Κλινικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης στα Λεμφώματα. Μαρία Αγγελοπούλου Επ. Καθηγήτρια Αιματολογίας

Transcript

1 Κλινικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης στα Λεμφώματα Μαρία Αγγελοπούλου Επ. Καθηγήτρια Αιματολογίας

2 Γιατί μας χρειάζεται η ακριβής ιστολογική διάγνωση? Ο θεμελιώδης παράγων που θέτει την διάγνωση στον ασθενή Η ακριβής ταξινόμηση είναι απαραίτητη για τη συγκρισιμότητα στις κλινικές μελέτες Προσδιορίζει την πρόγνωση του ασθενούς Καθορίζει την θεραπεία του ασθενούς

3 Ισούται η ιστολογική διάγνωση με την διάγνωση του ασθενούς? Συνήθως ναι, αλλά όχι πάντα Συνεκτίμηση: κλινικής εικόνας εργαστηριακών ευρημάτων ανοσοφαινοτύπου με την κυτταρομετρία ροής Μοριακών αναδιατάξεων

4 Παράδειγμα 1 Άνδρας 20 ετών εισήχθη στην Κλινική με σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας και μάζα μεσοθωρακίου Τρείς πιθανές διαγνώσεις 3 διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές: Λέμφωμα Hodgkin Πρωτοπαθές θυμικό Β-Λέμφωμα μεσοθωρακίου Τ-λεμφοβλαστικό λέμφωμα Σύνδρομο άνω κοίλης: εξαιρετικά σπάνιο στο λέμφωμα Hodgkin Λόγω επιδείνωσης ο ασθενής ετέθη άμεσα σε κορτικοειδή Ελήφθη βιοψία δια αξονικού τομογράφου 2-3 ημέρες μετά Μικρό κομμάτι, επίδραση των κορτικοειδών Διάγνωση λέμφωμα Hodgkin

5 Παράδειγμα 1 Εξαφάνιση της μάζας μεσοθωρακίου σε 5 ημέρες μετά τη χορήγηση των κορτικοειδών Από τις παραπάνω οντότητες μόνο το λεμφοβλαστικό λέμφωμα είναι εξαιρετικά κορτικοευαίσθητο Η διάγνωση τέθηκε υπό αμφισβήτηση Αναμονή: περίπου μετά από ένα μήνα επανεμφάνιση της μάζας μεσοθωρακίου Επανάληψη βιοψίας με θωρακοτομή Διάγνωση: Τ-λεμφοβλαστικό λέμφωμα

6 Παράδειγμα 2 Ασθενής με χρόνιο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο Κυτταρομετρία ροής από το αιμα και τον μυελό των οστών: CD5- CD23- μονοκλωνικός Β-πληθυσμός Οστεομυελική βιοψία: διήθηση από λέμφωμα συμβατό με λέμφωμα της οριακής ζώνης Η τελική διάγνωση μπορεί να είναι: Β-λέμφωμα της οριακής ζώνης Μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα Οι 3 αυτές οντότητες παθολογοανατομικά είναι μη διαχωρίσιμες Η τελική διάγνωση θα εξαρτηθεί από: Ύπαρξη/ύψος παραπρωτεϊναιμίας: Υψηλές τιμές IgM: μ. Waldenstrom Ύπαρξη αναιμίας: μ. Waldenstrom Ύπαρξη εκδεσημασμένης σπληνομεγαλίας/ λεμφοκυττάρωσης: σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης Ύπαρξη πριφερικής λεμφαδενοπάθειας: λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα

7 Κλινικές Προεκτάσεις της ιστολογικής Διάγωσης Χρόνια λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα Επιθετικά Β-λεμφώματα Βασικές Αρχές Θεραπείας Προγνωστικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Θεραπευτικές Προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης

8 Λευχαιμίες: Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Χρόνια Λεμφική Λευχαιμία (ΧΛΛ - CLL) Προλεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΠΛΛ - PLL) Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ - HCL) Λεμφώματα: Οζώδες Λέμφωμα (ΟΛ FL) Λεμφώματα Οριακής Ζώνης Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (ΣΛΟΖ - SMZL) Λεμφώματα MALT Λεμφαδενικό Λέμφωμα Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα (Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom ΛΠΛ LPL) Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα (ΛΚΜ MCL)

9 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Κατά κανόνα γενικευμένα νοσήματα στη διάγνωση Λεμφαδενικές διογκώσεις Σπληνομεγαλία Λευχαιμική εικόνα Διήθηση μυελού Μακροχρόνια Φυσική Ιστορία / Μη ιάσιμα Αρχική μακροχρόνια ύφεση Συνεχείς υποτροπές με υφέσεις συνεχώς μειούμενης διαρκείας

