ΟΝΤΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΟ ΧΧ ΑΤΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Transcript

1 ΟΝΤΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΟ ΧΧ ΑΤΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Eλένη Κούστα -Ενδοκρινολόγος

2 Γενετικό ή χρωμοσωμικό φύλο Γοναδικό φύλο Φαινοτυπικό φύλο

3 Gosden et al Trends Endocrinol Metab. 2012,23:498

4 7-8 days Langman s medical embyology 2006

5 Langman s medical embyology 2006 A 12-day human blastocyst

6 13 days

7 3η εβδομάδα ανάπτυξης-τρίστιβο έμβρυο

8 16 days Langman s medical embyology 10 th edition 2006

9

10 Εμβρυο 5 εβδομάδων: Η γοναδική καταβολή αναπτύσσεται στην μέση πλευρά κάθε μεσόνεφρου Τα γεννητικά κύτταρα αναπτύσσονται στό τοίχωμα του λεκιθικού σάκου

11 Αδιαφοροποίητη γονάδα Εμβρυο 6 εβδομάδων

12 7η εβδομάδα: εκφύλιση αρχέγονων φυλετικών χορδών (primitive sex cords) σχηματισμός φλοιωδών χορδών (cordical cords)

13 9η εβδομάδα:tα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα είναι εγκλωβισμένα μέσα στις φλοιώδεις χορδές

14 Time line of mouse germ cell development Following the arrival at the gonad of PGCs, germ line cysts form. Germ cells within germ line cysts enter meiosis Primordial follicles (C) begin to form foxl2) Pepling et al Dev Biol 2001;234:339

15 5ος μήνας: πρωτογενή ωοκύτταρα περιβαλλόμενα από θυλακικά (προκοκκιώδη) κύτταρα Langman s medical embyology 10 th edition 2006

16 Mεταξύ της 5-6ης εβδομάδας και στα 2 φύλα σχηματίζονται 2 ζεύγη γεννητικών πόρων Η διάπλαση των εσω γεννητικών οργάνων ολοκληρώνεται την 10η περίπου εβδομάδα. 7η εβδομάδα: τα κύτταρα Sertoli AMH

17 Οι παραμεσονεφρικοί πόροι σχηματίζονται από ένα εγκόλπωμα του κοιλωματικού επιθηλίου την 40-48η 48η μέρα

18 Απεικόνιση γεννητικών πόρων θήλεος πλαση των εσω γεννητικών οργάνων έχει συμπληρωθεί από την 10η περίπου εβδομάδα.

19 4η-7η η η εβδομάδα αδιαφοροποίητο στάδιο 9η εβδομάδα 11η εβδομάδα 12η εβδομάδα Η διαφοροποίηση των έξω Η διαφοροποίηση των έξω γεννητικών οργάνων συμπληρώνεται περί την 18-20η εβδομάδα της ενδομητρίου ζωής.

20 Τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα αναπτύσσονται στο τοίχωμα του λεκιθικού σάκου και μεταναστεύουν στην ουρογεννητική ακρολοφία από την 4 η -6 η εβδομαδα 4-week embryo 5-week embryo Endo text 2012

21 With entry of the PGCs into the gonadal ridge, genome-wide demethylation, erasure of imprinting, and reactivation of the inactive X-chromosome in females Morgan et al Human Molec Genetics , R47-R58, Edson et al Endocr Rev. 2009;30:624

22 Tα αρχεγονα γεννητικά κύτταρα μπορούν να εξελιχθούν είτε προς ωογόνια είτε προς προ-σπερματογόνια Ποιος είναι ο μηχανισμός που καθορίζει την διαφοροποίηση των ΑΓΚ? Western et al Int J Dev Biol. 2009;53, 393

23 Ο μηχανισμός που καθορίζει την έναρξη της μειωτικής διαίρεσης στα ΑΓΚ στην αναπτυσσόμενη γονάδα (παρατηρήσεις στα πειραματόζωα) Υψηλά επίπεδα ρετινοϊκού οξέος ευοδώνουν την έναρξη της μειωτικής διαίρεσης Ability to enter meiosis in response to RA: NANOS2 DAZL Liu et al Curr Top Dev Biol. 2010; 90: 263

