ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ. Μαρίνα Σιακαντάρη Παθολόγος-Αιματολόγος Αναπλ. Καθηγήτρια Αιματολογική Κλινική και ΜΜΜΟ

Transcript

1 ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Μαρίνα Σιακαντάρη Παθολόγος-Αιματολόγος Αναπλ. Καθηγήτρια Αιματολογική Κλινική και ΜΜΜΟ

2 Ορισμός-Επιδημιολογία Ετερογενής ομάδα κακοήθων νόσων του λεμφικού ιστού με ποικίλη συμπεριφορά, που προέρχονται από τα Β, λιγότερο από τα Τ λεμφοκύτταρα και πολύ σπανιότερα από ΝΚ κύτταρα 7 νέες περιπτώσεις ανά ετησίως. Αύξηση συχνότητας με πρόοδο ηλικίας

3 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ (Ι) Λέμφωμα Hodgkin Κλασσικό Οζώδες με λεμφοκυτταρική επικράτηση Λεμφώματα από Β-λεμφοκύτταρα-ήπιας βιολογικής συμπεριφοράς Λεμφοζιδιακό Λέμφωμα Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (λεμφαδενικό, σπληνικό, εξωλεμφαδενικό) Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα Πρωτοπαθές δερματικό από τα βλαστικά κέντρα

4 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ (ΙΙ) Επιθετικά Λεμφώματα από Β-λεμφοκύτταρα Διάχυτο από μεγάλα λεμφοκύτταρα (DLBCL-NOS) Μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα πλούσιο σε Τ-κύτταρα και ιστιοκύτταρα Πρωτοπαθές λέμφωμα ΚΝΣ από μεγάλα κύτταρα Πρωτοπαθές δερματικό τύπου άκρου ποδός EBV(+) μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου Ενδαγγειακό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα ALK(+) μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Πλασμαβλαστικό λέμφωμα Λέμφωμα κοιλοτήτων

5 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ (ΙΙΙ) Επιθετικά Λεμφώματα από Β-λεμφοκύτταρα Λέμφωμα από τα κύτταρα μανδύα Λέμφωμα Burkitt Υψηλής κακοήθειας Β-λέμφωμα (NOS, με αναδιατάξεις MYC +BCL2 ή/και BCL6)

6 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ (ΙV) Λεμφώματα από T-λεμφοκύτταρα Πρωτοπαθή δερματικά λεμφώματα (Σπογγοειδής Μυκητίαση και Σύνδρομο Sezary) Περιφερικό Τ-λέμφωμα NOS Αγγειοανοσοβλαστικό λέμφωμα Αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα (ALK+ και -) Λέμφωμα/Λευχαιμία Ενηλίκων από Τ- λεμφοκύτταρα (HTLV-1) Εξωλεμφαδενικό λέμφωμα τύπου ρινός (Τ-ΝΚ κύτταρα) Ηπατοσπληνικό λέμφωμα Λέμφωμα λεπτού εντέρου (σχετιζόμενο με εντεροπάθεια εκ γλουτένης)

7 Κλινική Εικόνα Ποικίλλουσα, ανάλογα με τον υπότυπο νόσου και τη θέση προσβολής Επιθετικά Λεμφώματα: Β-συμπτώματα, LDH, υπερουριχαιμία Διάχυτο λέμφωμα από Β μεγάλα κύτταρα Λέμφωμα Burkitt Περιφερικό λέμφωμα από Τ-λεμφοκύτταρα Ήπιας βιολογικής συμπεριφοράς: Λεμφαδενοπάθεια σταδιακά αυξανόμενη, ηπατοσπληνομεγαλία, κυτταροπενίες Λεμφοζιδιακό λέμφωμα Λέμφωμα σπληνός

8 Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά Λεμφωμάτων Πυρετός Pel Ebstein: 3-10 ημέρες πυρετού ακολουθούμενες από 3-10 ημέρες απυρεξίας. Χαρακτηριστικό στο λέμφωμα Hodgkin Β-συμπτώματα (νυκτερινές άφθονες εφιδρώσεις, πυρετός>38, απώλεια βάρους>10% στο τελευταίο 6μηνο) Πρωτεϊνουρία: η επαναρρόφηση από τα σωληνάρια του νεφρού δεν αρκεί λόγω υπέρμετρης παραγωγής πρωτεϊνης. Η σύνθεση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης ελαφράς αλύσου παρατηρείται σε πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες (μυέλωμα, αμυλοϊδωση) και λέμφωμα Αυτοάνοσες εκδηλώσεις (ΑΑΑ, θρομβοπενία)

