ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Βενετσάνα Κυριαζοπούλου Καθηγήτρια Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Επιβλέπουσα Απόστολος Βαγενάκης Οµότιµος Καθηγητ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝ ΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ «Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΑ ΣΕ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΕ ΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΝΟΣΗΜΑΤΑ» Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΟ ΩΡΑ Α. ΜΑΡΓΕΛΗ ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ, 2009

2 ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Βενετσάνα Κυριαζοπούλου Καθηγήτρια Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Επιβλέπουσα Απόστολος Βαγενάκης Οµότιµος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής Κρίτων Φίλος Καθηγητής Αναισθησιολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής Χαράλαµπος Γώγος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής Αγαθοκλής Ψυρόγιαννης Αν. Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής Ιωάννης Χαµπαίος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής Νεοκλής Γεωργόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας - Αναπαραγωγής Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής 1

3 2

4 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η εκπόνηση µιας διατριβής αποτελεί το βάπτισµα ενός επιστήµονα στο χώρο της έρευνας. Ένα τόσο καθοριστικό όσο και επίπονο κοµµάτι στην πορεία της γνώσης και της διαµόρφωσης της σκέψης. Θέλω πρωτίστως να ευχαριστήσω την επιβλέπουσα, κυρία Βενετσάνα Κυριαζοπούλου, Καθηγήτρια Παθολογίας Ενδοκρινολογίας, η οποία αποτελούσε πρότυπό µου από τα φοιτητικά χρόνια και αποτελεί ακόµα παράδειγµα ως προς το ήθος, την ευφυΐα, τη διαύγεια σκέψης, τη διορατικότητα και την επιστηµονική της κατάρτιση. Την ευχαριστώ για την εµπιστοσύνη και το σεβασµό που µου έδειξε από τα πρώτα µου -αδέξια, οµολογουµένως,- βήµατα στην εκπόνηση αυτού του έργου. Η δυναµική καθοδήγησή της και η καταλυτική αποφασιστικότητά της ήταν η κινητήριος δύναµή µου. Είναι εξαιρετικά µεγάλη τιµή για εµένα η παρουσία στην τριµελή επιτροπή του ασκάλου µου στην Ιατρική, Οµότιµου Καθηγητή Παθολογίας, κυρίου Απόστολου Βαγενάκη. Όσοι είχαµε την τύχη να παρευρεθούµε στις διαλέξεις του, ζήσαµε το µεγαλείο της διδακτικής του δεινότητας, αλλά και της απλότητας του χαρακτήρα του. Με ταπεινό σεβασµό µπροστά στο εξαίρετο επιστηµονικό και διδακτικό του έργο, τον ευχαριστώ θερµά. Ευχαριστώ επίσης τον Καθηγητή Αναισθησιολογίας και ιευθυντή της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας του ΠΠΓΝΠ, κύριο Κρίτωνα Φίλο, για την ιδιαίτερη τιµή που µου κάνει να είναι παρών στην τριµελή επιτροπή και για την θετική του καθοδήγηση. Θέλω να εκφράσω τις ευχαριστίες µου στην κυρία Μαρίνα Μιχαλάκη, Επιµελήτρια Α του Ενδοκρινολογικού Τµήµατος του ΠΠΓΝΠ για την συνεργασία της καθ όλη τη διάρκεια αυτού του έργου. Με την άρτια κατάρτισή της και την ανεξάντλητη υποµονή της υπήρξε για εµένα πολύτιµο στήριγµα. Ένα θερµό ευχαριστώ οφείλω επίσης στην κυρία Μαρία Μακρή, υπεύθυνη του Ενδοκρινολογικού εργαστηρίου, για τη συνεργασία της, καθώς επίσης και σε όλους τους συναδέλφους που µου συµπαραστάθηκαν, ιδιαίτερα δε στον κύριο Αθανάσιο Τσεκούρα για τη συµβολή του στην έρευνα αυτή. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω τον σύζυγό µου Γιώργο, για την ανεκτίµητη υποστήριξή του, καθώς και τους γονείς µου για την αµέριστη υλική και ηθική συµπαράστασή τους όλα αυτά τα χρόνια. Η αγάπη και η αφοσίωσή τους αποτελεί πάντα ισχυρό κίνητρο για κάθε εγχείρηµά µου. 3

5 4

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9 Άξονας Υποθάλαµος Υπόφυση Επινεφρίδια 11 Ανατοµία του Άξονα 11 Φυσιολογική λειτουργία του Άξονα 13 Κιρκάδιος ρυθµός 14 Αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση έκκρισης κορτικοειδών 18 Μεταβολισµός Κορτιζόλης 19 Έλεγχος της λειτουργίας του άξονα ΥΥΕ δοκιµασίες διέγερσης 20 Το σύστηµα απάντησης στο stress 22 Αλληλεπίδραση άξονα ΥΥΕ - αυτόνοµου νευρικού συστήµατος 22 Αλληλεπίδραση άξονα ΥΥΕ - ανοσολογικού συστήµατος 24 Επίδραση του άξονα ΥΥΕ στα άλλα νευροενδοκρινικά συστήµατα 27 Προσαρµογή του άξονα ΥΥΕ σε σοβαρή νόσο 29 Οξεία νόσος - οξεία φάση stress 29 ιαχωρισµός των επιπέδων ACTH και γλυκοκορτικοειδών 29 Αλλαγές στην έκκριση κορτιζόλης 31 Αλλαγές σε ιστικό επίπεδο 34 Παρατεταµένη νόσος χρόνια φάση stress 36 υσλειτουργία του άξονα ΥΥΕ σε σοβαρή νόσο (λειτουργική) επινεφριδιακή ανεπάρκεια 39 Παράγοντες που παρεµβαίνουν στη φυσιολογική λειτουργία του άξονα 39 Σχετική (λειτουργική) επινεφριδιακή ανεπάρκεια (ΣΕΑ) 41 Μηχανισµοί ανάπτυξης ΣΕΑ 42 5

7 Κλινική εικόνα επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε βαρέως πάσχοντες 45 Εκτίµηση της επινεφριδιακής λειτουργίας σε βαρέως πάσχοντες 47 Επίπεδα βασικής κορτιζόλης 47 Βασικές τιµές ελεύθερης κορτιζόλης πλάσµατος 49 υναµικές δοκιµασίες 51 οκιµασίες διέγερσης µε κορτικοτροπίνη (ACTH) 51 Προτεινόµενοι αλγόριθµοι για τη διάγνωση της ΣΕΑ και την υποκατάσταση µε κορτικοστεροειδή σε ασθενείς µε σοβαρή νόσο 56 Ερωτήµατα - προβληµατισµοί 59 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 61 Σκοπός της παρούσας διατριβής 63 Υλικό και µέθοδος 65 Πρωτόκολλο µελέτης 70 Στατιστική ανάλυση 75 Αποτελέσµατα 77 Συζήτηση 105 Συµπεράσµατα 109 Περίληψη 111 Abstract 113 Βιβλιογραφία 115 6

8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Όλα τα έµβια όντα διατηρούν µια σταθερή εσωτερική ισορροπία µε µηχανισµούς που προσαρµόζονται στις αλλαγές του εξωτερικού και εσωτερικού περιβάλλοντος. Η ικανότητα αυτή της οµοιόστασης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ζωής. ιάφοροι παράγοντες, εξωτερικοί ή εκ των έσω, µπορεί να διαταράξουν την αρµονία της ισορροπίας του οργανισµού. Από το µέγεθος της διαταραχής και την επάρκεια της αντίδρασης των οµοιοστατικών µηχανισµών θα εξαρτηθεί η έκβαση της κατάστασης για τον οργανισµό. Στους πολύπλοκους οργανισµούς, όπως του ανθρώπου, η επίδραση στρεσογόνων παραγόντων προκαλεί ενεργοποίηση του συστήµατος του στρες, το οποίο εγείρει µια πληθώρα εσωτερικών αντιδράσεων σε µια προσπάθεια διατήρησης της οµοιόστασης. Το ιδανικό σενάριο είναι η επαρκής απάντηση του οργανισµού και η σταδιακή επάνοδος στην αρχική κατάσταση µετά την άρση του αιτίου. Αντίθετα, µια ανεπαρκής ή υπερβολική αντίδραση των οµοιοστατικών µηχανισµών, ή ακόµα η επίδραση ενός χρόνιου στρεσογόνου παράγοντα µε παράταση των εσωτερικών αντιδράσεων, θα προκαλούσαν βλάβες έως και θάνατο του οργανισµού. Βασικό σκέλος του συστήµατος απάντησης στο στρες είναι ο άξονας Υποθάλαµος Υπόφυση Επινεφρίδια. Η λειτουργία του άξονα στη διατήρηση της οµοιόστασης µελετάται εδώ και δεκαετίες και από νωρίς υπήρξε αδιαµφισβήτητη η αναγκαιότητα της αρτιότητάς του για την επιβίωση του οργανισµού σε καταστάσεις στρες. Τα πράγµατα έγιναν ακόµα πιο πολύπλοκα όταν διαπιστώθηκε ότι ένας φυσιολογικός άξονας ενδέχεται να µην απαντά επαρκώς σε έναν ισχυρό στρεσογόνο παράγοντα. Το γεγονός αυτό και οι συνθήκες κάτω από τις οποίες µπορεί να συµβεί είναι ακόµα υπό έρευνα και τα ερωτήµατα παραµένουν. Πώς µπορεί να διερευνηθεί και να επιβεβαιωθεί η επάρκεια της επινεφριδιακής απάντησης στα πλαίσια οξείας ή µη νόσου ποικίλης σοβαρότητας, παραµένει ερώτηµα. Πώς µπορεί κανείς να διαγνώσει µια τόσο σχετική και πολύπλοκη αλλά ουσιαστική για την επιβίωση κατάσταση; Θα ωφελούσε η θεραπευτική παρέµβαση και πότε; 7