24 Στάδια της ωογένεσης Στάδια της μείωσης

25 Δεν είναι δυνατόν να παραχθούν καινούργια ωοκύτταρα μετά την γέννηση??? Pearl and Schoppe: basic biological doctrine that during the life of the individual there neither is nor can be any increase in the number of primary oocytes beyond those originally laid down when the ovary was formed. 1921, 34,

26 Γονίδια που παρεμβαίνουν στην διαφοροποίηση των γονάδων Ο μηχανισμός της διαφοροποίησης της ωοθήκης δεν είναι πλήρως κατανοητός

27 Γονίδια που επεμβαίνουν στην διαφοροποίηση των γονάδων στα αρχικά στάδια 46, ΧΧ: νεφρική βλάβη WT1-11p13 Μεταγραφικός παράγων Aνάπτυξη νεφρών-γονάδων Jaubert , ΧΥ: Frasier Denys-Drash WAGR SF1 ή NR5A1 Μεταγραφικός παράγων- 9q33 Πυρηνικός υποδοχέας Μορφογένεση και λειτουργία επινεφριδίων και γονάδων 46, ΧΥ: διαταραχή στην διαφοροποίηση του γεννητικού συστήματος, σπανιότερα ανεπάρκεια επινεφριδίων 46, XX: ανεπάρκεια επινεφριδίων ή/και πρωτοπ. ωοθηκική ανεπάρκεια (Biason-Lauber 2000, Lourenço et al 2009) Άλλα γονίδια: LHX9 (Lim homeobox), LHX1, EMX2, PAX2, M33(CBX2), TCF21, CITED2 Kousta et al Hormones 2010, 9, 218

28 Γονίδια που επεμβαίνουν στην διαφοροποίηση της ωοθήκης DAX1 Διπλασιασμός του γονιδίου σε 46,ΧΥ οδηγεί σε αναστροφή του φύλου Xp21.3-p21.2 Μεταλλάξεις 46,ΧΧ: επινεφριδιακή ανεπάρκεια και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό Wnt4 11p13 46, ΧΧ: συμβάλλει στην ανάπτυξη των πόρων του Μϋller, στην ανάπτυξη των 46, XX Πρωτοπαθής αμηνόρροια, απουσία ιστών προερχόμενων από τους πόρους ωοθυλακίων, αναστέλλει του Μϋller, φυσιολογική ανάπτυξη μαστών, την λειτουργία γονιδίων υπερανδρογοναιμία, (έκτοπες ωοθήκες και που έχουν σχέση με την απλαστικός Δ. νεφρός) (Biason-Lauber 2004) σύνθεση των ανδρογόνων (Biason-Lauber 2007, 2008) SERKAL syndrome: Sex reversal with kidney, adrenal and lung abnormalities FOXL2 3q23 Εκφράζεται στις γονάδες κοκκιώδη κύτταρα σ. BPES-διαταραχές στην ανάπτυξη των οφθαλμών και ωοθηκική ανεπάρκεια RSPO1 Διαφοροποίηση της ωοθήκης 46,ΧΧ αναστροφή του φύλου+ αλλοιώσεις δέρματος

29

30 Γονίδια που καθορίζουν την διαφοροποίηση της ωοθήκης β-catenin: προάγει την διαφοροποίηση της ωοθήκης και δρα σαν αντι-ορχικός παράγων Kousta et al Hormones 2010, 9, 218

31 Υπόθεση: κοινή προέλευση κυτταρικών σειρών Svingen & Koopman Genes Dev ;27:

32 Απάλειψη του γονιδίου Foxl2 σε ωοθυλάκια από ενήλικα ποντίκια οδηγεί σε άμεση έκφραση (upregulation) γονιδίων χαρακτηριστικών για τον όρχι (testisspecific genes), και επαναπρογραμματισμό των κοκκιωδών κυττάρων και των κυττάρων της θήκης σε Sertoli-like και Leydig-like κύτταρα. Maintenance of the ovarian phenotype is an active process throughout life. Uhlenhaut et al Cell 2009;139:

33 loss of the DMRT1 transcription factor3 in mouse Sertoli cells, even in adults, activates Foxl2 and reprogrammes Sertoli cells into granulosa cells. In this environment, theca cells form, oestrogen is produced, and germ cells appear feminized.