9 Λέμφωμα Hodgkin 10% των λεμφωμάτων Ασυμπτωματική διόγκωση λεμφαδένων (70%) Τράχηλος (60-80%) Μάζα μεσοθωρακίου Β-συμπτώματα (<20%) Κνησμός, μπορεί να προηγείται μήνες ή έτος προ διάγνωσης Αναιμία (ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική), λευκοκυττάρωση, λεμφοπενία, θρομβοκυττάρωση, υπολευκωματιναιμία Ηωσινοφιλία Παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις: νεφρωσικό σύνδρομο, νευρολογικές εκδηλώσεις

10

11 Λέμφωμα Hodgkin-Διάγνωση Αιματολογικός έλεγχος Βιοψία λεμφαδένος Απεικονιστικός έλεγχος με ολόσωμες αξονικές τομογραφίες Ολόσωμο σπινθηρογράφημα με ποζιτρόνιο (18FDG-PET) Οστεομυελική βιοψία (διήθηση 6.5%) Καρδιολογικός και λειτουργικός έλεγχος πνευμόνων Σταδιοποίηση με σύστημα Ann-Arbor

12 Λέμφωμα Hodgkin- Ιστολογική Διάγνωση Weiss LM, City of Hope

13 Λέμφωμα Hodgkin-Ιστολογική Διάγνωση Ανάλογα με την μορφολογία και τον ανοσοφαινότυπο των νεοπλασματικών κυττάρων: 1. Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin Μικρός αριθμός νεοπλασματικών κυττάρων Reed-Sternberg σε υπόστρωμα φλεγμονωδών κυττάρων (λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα) CD15+, CD30+, ποικίλλουσα έκφραση CD20, CD3-, CD45- Οζώδης σκλήρυνση Μικτής κυτταροβρίθειας Πλούσιο σε λεμφοκύτταρα Με λεμφοκυτταρική απογύμνωση 2. Οζώδες με λεμφοκυτταρική επικράτηση

14 Λέμφωμα Hodgkin- Ιστολογική Διάγνωση Weiss LM, City of Hope

15 Λέμφωμα Hodgkin-Θεραπεία Ανάλογα με το στάδιο και προγνωστικούς παράγοντες Στάδια Ι και ΙΙ με ευνοϊκή πρόγνωση ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine) x 4-6 c, ABVD x3-4 c +30 Gy, ABVD x2c + 20 Gy EORTC: <3 περιοχές λεμφαδένων Ηλικία <50 Όχι ογκώδες μεσοθωράκιο ΤΚΕ< 50 ή <30 με Β-συμπτώματα GHSG: Μέχρι 2 εστίες νόσου, χωρίς εξωλεμφαδενική επέκταση Όχι ογκώδες μεσοθωράκιο ΤΚΕ< 50 ή <30 με Β-συμπτώματα

16

17 Λέμφωμα Hodgkin-Θεραπεία (II) Προχωρημένα στάδια ABVD x6 Κλιμακούμενης έντασης BEACOPP (Bleomycin, Etoposide, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone) Υποτροπή νόσου Περιορισμένη νόσος >12 μήνες: ΧΜΘ ή/και ΑΚΘ <12 μήνες, εκτεταμένη νόσος ή δεύτερη υποτροπή: Χημειοθεραπεία διάσωσης +/- ASCT

18 Λέμφωμα Hodgkin-PET Γενικευμένη λεμφαδενική πρόσληψη Μάζα ηπατογαστρικής συμβολής Εστιακές βλάβες κατά μήκος λαγονίων (διήθηση μυελού) Αρχείο Αιματολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ

19 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά

20 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Λευχαιμίες: Χρόνια Λεμφική Λευχαιμία Προλεμφοκυτταρική Λευχαιμία Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα Λεμφώματα: Λεμφοζιδιακό ή Οζώδες Λέμφωμα (ΟΛ FL) Λεμφώματα Οριακής Ζώνης Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (SMZL) Εξωλεμφαδενικό λέμφωμα MALT Λεμφαδενικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα (Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom) Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα (ΛΚΜ MCL)