9 Τα παραπάνω ερωτήµατα απασχολούν πολλούς σύγχρονους ερευνητές και για να αποσαφηνιστούν φαίνεται ότι θα χρειαστούν ακόµα πολλές προσπάθειες. Το κίνητρο όµως είναι ισχυρό, αν αναλογιστεί κανείς πόσο ζωτική σηµασία έχει κάθε µικρό βήµα προς την κατανόηση αυτών των µηχανισµών και τη δυνατότητα θεραπευτικής παρέµβασης. 8

10 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

11 10

12 ΑΞΟΝΑΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΑ (ΥΥΕ) ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ Ο υποθάλαµος και η υπόφυση σχηµατίζουν µια µονάδα που ασκεί έλεγχο στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, των γονάδων και των επινεφριδίων, καθώς και σε ένα ευρύ φάσµα φυσιολογικών δραστηριοτήτων. Ο υποθάλαµος αποτελεί µέρος του διάµεσου εγκεφάλου και βρίσκεται στη βάση του εγκεφάλου. Ανατοµικά συνδέεται µε την υπόφυση µέσω του µίσχου της υπόφυσης ή χοάνη, η οποία συνεχίζει προς τα κάτω στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης (εικόνα 1). Εικόνα 1: Υποθάλαµος και υπόφυση. Απεικονίζονται οι νευρικές και αγγειακές συνδέσεις µεταξύ του υποθαλάµου και του πρόσθιου και οπίσθιου λοβού της υπόφυσης. 11

13 Οι πλάγιες περιοχές του υποθαλάµου περιέχουν κυρίως νευρικές ίνες, που συνδέουν τον υποθάλαµο και το µέσο εγκέφαλο µε το µεταιχµιακό σύστηµα. Οι έσω περιοχές περιλαµβάνουν πολλούς νευρώνες που συγκεντρώνονται σε πυρήνες, από τους οποίους µόνο µία µικρή περιοχή εξυπηρετεί νευροενδοκρινείς λειτουργίες. Τα περισσότερα κύτταρα του υποθαλάµου λαµβάνουν µέρος σε άλλες λειτουργίες όπως ρύθµιση της θερµοκρασίας, του ύπνου, της πρόσληψης τροφής, της σεξουαλικής συµπεριφοράς και της συγκινησιακής κατάστασης. Ο αδένας της υπόφυσης κείται στη βάση του κρανίου, στο τουρκικό εφίππιο. ιακρίνεται σε πρόσθιο (αδενοϋπόφυση) και οπίσθιο λοβό (νευροϋπόφυση). Ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης είναι νευρογενούς προέλευσης και προέρχεται εµβρυολογικά από µία προέκταση του υποθαλάµου και της τρίτης κοιλίας. Η πρόσθια υπόφυση προέρχεται από το θύλακο του Rathke, µια εξωδερµική προέκταση του στοµατοφάρυγγα, που µεταναστεύει για να ενωθεί µε τη νευροϋπόφυση. Η περιοχή του θυλάκου του Rathke που γειτνιάζει µε τη νευροϋπόφυση αναπτύσσεται λιγότερο και σχηµατίζει τον ενδιάµεσο λοβό, τα κύτταρα του οποίου στους ανθρώπους διασπείρονται ανάµεσα στα κύτταρα του πρόσθιου λοβού και παράγουν προοπιοµελανοκορτίνη (POMC) και κορτικοτροφίνη (ACTH). Ένα τοπικό δίκτυο αγγείων, η πυλαία κυκλοφορία, συνδέει άµεσα τον υποθάλαµο µε την πρόσθια υπόφυση και επιτρέπει έτσι µια σύντοµη και άµεση επικοινωνία µεταξύ τους. Επίσης φαίνεται να υπάρχει και µια ανάστροφη οδός ροής µεταξύ υπόφυσης και υποθαλάµου, που εξυπηρετεί άµεση παλίνδροµη ρύθµιση στα πλαίσια του νευροενδοκρινικού ελέγχου. Η παροχή αίµατος του υποφυσιακού αδένα προκύπτει από τις άνω και κάτω υποφυσιακές αρτηρίες. Το υποθαλαµο-υποφυσιακό πυλαίο πλέγµα παρέχει την κυριότερη πηγή αίµατος για την πρόσθια υπόφυση, επιτρέποντας ασφαλή µεταφορά των υποθαλαµικών παραγόντων, χωρίς σηµαντική συστηµατική διαφυγή. Τα επινεφρίδια βρίσκονται στο άνω πόλο των νεφρών. Το µέγεθός τους ποικίλλει. Αυξάνει σε απάντηση στην ACTH και ελαττώνεται όταν η παραγωγή ACTH µειώνεται. Τα επινεφρίδια αποτελούνται από µια εξωτερική στοιβάδα, το φλοιό, και µια εσωτερική, το µυελό. Στους ενήλικες, ο φλοιός αποτελεί το 90% του επινεφριδίου και περιβάλλει τον κεντρικά εντοπιζόµενο µυελό. Συµπαθητικές προγαγγλιακές ίνες, τα σώµατα των 12

14 οποίων εδράζονται στην κατώτερη θωρακική και ανώτερη οσφυϊκή µοίρα, καθώς και παρασυµπαθητικές ίνες από τον κοιλιακό κλάδο του πνευµονογαστρικού νεύρου, σχηµατίζουν πλέγµατα που διαπερνούν το φλοιό των επινεφριδίων περνώντας στο µυελό. Το γεγονός αυτό µπορεί να παίζει ρόλο στη ρύθµιση της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων σε καταστάσεις στρες, προσφέροντας µια νευρική οδό που συνδέει τα επινεφρίδια µε τον υποθάλαµο. Τρεις αγγειακοί κλάδοι δίνουν αίµα στα επινεφρίδια, οι οποίοι εκφύονται από την κάτω φρενική αρτηρία, την αορτή και την νεφρική αρτηρία. Από την πύλη κάθε επινεφριδίου αναδύεται µια φλέβα, η οποία δεξιά εκβάλλει στην κάτω κοίλη φλέβα, ενώ αριστερά στην αριστερή νεφρική φλέβα. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ Σε υγιή άτοµα, η έκκριση κορτιζόλης ρυθµίζεται από την έκκριση της κορτικοτροπίνης (ACTH) από την υπόφυση, η οποία εξαρτάται πρωτίστως από την εκλυτική ορµόνη της κορτικοτροφίνης (CRH), που εκκρίνεται από τον υποθάλαµο. Η έκκριση του παράγοντα CRH γίνεται κατά ώσεις και ακολουθείται από την κατά ώσεις απελευθέρωση ACTH από την υπόφυση. Η ACTH ενεργοποιεί τη σύνθεση και την έκκριση της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Νευροπεπτίδια, κυτταροκίνες και αγγειοδραστικά πεπτίδια φαίνεται ότι ενέχονται στη ρύθµιση έκκρισης κορτικοειδών ανεξάρτητα της ACTH. Ο παράγων CRH είναι ένα πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 41 αµινοξέα και προέρχεται από ένα πρόδροµο µόριο 196 αµινοξέων. Έχει χρόνο ηµίσειας ζωής περίπου 60 λεπτά. Με την έκκρισή του ενεργοποιεί την απελευθέρωση ACTH και άλλων προϊόντων του πρόδροµου µορίου προ-οπιοµελανοκορτίνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Νευρώνες που παράγουν CRH έχουν εντοπιστεί στον παραοπτικό πυρήνα του υποθαλάµου, ενώ εµφανίζονται και στον πλακούντα. Ο ρυθµός και το µέγεθος της κατά ώσεις έκκρισης CRH ρυθµίζεται από το κεντρικό νευρικό σύστηµα, καθώς επίσης και από τα επίπεδα της κορτιζόλης και της ACTH ορού (αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση). Η αντιδιουρητική ορµόνη και η αγγειοτενσίνη ΙΙ ευοδώνουν τη δράση του CRH στην υπόφυση για την έκκριση ACTH, ενώ η ωκυτοκίνη την αναστέλλει. 13

