Φαρμακοκινητικοί Φαρμακοδυναμικοί Δείκτες (PK/PD index)

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Φαρμακοκινητικοί Φαρμακοδυναμικοί Δείκτες (PK/PD index)"

Ἰακϊώβ Βιλαέτης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική Αντιμικροβιακών Φαρμακοκινητικοί Φαρμακοδυναμικοί Δείκτες (PK/PD index) Διαμαντής Πλαχούρας Λέκτορας Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παθολογική Κλινική

3 Στόχος αντιμικροβιακής θεραπείας Αποτελεσματική αντιμετώπιση της λοίμωξης? Συγκέντρωση του αντιμικροβιακού > MIC Παράμετροι που σχετίζονται ποσοτικά με την αποτελεσματικότητα

4 PK/PD δείκτες Τ > MIC AUC / MIC C max / MIC

5 Φαρμακοκινητική Δείκτες PK/PD Concentration C max (Peak) AUC Time > MIC C max /MIC ratio AUC/MIC ratio Επιφάνεια υπό την καμπύλη MIC Time > MIC Time (hours)

6 Μοντέλο μηρού ουδετεροπενικού Λοίμωξη στον μηρό ουδετεροπενικού ποντικού Διάφορα δοσολογικά σχήματα Υπολογισμός φαρμακοκινητικών παραμέτρων Μέτρηση αποικιών μικροβίου (cfu / ml) στις 24 ώρες Γράφημα PD παραμέτρων προς αποτέλεσμα ποντικού

8 Meropenem vs. Klebsiella

9 Meropenem vs. Klebsiella

10 Λεβοφλοξασίνη vs Streptococcus pneumoniae

11 Garenoxacin vs Str. pneumoniae Andes D, Craig W. Antimicrob Agents Chemother 2003

13 PK/PD δείκτες και γλυκοπεπτίδια Knudsen JD. AAC 2000

15 Μέγεθος δείκτη PK/PD Αντιμικροβιακό Μικροοργανισμός Ανοσολογική επάρκεια ξενιστή Φυσιολογικός Ουδετεροπενικός Θέση λοίμωξης Πρωτεϊνοδέσμευση Μικροβιακό inoculum

16 Βακτηριοστατικό αποτέλεσμα Ανοσοεπαρκείς Λοιμώξεις σε «εύκολα» διαμερίσματα Βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα Ουδετεροπενικοί Ασθενείς ΜΕΘ Ενδοκαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα

17 Pharmacodynamic Goals (T>MIC as percent of Interval) with Beta-Lactams Maximum Class Organism Stasis Killing Cephalosporins GNR, pneumo Staph Penicillins GNR, pneumo Staph Carbapenems GNR, staph Pneumo

18 Literature Review for T>MIC for Beta-Lactams Versus Mortality in Animal Models At least 48 hours of treatment Mortality % in untreated controls Pharmacokinetics provided to calculate magnitude of PK/PD parameter Mortality recorded within 24 hrs after last dose of drug Data from 3 animal species and 4 sites of infection Mortality (%) Streptococcus pneumoniae Cephalosporins Penicillins Time Above MIC (%of Interval)

19 Correlation Between Bacterial Numbers After 24-hr of Therapy and Survival After 4-5 Days of Therapy Change in Log 10 CFU/Lung PD 50 Static Dose Survival at Day 5 (%) Day 5 PD R 2 = 92% Gentamicin Total Dose (mg/kg) 24-hr Static Dose (mg/kg) 3 Quinolones K. pneumoniae Thigh 2 Aminoglycosides P. aeruginosa Lung 4 B-lactams S. pneumoniae

20 Ciprofloxacin Dose-Response Relationship Against S. pneumoniae in Both Normal and Neutropenic Mice Impact of Neutrophils on the 24 hr Static Dose of Selected Quinolones Against S. pneumoniae and K. pneumoniae 1000 Change in Log10 CFU/Thigh 2 Neutropenic Normal Hour Static Dose (mg/kg) Total Dose (mg/kg/24 hr) 0.1 NL Neut NL Neut S. pneumoniae K. pneumoniae

21 Comparison of the Relationships Between Efficacy and 24-Hr AUC/MIC for Fluoroquinolones in Animal Models and Infected Patients Animals - Literature Review Seriously ill patients + Ciprofloxacin Mortality (%) Efficacy Clinical Microbiologic > Hr AUC/MIC 24-Hr AUC/MIC Andes, Craig Int J Antimicrob Agents, 2002 Forrest et al. AAC 37:1073, 1993

22 Inoculum effect

23 PK PD και αντοχή

24 Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε τις αρχές PK/PD με σκοπό να προλάβουμε την ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΤΟΧΗΣ;

25 Μοντέλο ανάπτυξης αντοχής 1 η μεταλλαγή 2 η μεταλλαγή αντιβιοτικό Μετάλλαξη αντοχής (~ ) Επιλογή αντοχής

26 From CLIN INFECT DIS 33(S3):S147-S by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permission to reuse, contact Figure 2. Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants. Mycobacterium bovis BCG was applied to agar plates containing various concentrations of fluoroquinolone, and, after suitable incubation, colonies were counted. The figure is stylized from data in [24], and the fraction of cells recovered at the plateaus was about 1 in 108. MIC and mutant prevention concentration (MPC) are indicated by dotted lines, and the mutant selection windows are indicated by the double headed arrows. In principle, the lower boundary of the window occurs at the drug concentration where growth inhibition of susceptible cells begins, a concentration that is difficult to determine. We use MIC for inhibition of 99% of the cells in a population to approximate this limit. MICs determined according to the NCCLS standards can also be used for approximation of the lower limit.

27 Mutant selection window

28 Jumbe L. JCI 2003

30 MPC κινολονών Δόση MIC MPC Cmax t 1/2 Λεβοφλοξασίνη 500 mg Μοξιφλοξασίνη 400 mg Blondeau JM. Antimicrob Agents Chemother 2001

33 Ευχαριστώ

Σχετικά έγγραφα

Εφαρμογές φαρμακοκινητικής φαρμακοδυναμικής

Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική Αντιμικροβιακών Εφαρμογές φαρμακοκινητικής φαρμακοδυναμικής Διαμαντής Πλαχούρας Λέκτορας Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παθολογική Κλινική Φαρμακοκινητική Δείκτες PK/PD Concentration