21 Λεμφαδενοπάθεια Δεδομένα Αιματολογικού Ιατρείου ΑΠΚ κ Αιματολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ

22 Απόλυτη Λεμφοκυττάρωση Δεδομένα Αιματολογικού Ιατρείου ΑΠΚ κ Αιματολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ

23 Συχνότητα Σπληνομεγαλίας Λεμφώματα: Λεμφοζιδιακό Λέμφωμα (FL): 10% Σπληνικό Λέμφωμα Οριακής Ζώνης (SMZL): 100% Λεμφαδενικό Λέμφωμα Λέμφωμα Οριακής Ζώνης: 5% Λεμφοπλασματοκυτταρικό Λέμφωμα (Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom): 40% Λέμφωμα από Κύτταρα του Μανδύα (ΛΚΜ MCL): 50%

24 Σπληνομεγαλία ΙΙ Εκσεσημασμένη σπληνομεγαλία >8cm υπό το πλευρικό τόξο Β-Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία Λέμφωμα ν. Gaucher Ιδιοπαθής πολυκυτταραιμία Μυελοϊνωση με μυελοειδή μεταπλασία Ομόζυγος μεσογειακή αναιμία

25 ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (B-DLCL) Το πιο συχνό λέμφωμα (25%) Φάσμα παθήσεων με κύτταρο προερχόμενο από τα βλαστικά κέντρα ή μετά τα βλαστικά κέντρα (ενεργοποιημένο) Τεχνολογία μικροσυστοιχιών γενετική ετερογένεια κυττάρου προέλευσης με διακριτούς 3 υποτύπους: Β κύτταρο τύπου βλαστικού κέντρου: - σωματικές υπερμεταλλάξεις - ενδοκλωνική ανομοιογένεια - t(14;18) χαρακτηριστική των λεμφοζιδιακών λεμφωμάτων - Ενίσχυση του γενετικού τόπου, που κωδικοποιεί το c-rel ογκογονίδιο στο χρωμόσωμα 2

26 ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (B-DLCL) Ενεργοποιημένο Β-κύτταρο: - Το γονίδιο Ig με ενδοκλωνική ομοιογένεια - Ελλείψεις 6q21, τρισωμία 3 και προσθήκες του 3q, 18q Η έλλειψη στο 6q περιλαμβάνει το ογκοκατασταλτικό γονίδιο PRDM1 (BLIMP-1). Η απώλεια αδυναμία τελικής κυτταρικής διαφοροποίησης Β κύτταρο τύπου ΙΙΙ: - Ετερογενής ομάδα νεοπλασμάτων με γονιδιακή έκφραση διαφορετική από του βλαστικού και μετα-βλαστικού κέντρου και άγνωστη παθογένεια

27 ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (B-DLCL) Μεταλλάξεις IgH 70% των DLCL φέρουν γονίδιο BCL-6 με πολλαπλές μεταλλάξεις και στα 2 αλλήλια (εκτός από το πρωτοπαθές μεσοθωρακίου) Φυσιολογικά το BCL-6 εκφράζεται στα ώριμα Β-λεμφοκύτταρα των βλαστικών κέντρων (όχι στα πλασματοκύτταρα και στα κύτταρα μνήμης) Μεταγραφικός κατασταλτής για άλλα γονίδια και για το ίδιο Η υπερέκφραση αναστολή της απόπτωσης Parekh S, Blood Phan RT, Nat Immunol Brown JR, Freedman AS and Aster JC. UpToDate 2016

28 ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (B-DLCL) Υποδηλώνει το στάδιο διαφοροποίησης όπου έχει σταματήσει το νεοπλασματικό κύτταρο Στο 30% των περιπτώσεων οφείλεται σε διαμετάθεση, που θέτει το γονίδιο κάτω από τον έλεγχο άλλου υποκινητή. Σε μικρό ποσοστό, οφείλεται σε μετάλλαξη του υποκινητή του γονιδίου BCL-6. Επιπτώσεις: Αναστολή της διακοπής κυτταρικού κύκλου Διαταραχή της απόπτωσης μέσω κασπασών και BCL-2 Μείωση της απάντησης στη βλάβη του DNA ρυθμίζοντας αρνητικά το p53 και άλλους παράγοντες ελέγχου