15 Η ACTH (κορτικοτρόφος ορµόνη - κορτικοτροπίνη) είναι µια πεπτιδική ορµόνη που σχηµατίζεται από 39 αµινοξέα και προέρχεται από ένα µεγαλύτερο πρόδροµο µόριο, την προ-οπιοµελανοκορτίνη (POMC). Η φυσιολογική έκκριση της ACTH ελέγχεται κυρίως από τον παράγοντα CRH. Η έκκρισή της γίνεται κατά ώσεις και ακολουθεί την έκκριση του παράγοντα CRH. Η παραγωγή ACTH επίσης ενεργοποιείται σε απάντηση στη λήψη τροφής, ενώ αύξησή της σηµατοδοτεί και τη λήξη του βραδινού ύπνου 3. H αργινίνι-βαζοπρεσσίνη (AVP) που εκκρίνεται από τον υποθάλαµο, επίσης διεγείρει την παραγωγή ACTH, αλλά πάντα παρουσία του CRH. Το στρες ενεργοποιεί το σύστηµα CRH-ACTH - κορτιζόλη και µπορεί να καταργήσει και τον ηµερήσιο ρυθµό έκκρισης. Ο βιολογικός χρόνος ηµίσειας ζωής της ACTH στην κυκλοφορία είναι λιγότερος από 10 λεπτά. Η δράση της ACTH στο φλοιό των επινεφριδίων οδηγεί σε γρήγορη σύνθεση και έκκριση των στεροειδικών ορµονών: µέσα σε λίγα λεπτά από τη δράση της, τα επίπεδα των ορµονών στην κυκλοφορία αυξάνονται. Χρόνιος διέγερση µε ACTH οδηγεί σε υπερπλασία και υπερτροφία του αδένα, ενώ αντίθετα χρόνια ανεπάρκεια ACTH οδηγεί σε ατροφία των επινεφριδίων. Κιρκάδιος Ρυθµός Ο Κιρκάδιος ρυθµός αποτελεί µέρος του µηχανισµού προσαρµογής του ανθρώπινου οργανισµού στο εξωτερικό περιβάλλον και εξαρτάται από τις αλλαγές που συµβαίνουν σε αυτό 4. Μεταξύ των συστηµάτων που ακολουθούν κιρκάδιο ρυθµό είναι και ο άξονας ΥΥΕ. Οι συγκεντρώσεις της ACTH και της κορτιζόλης στο πλάσµα τείνουν να είναι υψηλές το πρωί και χαµηλές το βράδυ. Τα µέγιστα επίπεδα ACTH παρουσιάζονται συνήθως µεταξύ 4.00 και 6.00 το πρωί και τα µέγιστα επίπεδα κορτιζόλης παρουσιάζονται ακολούθως γύρω στις 6.00 µε 8.00 το πρωί. Και οι δύο αυτές ορµόνες απελευθερώνονται κατά ώσεις µε παλµικό ρυθµό κάθε λεπτά κατά τη διάρκεια της ηµέρας, αλλά η συχνότητα και το εύρος των εκκρίσεων είναι κατά πολύ µεγαλύτερα τις πρωινές ώρες 5 (εικόνα 2). 14

16 Εικόνα 2: Η κατά ώσεις έκκριση ACTH και κορτιζόλης σε υγιές άτοµο νωρίς το πρωί (Gallager et al JCEM 1973;36:1058) Κάθε ώση κορτιζόλης χαρακτηρίζεται από µια πολύ απότοµη αύξηση στη συγκέντρωσή της, ακολουθούµενη από µια ηπιότερη και πιο αργή πτώση. Οι ώσεις συµβαίνουν ανεξάρτητα από το αν η βασική συγκέντρωση της κορτιζόλης είναι υψηλή ή χαµηλή, µε αποτέλεσµα ένα µεγάλο εύρος στη διακύµανση της κορτιζόλης. Κατά τη διάρκεια των περιόδων της χαµηλότερης έκκρισης, κυρίως αργά το απόγευµα, η κορτιζόλη µπορεί να βρίσκεται σε πολύ χαµηλά επίπεδα συγκέντρωσης, ενώ νωρίς το πρωί παρατηρούνται οι πιο υψηλές και συχνές ώσεις. Το γεγονός αυτό οδηγεί στη χαρακτηριστική ηµερήσια διακύµανση της κορτιζόλης (κιρκάδιος ρυθµός). Το φαινόµενο αυτό αποδίδεται σε δράση παραγόντων όπως: Η ρυθµική έκκριση CRH από τον υποθάλαµο 6, η οποία φαίνεται να υπόκειται σε νευρικής και όχι σε ορµονικής φύσεως ρύθµιση 7. 15

17 Η λήψη τροφής. Οι τιµές κορτιζόλης παρουσιάζονται αυξηµένες µετά τα γεύµατα, ιδιαίτερα τις µεσηµεριανές ώρες 8,9 και περισσότερο µε τη λήψη τροφής πλούσιας σε πρωτεΐνες 10. Το φως και το σκοτάδι, είναι παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα κορτιζόλης. Το φως αποτελεί ισχυρό παράγοντα αύξησης της έκκρισης κορτιζόλης, µε µηχανισµούς που δεν έχουν ακόµα αποσαφηνιστεί. Φαίνεται ότι το φως προκαλεί αύξηση της έκκρισης γλυκοκορτικοειδών ακόµα και µε άµεση δράση στα επινεφριδιακά κύτταρα 11,12. Παράγοντες ανεξάρτητοι από την έκκριση CRH και ACTH, που αποδίδονται είτε σε ενδογενή ρυθµικότητα στην έκκριση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια, είτε σε άλλες οδούς επινεφριδιακής ρύθµισης 13. Η διέγερση του άξονα ΥΥΕ τις πρώτες πρωινές ώρες πιθανολογείται ότι µπορεί να προκαλείται εν µέρει και από τις αυξηµένες ανάγκες του εγκεφάλου για ενέργεια 14. Ο κιρκάδιος ρυθµός µπορεί να διαφέρει ακόµα και στο ίδιο άτοµο (εικόνα 3), ανάλογα µε τις αλλαγές στο πρόγραµµα του ύπνου 15, την έκθεση στο φως και το σκοτάδι, τις ώρες του φαγητού 16. Επίσης ο ρυθµός επηρεάζεται από το στρες (σωµατικό ή ψυχολογικό), από διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήµατος, από διαταραχές του µεταβολισµού της κορτιζόλης (ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική βλάβη) και από τον αλκοολισµό 17,18. 16

18 Εικόνα 3: Τιµές κορτιζόλης πλάσµατος σε φυσιολογικά άτοµα κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου. Τα δείγµατα ελήφθησαν ανά 20 λεπτά. Με τον όρο «σκοτάδι» αναφέρονται οι ώρες του ύπνου. Τα διαγράµµατα 1 και 2 έγιναν στο ίδιο άτοµο σε δύο διαφορετικές ηµέρες, ενώ τα υπόλοιπα αντιστοιχούν σε διαφορετικά άτοµα. (Weitzman et al 1971) 17

19 Αρνητική Παλίνδροµη Ρύθµιση έκκρισης κορτικοειδών Η ενδογενής και η εξωγενώς χορηγούµενη κορτιζόλη αναστέλλει σε επίπεδο υποθαλάµου και υπόφυσης την έκκριση CRH και ACTH. Το φαινόµενο αυτό καλείται αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση και αποτελεί σηµαντική φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαµος υπόφυση επινεφρίδια (εικόνα 4). Εικόνα 4: Αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση της κορτιζόλης στην υπόφυση και τον υποθάλαµο (long feedback loop) και της ACTH στον υποθάλαµο (short feedback loop). Η αρνητική παλίνδροµη δράση της κορτιζόλης και των συνθετικών γλυκοκορτικοειδών διακρίνεται σε ταχείας, ενδιάµεσης και παρατεταµένης δράσης, µεταξύ των οποίων υπάρχει µια φυσιολογική συνέχεια. Η ταχεία παλίνδροµη δράση είναι ευαίσθητη στο ρυθµό της µεταβολής της συγκέντρωσης, ανεξάρτητα από τα επίπεδα, της κορτιζόλης. Αυτή η φάση είναι γρήγορη και τα επίπεδα ACTH µειώνονται µέσα σε λεπτά από την αύξηση της κορτιζόλης. Πρόκειται για αναστρέψιµη δράση, που διαρκεί λιγότερο από δέκα λεπτά, πράγµα που υποδηλώνει ότι η όλη διαδικασία δεν γίνεται µέσω των κυτταροπλασµατικών υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, αλλά µέσω παρεµβολής στο µηχανισµό έκκρισης του κυττάρου, µειώνοντας τον αριθµό και τη διάρκεια των ώσεων στην έκκριση του παράγοντα CRH αλλά και της ACTH. Ο ίδιος µηχανισµός φαίνεται να λειτουργεί και στην ενδιάµεση παλίνδροµη δράση, η οποία αποτελεί µεταβατικό στάδιο µεταξύ ταχείας και παρατεταµένης παλίνδροµης δράσης, όταν τα επίπεδα κορτικοειδών παραµένουν διαρκώς αυξηµένα. 18

