Γενική (Bασική) Παθολογική Ανατομική

Transcript

1 Γενική (Bασική) Παθολογική Ανατομική μια εισαγωγή στους μηχανισμούς της νόσου Αγγελική Χέβα Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής

2 Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος Απόπτωση και αυτοφαγία

3 Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος Σημαντικός ρόλος σε όλα τα ζώα για τη ρύθμιση του αριθμού των κυττάρων διαμόρφωση ιστών αφαίρεση κατεστραμμένων κυττάρων

4 Συντονισμένος μηχανισμός καταστροφής μεμονωμένων κυττάρων κατανάλωση ενέργειας απο προγραμματισμένα να πεθάνουν κύτταρα κυτταρικά ράκη περιβάλλονται από μεμβράνη και απομακρύνονται από κύτταρα της περιοχής

5 Νέκρωση αποτέλεσμα τυχαίας βλάβης διαφόρων τύπων προσβάλλει πάντα ομάδες κυττάρων σνθ προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση καταστροφή ιστών σχν ουλοποιήσεις

6 Απόπτωση Ειδικός τύπος κυτταρικού θανάτου προσβάλλει μεμονωμένα κύτταρα ή μικρές ομάδες τα υπόλοιπα κύτταρα λειτουργούν φυσιολογικά μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (τύπος 1)

7 Αυτοφαγία Αποτελεί ουσιαστικό τμήμα ομοιόστασης φυσιολογικών κυττάρων ανακύκλωση κυτταρικών συστατικών πηγή ενέργειας όταν το κύτταρο «πεινά» (κανιβαλισμός) μπορεί να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο διαφορά από απόπτωση: η απόπτωση απαιτεί εμπλοκή φαγοκυττάρων για απομάκρυνση κυτταρικών ρακών

8 «Ρύθμιση πραγμάτων» στο κύτταρο από αυτοφαγία Τρεις διαφορετικοί τρόποι μακροαυτοφαγία μικροαυτοφαγία αυτοφαγία που ρυθμίζεται από επιτηρητές (chaperones)

9 Mεγαλύτερο ενδιαφέρον στην μακροαυτοφαγία (αυτοφαγία- τύπος 2 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου) Δντ συνύπαρξη αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου δύσκολος διαχωρισμός

10 Μπορεί ο κυτταρικός θάνατος να είναι χρήσιμος; Απόπτωση Εμφανής η σημασία από τα αρχικά στάδια του εμβρύου έως την εμμηνόπαυση Γενετική ρύθμιση αυτού του τύπου του θανάτου π.χ δημιουργία άκρων μετατροπή γυρίνου σε βάτραχο

11 Απόπτωση Ωρίμανση αναπαραγωγικού συστήματος ανθρώπου Πόρος Wolf σε επιδιδυμίδα και σπερματικό πόρο Πόρος Muller σε μήτρα και σάλπιγγες

12 Απόπτωση Ανάπτυξη νευρικού συστήματος περίσσεια νευρώνων επιβίωση αυτών με σωστές συναπτικές συνδέσεις απόπτωση των υπολοίπων

13 Απόπτωση Θύμος ατροφία στην ενηλικίωση κυτταρικός θάνατος: ευαίσθητος σε στεροειδή Π.χ. Αύξηση ενδομήτριου stress => Αύξηση παραγωγής στεροειδών από επινεφρίδια => Υποστροφή θύμου αδένα

14 Απόπτωση Ενδομήτριο κυκλικές μεταβολές κατά τη διάρκεια του κύκλου υπόστροφες αλλοιώσεις μετά την εμμηνόπαυση

15 Απόπτωση Ανοσολογικό σύστημα απαραίτητη για επιλογή εξειδικευμένων υποπληθυσμών από Τ και Β λεμφοκύτταρα σημαντική για καταστροφή κυττάρων-στόχων από κυτταροτοξικά Τ κύτταρα.