29 ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (B-DLCL) Πρόγνωση: Λέμφωμα με αναδιατάξεις BCL-6: ευνοϊκότερη πρόγνωση Περιπτώσεις με διαμεταθέσεις BCL-6: πτωχή πρόγνωση Περιπτώσεις χωρίς αναδιατάξεις BCL-2, BCL-6: ενδιάμεση πρόγνωση Γονίδια σύντηξης c-myc/ig στο 5-15% των DLCL, που οδηγούν σε υπερέκφραση της πρωτεϊνης C-MYC: πτωχή πρόγνωση Περιπτώσεις με ενίσχυση ή υπερέκφραση του c-myc, χωρίς διαμετάθεση με το γονίδιο Ig: πτωχή πρόγνωση Akasaka T, JCO Rosenwald A, NEJM Monti S, Blood 2005

30 B-DLCL-ΠΡΟΓΝΩΣΗ Συσχέτιση με τον Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη (IPI score) - Ηλικία >60 έτη - Στάδιο ΙΙΙ και IV - LDH >φυσιολογική - ECOG 2 - > 1 εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις Ασθενείς που έλαβαν Rituximab-CHOP ή ανάλογο σχήμα, είχαν την ακόλουθη 3ετή επιβίωση χωρίς υποτροπή και συνολική επιβίωση αναλόγως του IPI: IPI: και 91%, αντίστοιχα IPI 2: 75 και 81% IPI 3: 59 και 65% IPI 4 ή 5: 56 και 59% Ziepert M, J Clin Oncol 2010

31 B-DLCL-ΠΡΟΓΝΩΣΗ II Κύτταρο προέλευσης: GEP με μικροσυστοιχίες, ανοσοϊστοχημεία με τον αλγόριθμο και μέθοδο Hans &Tally εκτίμηση μεταγράφων RNA σε μονιμοποιημένους ιστούς σε κύβο παραφίνης GCP: 5ετής επιβίωση ελεύθερη υποτροπής 73% 5ετής συνολική επιβίωση 78% ABC: 5ετής επιβίωση ελεύθερη υποτροπής 48% 5ετής συνολική επιβίωση 56% Double hit DLCL: διαμεταθέσεις του c-myc γονιδίου στο 8q24 και του BCL-2 γονιδίου στο 18q21 με χειρότερη πρόγνωση από των λοιπών DLCL

32 Λεμφοζιδιακό Λέμφωμα ή από τα βλαστικά κέντρα 15-20% των λεμφωμάτων Ήπια υπεροχή γυναικών Διάγνωση σε προχωρημένο στάδιο Αρχείο Αιματολογικού Τμήματος

33 ΛΕΜΦΟΖΙΔΙΑΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ (ΟΛ) Νόσος καλής βιολογικής συμπεριφοράς Κύτταρο προέλευσης: Β-κύτταρο από το βλαστικό κέντρο Σε αρχικό στάδιο μπορεί να ιαθεί πλήρως με ακτινοβόληση, σε προχωρημένα στάδια: ανίατο νόσημα Ανταποκρίνεται σε ΧΜΘ, σχεδόν πάντα υποτροπιάζει Μπορεί να μετατραπεί σε DLΒCL Χαρακτηριστική t(14;18) σε >85% των λεμφωμάτων έλεγχο του BCL-2 γονιδίου από τον γενετικό τόπο του γονιδίου της βαριάς αλύσου ανοσοσφαιρίνης Η πρωτεϊνη BCL-2 επιτρέπει την επιβίωση των κακοήθων κυττάρων (αντιαποπτωτική)

34 ΛΕΜΦΟΖΙΔΙΑΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ-ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Roulland S, Trends Immunol 2008

35 ΛΕΜΦΟΖΙΔΙΑΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ-ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Kishimoro W& Nishikori M, J Clin Exp Hematol 2014 Kridel R, J Clin Invest 2012

36 Λέμφωμα από τα Κύτταρα του Μανδύα 3-10% των λεμφωμάτων Α:Γ=2:1 Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια Λευχαιμική εικόνα >30% Βλαστική μορφή (κλασσικός και πολυμορφικός τύπος) Διήθηση ΓΕΣ Αρχείο Αιματολογικού Τμήματος