20 Η παρατεταµένη παλίνδροµη δράση εξαρτάται από την απόλυτη τιµή των επιπέδων κορτιζόλης. Για παράδειγµα, σε συνεχή εξωγενή χορήγηση κορτικοειδών, η έκκριση CRH και ACTH µειώνεται ακόµα περισσότερο. Μετά από µακροχρόνια εξωγενή χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, επέρχεται ανεπάρκεια ACTH και ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων. Η διαδικασία παρατεταµένης παλίνδροµης δράσης φαίνεται πως συµβαίνει µέσω των κλασικών υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, µειώνοντας τη σύνθεση του mrna για την προ-οπιοµελανοκορτίνη και κατ επέκταση την ACTH, αλλά και την περιεκτικότητα του υποθαλάµου σε CRH και AVP. Μετά την άρση της εξωγενούς χορήγησης, για να επανέλθει ο άξονας σε φυσιολογική λειτουργία µπορεί να χρειαστεί χρονικό διάστηµα µηνών, πράγµα που εξαρτάται από τη διάρκεια και τη δόση της εξωγενούς χορήγησης των γλυκοκορτικοειδών. Εκτός από την κορτιζόλη (long feedback), και η ίδια η ACTH επίσης αναστέλλει την έκκριση CRH από τον υποθάλαµο (short loop feedback). (εικόνα 4). Μεταβολισµός της Κορτιζόλης Η ολική κορτιζόλη πλάσµατος περιλαµβάνει το ελεύθερο κλάσµα (<5%) και το κλάσµα δεσµευµένο µε πρωτεΐνες, κυρίως την τρανσκορτίνη (CBG) και λιγότερο την αλβουµίνη 19. Το ελεύθερο κλάσµα της κορτιζόλης είναι το βιολογικά δραστικό. Αύξηση της CBG παρατηρείται παρουσία υψηλών επιπέδων οιστρογόνων (πχ εγκυµοσύνη, λήψη αντισυλληπτικών) 20. Το ήπαρ αποτελεί σηµαντικό όργανο στο µεταβολισµό της κορτιζόλης, διότι κυρίως εκεί µετατρέπεται η ανενεργός κορτιζόνη σε κορτιζόλη, ενώ οι νεφροί είναι το κύριο σηµείο όπου µετατρέπεται η κορτιζόλη σε κορτιζόνη 21. Η ηµερήσια έκκριση κορτιζόλης σε φυσιολογικά άτοµα παρουσιάζει σαφή κιρκάδιο ρυθµό. Η τιµές αιχµής παρουσιάζονται το πρωί, ενώ από το απόγευµα παρατηρούνται χαµηλά επίπεδα. Έτσι, νωρίς το πρωί έως και το µεσηµέρι παρατηρούνται υψηλά επίπεδα της κορτιζόλης κυµαίνονται κατά µέσο όρο περίπου µεταξύ 9-12 µg/dl, ενώ στις το απόγευµα τα επίπεδα φτάνουν περίπου στο 50% της πρωινής τιµής, και συνεχίζουν να µειώνονται (εικόνα 5)

21 Εικόνα 5: Επίπεδα κορτιζόλης σε φυσιολογικά άτοµα κατά τη διάρκεια της ηµέρας (De Lacedra et al, JCEM 1973) 22 ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΥΕ- ΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΙΕΓΕΡΣΗΣ Οι δοκιµασίες διέγερσης χρησιµεύουν για τη διάγνωση των καταστάσεων ορµονικής ανεπάρκειας. Μερικά λεπτά µετά τη χορήγηση ACTH παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης. Η ανταπόκριση αυτή µπορεί να αξιολογηθεί ως δείκτης της λειτουργικής εφεδρείας του επινεφριδίου για την παραγωγή κορτιζόλης. Υπό µέγιστη διέγερση, η έκκριση της κορτιζόλης αυξάνει έως και 10 φορές, δηλ στα 800µmol/ηµέρα (300mg/ηµέρα), αλλά αυτό µπορεί να επιτευχθεί µόνο µε παρατεταµένες εγχύσεις ACTH 1. Η δοκιµασία ταχείας διέγερσης µε 250µg ACTH περιλαµβάνει τη χορήγηση 250µg συνθετικής ACTH (τετρακοσακτρίνη) ενδοφλεβίως ή ενδοµυικώς και µέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης του πλάσµατος πριν τη χορήγηση και 30 ή 60 λεπτά µετά τη 20

22 χορήγηση. Η εξέταση µπορεί να πραγµατοποιηθεί οποιαδήποτε στιγµή της ηµέρας 23. Οι πιο πρόσφατες µελέτες αναφέρουν ότι η µέγιστη τιµή κορτιζόλης µετά από διέγερση πρέπει να ξεπερνά τα 20 µg/dl στα 30 µετά τη διέγερση 1, 24. Η ενδοφλέβια δοκιµασία χαµηλής δόσης (1µg) ACTH χρησιµοποιείται για την ανίχνευση δευτεροπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας 25. Σε περίπτωση ήπιας δευτεροπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας, όπου τα επινεφρίδια δεν έχουν ακόµη υποστεί ατροφία, µια υπερβολική δόση ACTH, όπως τα 250µg, θα προκαλέσει επαρκή απάντηση, δίνοντας λανθασµένα συµπεράσµατα. Όµως η µικρότερη δόση ACTH (1µg) που προκαλεί τη µέγιστη απάντηση των επινεφριδίων σε φυσιολογικές συνθήκες 26,27, µπορεί να ανιχνεύσει ήπια διαταραχή. Συζητείται έντονα αν η δοκιµασία µε 1µg ACTH αποτελεί πιο ευαίσθητο δείκτη από τα 250 µg και στην ανίχνευση πρωτοπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς µε σοβαρή νόσο, όπως το σηπτικό σοκ, το 1 µg ανιχνεύει περιπτώσεις επινεφριδιακής ανεπάρκειας που διαφεύγουν από τη συνήθη δόση των 250µg ACTH 28. Αυτό που περιορίζει προς το παρόν την ευρύτερη χρήση του είναι η έλλειψη περισσότερων µελετών για την επιβεβαίωση των παραπάνω παρατηρήσεων

23 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗΣ ΣΤΟ ΣΤΡΕΣ Η διατήρηση της οµοιόστασης και κατ επέκταση της ζωής, εξαρτάται από την ικανότητα του σώµατος να αντιδρά και να προσαρµόζεται στις συνεχείς απειλές και επιθέσεις από στρεσογόνους παράγοντες του εξωτερικού ή του εσωτερικού περιβάλλοντος 30. Για την επίτευξη του στόχου αυτού, όλα τα έµβια όντα έχουν αναπτύξει ένα πολύπλοκο σύστηµα αντίδρασης και προσαρµογής σε εξωγενείς και ενδογενείς καταστάσεις στρες. Πρόκειται για µια συντονισµένη αντίδραση στο στρες, που περιλαµβάνει το νευρικό, το ενδοκρινικό και το ανοσολογικό σύστηµα. Στόχος είναι µια επαρκής, αλλά όχι υπερβολική, χρονικά περιορισµένη αντίδραση στο στρες. Ανεπαρκής ή περίσσεια σε ένταση ή/και χρονική διάρκεια αντίδραση, οδηγεί σε ασθένεια ή και πρώιµο θάνατο 31,32. Το σύστηµα του στρες είναι ενεργό ακόµα και σε συνθήκες ηρεµίας, λόγω της δράσης νευροορµονικών και άλλων ενδογενών παραγόντων. O Άξονας ΥΥΕ και το συµπαθητικό νευρικό σύστηµα είναι τα περιφερικά σκέλη του συστήµατος του στρες 31,33. Το κέντρο του κάθε σκέλους εντοπίζεται αντίστοιχα στον υποθάλαµο και το εγκεφαλικό στέλεχος. Η σοβαρή νόσος (critical illness) αποτελεί ισχυρό στρεσογόνο παράγοντα για τον ανθρώπινο οργανισµό και προκαλεί άµεσα προσαρµοστικές αλλαγές στο νευροενδοκρινικό και το ανοσολογικό σύστηµα. Αλληλεπίδραση Άξονα ΥΥΕ Αυτόνοµου Νευρικού Συστήµατος Το στρες ενεργοποιεί την απελευθέρωση CRH και AVP από τον υποθάλαµο, µε επακόλουθη έκκριση ACTH από την υπόφυση και τελικά ενεργοποίηση των επινεφριδίων για έκκριση γλυκοκορτικοειδών. Από την άλλη πλευρά, η κεντρική διέγερση των συµπαθητικών νευρώνων οδηγεί σε ενεργοποίηση του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος αλλά και του µυελού των επινεφριδίων µέσω σπλαχνικών νευρικών συνδέσεων

24 Ο παράγων CRH και οι νοραδρενεργικοί νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήµατος αλληλοενεργοποιούνται, κυρίως µέσω α 1 -νοραδρενεργικών υποδοχέων και υποδοχέων για τον παράγοντα CRH αντίστοιχα. Επιπλέον, διάφοροι παράγοντες όπως η σεροτονίνη και η ακετυλοχολίνη, διεγείρουν και τους δύο τύπους νευρώνων (CRH και συµπαθητικούς), ενώ και οι δύο υφίστανται αρνητική παλίνδροµη ρύθµιση από τα γλυκοκορτικοειδή καθώς και από άλλες ουσίες (GABA, ACTH, οπιοειδή) 31. Επιπλέον, υπάρχουν βραχείες οδοί αυτορύθµισης και στα δύο συστήµατα 35. Η νευρο-ενδοκρινική αλληλορύθµιση υφίσταται και σε επινεφριδιακό επίπεδο. Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί η αλληλεπίδραση του µυελού µε το φλοιό των επινεφριδίων, µε τη σύγχρονη συµµετοχή του νευρικού και του ανοσολογικού συστήµατος 13. ιάφοροι νευροδιαβιβαστές από τα νευρικά κύτταρα του µυελού των επινεφριδίων και από εξωεπινεφριδιακά σπλαχνικά νευρικά σώµατα, φαίνεται ότι ρυθµίζουν τη λειτουργία των φλοιϊκών επινεφριδιακών κυττάρων και κατ επέκταση την παραγωγή γλυκοκορτικοειδών (Πίνακας 1). ΣΥΣΤΗΜΑ Νευροδιαβιβαστές Νευροπεπτίδια ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ-ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ντοπαµίνη, σεροτονίνη, ακετυλοχολίνη κ.α. VIP, NPY, γαλανίνη, βαζοπρεσσίνη, PACAP, ANP, CRH κ.α. Κυτταροκίνες IL-1, IL-3, IL-6, INF-a-b, -g, TNFa, MIF Growth Factors TGFb, IGF-I, EGF κ.α. Αγγειακά-ενδοθηλιακά µόρια Ενδοθηλίνες, νιτρικό οξύ κ.α. ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Παράγοντες που ρυθµίζουν τη λειτουργία των επινεφριδίων ανεξάρτητα από την ACTH. VIP= Vasoactive intestinal peptide, NPY= neuropeptide Y, PACAP=pituitary adenylate cyclase-activating peptide, ANP= atrial natriuretic peptide, IL= interleukin, TNF= tumor necrosis factor, MIF= migration inhibitory factor, TGF= transforming growth factor, IGF= insulin- like growth factor, EGF= epidermal growth factor. (Bornstein & Chrousos 1999) (13) 23

