του ΠΠ 53,54. Χρησιμοποιείται σε βαριές περιπτώσεις σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Το 1984 οι Roujeau και συν. ανακοίνωσαν τις περιπτώσεις 41 ασθενών με ΠΠ στους οποίους η πλασμαφαίρεση είχε σαν αποτέλεσμα εξοικονόμηση στεροειδών. 54 Το 1993 οι Guillaume και συν. δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν το πλεονέκτημα της πλασμαφαίρεσης επιπρόσθετα στα κορτικοειδή σε σύγκριση με μόνα τα κορτικοειδή 55. Μια αντιδραστική αύξηση του τίτλου των αυτοαντισωμάτων συμβαίνει συχνά μετά την πλασμαφαίρεση. Συνεπώς, η διαδικασία θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτική -κυτταροτοξική θεραπεία (πχ. κυκλοφωσφαμίδη). Η διαδικασία παρόλα αυτά είναι ακριβή, χρονοβόρος και προσωρινά μόνο ευεργετική. Η υψηλής δόσης ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη IgG (IVIg) είναι πολύ αποτελεσματική σε επιλεγμένες περιπτώσεις 56. Χορηγείται σε δόση 2 g/kg σε ένα κύκλο 3-5 ισόποσα διαιρεμένων ημερήσιων δόσεων. Οι ασθενείς συνήθως λαμβάνουν 2-4 κύκλους (έναν κάθε 3-4 εβδομάδες) αρχικά και 1-2 κύκλους αν η νόσος τους υποτροπιάσει. Αυτή η θεραπεία είναι εξαιρετικά ακριβή και θα πρέπει να φυλάσσεται για ανθεκτικές περιπτώσεις. Δεδομένα από μια πρόσφατη ανασκόπηση 4 ανοικτών μη ελεγχόμενων μελετών έδειξαν ότι η IVIg ήταν κλινικά ευεργετική σε 12 από 17 ασθενείς (70%) 56. Μια ελάχιστη δόση 2 g/kg ανά κύκλο με μηνιαία μεσοδιαστήματα για 3 μήνες ή και περισσότερο είναι η πιο συχνή προσέγγιση. Η δαψόνη ή σουλφαπυριδίνη έχει χρησιμοποιηθεί με ήπια ή μέτρια ανταπόκριση σε ένα σύνολο 101 περιπτώσεων 57,58. Η θεραπεία με δαψόνη αρχίζει συνήθως με 50 mg ημερησίως και αυξάνεται κατά 50 mg κάθε εβδομάδα μέχρι να επιτευχθεί ευνοϊκό αποτέλεσμα. Οι τετρακυκλίνες ή η ερυθρομυκίνη με ή χωρίς νιασιναμίδη 3,99 έχουν χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά. Οι αρχικές αναφορές περιστατικών έδειχναν μέτρια ευεργετική επίδραση της τετρακυκλίνης με ή χωρίς νιασιναμίδη. Σε μια μελέτη, η αποτελεσμα- ΣΕΛΙΔΑ 8

5 τικότητα του συνδυασμού τετρακυκλίνης με νιασιναμίδη συγκρίθηκε με την αποτελεσματικότητα της πρεδνιζόνης για την αντιμετώπιση του γενικευμένου ΠΠ 60. Ο συνδυασμός των 2 φαρμάκων ήταν εξίσου αποτελεσματικός με την πρεδνιζόνη. Η τετρακυκλίνη χορηγείται σε δόση 500 mg 4 φορές ημερησίως και η νιασιναμίδη σε δόση 500 mg 3 φορές η- μερησίως. Η μινοκυκλίνη, 100 mg ή η δοξυκυκλίνη, 100 mg, δυο φορές την ημέρα, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν αντί της τετρακυκλίνης. Η χρήση τετρακυκλίνης και νιασιναμίδης μπορεί να ενδείκνυται σε δύο καταστάσεις. Σε ήπιες περιπτώσεις, ο συνδυασμός μόνος μπορεί να οδηγήσει σε κλινική ύφεση χωρίς τη χρήση κορτικοστεροειδών. Σε πιο εκτεταμένες περιπτώσεις, η προσθήκη αυτού του συνδυασμού στην πρεδνιζόνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα εξοικονόμηση στεροειδών. Μια πρόσφατη ανακοίνωση περιείχε μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και συζήτηση των στοιχείων για την αντιμετώπιση του ΠΠ από 6 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συμπεριελάμβαναν 293 ασθενείς 61. Οι συγγραφείς δεν μπορούσαν να εξάγουν κάποια ισχυρή σύσταση από τις διαθέσιμες ενδείξεις. Έχει ανακοινωθεί μια προσπάθεια δημιουργίας κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση του ΠΠ 46,61,62. Στις προτεινόμενες κατευθυντήριες οδηγίες τα κορτικοστεροειδή συστηματικά είναι η καλύτερα τεκμηριωμένη θεραπεία 61. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν τα ισχυρά τοπικά στεροειδή για τον εντοπισμένο, και με βάση τις πιο πρόσφατες ενδείξεις, για το γενικευμένο ΠΠ. Για την ήπια ως μέτρια νόσο, πρέπει να ληφθούν υπόψιν οι τετρακυκλίνες και η νιασιναμίδη. Συνεστήθη να μην χρησιμοποιούνται σαν ρουτίνα οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αλλά να λαμβάνονται υπόψιν αν η δόση των γλυκοκορτικοειδών δε μπορεί να ελαττωθεί σε ένα αποδεκτό επίπεδο. Ο καλύτερα τεκμηριωμένος παράγοντας είναι η αζαθειοπρίνη, ακολουθούμενη από τη μεθοτρεξάτη. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhees JJ, Beals TF, Diaz LA. Induction of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J Med 1982; 306: Amagai M, Hashimoto T, Shimizu N, Nishikawa T. Absorption of pathogenic autoantibodies by the extracellular domain of pemphigus vulgaris antigen (Dsg 3) produced by baculovirus.j Clin Invest 1994; 94: Berk MA, Lorincz AL. The treatment of bullous pemphigoid with tetracycline and niacinamide. Arch Dermatol 1986; 122: Koch PJ, Mahoney MG, Ishikawa H, Pulkkinen L, Uitto J, Shultz L, et al. Targeted disruption of the pemphigus vulgaris antigen (desmoglein 3) gene in mice causes loss of keratinocyte cell adhesion with a phenotype similar to pemphigus vulgaris. J Cell Biol 1997; 137: Dumas V, Roujeau JC, Wolkenstein P, Revuz J, Cosnes A. The treatment of mild pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with a topical corticosteroid. Br J Dermatol 1999; 140: Bystryn JC, Steinman NM. The adjuvant therapy of pemphigus. Arch Dermatol 1996;132: Fellner MJ, Sapadin AN. Current therapy of pemphigus vulgaris. Mt Η πλασμαφαίρεση που ακολουθείται αμέσως μετά από ανοσοκαταστολή μπορεί να είναι πολύτιμη θεραπεία για την ΚΠ που δεν ανταποκρίνεται στη συμβατική θεραπεία όπως επίσης και σε ασθενείς που εμφανίζονται με βαριά προσβολή. Sinai J Med 2001; 68: Fleischli ME, Valek RH, Pandya AG. Pulse intravenous cyclophosphamid therapy in pemphigus. Arch Dermatol 1999; 135: Hayag MV, Cohen JA, Kerdel FA. Immunoablative high-dose cyclophosphamide without stem cell rescue in a patient with pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000; 43: Nousari CH, Brodsky R, Anhalt GJ. Evaluating the role of immunoablative high-dose cyclophosphamide therapy in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2003; 49: Shah N, Green AR, Elgart GW, Kerdel F. The use of chlorambucil with prednisone in the treatment of pemphigus. J Am Acad Dermatol 2000; 42: Smith TJ, Bystryn JC. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999; 135: Enk AH, Knop J. Treatment of pemphigus vulgaris with mycophenolate mofetil. Lancet 1997; 350: Enk AH, Knop J. Mycophenolate is effective in the treatment of pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999; 135: Bredlich R-O, Grundmann-Kollman M, Behrens S, Kerscher M, Peter RU. Mycophenolate mofetil monotherapy for pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 1999; 141: Grundmann-Kollman M, Kaskel P, Leiter U, Krahn G, Behrens S, Peter RU, et al. Treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid with mycophenolate mofetil monotherapy. ArchDermatol 1999; 135: Mimouni D, Anhalt GJ, Cummins DL, Kouba DJ, Thorne JE, Nousari HC. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2003; 139: Thivolet J, Barthélémy H, Rigot-Muller G, Bendelac A. Effects of cyclosporin on bullous pemphigoid and pemphigus. Lancet 1985; loannides D, Chrysomallis F, Bystryn JC. Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2000; 136: Alijotas J, Pedragosa R, Bosch J, Vilardell M. Prolonged remission after cyclosporine therapy in pemphigus vulgaris: report of two young siblings. J Am Acad Dermatol 1990; 23: Lapidoth M, David M, Ben-Amitai D, Katzenelson V, Lustig S, Sandbank M. The efficacy of combined treatment with prednisone and cyclosporine in patients with pemphigus: preliminary study. J Am Acad Dermatol 1994; 30: Mobini N, Padilla T, Ahmed AR. Long-term remission in selected patients with pemphigus vulgaris treated with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 1997; 36: Salomon D, Saurat JH. Oral gold therapy (auranofin) in pemphigus vulgaris. Dermatologica 1986; 172: Poulin Y, Perry HO, Muller SA. Pemphigus vulgaris: results of treatment with gold as a steroid-sparing agent in a series of 13 patients. J Am Acad Dermatol 1984; 1: Pandya AG, Dyke C. Treatment of pemphigus with gold. Arch Dermatol 1998; 134: Bystryn JC. Adjuvant therapy of pemphigus. Arch Dermatol 1984;120: Chaffins ML, Collison D, Fivenson DP. Treatment of pemphigus and linear IgA dermatosis with niacinamide and tetracycline: a review of 13 cases. J Am Acad Dermatol 1993; 28: Calebotta A, Saenz AM, Gonzalez F, Carvalho M, Castillo R. Pemphigus vulgaris: benefits of tetracycline as adjuvant therapy in a series of thirteen patients. Int J Dermatol 1999; 38: Tappeiner G, Steiner A. High-dosage intravenous gammaglobulin: therapeutic failure in pemphigus and pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1989; 20: Engineer L, Bhol KC, Ahmed AR. Analysis of current data on the use of intravenous immunoglobulins in management of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000; 43: Colonna L, Cianchini G, Frezzolini A, de Pita O, Di Leila G, Puddu P. Intravenous immunoglobulins for pemphigus vulgaris: adjuvant or first line therapy? Br J Dermatol 1998; 138: Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to conventional treatment. J Am Acad Dermatol 2001; 45: Bystryn JC, Jiao D, Natow S. Treatment of pemphigus with intravenous immunoglobulin. J Am Acad Dermatol 2002; 47: Guillaume JC, Roujeau JC, Morel P, Doutre MS, Guillot B, Lambert D, et al. Controlled study of plasma exchange in pemphigus. Arch Dermatol 1988; 124: Tan-Lim R, Bystryn JC. Effect of plasmapheresis therapy on circulating levels of pemphigus antibodies. J Am Acad Dermatol 1990; 22: Turner MS, Sutton D, Sauder DN. The use of plasmapheresis and immunosuppression in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000; 43: Rook AH, Jegasothy BV, Heald P, Nahass GT, Ditre C, Witmer WK, et al. Extracorporeal photochemotherapy for drugresistant pemphigus vulgaris. Ann Intern Med 1990; 112: Liang G, Nahass G, Kerdel A. Pemphigus vulgaris treated with photopheresis. J Am Acad Dermatol 1992; 26: Wollina U, Lange D, Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous disease. Dermatology 1999; 198: Nousari HC, Brodsky RA, Jones RJ, Grever MR, Anhalt GJ. Immunoablative high-dose cyclophosphamide without stem cell rescue in paraneoplastic pemphigus: report of a case and review of this new therapy for severe autoimmune disease. J Am Acad Dermatol 1999; 40: Joly P, Roujeau J-C, Benichou J, Picard C, Dreno B, Delaporte E, et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346: Church R. Pemphigoid treated with corticosteroids. Br J Dermatol 1960; 72: Siegel J, Eaglstein WH. High-dose methylprednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1984; 120: Greaves MW, Burton JL, Marks J, Dawber RP. Azathiprine in treatment of bullous pemphigoid. Br Med J 1971; Burton JL, Greaves MW. Azathioprine for pemphigus and pemphigoid-a 4 year follow-up. Br J Dermatol 1974; 91: Wojnarowska F, Kirtschig G, Highet AS, Yenning VA, Khumalo NP. Guidelines for the management of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2002; 147: Nousari HC, Griffin WA, Anhalt GJ. Successful therapy for bullous pemphigoid with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 1998; 39: Nousari HC, Sragovich A, Kimyai-Asadi A, Orlinsky D, Anhalt GJ. Mycophenolate mofetil in autoimmune and inflammatory skin disorders. J Am Acad Dermatol 1999; 40: Ahmed AR, Moy R. Azathioprine. Int J Dermatol 1981; 20: Ahmed AR, Hombal SM. Cyclophosphamide review of relevant pharmacology and clinical use. J Am Acad Dermatol 1984; 6: Heilborn JD, Stahle-Backdahl M, Albertioni F, Vassilaki I, Peterson C, Stephansson E. Low-dose oral pulse methotrexate as monotherapy in elderly patients with bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1999; 40: Milligan A, Hutchinson P. The use of chlorambucil in the treatment of bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1990; 22: Goldberg NS, Robinson JK, Roenigk HH Jr, Marder R, Rothe M. Plasmapheresis therapy for bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1985; 121: Roujeau JC, Guillaume JC, Morel P, Crickx B, Dalle E, Doutre MS, et al. Plasma exchange in bullous pemphigoid. Lancet 1984; 2: Guillaume JC, Vaillant L, Bernard P, Picard C, Prost C, Labeille B, et al. Controlled trial of azathioprine and plasma exchange in addition to prednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1993; 129: Engineer L, Ahmed AR. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of bullous pemphigoid: analysis of current data. J Am Acad Dermatol 2001; 44: Person JR, Rogers RS III. Bullous pemphigoid responding to sulfapyridine and the sulfones. Arch Dermatol 1977; 13: Bouscarat F, Chosidow O, Picard-Dahan C, Sakiz V, Crickx B, Prost C, et al. Treatment of bullous pemphigoid with dapsone: retrospective study of 36 cases. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Thomas I, Khorenian S, Arbesteld DM. Treatment of generalized bullous pemphigoid with oral tetracycline. J Am Acad Dermatol 1993; 28: Fivenson DP, Breneman DL, Rosen GB, Hersh CS, Cardone S, Mutasim D. Nicotinamide and tetracycline therapy of bullous Dhigoid. Arch Dermatol 1994; 13: Vareltzidis A, Stavropoulos PG. Bullous Pemphigoid. In Katsambas AD, Loffit Handbook of Dermatological Treatment Berlin, Springer Verlay 2004; ID ΣΕΛΙΔΑ 10