37 ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΑΝΔΥΑ (ΛΚΜ) Οικογενειακό ιστορικό οποιουδήποτε τύπου λεμφώματος διπλάσιος κίνδυνος εμφάνισης ΛΚΜ Η χαρακτηριστική γενετική βλάβη: t(11;14)(q13;q32) υπερέκφραση CCND1 To γονίδιο της κυκλίνης μπορεί να απορρυθμίσει τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, παρακάμπτοντας την κατασταλτική δράση του RB1 και του p27 (ανασταλτής κυτταρικού κύκλου)

38 Regulation of cell cycle checkpoint control. Carol A Lange, and Douglas Yee Endocr Relat Cancer 2011;18:C19-C Society for Endocrinology

39 ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΌ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΑΝΔΥΑ (ΛΚΜ) Η 5ετής επιβίωση είναι 50-70% (προχωρημένο στάδιο εντοπισμένη νόσος) Διάμεση επιβίωση 3-5 έτη MIPI (455 ασθενείς προχωρημένων σταδίων από τυχαιοποιημένες μελέτες του Ευρωπαϊκού Δικτύου για το ΛΚΜ), συνυπολογίζει ηλικία, ECOG, B-συμπτώματα, αριθμό λευκών, ουδετεροφίλων, μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων, Hb, LDH, β2-μικροσφαιρίνη Χαμηλού κινδύνου: διάμεση επιβίωση όχι διαθέσιμη, 5-ετής OS 60% Ενδιαμέσου κινδύνου: διάμεση επιβίωση 51 μήνες Υψηλού κινδύνου: διάμεση επιβίωση 29 μήνες

40 ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΠΌ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΑΝΔΥΑ (ΛΚΜ) Ki %: διάμεση επιβίωση 1 έτος Ki %: διάμεση επιβίωση 4 έτη Katzenberger T, Blood ιστολογικοί υπότυποι: διάχυτος, οζώδης και τύπου μανδύα. Ο διάχυτος και οζώδης συνδέονται με πτωχή επιβίωση 2 ποικιλίες κυττάρων: τυπικός και βλαστικός μανδύας (με χειρότερη πρόγνωση) β2-μικροσφαιρίνη (κυρίως σε ασθενείς με ACST): <3 OS 6 έτη Khouri IF, J Clin Oncol 2003 >3 διάμεση OS 44 μήνες Οι μεταλλάξεις IgVH και η έκφραση του SOX11, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες Navarro A, Cancer Res 2012

41 Σπληνικό Λέμφωμα από τα Κύτταρα του Μανδύα Μικρό ποσοστό ασθενών με: μόνο σπληνομεγαλία κυτταροπενίες διήθηση μυελού λευχαιμική εικόνα Angelopoulou et al,eur J Haematol, 2002

42 Λέμφωμα οριακής ζώνης MALT Συχνότερες θέσεις ανάπτυξης: στόμαχος, δέρμα, σιελογόνοι αδένες, πνεύμονας, έντερο Ποικιλομορφία κυττάρων-κεντροκύτταρα Συσχέτιση με αντιγονικό ερεθισμό (Sjogren, H.pylori, αυτοάνοση θυρεοειδίτις) (11;18)(q21;q21) API2-MALT1 Συνήθως εντοπισμένη νόσος Σημειώνονται υποτροπές 5ετής επιβίωση MALT στομάχου: 95% για αρχικό στάδιο Από Αρχείο Αιματολογικού Ιατρείου ΑΠΚ

43 ΕΞΩΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ MALT (II) Η API-2 (IAP-2) ανήκει σε οικογένεια αναστολέων της απόπτωσης, ίσως λόγω της άμεσης συνεργασίας με κασπάσες Ο φυσιολογικός ρόλος της πρωτεϊνης MALT-1 είναι λιγότερο γνωστός Επίσης ο ρόλος της πρωτεϊνης σύντηξης δεν είναι ξεκάθαρος Ενεργοποιεί τον NF-kB αναστολή απόπτωσης Η πρωτεϊνη BCL-10 υπερεκφράζεται σε λίγες περιπτώσεις MALT λεμφωμάτων μέσω της t(1;14) (p22;q32) Στόμαχος, πνεύμονας και δέρμα Άγνωστος ο ρόλος της BCL-10. Ενδείξεις για συνεργασία με API2-MALT1 οδηγώντας σε ενεργοποίηση του NF-kB Άλλες αναφορές έχουν δείξει ότι η API2-MALT1 συσχετίζεται με την παρουσία της BCL-10 στον πυρήνα του κυττάρου Υπόθεση: και οι 2 διαμεταθέσεις ενεργοποιούν την ίδια οδό