25 Αλληλεπίδραση Άξονα ΥΥΕ - Ανοσολογικού Συστήµατος Η έκθεση σε στρες, µέσω της δράσης των κυτταροκινών IL-1, IL-6, TNFa, πολυπεπτιδίων που παράγονται από ενεργοποιηµένα κύτταρα του ανοσολογικού συστήµατος, ενεργοποιεί τον άξονα υποθάλαµος υπόφυση επινεφρίδια σε όλα τα επίπεδα 30,31,33,34. Οι κατεχολαµίνες αποτελούν παράγοντα απελευθέρωσης των κυτταροκινών από τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήµατος, αλλά και από άλλα περιφερικά κύτταρα, µέσω β αδρενεργικών υποδοχέων (εικόνα 6 ) 7,30,34,35. Εικόνα 6: Αλληλεπίδραση του συστήµατος του stress µε την ανοσολογική φλεγµονώδη αντίδραση. Οι κύριοι διαµεσολαβητές του ανοσολογικού συστήµατος είναι ο TNF-a η IL-1 και η IL-6 (Chrousos, NEJM;1995) 24

26 Επιπλέον, ο άξονας ΥΥΕ εµπλέκεται στο ανοσολογικό σύστηµα. Είναι γνωστό ότι οι ορµόνες του υποθαλάµου (CRH) και της υπόφυσης (ACTH) αποτελούν προφλεγµονώδεις παράγοντες. Ειδικά ο παράγοντας CRH φαίνεται ότι παράγεται και εξωυποθαλαµικά, από µεταγαγγλιακούς συµπαθητικούς νευρώνες κατά τη διάρκεια φλεγµονώδους απάντησης 7,30. Από την άλλη πλευρά, τα κορτικοειδή παίζουν σηµαντικό ρόλο στην ανοσολογική απάντηση, αποτελώντας αντιφλεγµονώδη και ανοσοκατασταλτικό παράγοντα. Αναστέλλουν τόσο τη σύνθεση των κυτταροκινών (ιντερλευκίνες, TNFa και άλλες), όσο και τη δράση τους στους ιστούς. Επιπλέον εµποδίζουν τη δράση των διαµεσολαβητών της φλεγµονής (λευκοτριένιων, προσταγλανδινών, λιποπρωτεϊνών, PAF και άλλων) 36. Τα κορτικοειδή επηρεάζουν την κυκλοφορία των λευκοκυττάρων και αναστέλλουν πολλές λειτουργίες τους, όπως η έκφραση της συνθετάσης του νιτρικού οξέος και η παραγωγή µονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Αναστέλλουν τη συσσώρευσή τους στις περιοχές της φλεγµονής, µέσω αναστολής της έκφρασης των µορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, αλλά και ελαττώνουν τον αριθµό των κυκλοφορούντων λεµφοκυττάρων, µονοκυττάρων και ηωζινοφίλων, µέσω της ενεργοποίησης της απόπτωσής τους 33,36. Έτσι, το τελικό προϊόν του άξονα ΥΥΕ παίζει κεντρικό ρόλο στην καταστολή της ανοσολογικής φλεγµονώδους απάντησης που προκαλείται από το στρες. Η επίδραση των ορµονών στο ανοσολογικό σύστηµα γίνεται άµεσα, σε κυτταρικό επίπεδο, αφού στα λεµφοκύτταρα έχουν εντοπιστεί υποδοχείς ορµονών του υποθαλάµου και της υπόφυσης καθώς και υποδοχείς νευροπεπτιδίων. Η αλληλεπίδραση ανοσολογικού και νευροενδοκρινικού συστήµατος περιπλέκεται περισσότερο αν προσθέσει κανείς τη δυνατότητα των ανοσολογικών κυττάρων να παράγουν νευροπεπτίδια και ορµόνες 35. Στο επίπεδο των επινεφριδίων φαίνεται να υπάρχει σηµαντική αλληλεπίδραση ανοσολογικού και νευροενδοκρινικού συστήµατος. Κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήµατος που είτε εδράζονται µέσα στο φλοιό των επινεφριδίων, είτε κυκλοφορούν στα επινεφριδιακά τριχοειδή, ρυθµίζουν την παραγωγή επινεφριδιακών ορµονών µέσω κυτταροκινών όπως ο TNFa, η IL-1, η IL-6 και ο TGF-β 37. Ο TGF-β φαίνεται πως δρα ανασταλτικά στην παραγωγή κορτικοστεροειδών, ενώ οι υπόλοιπες προαναφερθείσες κυτταροκίνες έχουν θετική δράση. Κυτταροκίνες όµως φαίνεται ότι 25

27 παράγουν και τα ίδια τα επινεφριδιακά κύτταρα, αφού συνθέτουν mrna για TNFa 38, IL-1 39 και IL Έτσι, η αλληλεπίδραση ανοσολογικού και νευροενδοκρινικού συστήµατος στην απάντηση σε στρες γίνεται πιο πολύπλοκη. Οι παράγοντες του συστήµατος του στρες παρουσιάζουν πολύπλευρη αλληλορύθµιση, που λειτουργεί µε πολλαπλούς τρόπους, ανάλογα µε τις απαιτήσεις του περιβάλλοντος, το είδος και τη διάρκεια του στρες. Οι επιπτώσεις της αντίδρασης στο στρες επεκτείνονται σε άλλους ενδοκρινείς άξονες 41 (εικόνα 7), αλλά και σε πλήθος συστηµάτων του οργανισµού, όπως το γαστρεντερικό, το καρδιαγγειακό, το σύστηµα έγερσης και ύπνου και το µεταβολισµό 30,31. Εικόνα 7: Κεντρικά και περιφερικά στοιχεία του συστήµατος του στρες. Ενεργοποίηση του άξονα ΥΥΕ προκαλεί καταστολή των αξόνων GH-IGF1, LH-Testo-E2 και TSH-T3. (Tsigos and Chrousos 2002) 41. LC/NE = locus ceruleus/ norepinephrine, NE/E=norepinephrine/epinephrime 26

28 Επίδραση του Άξονα Υποθάλαµος Υπόφυση - Επινεφρίδια στα άλλα Νευροενδοκρινικά Συστήµατα Τα συστήµατα που είναι υπεύθυνα για την αναπαραγωγή, την ανάπτυξη και τη θυρεοειδική λειτουργία είναι άµεσα συνδεδεµένα µε τον άξονα Υποθάλαµος Υπόφυση - Επινεφρίδια και η ενεργοποίησή του επηρεάζει αισθητά κάθε ένα από αυτά 31. Η αναπαραγωγή σε καταστάσεις στρες αναστέλλεται σε όλα τα επίπεδα. Ο παράγοντας CRH καταστέλλει την παραγωγή LHRH από τα κύτταρα του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάµου. Από την άλλη πλευρά, τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν ανασταλτική δράση στα επίπεδα των νευρώνων της LHRH, της υποφυσιακής γοναδοτροπίνης, αλλά και των γονάδων. Η σωµατική ανάπτυξη επίσης υφίσταται αναστολή σε συνθήκες ενεργοποίησης του συστήµατος του στρες. Παρά το ότι κατά την έναρξη του στρεσογόνου ερεθίσµατος η GH (αυξητική ορµόνη) βρίσκεται αυξηµένη, παρατεταµένη έκθεση σε στρες οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης της GH και άλλων αυξητικών παραγόντων. Ο CRH, µέσω της σωµατοστατίνης, αναστέλλει την παραγωγή αυξητικής ορµόνης από την υπόφυση. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν ενοχοποιηθεί για άµεση αναστολή στην παραγωγή αυξητικής ορµόνης κατά τη διάρκεια παρατεταµένου στρες. Αλλά και η θυρεοειδική λειτουργία επηρεάζεται από την αντίδραση στο στρες. Όταν τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών είναι αυξηµένα, υπάρχει µειωµένη έκκριση TSH σε απάντηση της υποθαλαµικής εκλυτικής ορµόνης της θυρεοτροπίνης (TRH) 42. Σε καταστάσεις στρες, η T4 βρίσκεται στα χαµηλότερα φυσιολογικά επίπεδα, αλλά η τριιωδοθυρονίνη (Τ3) µπορεί να είναι µειωµένη, πράγµα που αποδίδεται στη µείωση της µετατροπής της Τ4 σε Τ3 και αύξηση της µετατροπής της Τ4 σε rt3 (ανάστροφη Τ3). Για το φαινόµενο αυτό ενοχοποιείται η αυξηµένη συγκέντρωση γλυκοκορτικοειδών, µε τελικό στόχο την εξοικονόµηση ενέργειας 43 (εικόνα 8). 27