16 Μεταβολές σε απόπτωση Αρχικά το αποπτωτικό κύτταρο τείνει να συρρικνωθεί απώλεια επαφής με γειτονικά κύτταρα μετά 1-2 ώρες συμπύκνωση πυρηνικής χρωματίνης στην πυρηνική μεμβράνη η μεμβράνη περιτυλίγει αυτές τις μικρές αθροίσεις πυρηνικού υλικού πυρηνικά θραύσματα, μιτοχόνδρια, οργανύλια, περιβαλλόμενα από πυρηνική μεμβράνη (αποπτωτικά σωμάτια)

17 Φαγοκυττάρωση αποπτωτικών σωματίων από διπλανά τους κύτταρα ή μακροφάγα μόρια σε επιφάνεια αποπτωτικών κυττάρων που επιτρέπουν στα γειτονικά κύτταρα και τα μακροφάγα να αναγνωρίσουν ότι έχουν αυτοκτονήσει καθαρισμός θραυσμάτων

18 Χαρακτηριστικό απόπτωσης Περιεχόμενο κυττάρου δεν διαφεύγει στον εξωκυττάριο χώρο (τα λυτικά ένζυμα μπορεί να καταστρέψουν παρακείμενες δομές ή να προκαλέσουν ανοσολογική απάντηση) το κύτταρο περιτυλίγει τον εαυτό του σε μικρά κυστίδια που περιβάλλονται από μεβράνη περιέχουν λειτουργικά μιτοχόνδρια και άλλα κυτταρικά οργανύλια

19 Διάσπαση πρωτεϊνών με υδρόλυση από σειρά ενζύμων (κασπάσες) ρύθμισή τους από οικογένεια πρωτεϊνών bcl-2 διάσπαση DNA σε μεγάλα κομμάτια από ενδονουκλεάσες

20 Πυρηνικά θραύσματα με κυτταρικές πρωτεΐνες περιβάλλονται από μεμβράνη λιπιδίων που σημαίνεται «για απόρριψη» από ειδικούς σημαντές όπως οι φωσφοτιδυλσερίνη και θρομβοσπονδίνη Τα υπολείμματα αναγνωρίζονται από μακροφάγα και παρακείμενα επιθηλιακά κύτταρα διεγείρονται για να φαγοκυτταρώσουν και αποδομήσουν τα συστατικά σε δευτερογενή λυσοσωμάτια Απαιτείται κατανάλωση ενέργειας

21 Σφάλματα στην απομάκρυνση των αποπτωτικών σωματίων Μπορεί να συνοδεύονται από την ανάπτυξη αυτοάνοσων και φλεγμονωδών καταστάσεων Η πρόσληψη των αποπτωτικών θραυσμάτων διεγείρει την απελευθέρωση αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών και μπορεί να αναστείλει την έκκριση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών

22 Αυτοφαγία Διάσπαση στα βασικά τους συστατικά κατεστραμμένες πρωτεΐνες πρωτεΐνες που περισεύουν τμήματα οργανυλίων περιοχές του πυρήνα Μέσα σε κυστίδια οι πρωτεΐνες μετατρέπονται σε αμινοξέα τα πυρηνικά οξέα γίνονται νουκλεοτίδια

23 Μακροαυτοφαγία Τα υποστρώματα περικλείονται αρχικά σε ένα αυτοφαγόσωμα στη συνέχεια συνενώνεται με ένα λυσόσωμα διασπάται η διαχωριστική μεμβράνη τα λυτικά ένζυμα φθάνουν στο υπόστρωμα

24 Μικροαυτοφαγία Το ίδιο λυσόσωμα εγκολπώνει το υπόστρωμα

25 Αυτοφαγία που ρυθμίζεται από επιτηρητές (chaperones) Yποδοχείς στην επιφάνεια του λυσοσώματος συνδέονται επιλεκτικά με ειδικές ουσίες και τις επιτρέπουν να περάσουν στο εσωτερικό τους

26

27

28 Η αυτοφαγία μπορεί να προφυλάξει ή να καταστρέψει ένα κύτταρο

29 Η πέψη ενδοκυττάριων μακρομορίων μπορεί να προσφέρει ενέργεια για διατήρηση και λειτουργία κυττάρων Παθογόνοι μικροοργανισμοί και τοξίνες τους μπορεί να απομονώνονται και καταστρέφονται Ανώμαλες πρωτεΐνες ή κατεστραμμένα οργανύλια μπορούν να απομακρύνονται