34 Εμβρυική προέλευση των κοκκιωδών κυττάρων Liu et al Curr Top Dev Biol. 2010;90:

35

36

37

38 Researchers have isolated a rare population of germline stem cells from adult mouse and human ovaries that are capable of forming oocytes. The ability to harvest such cells from human ovaries could change the options available for fertility preservation and the treatment of infertility

39 .It was still not clear, however, whether normal fertility and reproduction depend on such cells or whether they exist in humans.

40 Fertil Steril Jul;98(1):3-10.

41

42 Προτεινόμενη ορολογία για τις διαταραχές της διαφοροποίησης ης του γεννητικού συστήματος (φύλου) Παλιά ορολογία Διαφυλικό άτομo (intersex) Αρρην ψευδερμαφροδιτισμός Ατελής αρρενοποίηση η ΧΥ άρρενος Νέα ορολογία Διαταραχή της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος Disorders of sex development (DSD) Διαταραχή της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος σε 46, ΧΥ άτομο (46,XY DSD) Θήλυς ψευδερμαφροδιτισμός Αρρενοποίηση του ΧΧ θήλεος Διαταραχή της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος σε 46, ΧΧ άτομο (46, XX DSD) Αληθής ερμαφροδιτισμός Διαταραχή της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος σε άτομο με ωοθηκόρχι- (ovotestivular DSD) XX άρρην ή XX αναστροφή φύλου 46, ΧΧ ορχική διαταραχή διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος (46, XX testicular DSD) XY αναστροφή φύλου 46, ΧΥ πλήρης γοναδική δυσγενεσία

43 Νέα ταξινόμηση των διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο 46 ΧΧ ατομο Α. Διαταραχές της γοναδικής (ωοθηκικής) ανάπτυξης-disorders of gonadal development 1. Παρουσία ωοθηκόρχι (ovotestivular DSD) 2. Διαταραχή της ορχικής διαφοροποίησης (testicular DSD) (π.χ. SRY+, dup SOX9, RSPO1) 3. Γοναδική δυσγενεσία- Gonadal dysgenesis Β. Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων- Androgen excess 1. Εμβρυϊκής προέλευσης (Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων) 2. Εμβρυο-πλακουντιακή προέλευσης 3. Mητρικής προέλευσης Γ. Αλλες αιτίες

44 Παρουσία ωοθηκόρχι σε 46, ΧΧ άτομο Σπάνια νόσος (προηγ. ονομασία ομασ α θηλυς ερμαφροδιτισμός) Συνύπαρξη στο ίδιο άτομο διαφοροποιημένου ωοθηκικού και ορχικού ιστού (πρωτογενή ωοθυλάκια + σπερματικά σωληνάρια) Γονάδες: Ωοθηκόρχις (45-65%), ωοθήκη, όρχις (συνήθως δεξιά, 9%), ταινιοειδής γονάδα Εξω γεννητικά όργανα: Ποικίλου βαθμού αρρενοποίηση η Μήτρα συνήθως υπάρχει, αν και υποπλαστική ή μονόκερως Ο ωοθηκικός ιστός συνήθως αναπτύσσεται Σε 30-35% των περιπτώσεων ανιχνεύεται SRY

45 Neonate with 46 XX ovotesticular DSD. Right gonad: testis, Left gonad: ovotestis. Rudimentary uterus and fallopian tubes