29 Εικόνα 8: Επίδραση του άξονα ΥΥΕ στην αναπαραγωγή, την ανάπτυξη και τη θυρεοειδική λειτουργία (Chrousos & Gold, JAMA 1992)

30 ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ - ΥΠΟΦΥΣΗ - ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΑ ΣΕ ΣΟΒΑΡΗ ΝΟΣΟ Σε βαριά λοίµωξη, τραύµα, χειρουργείο, έγκαυµα ή άλλη βαριά νόσο, δραµατικές αλλαγές συµβαίνουν στον άξονα ΥΥΕ, ανάλογα µε τη σοβαρότητα της νόσου. Η νοσηλεία σε µονάδες εντατικής θεραπείας δίνει τη δυνατότητα διατήρησης της ζωής παρά την ύπαρξη δυνητικά θανατηφόρων καταστάσεων και η επίδραση του έντονου στρες στον οργανισµό παρατείνεται ακόµα περισσότερο. Η φύση και οι µηχανισµοί απάντησης του συστήµατος του στρες πιθανόν να αλλάζουν µε την εξέλιξη της νόσου και µπορούν να διακριθούν σε αλλαγές οξείας και χρόνιας φάσης 44. ΟΞΕΙΑ ΝΟΣΟΣ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ STRESS Αµέσως µε την έναρξη της νόσου, ο οργανισµός ανταποκρίνεται δηµιουργώντας ανάλογες συνθήκες ώστε να ξεπεράσει τις αλλαγές και να διατηρήσει την οµοιόσταση. Οι αλλαγές στον άξονα ΥΥΕ µπορούν να διακριθούν σε αλλαγές στην έκκριση κορτικοειδών που συµβαίνουν σε κεντρικό και επινεφριδιακό επίπεδο, και σε περιφερικές αλλαγές που παρατηρούνται σε ιστικό επίπεδο. ιαχωρισµός των Επιπέδων ACTH και Γλυκοκορτικοειδών Ο ρόλος του άξονα ΥΥΕ στην έκκριση γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια είναι αδιαµφισβήτητος. Η απουσία του CRH ή/και της ACTH οδηγεί σε ανεπάρκεια και τελικά ατροφία των επινεφριδίων. Παρόλα αυτά όµως, φαίνεται ότι υπάρχουν και εναλλακτικές οδοί ρύθµισης της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια, µη εξαρτώµενες από την ACTH, οι οποίες αποσκοπούν στην ανταπόκριση των επινεφριδίων στις απαιτήσεις του περιβάλλοντος και τη διατήρηση της οµοιόστασης 13. Τα επίπεδα της κορτιζόλης δεν συµβαδίζουν πάντα µε τα αντίστοιχα της ACTH, παρατηρείται δηλαδή ένας διαχωρισµός µεταξύ των επιπέδων των δύο ορµονών, που έχει καταγραφεί σε φυσιολογικές συνθήκες, αλλά ιδιαίτερα υπό συνθήκες σοβαρής 29

31 νόσου 45. Η αιτιολογία του φαινοµένου αυτού έγκειται στις οδούς ρύθµισης της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών που δεν εξαρτώνται από την ACTH (εικόνα 9). Είναι γνωστό ότι ο αδένας των επινεφριδίων υπόκειται σε διπλό έλεγχο. Σε συνδυασµό µε τον άξονα ΥΥΕ, στην ανάπτυξη και τη λειτουργία του φλοιού συµβάλλει και η σπλαχνική νευρική δράση του µυελού των επινεφριδίων 46,47. Εκτός αυτού, τα κύτταρα του επινεφριδιακού φλοιού εκφράζουν ένα σηµαντικό αριθµό υποδοχέων για παράγοντες που προέρχονται από το ενδοθήλιο και το λιπώδη ιστό 48, αλλά και υποδοχείς κυτταροκινών 45. Με βάση τα παραπάνω, ανεξάρτητη της ACTH ρύθµιση της επινεφριδιακής λειτουργίας και διαχωρισµός των επιπέδων της κορτιζόλης από της ACTH, µπορεί να γίνει από διάφορες οδούς µέσω δράσης νευροπεπτιδίων, κυτταροκινών ή παραγόντων του ενδοθηλίου ή του λιπώδους ιστού. Επιπλέον, αλλαγή στην ευαισθησία του υποδοχέα της ACTH στα επινεφριδιακά κύτταρα, θα µπορούσε να συµβάλει στην αυξηµένη παραγωγή γλυκοκορτικοειδών παρά την ύπαρξη χαµηλών επιπέδων ACTH (εικόνα 9). Εικόνα 9: Πιθανές οδοί που οδηγούν σε διαχωρισµό των επιπέδων ACTH και κορτιζόλης. (Bornstein et al, Trends in Endocrinology & Metabilism, 2008) 30

32 Οι παραπάνω παρατηρήσεις θα µπορούσαν να εξηγήσουν το φαινόµενο του διαχωρισµού των επιπέδων της κορτιζόλης από της ACTH σε φυσιολογικά άτοµα, αλλά και σε παθολογικές καταστάσεις. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, διαχωρισµός των επιπέδων των δύο ορµονών παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ηµέρας, οπότε οι ώσεις τους δεν συµπίπτουν πάντα 11. Τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών και της ACTH παρουσιάζουν αντίθετη πορεία και κατά τη διάρκεια παρατεταµένης σοβαρής νόσου, όπου τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι υψηλά, σε αντίθεση µε εκείνα της ACTH, που είναι χαµηλά 44. Ένας συνεχώς αυξανόµενος αριθµός µελετών αναφέρει διαχωρισµό των επιπέδων ACTH και κορτιζόλης σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις, συµπεριλαµβανοµένων διαφόρων µορφών σοβαρής νόσου, όπως σήψης και σηπτικού σοκ 48,49, µετεγχειρητικής περιόδου 50,51, καθώς και ψυχιατρικών διαταραχών 52. Κατά τη διάρκεια σοβαρής νόσου εµφανίζεται στροφή της επινεφριδιακής έκκρισης προς τα γλυκοκορτικοειδή εις βάρος των άλλων ορµονών του φλοιού, δηλαδή τα ανδρογόνα και την αλδοστερόνη 53. Το γεγονός αυτό επίσης υποδηλώνει µηχανισµούς ελέγχου της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών ανεξάρτητους από την ACTH. Αλλαγές στην Έκκριση Κορτιζόλης Κατά τη διάρκεια σοβαρής νόσου, η έκκριση της κορτιζόλης φυσιολογικά αυξάνεται ανάλογα µε τη βαρύτητα της νόσου έως και έξι φορές 54. Η αύξηση της κορτιζόλης στην οξεία φάση συµβαίνει ταχύτατα, µέσα σε λεπτά, ανεξάρτητα από τον τύπο της νόσου. Tα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης οφείλονται πρωτίστως σε κεντρική δραστηριοποίηση του άξονα Υ-Υ-Ε και λιγότερο σε οδούς ανεξάρτητες της ACTH. Παρατηρούνται υψηλά επίπεδα CRH και ACTH και κατάργηση της αρνητικής ανάδροµης δράσης των γλυκοκορτικοειδών 55, ενώ τα επινεφρίδια εξακολουθούν να απαντούν στην διέγερση µε κορτικοτροπίνη. Η αύξηση των επιπέδων των γλυκοκορτικοειδών αποτελεί κοινό σηµείο σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις, ως αναγκαίος µηχανισµός κινητοποίησης των πηγών 31

33 ενέργειας µε παράλληλο περιορισµό της χρησιµοποίησής τους για λιγότερο σηµαντικές λειτουργίες. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή συµβάλλουν στην ανακατανοµή των υγρών και στη διατήρηση του ενδαγγειακού όγκου, ενώ διευκολύνoυν και τις δράσεις των κατεχολαµινών. Παράλληλα εµποδίζεται η περίσσεια δράση των φλεγµονωδών παραγόντων, πράγµα που µπορεί να ερµηνευτεί ως προστατευτικός µηχανισµός του οργανισµού απέναντι στη δική του φλεγµονώδη υπερδραστηριότητα. Αυτή η οξεία φάση διαρκεί τυπικά µερικές ώρες ή και ηµέρες, ανάλογα µε τη σοβαρότητα της νόσου 53. Κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεµβάσεων όπως η λαπαροτοµή, οι τιµές της κορτιζόλης και της ACTH αυξάνουν γρήγορα, αλλά συνήθως επιστρέφουν στα βασικά επίπεδα µέσα σε 24 µε 48 ώρες και το εύρος των τιµών παρουσιάζει θετική συσχέτιση µε την έκταση της εγχείρησης 56. Γενικότερα, οι τιµές της κορτιζόλης είναι υψηλότερες στους ασθενείς µε τη σοβαρότερη νόσο 57,49. Είναι ενδεικτικό ότι τη µεγαλύτερη ενεργοποίηση του άξονα µε υψηλότερες τιµές κορτιζόλης εµφανίζουν ασθενείς που τελικά δεν καταφέρνουν να επιβιώσουν 58,59, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει υποκείµενη δυσλειτουργία του άξονα. Εκτός από την αύξηση στα επίπεδα της κορτιζόλης, χαρακτηριστική είναι και η απώλεια του νυχθηµερήσιου ρυθµού έκκρισης της 24,28,44,53,54, Οι τιµές κορτιζόλης παραµένουν υψηλές καθόλη τη διάρκεια της ηµέρας όσο διαρκεί η επίδραση του στρες, ενώ επιστρέφουν στον φυσιολογικό κιρκάδιο ρυθµό µε την αποδροµή του. Σε ασθενείς που υφίστανται χειρουργική επέµβαση µε λαπαροτοµή, η κορτιζόλη αυξάνεται ταχύτατα, ο κιρκάδιος ρυθµός χάνεται και επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα µέσα σε λίγες ηµέρες 63 (εικόνα 10). 32