30 Γιατί η αυτοφαγία σκοτώνει τα κύτταρα; Προστατεύει το κύτταρο απομακρύνοντας τα κατεστραμμένα κυτταρικά συστατικά όσο είναι δυνατόν Όταν «χάσει όμως το παιχνίδι» είναι καλύτερα να απομακρύνει ολόκληρο το κύτταρο, διατάζοντας τον θάνατό του.

31 Σηματοδότηση στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο μια ποικιλία από εναρκτήριες μεταβολές μπορούν να ενεργοποιήσουν την απόπτωση μέσω ενός τελικού κοινού μονοπατιού ενεργοποίησης των κασπασών κατακερματισμός πυρηνικού DNA καταβολισμός κυτταροσκελετού

32 Σε ορισμένες περιπτώσεις οι κασπάσες ενεργοποιούνται περισσότερο ή λιγότερο άμεσα Υποδοχέας στην επιφάνεια του κυττάρου (υποδοχέας θανάτου, υποδοχέας fas ή CD59) που μπορεί να διεγείρει τις κασπάσες μόλις ενεργοποιηθεί πχ από παράγοντα νέκρωσης όγκου η σύνδεση με προσδέτες θανάτου στην επιφάνεια του κυττάρου μπορεί να διεγείρει τον αυτοφαγικό κύτταρικό και τον αποπτωτικό θάνατο.

33

34

35 Απόπτωση, Αυτοφαγία και Νόσος Η απόπτωση αποτελεί σημαντικό μηχανισμό άμυνας του ξενιστή σε ιογενείς λοιμώξεις Προσπάθεια απόκτησης από ιούς μηχανισμού αντιγραφής κυττάρου έκφραση αντιγόνων ιών στην κυτταρική μεμβράνη του ξενιστή σύνδεση με CD8+ λεμφοκύτταρα έκκριση περφορίνης λύση κυττάρων

36 Εναλλακτικά κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ) αναγνωρίζουν ιϊκά αντιγόνα και ενεργοποιούν κυτταρική λύση με αντιαποπτωτικούς μηχανισμούς που καλούνται να λειτουργήσουν όταν εμφανιστούν ρήξεις στις έλικες του DNA

37 Yπερβολική απόπτωση δντ όταν δυσλειτουργούν οι διακυτταρικοί μηχανισμοί π.χ AIDS

38 H απόπτωση ή η απουσία της διαδραματίζει ρόλο στην ανάπτυξη των όγκων Απενεργοποίηση των ρυθμιστικών γονιδίων του κυτταρικού κύκλου επιτρέπει να περάσουν μεταλλάξεις στα θυγατρικά κύτταρα, δίνοντας τη δυνατότητα να πραγματοποιηθεί κυτταρικός πολλαπλασιασμός

39 Θεραπεύοντας νοσήματα με παρέμβαση στον κυτταρικό θάνατο H ανάπτυξη των νεοπλασμάτων είναι το αποτέλεσμα μιας λεπτής και ασταθούς ισορροπίας μεταξύ του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης Ογκοι που μεγαλώνουν γρήγορα το καταφέρνουν με τον γρήγορο πολλαπλασιασμό τους με τη διατήρηση του κυτταρικού θανάτου στο ελάχιστο

40 Θεραπεία καρκίνου Χειρουργική Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία

41 Ακτινοθεραπεία-Χημειοθεραπεία Μεταβολή κυτταρικού πολλαπλασιασμού αποτελεσματικές σε πολλά είδη καρκίνου

42 Θεραπευτική ακτινοβολία Καταστροφή κυττάρων δημιουργία ιόντων στους ιστούς ελεύθερες ρίζες οξυγόνου έμμεση βιοχημική βλάβη υπεροξείδωση μορίων παρέμβαση στην οξειδωτική φωσφορυλίωση αλλαγές στη διαπερατότητα των μεμβρανών αναστολή λειτουργίας ορισμένων ενζύμων Νέκρωση και ιστική ανταπόκριση στη βλάβη προσβολή και φυσιολογικών κυττάρων καταστροφή DNA