44 ΕΞΩΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ MALT (IIΙ) t(14;18) (q32;q21) σε 15-20% MALT εκτός γαστρεντερικού συστήματος Βάζει το MALT-1 γονίδιο υπό τον έλεγχο του υποκινητή του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης στο χρωμόσωμα 14 Σε αντίθεση με τη t(11;18), συνυπάρχει με άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες Υπερέκφραση της BCL-10 αλλά με κυτταροπλασματική εντόπιση Η t(3;14)(p14.1;q32) φέρνει τον μεταγραφικό παράγοντα FOXP1 δίπλα στον υποκινητή του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης Υπερέκφραση της FOXP1 καταστολή προαποπτωτικών γονιδίων Τρισωμία 3: 20-60% MALT με μη γνωστή ογκογονική ιδιότητα Ye H, J Pathol 2000 Streubel B, Leukemia 2005 Ye H, J Pathol 2005 Van Keimpema M, Blood 2014

45 ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Συνολική Επιβίωση Ασθενών με MALT NHL Thieblemont et al, Blood 2000

46 ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Επιβίωση Χωρίς Επιδείνωση Ασθενών με MALT NHL Thieblemont et al, Blood 2000

47 Σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης Αρχείο Αιματολογικού Τμήματος

48 Σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης Σπληνομεγαλία Απουσία Λεμφαδενοπάθειας (εξαίρεση: πύλης σπληνός) Διήθηση μυελού Από δημοσιευμένες σειρές ασθενών

49 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Διαφορική Διάγνωση Κλινικά και Εργαστηριακά Χαρακτηριστικά Μορφολογία κυττάρων Ανοσοφαινότυπος Ιστοπαθολογία Χρωμοσωμικές Ανωμαλίες

50 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Μακροχρόνια Φυσική Ιστορία Αρχική μακροχρόνια ύφεση Συνεχείς υποτροπές με υφέσεις συνεχώς μειούμενης διαρκείας Τελική ανάπτυξη χημειοανθεκτικότητας Μη ιάσιμα Διάμεση συνολική επιβίωση: ΧΛΛ: ποικίλει από 3->20 έτη ΟΛ: >10 έτη ΛΚΜ: 3-5 έτη ΛΟΖ: >10 έτη ΛΠΛ: ~ 10 έτη

51 Χρόνια Λεμφοϋπερπλαστικά Νοσήματα Δεν χρειάζονται όλοι οι ασθενείς θεραπεία Σε μεγάλο ποσοστό αυτών εφαρμόζεται η τακτική της παρακολούθησης (watch and wait) Θεραπεία εφαρμόζεται όταν: η νόσος γίνει συμπτωματική Η νόσος γίνει ογκώδης Προκληθεί μυελική ανεπάρκεια (αναιμία, θρομβοπενία) Υπάρχουν συγκεκριμένα κριτήρια έναρξης θεραπείας Εξαιρέσεις: Οζώδες Λέμφωμα αρχικού σταδίου Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

52 ΛΕΜΦΩΜΑ BURKITT Eπιθετικό Β λέμφωμα με εξαιρετικά βραχύ χρόνο διπλασιασμού Εμφανίζεται ως λεμφαδενική ή εξωλεμφαδενική νόσος ή ως οξεία λευχαιμία Κλινικές ποικιλίες: Ενδημική μορφή: - Παιδιά Αφρικανικής καταγωγής - σχέση με EBV, οστά προσώπου / εξωλεμφαδενικές θέσεις Σποραδική μορφή: - Νέα άτομα, ειλεοτυφλική περιοχή / γονάδες. EBV+ στο 30% Σχετιζόμενη με ανοσοκαταστολή: - Συνήθως επί AIDS, λεμφαδένες και μυελός οστών, EBV+ στο 25-40% Κλινική εικόνα: Νόσος προχωρημένου σταδίου και LDH ορού

53 Λέμφωμα Burkitt Δείκτες κυττάρων βλαστικού κέντρου: CD10/bcl6+ Ki67>98% Διαμετάθεση IgH/MYC