10 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Αρχική μακροχρόνια ύφεση Συνεχείς υποτροπές με υφέσεις συνεχώς μειούμενης διαρκείας Τελική ανάπτυξη χημειοανθεκτικότητας Διάμεση συνολική επιβίωση: ΧΛΛ: ποικίλει από 3->20 έτη ΟΛ: >10 έτη ΛΚΜ: 3-5 έτη ΛΟΖ: >10 έτη ΛΠΛ: ~ 10 έτη

11 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Βασικές Αρχές Θεραπείας Εντοπισμένα κλινικά στάδια (Ι,ΙΙ): Ακτινοθεραπεία Προχωρημένα κλινικά στάδια (ΙΙΙ, IV): Ασυμπτωματική νόσος χαμηλού φορτίου: παρακολούθηση (watch and wait) Θεραπεία εφαρμόζεται όταν : η νόσος γίνει συμπτωματική Η νόσος γίνει ογκώδης Προκληθεί μυελική ανεπάρκεια (αναιμία, θρομβοπενία)

12 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Βασικές Αρχές Θεραπείας Ανοσοχημειοθεραπεία (Rituximab + Χημειοθεραπεία) Rituximab: anti-cd20= μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αντιγόνου CD20 που εκφράζεται στην επιφάνεια των νεοπλασματικών κυττάρων Χημειοθεραπεία: Αλκυλιούντες παράγοντες χλωραμβουκίλη, κυκλοφωσφαμίδη Ανάλογα πουρινών φλουνταραμπίνη Συνδυασμός αλκυλιούντων παραγόντων+αναλόγων πουρινών ± ανθρακυκλίνης CHOP, FCR

13 Failure Free (%) Survival (%) Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Βασικές Αρχές Θεραπείας Time to Treatment Failure R-ΧΘΠ (195/223) OS ΧΘΠ (188/205) R-ΧΘΠ (217/223) 40 ΧΘΠ(144/ 205) P < Yrs P = Yrs 3 4 Η ανοσοχημειοθεραπεία (Rituximab + ΧΘΠ) Παρατείνει την επιβίωση ελεύθερη νόσου Επιφέρει πλεονέκτημα επιβίωσης Hiddemann W, et al. Blood. 2005;106:

14 Εξαιρέσεις στις βασικές αρχές θεραπείας των χρόνιων λεμφοϋπερπλαστικών νόσων

15 Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα Θεραπεία Σε αντίθεση με τις προηγούμενες οντότητες το λέμφωμα αυτό χρήζει επιθετικής θεραπείας από τη διάγνωση Rituximab + επιθετική χημειοθεραπεία που περιέχει Ανθρακυκλίνη (CHOP) Υψηλές δόσεις κυταραβίνης (HyperCVAD, DHAP) Αυτόλογη Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών κυττάρων στην 1 η ύφεση

16 Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Θεραπεία Μονοθεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα anti-cd20 (Rituximab) Σπληνεκτομή

17 Event-Free Rate Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Βασικές Αρχές Θεραπείας μετά την 1 η ύφεση 1.0 Rituximab maintenance Observation HR 0.55 (95% CI: ; P <.0001) Mos Salles G, et al. Lancet. 2011;377: Η συντήρηση με Rituximab παρατείνει την PFS: Στο θυλακιώδες λέμφωμα Στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

18 Θυλακιώδες Λέμφωμα (Follicular Lymphoma) Προγνωστικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Grading Αριθμός κεντροβλαστών Ki-67 Grade 1: 0-5 κεντροβλάστες/ οπτ. πεδίο Grade 2: 6-15 κεντροβλάστες/ οπτ. πεδίο Grade 3: >15 κεντροβλάστες/ οπτ. πεδίο 3Α: κεντροκύτταρα παρόντα 3Β: μόνο κεντροβλαστες Ki-67 Grading Οζώδες: >75% οζώδες πρότυπο ανάπτυξης Οζώδες και Διάχυτο: 25-75% Τοπικά Οζώδες: <25% Διάχυτο: 0% Wahlin BA Br J Haematol 2011;156:225-33

19 Θυλακιώδες Λέμφωμα (Follicular Lymphoma) Προγνωστικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Immune response 1 vs Immune response 2 Low macrophage content (CD68) CD8 infiltrating T-cells FOXP3+ T cells (Tregs) CD57+ T-cells Farinha P Blood. 2005;106:

20 Θυλακιώδες Λέμφωμα (Follicular Lymphoma) Θεραπευτικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Grades 1-3A: Συμπεριφέρονται παρόμοια: καλοήθης πορεία, ανίατο νόσημα Grade 3A: Καλύτερη έκβαση με Rituximab στην 1 η γραμμή Ορισμένα κέντρα τα αντιμετωπίζουν όπως το 3B Grade 3B: Επιθετική συμπεριφορά, δυσμενέστερη συνολική επιβίωση, ~40% ιώνται Καλύτερη έκβαση με ανθρακυκλίνη στην 1 η γραμμή (R-CHOP) Wahlin BA Br J Haematol 2011;156:225-33

21 Λέμφωμα από κύτταρα του Μανδύα Προγνωστικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Κι-67 / Μιτωτικός Δείκτης Τopoisomerase IIα Repp-86 Survivin MCM6 Rosenwald 2003, Bosch 1998, Wiestner 2007, Schraders 2004, Korkolopoulou and Vassilakopoulos 2005, Schrader 2005,

22 Probability of OS Probability of OS Λέμφωμα από κύτταρα του Μανδύα Προγνωστικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης CHOP R-CHOP < 10, median: , median: 59 30, median: P =.0002 P = < 10, median NR 10, median NR 30, median: Mos Mos Determann O, et al. Blood. 2008;111: Prognostic Value: Ki-67 Index

23 Λέμφωμα από κύτταρα του Μανδύα Θεραπευτικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Η αναγνώριση του βλαστικού τύπου είναι θεμελιώδους σημασίας: Βασίζεται στην: Μορφολογία Ki-67 Απαιτεί θεραπεία τύπου ΟΛΛ (HyperCVAD)

24 Λέμφωμα από κύτταρα του Μανδύα Θεραπευτικές Προεκτάσεις της Ιστολογικής Διάγνωσης Αναγνώριση της σπληνικής μορφής του λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα Σπληνομεγαλία ως το μόνο κλινικό εύρημα Διήθηση μυελού Λευχαιμική εικόνα Κυτταροπενίες SOX-11?? Cyclin D1 Ευνοϊκή πρόγνωση Μη τοξική Θεραπεία Angelopoulou et al. Eur J Haematol. 68:12-21, 2002

25 CD20 - Επιθετικά Β-Λεμφώματα Διάχυτο Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα (DLBCL-NOS) Πλόύσιο σε Τ-λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα (TCHRLBCL) Πρωτοπαθές DLBCL του ΚΝΣ Πρωτοπαθές δερματικό DLBCL-τύπου ποδός (leg type) EBV θετικό λέμφωμα των ηλικιωμένων Πρωτοπαθές Θυμικό Λέμφωμα μεσοθωρακίου από Β- μεγάλα κύτταρα Άλλες σπανιότερες οντότητες Ενδαγγειακό λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα DLBCL σχετιζόμενο με χρόνια φλεγμονή Λεμφωματώδης κοκκιωμάτωση ALK+ λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα Πλασμαβλαστικό Λέμφωμα Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα σε έδαφος Castleman Πρωτοπαθές Λέμφωμα των κοιλοτήτων HIV

26 Διάχυτο Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα R-CHOP vs. CHOP 90% 58% 45% 44% 27% 80% Ηλικιωμένοι <60 ετών Η ανοσοχημειοθεραπεία περιέχουσα ανθρακυκλίνη τύπου R- CHOP αποτελεί θεραπεία εκλογής Coiffier, B. et al. N Engl J Med; 346: , 2002, Feugier, P. et al J Clin Oncol; 23: , 2005, Coiffier, B. et al. Blood; 116: , 2010

27 Διάχυτο Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα Προγνωστικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Ευνοϊκοί GCB bcl-6 CD10 LMO2 ABC Δυσμενείς bcl-2/myc Ki67 CD5 cyclin D2

28 Διάχυτο Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα Προγνωστικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης GCB CD10+ CD10- MUM-1- BCL6+ NON-GC (ABC) CD10-BCL6- CD10- BCL6+ MUM-1+ Hans, C. P. et al. Blood 2004;103:

29 Διάχυτο Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα Προγνωστικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης CHOP CHOP R-CHOP R-CHOP Hans C P et al. Blood 2004;103: Nyman H et al. Blood 2007;109: Fu K et al. JCO 2008;26: Ο φαινότυπος ABC έχει δυσμενέστερη πρόγνωση