34 Εικόνα 10: Συγκέντρωση κορτιζόλης ορού σε 70χρονο ασθενή που υπέστη ολική γαστρεκτοµή. Ο κιρκάδιος ρυθµός της κορτιζόλης µια ηµέρα πριν το χειρουργείο ήταν φυσιολογικός. Η συγκέντρωση κορτιζόλης αυξήθηκε σηµαντικά κατά τη διάρκεια (ηµέρα 0) και µετά την επέµβαση και παρέµεινε αυξηµένη για περισσότερο από ώρες, ενώ η απώλεια του κιρκάδιου ρυθµού διήρκεσε έως την 7 η ηµέρα. (Naito et al, JCEM 1991) 63 Ο επινεφριδιακός αδένας έχει την ικανότητα να προσαρµόζεται σε διάφορες µορφές οξέος και χρόνιου στρες, όχι µόνο λειτουργικά, αλλά και δοµικά 13. Η ενεργοποίηση των επινεφριδίων µέσω του άξονα ΥΥΕ, οδηγεί σε αύξηση του αριθµού και του µεγέθους των επινεφριδιακών κυττάρων, καθώς και της αγγείωσής τους. Χρόνια υπερλειτουργία του άξονα οδηγεί σε υπερπλασία των επινεφριδίων. Αλλαγές συµβαίνουν και στον ενδοκυττάριο χώρο, µε σκοπό την αύξηση της παραγωγής των γλυκοκορτικοειδών. Τα οργανίδια του κυττάρου και ο ρυθµός παραγωγής του mrna των γλυκοκορτικοειδών αυξάνονται. Επιπλέον, η δράση της ACTH στα επινεφριδιακά κύτταρα προκαλεί αύξηση της έκφρασης του υποδοχέα της HDL, της προτιµώµενης πηγής χοληστερόλης για τη στεροειδογένεση Παρατηρείται στροφή των επινεφριδίων προς την παραγωγή κορτιζόλης, εις βάρος των άλλων επινεφριδιακών ορµονών. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η δράση της ACTH

35 στα επινεφρίδια ενεργοποιεί εξίσου την παραγωγή κορτικοειδών και ανδρογόνων, έτσι ώστε τα επίπεδα των δύο τελευταίων να συµβαδίζουν. Σε σοβαρή νόσο παρατηρείται σηµαντική πτώση των επιπέδων των ανδρογόνων DHEA και DHEAS, παρά τα αυξηµένα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης. Εκτός από την κεντρική διέγερση των επινεφριδίων µέσω της ACTH, η δράση των συµπαθητικών νευρικών οδών στο µυελό των επινεφριδίων οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης κορτιζόλης από τα κύτταρα του φλοιού. Η αµφίδροµη θετική δράση µεταξύ φλοιού και µυελού των επινεφριδίων αυξάνει την παραγωγή κορτικοστεροειδών και κατεχολαµινών στα πλαίσια της σοβαρής νόσου 13. Επιπλέον, οι κυκλοφορούσες κυτταροκίνες (IL-1, IL-6, TNF-a, κ.α.) από τα διεγερµένα φλεγµονώδη κύτταρα και άλλοι παράγοντες όπως η ενδοθηλίνη και το νατριουρητικό πεπτίδιο 48, ασκούν απευθείας θετική επίδραση στα επινεφριδιακά κύτταρα για την παραγωγή κορτικοειδών. Αλλαγές σε Ιστικό επίπεδο Η αύξηση της κορτιζόλης σε στρες αποδίδεται επιπλέον σε αλλαγές στο ιστικό επίπεδο, πράγµα που εξηγεί εν µέρει και τη διατήρησή της σε υψηλά επίπεδα στην παρατεταµένη νόσο, όταν η ACTH βρίσκεται µειωµένη. Ο µεταβολισµός της κορτιζόλης αλλάζει κατά τη διάρκεια της οξείας νόσου. Η συστηµατική µετατροπή της ανενεργού κορτιζόνης σε κορτιζόλη, που καταλύεται από την 11β υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση-1 (11β-HSD1), αυξάνεται σηµαντικά στη σοβαρή νόσο 65,66. H 11β-HSD1 φυσιολογικά εκφράζεται κυρίως από τα κύτταρα του ήπατος, του λιπώδους ιστού, του κεντρικού νευρικού συστήµατος 67, αλλά µπορεί να εκφραστεί και από άλλους ιστούς σε απάντηση στη φλεγµονή. Η IL-1β και ο TNFα αυξάνουν την έκφραση του ενζύµου σε µια ποικιλία ανθρώπινων κυττάρων 68,69. εν είναι γνωστό αν η αυξηµένη δραστηριότητα του ενζύµου 11β-HSD1 συµβαίνει σε όλους τους ιστούς. Το εν λόγω φαινόµενο έχει παρατηρηθεί στους οστεοβλάστες 70, τους ινοβλάστες 71, αλλά και σε άλλους τύπους κυττάρων 67, όπου προφλεγµονώδεις κυτταροκίνες φαίνεται πως επάγουν την 11β υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση 1. Επακόλουθο της αυξηµένης δραστηριότητας του εν λόγω 34

36 ενζύµου είναι η ενδυνάµωση της αντιφλεγµονώδους δράσης των γλυκοκορτικοειδών και η έναρξη της λύσης της φλεγµονώδους διεργασίας σε ιστικό επίπεδο 72. Tα επίπεδα της δεσµευτικής πρωτεΐνης της κορτιζόλης (CBG) καθώς και της αλβουµίνης µειώνονται σε οξύ στρες. εδοµένου ότι η CBG δεσµεύει το µεγαλύτερο ποσοστό της κορτιζόλης, σε οξύ στρες το ελεύθερο - δραστικό κλάσµα της ορµόνης αυξάνεται 19. Η µείωση αυτή της CBG έχει διαπιστωθεί σε διάφορες καταστάσεις στρες, όπως το τραύµα, η σήψη και το σηπτικό σοκ 73. Επιπλέον, ο βιολογικός χρόνος ηµιζωής της CBG σε ασθενείς µε σήψη εµφανίζεται µειωµένος, πράγµα που αποδίδεται σε αποδόµησή της σε ανενεργείς µορφές από την ελαστάση των πολυµορφοπύρηνων στις θέσεις της φλεγµονής. Το φαινόµενο αυτό αυξάνει ακόµη περισσότερο τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης σε ιστικό επίπεδο 74. Η βιολογική δράση της κορτιζόλης στους ιστούς δεν εξαρτάται µόνο από τη συγκέντρωση της ελεύθερης µορφής της. Χρειάζεται προσαρµογή των κυττάρων στόχων, ώστε να είναι σε θέση να τη χρησιµοποιήσουν, πράγµα που εξαρτάται και από τη διαθεσιµότητα των ενδοκυττάριων υποδοχέων (GRs) και την ικανότητα δέσµευσής τους µε την κορτιζόλη 75. Η ρύθµιση της παραγωγής αλλά και της λειτουργίας των GRs γίνεται µέσω µεγάλου αριθµού µηχανισµών και η συµµετοχή τους σε τόσες πολλές και διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες είναι αξιοθαύµαστη 76. Αλλαγές στο επίπεδο των υποδοχέων υπό την επήρεια του στρες, δεν θα αποτελούσαν έκπληξη. Πράγµατι, κατά την οξεία φάση της σοβαρής νόσου, η συγγένεια των υποδοχέων προς την κορτιζόλη φαίνεται ότι είναι αυξηµένη 77. Σε ασθενείς µε σήψη ή σηπτικό σοκ, οι GRs των κυττάρων στα σηµεία της φλεγµονής παρουσιάζουν µεγαλύτερη ευαισθησία στην κορτιζόλη 78. Οι αλλαγές αυτές αποσκοπούν στην καλύτερη δυνατή χρησιµοποίηση της κορτιζόλης, στα σηµεία όπου η δράση της είναι απαραίτητη. 35