46 Παιδί με αμφίβολα γεννητικά όργανα: μικρό πέος, περινεϊκός υποσπαδίας, ψηλαφ γονάδες 46XX καρυότυπος, θετικό SRY, ωοθηκορχι αμφω (Δεξ:Ωοθηκόρχις, Αρ : Ωοθηκόρχις + επιδιδυμίς)

47 Νέα ταξινόμηση των διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο 46, ΧΧ ατομο Α. Διαταραχές της γοναδικής (ωοθηκικής) ανάπτυξης 1. Παρουσία ωοθηκόρχι 2. Διαταραχή αραχή της ορχικής διαφοροποίησης δαφορο οησης(testicular DSD) )(π.χ. χ SRY+, dup SOX9) 3. Γοναδική δυσγενεσία Β. Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων 1. Εμβρυϊκής προέλευσης (Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων) 2. Εμβρυο-πλακουντιακή προέλευσης 3. Mητρικής προέλευσης Γ. Αλλες αιτίες

48 Διαταραχή της ορχικής διαφοροποίησης (testicular DSD) σε 46, ΧΧ άτομο (προηγ. ονομασία 46 ΧΧ αρρεν, 46ΧΧ αναστροφή φύλου) 1/ % φαινότυπος είναι άρρενος, με όρχεις 10-15% 15% Αμφιβολα γεννητικά οργανα: υποσπαδιας, κρυψορχια, μικρο πεος Συνήθως χαμηλό ανάστημα-15η ΕΘ για αρρενες 37% γυναικομαστία αζωοσπερμία Υπεργοναδοτροφικός Υ δ ό υπογοναδισμός 90% ανιχνεύεται το SRY dup SOX9 (17q23-24) Huang 1999 μερικός διπλασιασμός (partial duplication) του SOX10 (22q13) Seeherunvong 2004 RSPO1 (Radi 2005)

49 46 XX neonate with hypospadias p and descended testes

50 Δίδυμα με 46, ΧΧ καρυότυπο, SRY(-) Maciel-Guerra et al JCEM 2007 Οσχεοπεικός υποσπαδίαςαμφοτερόπλευροι όρχεις Μικρό πέος, Περινεικός υποσπαδίας Ωοθηκόρχις Α.+ ορχις Δ.

51 Νέα ταξινόμηση των διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο 46, ΧΧ ατομο Α. Διαταραχές της γοναδικής (ωοθηκικής) ανάπτυξης 1. Παρουσία ωοθηκόρχι 2. Διαταραχή αραχή της ορχικής διαφοροποίησης δαφορο οησης(testicular DSD) )(π.χ. χ SRY+, dup SOX9) 3. Γοναδική δυσγενεσία Β. Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων 1. Εμβρυϊκής προέλευσης (Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων) 2. Εμβρυο-πλακουντιακής προέλευσης 3. Mητρικής προέλευσης Γ. Αλλες αιτίες

52 Γοναδική δυσγενεσία σε 46, ΧΧ άτομο Θήλυς φαινότυπος Ταινιοειδείς γονάδες Κατά την εφηβεία δεν αναπτύσσονται τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου Κανονικό ανάστημα Στην πλειοψηφία κληρονομείται, 1/3 σποραδικές Σε ορισμένες ασθενείς βρέθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της FSH

53 Νέα ταξινόμηση των διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο ΧΧ ατομο Α. Διαταραχές της γοναδικής (ωοθηκικής) ανάπτυξης 1. Παρουσία ωοθηκόρχι 2. Διαταραχή αραχή της ορχικής διαφοροποίησης δαφορο οησης(testicular DSD) )(π.χ. χ SRY+, dup SOX9) 3. Γοναδική δυσγενεσία Β. Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων 1. Εμβρυϊκής προέλευσης (Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, μεταλλάξεις του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών) 2. Εμβρυο-πλακουντιακή προέλευσης 3. Mητρικής προέλευσης Γ. Αλλες αιτίες