30 Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Πρωτοπαθές Δερματικό Οζώδες Λέμφωμα Κεντροκύτταρα +/-κεντροβλάστες Οζώδες ή/και διάχυτο πρότυπο CD19, CD20, CD79a Bcl-6+ CD10+ μόνο σε οζώδες πρότυπο Bcl-2 (-) MUM-1 (-) CD5, CD43 (-) Δ/Δ από συστηματικό οζώδες λέμφωμα Πρωτοπαθές Δερματικό LBCL, leg type Κεντροβλάστες Διάχυτο πρότυπο ανάπτυξης CD19, CD20, CD79a Bcl-6+ CD10- Bcl-2++ MUM-1+ CD5, CD43 (-) Δ/Δ απὀ πρωτοπαθές δερματικό οζώδες λέμφωμα Δερματικό FL: τοπική ακτινοθεραπεία Συστηματικό FL: R-ΧΘΠ Δερματικό FL: τοπική ακτινοθεραπεία Leg-type DLBCL: R-CHOP

31 Διάχυτο Β-Λέμφωμα από Μεγάλα Κύτταρα Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Κεντροβλαστική Μορφολογία Ανοσοβλαστική Μορφολογία Δ/Δ από: ΟΛΛ Burkitt βλαστικό μανδύα Δ/Δ από πλασμαβλαστικό Λέμφωμα Αναπλαστική Μορφολογία Δ/Δ από: Καρκίνο αναπλαστικό Τ/ΝΚ Λέμφωμα ALK+ Β-λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα

32 Λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Δραστικές ουσίες στον τύπο ABC (ενεργοποιημένου Β-κυτ.) Bortezomib Αναστολείς της Bruton Kinase Lenalidomide ABC DLBCL Μεταλλάξεις στην οδό του BCR: CD79α, CD79b, CARD11 συνεχής ενεργοποίηση της οδού BCR ενεργοποίηση της οδού του NFkappaB Αναστολείς της BTK Bortezomib MUM-1/ IRF4 Lenalidomide: IRF4, IFN-β

33 Λέμφωμα Hodgkin Κλασσικό Λέμφωμα Hodgkin Λεμφοκυτταρική Επικράτηση (LRCHL) Οζώδης Σκλήρυνση (NSCHL) Μεικτή κυτταροβρίθεια (MCCHL) Λεμφοκυτταρική Απογύμνωση (LDCHL) Οζώδης Λεμφοκυτταρική Επικράτηση (NLPHL)

34 Λέμφωμα Hodgkin Θεραπεία Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΙΑ) Χημειoθεραπεία (ABVD) μηνιαίοι κύκλοι Ακτινοθεραπεία + - προσβεβλημένου πεδίου - χαμηλής δόσης ( cgy)

35 Λέμφωμα Hodgkin Θεραπεία Προχωρημένων Σταδίων (ΙΒ, ΙΙΒ, ΙΙΙ, ΙV) Ιαση MOPP 55% ABVD 65-70% MOPP/ABVD, MOPP/ABV 65-70% BEACOPP-escalated 80-85% ABVD/ BEACOPP-escalated

36 Probability HD9: FFTF by Treatment Arm 1,0,9,8,7 BEACOPP esc. BEACOPP bas. Arm C 60 / 466,6,5 COPP/ABVD Arm B 108 / 469,4,3,2,1 A vs. B: p=0.035 A vs. C: p<0.001 B vs. C: p<0.001 Arm A 82 / FFTF (months) Updated in Diehl V et al, N Engl J Med 2003 GHSG 2001 HD9

37 Λέμφωμα Hodgkin Προγνωστικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Bcl-2 Ενεργός κασπάση 3 Τοποϊσομεράση 2 T-regs / ενεργοποιημένα/τ-λεμφο Bcl-2 neg Bcl-2 pos Rassidakis G Blood. 2002;100:

38 Λέμφωμα Hodgkin Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Έκφραση του CD30: Ανάπτυξη του αντι-cd30 μονοκλωνικού αντισώματος Brentuximab Vedotin (SGN-35) MMAE protease-cleavable linker anti-cd30 Σε υποτροπιάσαντες ασθενείς: Ανταπόκριση: 75%, ΠΥ: 34% Διάρκεια ΠΥ: 20 μήνες PFS: 5.6 μήνες Younes A, et al J Clin Oncol 2012; 30: 2183

39 Λέμφωμα Hodgkin Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης Διαφορική διάγνωση της οζώδους λεμφοκυτταρικής επικράτησης από το κλασσικό λέμφωμα Hodgkin NLPHL CHL CD CD15 - +/- CD CD20 + -/+ (40%) CD79a + - PAX5 + + ασθενώς OCT BOB EMA +/- - LMP1 - +/- (MC/NS)