54 ΛΕΜΦΩΜΑ BURKITT Χαρακτηριστική γενετική βλάβη: υπερέκφραση ογκογονιδίου c-myc λόγω διαμετάθεσης, που οδηγεί στον έλεγχο του c-myc από τον γενετικό τόπο της ανοσοσφαιρίνης Συχνότερη t(8;14) C-MYC είναι μεταγραφικός παράγοντας, που χρειάζεται ετεροδιμερισμό με την πρωτεϊνη MAX για να ενεργοποιηθεί η μεταγραφή και να ξεκινήσει ο πολλαπλασιασμός

55 ΛΕΜΦΩΜΑ BURKITT Το MYC δρά ως ενισχυτής γονιδίων στα κύτταρα, διευκολύνοντας την μεταγραφή ενεργών γονιδίων. Παράδοξη λειτουργία: επάγει την απόπτωση Έχει ερμηνευθεί ως προστατευτικός μηχανισμός κατά την επαφή κυττάρων με ογκογόνα ερεθίσματα και την αναχαίτηση πολλαπλασιασμού κυττάρων, που έχουν εκτραπεί Ο μηχανισμός της απόπτωσης-σχετιζόμενης με το MYC αφορά σε αρκετές οδούς. Η υπερέκφραση του οδηγεί σε αυξημένη αντιγραφή DNA, βλάβες DNA και απόπτωση μέσω απάντησης TP53 Το MYC ρυθμίζει αρνητικά αντιαποπτωτικές πρωτεϊνες όπως BCL2 or BCLXL και θετικά προαποπτωτικά μόρια όπως BIM.20 Ott G, et al. Educational Program ASH 2013

56 Λέμφωμα Burkitt A. Η τυπική διαμετάθεση t(8;14) B. Παραλλαγή διαμετάθεσης του c-myc με το γονίδιο κ ελαφράς αλύσου ανοσοσφαιρίνης στο χρωμόσωμα 2 C. Διαμετάθεση του c-myc με το γονίδιο λ ελαφράς αλύσου Ig στο χρομόσωμα 22 Boxer LM & Dang CV, Oncogene 2001

57 Πρωτοπαθές Λέμφωμα Μεσοθωρακίου από μεγάλα Β-λεμφοκύτταρα Επιδημιολογία: 2-4% των μη Hodgkin λεμφωμάτων μέση ηλικία 35 έτη, Θ/Α (2:1) Εντόπιση: Πρόσθιο μεσοθωράκιο / θύμος, λίπος, πνεύμονας, πλευρές, περικάρδιο, υπερκλείδιοι λεμφαδένες Στάδιο Ι-ΙΙ κατά την διάγνωση (διήθηση μυελού ιδιαίτερα σπάνια) Επέκταση ή υποτροπή σε εξωλεμφαδενικές περιοχές Κλινική εικόνα: Σύνδρομο άνω κοίλης Απόφραξη αεροφόρων οδών Πλευριτική/περικαρδιακή συλλογή Κύτταρο προέλευσης Αστεροειδές Β κύτταρο του θύμου

58

59 Πρωτοπαθές Λέμφωμα ΚΝΣ 2-3% των λεμφωμάτων 90% ανήκουν στον ιστολογικό υπότυπο: διάχυτο από Β μεγάλα λεμφοκύτταρα Θορυβώδης κλινική εικόνα Φυσική ιστορία: θανατηφόρος έκβαση ΧΜΘ που διαπερνά τον αιματεγκεφαλικό φραγμό +/-RT

60 PCNSL-Απεικόνιση a. Μάζα δεξιού κροταφικού λοβού με οίδημα b. Περιορισμός διάχυσης στην βλάβη σε σχέση με γύρω ιστούς c. Τ1: Πρόσληψη και ενίσχυση σκιαγραφικού στη βλάβη Korfel A, Nat Rev Neurol 2013

61 MUM-1 Λέμφωμα ΚΝΣ

62 Πρωτοπαθές Δερματικό Λέμφωμα από Τ Λεμφοκύτταρα -(Σπογγοειδής Μυκητίαση) Αρχείο Αιματολογικού Ιατρείου ΑΠΚ

63 Πρωτοπαθές Δερματικό Λέμφωμα από Τ Λεμφοκύτταρα -(Σύνδρομο Sezary) Ερυθροδερμία Λεμφαδενοπάθεια Παθολογικά λεμφοκύτταρα στο αίμα, δέρμα, λεμφαδένες Αρχείο Αιματολογικού Ιατρείου ΑΠΚ

64 Ευχαριστώ