54 Ανεπάρκεια ένζυμων που προκαλούν συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων και διαταραχές στην διαφοροποίηση του γεννητικού συστήματος στο 46, ΧΧ ατομο Κληρονομούνται σαν αυτοσωμικές υπολειπόμενες διαταραχές 1. Έλλειψη της 21-υδροξυλάσης (CYP21A2), με αρρενοποίηση με/ή χωρίς απώλεια άλατος 2. Έλλειψη της 11 β-υδροξυλάσης (CYP11Β1), με αρρενοποίηση και υπέρταση 3. Έλλειψη της 3β-ΟΗ-στεροειδικής δεϋδρογενάσης (HSD3B2)

55 Έλλειψη της 21-υδροξυλάσης (CYP21A2), με αρρενοποίηση με/ή χωρίς απώλεια άλατος (6p21.3) 90-95% των περιπτώσεων συγγενούς υπερπλασίας επινεφριδίων συχνότης -1/ γεννήσεις DOC: 11- δεοξυκορτικοστερ ονη S: 11- δεοξυκορτιζολη

56 Έλλειψη της 21-υδροξυλάσης (CYP21A2), με αρρενοποίηση με/ή χωρίς απώλεια άλατος Μήτρα, ωοθήκες, ωαγωγοί: κφ O φαινότυπος ποικίλλει: Κλασική μορφή απλή αρρενοποιητική μορφή (simple virilizing- SV) απώλεια άλατος (salt wasting- SW) ήπια μορφή (μη κλασσική μορφή της νόσο-late onset) -1/500

57 Koρίτσια με συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων (έλλειψη 21 υδροξυλάσης)

58 a. 46XX neonate with CAH b. XY neonate with partial androgen insensitivity syndrome with palpable testes c. XX neonate with CAH with complete fusion of the labioscrotal l folds with urethra and phallus d. XY neonate with bilateral cryptorchidism and hypospadias a b c d

59 Έλλειψη της 11 β-υδροξυλάσης (CYP11Β1), με αρρενοποίηση η και υπέρταση (8q21) 5-8% των περιπτώσεων συγγενούς υπερπλασίας επινεφριδίων DOC: 11-δεοξυκορτικοστερονη συχνότης -1/ γεννήσεις DOC: 11 δ ξ S: 11-δεοξυ-ξ κορτιζολη Υπερταση Ποικίλου βαθμού αρρενοποίηση Μη κλασική Μη κλασική μορφή

60 Έλλειψη της 3β-ΟΗ-στεροειδικής δεϋδρογενάσης (HSD3B2) (1p13.1) 2% των περιπτώσεων συγγενούς υπερπλασίας επινεφριδίων Ήπια αρρενοποίηση- μπορεί να υπάρχει απώλεια άλατος

61 Νέα ταξινόμηση των διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο ΧΧ άτομο Α. Διαταραχές της γοναδικής (ωοθηκικής) ανάπτυξης 1. Παρουσία ωοθηκόρχι 2. Διαταραχή αραχή της ορχικής διαφοροποίησης δαφορο οησης(testicular DSD) )(π.χ. χ SRY+, dup SOX9) 3. Γοναδική δυσγενεσία Β. Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων 1. Εμβρυϊκής προέλευσης (Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων) 2. Εμβρυο-πλακουντιακή προέλευσης 3. Mητρικής προέλευσης Γ. Αλλες αιτίες

62 Έλλειψη της αρωματάσης (CYP19A1:P450 arom ) (15p21.1) Σπάνιο νόσημα. Aρρενοποίηση της μητέρας κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης και την έξω γεννητικών οργάνων του θήλεος εμβρύου (εσω γεννητ. οργανα- κφ) Πρωτοπαθής αμηνόρροια, ψηλό ανάστημα, κύστεις ωοθηκών, FSH

63 Έλλειψη της P450-οξειδοαναγωγάση (POR) (7q11.2) Aρρενοποίηση της μητέρας κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης και την έξω γεννητικών οργάνων του θήλεος εμβρύου Τα επίπεδα των ανδρογόνων μετά την γέννηση είναι χαμηλά ή φυσιολογικά Σκελετικές ανωμαλίες, πρωτοπαθής αμηνόρροια, κύστεις ωοθηκών