43 Xημειοθεραπευτικά σκευάσματα Αλκυλιωτικοί παράγοντες Αντιμεταβολίτες Αντιβιοτικά Αλκαλοειδή της vinca

44 Aλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, μελφαλάνη) Σχηματισμός ομοιοπολικών δεσμών (κυρίως γουανίνη) του DNA ρήξεις DNA και ελαττωματική εγγραφή

45 Αντιμεταβολίτες (κυταραβίνη, μεθοτρεξάτη) Προσομοιάζουν με ουσίες που υπάρχουν φυσιολογικά-ελαφρώς διαφορετικοί δεσμεύουν ένα ενζυμικό μονοπάτι ή καταστρέφουν την μακρομοριακή δομή στην οποία ενσωματώνονται

46 Αντιβιοτικά (αδριαμυκίνη, δαουνοροβουκίνη) προκαλούν τοπική παραμόρφωση της έλικας του DNA που παρεμβαίνει στην λειτουργία των πολυμερασών

47 Αλκαλοειδή της vinca (βινβλαστίνη) συνδέονται με την τουμπουλίνη στους μικροσωληνίσκους της μιτωτικής ατράκτου εμποδίζουν την κυτταρική διαίρεση

48 Χαρακτηριστικο χημειο-, ακτινοθεραπείας Καταστροφή κυτταρικού μεταβολισμού πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα μπορεί να εξαφανιστούν

49 Θεραπευτική δυνατότητα απόπτωσης;;; Ναι

50 Παράγοντας νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor (TNF) ή καχεκτίνη) Από ενεργοποιημένα μακροφάγα Δράση σε νεοπλασματικά κύτταρα με διάφορους μηχανισμούς συμμετέχει σε φλεγμονή, προάγει θρόμβωση > ισχαιμική κυτταρική νέκρωση όγκου πιθανή επίθεση από λεμφοκύτταρα αύξηση αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου

51 Κυτταροκίνες παράγονται από διέγερση λεμφοκυττάρων και μακροφάγων δντ προαγωγή αποπτωτικού θανάτου νεοπλασματικών κυττάρων

52 Ιντερλευκίνες δευτερογενώς θάνατος νεοπλασματικών κυττάρων μετά διέγερση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων και κυττάρων ΝΚ δράση σε νεοπλασματικά κύτταρα

53 Ιντερφερόνες Συνεργοί σε παραπάνω παράγοντες ενισχύουν κυτταροτοξικότητα Τ λεμφοκυττάρων και ΝΚ κυττάρων αυξάνουν φαγοκυττάρωση μακροφάγων στα νέο κύτταρα σε συνδυασμό με TNF μείωση ρυθμού πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων

54 Αυτοφαγία ;;; Διέγερση ή αναστολή αυτοφαγίας;;; (Δίνει πλεονέκτημα επιβίωσης στα νεοπλασματικά κύτταρα)

55 Γήρανση Προοδευτική άθροιση κυτταρικών και μοριακών βλαβών επηρεάζεται από περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες

56 Επίδραση περιβάλλοντος βλάβη από ελεύθερες ρίζες ενδέχεται να συσσωρευτούν τα κατεστραμμένα οργανύλια και οι πρωτεΐνες

57 Γενετική βλάβη Επηρεάζει δυνατότητα επιδιόρθωση συσσώρευση μεταλλάξεων στο DNA διαταράσσονται οι φυσιολογικές λειτουργίες των κυττάρων που δεν μπορούν να παράγουν κύτταρα

58 Αντιγραφική γήρανση Ανικανότητα κυττάρου να διαιρεθεί περιορισμένος αριθμός διαιρέσεων κυττάρων βράχυνση τελομερών τους

59 Η γήρανση δεν είναι απλώς μια τυχαία διεργασία αλλά εμπλέκει ειδικά γονίδια, υποδοχείς και σήματα

60