40 Λέμφωμα Hodgkin Θεραπευτικές προεκτάσεις της ιστολογικής διάγνωσης NLPHL έναντι κλασσικού HL Αμιγές Β-λέμφωμα Συμπεριφέρεται ως χαμηλής κακοηθείας Β-λέμφωμα με αργές υποτροπές Κλινικές Συσχετίσεις: Μεγαλύτερη ηλικία εμφάνισης Εντοπισμένη νόσος Άρρενες Πιο σπάνια η συμμετοχή του μεσοθωρακίου Θεραπεία: Ακτινοθεραπεία μόνο στα εντοπισμένα στάδια Μονοθεραπεία με Riruximab στην υποτροπή? Pappa VI Ann Oncol 1995;6: , de Jong D Ann Oncol 2006;17: , Schlembach PJ Cancer J 2002;8: , Wilder RB, Cancer 2002;94: , Nogová L Ann Oncol 2005;16:

41 ΓΚΡΙΖΕΣ ΖΩΝΕΣ NLPHL THRLBCL HL PMBCL / DLBCL BL

42 Κλινικές Προεκτάσεις ιστολογικής διάγνωσης Διαφορική Διάγνωση NLPHL και THR-LBCL Παράμετρος NLPHL THR-LBCL Πρότυπο ανάπτυξης Οζώδες ( διάχυτο) Διάχυτο ή σπανιότερα ασαφώς οζώδες Νεοπλασματικά κύτταρα Μικροπεριβάλλον L & H, εντός των όζων, ενδεχομένως όμως και εκτός Μεμονωμένα (<10%) μεγάλα Β- λεμφοκύτταρα, ενίοτε τύπου HRS δεν συρρέουν Βλαστικά Κέντρα FDCs Σπάνια Τ-Λεμφοκύτταρα, CD4+ Germinal center Τ-cells CD4+,CD57+ Τ-Λεμφοκύτταρα, CD8+ Όχι Άφθονα όχι ροζέττες Β-Λεμφοκύτταρα Ναι Όχι Ιστιοκύτταρα Ναι Άφθονα Θεραπεία RT +/- ABVD R-CHOP Πρόγνωση Ευνοϊκή Δυσμενής

43 Κλινικές Προεκτάσεις ιστολογικής διάγνωσης Διαφορική Διάγνωση PMLBCL και chl PMLBCL cl. Hodgkin Φλεγμονώδη κύτταρα σπάνια συχνά Ινώδεις δεσμίδες λεπτές παχιές CD CD20/CD79α/PAX-5 ++/++/++ ±/-/αχνά CD15/CD30 -/± +/+ CD ή -/+ TRAF-1 +/ TRAF-1+ / c-rel + +/++ - MAL ++ -/+ c-jun Galectin-1 -/+ +++ EBV - -/+ Θεραπεία R-CHOP ABVD

44 Λέμφωμα με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ διαχύτου λεμφώματος από μεγάλα Β-κύτταρα και chl (gray zone lymphoma) Μορφολογία chl Ανοσοφαινότυπος DL/PMLBCL CD20+ CD79a+ bcl6+ Moρφολογία Ανοσοφαινότυπος chl Oct2+ CD30± CD15- DLBCL/PMLBCL CD30+ CD15± CD20± CD79± bcl6- Oct2- Πρόγνωση επιθετικότερη εκείνης chl και DLBCL/PMLBCL Courtesy of Dr Vassilakopoulos

45 Κλινικές Προεκτάσεις ιστολογικής διάγνωσης Διαφορική Διάγνωση DLBCL και λεμφώματος Burkitt DLBCL Burkitt Ενδιάμεσο Λέμφωμα Burkitt/DLBCL Μικρά/μεσαία κύτταρα - + Μορφολογία Burkitt Μεγάλα κύτταρα μόνο + - χωρίς τον χαρ/κό φαινότυπο ή Ki-67>90%, ομοιογενής χρώση σπάνια +++ Χαρ/κός φαινότυπος bcl χωρίς την κατάλληλη bcl-2 ± - μορφολογία αναδιάταξη myc σπάνια ++ (>95%) συχνά Αναδιάταξη bcl-2 ± - σπάνια Αναδιάταξη bcl-6 ± - σπάνια Double hit (αναδιάταξη myc/bcl-6/igh, myc/bcl-2/igh) σπάνια - ± Θεραπεία R-CHOP Εντατική R-ΧΘΠ??

46 ΓΚΡΙΖΕΣ ΖΩΝΕΣ NLPHL THRLBC CD21 L CD23 HL CD45 MAL-1 CD15 PMBCL / DLBCL Bcl-2 Ki67 BL