65 Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων μητρικής προέλευσης αρρενοβλάστωμα ωχρίνωμα της κύησης (λουτέωμα) συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων της μητέρας

67 Άλλες αιτίες διαταραχών της διαφοροποίησης του γεννητικού συστήματος στο 46, ΧΧ άτομο Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser 1/4500 γεννήσεις Πρωτοπαθής αμηνόρροια, φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία φυσιολογική ανάπτυξη μαστών και δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου I I τύπος: απλασία της μήτρας, ανω τριτημορίου κόλπου II τύπος: MURCS (Mϋllerian, renal, cervicothoracic somite abnormalities)-δυσπλασία της μήτρας, σαλπίγγων, ανω τριτημορίου κόλπου, νεφρικές ή σκελετικές ανωμαλίες Σποραδικό χαρακτήρα- σπανιότερα αυτοσωματικό επικρατούντα Γονίδια: WNT4, PAX2, HOXA13

68

69 Συνεπώς. H βασική αναπτυξιακή οδός είναι προς τον θήλυ φαινότυπο Το Y (SRY και άλλα γονίδια) (και τα ανδρογόνα) είναι απαραίτητο για τον άρρενα φαινότυπο. Τα οιστρογόνα δεν είναι απαραίτητα για τον θήλυ φαινότυπο παρά μόνο για τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου στην εφηβεία Η γονάδα παραμένει αδιαφοροποίητη η και κοινή στα 2 φύλα εως την 6 η εβδομάδα. Το ίδιο ισχύει για τους γεννητικούς πόρους, γεννητ. όργανα, ΑΓΚ, υποστηρικτικά κύτταρα

70 Κοινή καταγωγή των 2 φύλων Ιt is now widely accepted that the X and Y chromosome evolved from an ancestral pair of homologous autosomes... A species ancestral to the mammalian line developed a dominant mutation that led to testis differentiation.. a small region of homology is still maintained between the X and Y.. Wilhelm et al. Physiol Rev 2007 The sex chromosomes have evolved from a pair of autosomes within the last 300 million years. During this process, the original functional elements were conserved on the X chromosome..recombination is restricted to the pseudoautosomal regions. Veerappa et al Funct Integr Genomics (2013) 13:

71 Flaquer et al European Journal of Human Genetics (2008) 16, Veerappa et al Funct Integr Genomics (2013) 13:

72 Κοινή καταγωγή των 2 φύλων.. το ανδρόγυνο γένος είχε γεννηθεί από την Σελήνη, που και στην εμφάνιση και στο όνομα αποτελούσε συνδυασμό του αρσενικού και του θηλυκού. Κάποτε όμως, λόγω της μεγάλης έπαρσης που το χαρακτήριζε αποφάσισε να εναντιωθεί στους θεούς του Ολύμπου. Θυμωμένος ο Δίας αποφάσισε να κόψει τα ανδρόγυνα στη μέση και έβαλε τον Απόλλωνα να επουλώνει τα τραύματα αφήνοντας όμως σημάδια για να θυμούνται τις απερίσκεπτες πράξεις τους και να μην εναντιωθούν ξανά στους θεούς. Έτσι λοιπόν η φύση διχοτομήθηκε, ποθώντας το καθένα το μισό του. Αριστοφάνης, Πλάτωνος Συμπόσιο 385 π.χ.

73 η δημιουργία του ανθρώπου Η ανθρωπότητα αποτελείται από μια πανάρχαια κοινότητα γυναικών, η παλίρροια βρέχει τα πόδια τους, και η τεκνοποίηση οίηση καθορίζεται α από τις φάσεις της σελήνης Ομως, γεννιέται απροσδόκητα ένα παράξενο, διαφορετικό βρέφος ένα αγόρι και διαταράσσεται η αρμονική διαβίωση της κοινότητας..