37 ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ «ΧΡΟΝΙΑ ΦΑΣΗ» STRESS Όταν η νόσος περάσει την οξεία φάση και η νοσηλεία παραταθεί, η εικόνα αλλάζει. Ασθενείς που υπό άλλες συνθήκες θα απεβίωναν, παραµένουν στη ζωή νοσηλευόµενοι σε µονάδες εντατικής θεραπείας, παρατείνοντας έτσι ακόµα περισσότερο τη διάρκεια του στρες. Ως παρατεταµένη χαρακτηρίζεται η σοβαρή νόσος όταν ο ασθενής υποστηρίζεται στη ΜΕΘ για αρκετές ηµέρες, τουλάχιστον 10 σύµφωνα µε την Van den Berghe 44. Σε αυτή την παρατεταµένη φάση, το ορµονικό προφίλ του ασθενούς παρουσιάζει µεταβολές. 79,80 Η κορτιζόλη σε αυτή τη φάση παραµένει αυξηµένη, ενώ επιπλέον φαίνεται να διατηρεί τη συσχέτιση των επιπέδων της µε τη σοβαρότητα της νόσου 81. Ένα σηµαντικό στοιχείο της παρατεταµένης νόσου είναι ο διαχωρισµός των επιπέδων της κορτιζόλης και της ACTH 45,48,82. Ενώ τα επίπεδα κορτιζόλης παραµένουν υψηλά, η ACTH εµφανίζει χαµηλές τιµές. Η παραγωγή της κορτιζόλης φαίνεται να διεγείρεται από άλλες οδούς, ανεξάρτητες της ACTH. Όπως προαναφέρθηκε, το συµπαθητικό νευρικό σύστηµα, µέσω σπλαχνικών νευρικών συνδέσεων ασκεί διεγερτική δράση στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων. Επιπλέον, τα κύτταρα του µυελού των επινεφριδίων ασκούν απευθείας δράση, τόσο µέσω των κατεχολαµινών, όσο και µέσω νευροπεπτιδίων που παράγουν στην παρατεταµένη νόσο. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση του ανοσοποιητικού συστήµατος µε τον επινεφριδιακό αδένα συµβαίνει και σε παρακρινές και αυτοκρινές επίπεδο. Προφλεγµονώδεις παράγοντες, όπως η IL-6 και η ενδοθηλίνη, φαίνεται ότι δρουν απευθείας στα επινεφρίδια, αυξάνοντας της παραγωγή γλυκοκορτικοειδών 83,48. Ακόµα, η παραγωγή κυτταροκινών (IL-1, IL-6, IL-6R & TNFa) από κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων αποτελεί µια πιθανή οδό ενεργοποίησης ανεξάρτητη της κεντρικής ρύθµισης. Ο µηχανισµός που οδηγεί σε χαµηλά επίπεδα ACTH στη χρόνια φάση της νόσου δεν είναι ξεκάθαρος. Ως πιθανός εµπλεκόµενος παράγοντας έχουν αναφερθεί ακόµα το νατριουρητικό πεπτίδιο των κόλπων και η ουσία Ρ

38 Εικόνα 11: Συγκέντρωση ACTH πλάσµατος σε ασθενείς µε σήψη ( ) και τραύµα ( ) και σε υγιή άτοµα (controls ) κατά τη διάρκεια των 8 πρώτων ηµερών από την εισαγωγή τους στη µονάδα εντατικής θεραπείας. (Vermes et al,jcem 1995) Αντίθετα µε την κορτιζόλη, η αλδοστερόνη και τα ανδρογόνα παρουσιάζουν χαµηλά επίπεδα σε καταστάσεις παρατεταµένης σοβαρής νόσου, πράγµα που υποδηλώνει στροφή του µεταβολισµού των επινεφριδίων προς το µονοπάτι των γλυκοκορτικοειδών 44. Στη φάση της παρατεταµένης νόσου, αλλαγές συµβαίνουν και σε ιστικό επίπεδο. Σε αντίθεση µε την οξεία φάση, τα επίπεδα της CBG είναι αυξηµένα, επαναφέροντας έτσι τις τιµές της ελεύθερης κορτιζόλης σε παρόµοια επίπεδα µε τα φυσιολογικά, ενώ η ολική κορτιζόλη διατηρεί υψηλές τιµές 44. Η ιστική αντίσταση στην κορτιζόλη πιθανολογείται σε πολλούς ασθενείς της ΜΕΘ. Η παρατεταµένη νοσηλεία και η µη ανάκαµψη του ασθενούς εν µέρει αποδίδεται σε µειωµένη δράση της κορτιζόλης στην περιφέρεια, παρά τα σχετικά υψηλά επίπεδά της στο αίµα. Ασφαλώς αποτελεί µειονέκτηµα το ότι η αντίσταση στην κορτιζόλη δεν είναι µετρήσιµη και είναι δύσκολο να εκτιµηθεί 84,85. 37

39 Η χρόνια φάση, που µελετάται κυρίως σε µονάδες εντατικής θεραπείας, περιλαµβάνει εξωγενείς παρεµβάσεις και χορήγηση πολλών φαρµακευτικών ουσιών, που θα µπορούσαν να παρεµβαίνουν στη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ. Επιπλέον, παράγοντες που επηρεάζουν το µεταβολισµό της κορτιζόλης στα πλαίσια της παρατεταµένης σοβαρής νόσου θα µπορούσαν συµβάλλουν στο διαχωρισµό των επιπέδων κορτιζόλης και ACTH 24. Ο καταβολισµός της κορτιζόλης από το ήπαρ µπορεί να µειωθεί σε καταστάσεις µειωµένης ηπατικής αιµάτωσης. Επίσης, η απενεργοποίηση της κορτιζόλης και η µετατροπή της σε κορτιζόνη µέσω της δράσης του ενζύµου 11β υδροξυ - στεροειδική αφυδρογονάση 2 (11β-HSD 2), που λαµβάνει χώρα κυρίως στους νεφρούς, επηρεάζεται από την αιµάτωση των νεφρών. Τέτοιες καταστάσεις µειωµένης παροχής και επηρεασµένης λειτουργίας των ζωτικών οργάνων είναι συνήθεις σε παρατεταµένη νοσηλεία στη ΜΕΘ. Η παραµονή της κορτιζόλης σε υψηλά επίπεδα διατηρεί αιµοδυναµική σταθερότητα, αλλά από την άλλη πλευρά αυξάνει την ευαισθησία σε λοιµώδεις παράγοντες και καθυστερεί την επούλωση των τραυµάτων 80. Γενικά, οι αλλαγές που συµβαίνουν στον άξονα ΥΥΕ στη χρόνια φάση της νόσου, δεν είναι ξεκάθαρο αν υπηρετούν το όφελος του οργανισµού, ή αν αποτελούν µέρος µιας συνολικής απώλειας ελέγχου των καταβολικών οδών και του ανοσοποιητικού συστήµατος, µε επακόλουθα την απίσχναση και την εξάντληση του οργανισµού. 38

40 ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΥΕ ΣΕ ΣΟΒΑΡΗ ΝΟΣΟ Η έκκριση κορτιζόλης αποτελεί µια από τις κύριες συνιστώσες της νευροενδοκρινικής απάντησης και φαίνεται να παρεµβαίνει στον ενδιάµεσο µεταβολισµό µε στόχο την εξοικονόµηση ενέργειας, ενώ παράλληλα περιορίζει τη φλεγµονή και βελτιώνει την αιµοδυναµική κατάσταση. Βαρέως πάσχοντες ασθενείς µε επινεφριδιακή ανεπάρκεια που δεν λαµβάνουν αγωγή µε υδροκορτιζόνη ή δεν αυξάνουν τη δόση της υδροκορτιζόνης κινδυνεύουν να πεθάνουν από αδισονική κρίση. Όταν η επινεφριδιακή ανεπάρκεια είναι γνωστή, η αύξηση της δόσης της υδροκορτιζόνης αποτρέπει περαιτέρω δυσάρεστες εξελίξεις 86. Παράγοντες που παρεµβαίνουν στη λειτουργία του άξονα ΥΥΕ Στη διάρκεια µιας σοβαρής νόσου πολλοί παράγοντες µπορούν να παρέµβουν στη φυσιολογική λειτουργία του άξονα Υποθάλαµος Υπόφυση - Επινεφρίδια (Πίνακας 2). Σε κεντρικό επίπεδο, η έκκριση των ορµονών CRH και ACTH µπορεί να διαταραχθεί από νόσους του κεντρικού νευρικού συστήµατος, όπως κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, όγκους και λοιµώξεις του ΚΝΣ ή αποπληξία της υπόφυσης 87. Επίσης, φάρµακα που δρουν κατασταλτικά στο ΚΝΣ επηρεάζουν τη λειτουργία του υποθαλάµου και της υπόφυσης 88. Στα επινεφρίδια η σύνθεση κορτιζόλης µπορεί να εµποδίζεται από διάφορους εξωγενείς παράγοντες. Φάρµακα όπως το αναισθητικό ετοµιδάτη 89-91, το αντιµυκητισιακό κετοκοναζόλη 92, οι βενζοδιαζεπίνες 93,94 αναστέλλουν τη λειτουργία ενζύµων που δρουν στη σύνθεση της κορτιζόλης, ενώ η ριφαµπικίνη αυξάνει τον ηπατικό µεταβολισµό της κορτιζόλης 95,96. 39

41 ΠΙΝΑΚΑΣ 2: (P.E. Marik, CHEST,2009;135:184) 97 ΑΙΤΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Aναστρεψιµη δυσλειτουργια του αξονα υποθαλαµου-υποφυσηςεπινεφριδιων Σήψη Συστηµατική φλεγµονώδης απάντηση Φάρµακα Κορτικοστεροειδή (δευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Κετοκοναζόλη (πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Ετοµιδάτη (πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Οξική µεγεστρόλη (δευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Ριφαµπικίνη (αύξηση του µεταβολισµού της κορτιζόλης) Φαινυντοΐνη (αύξηση του µεταβολισµού της κορτιζόλης) Μετυραπόνη (πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Μιτοτάνη (πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Υποθερµία (πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Πρωτοπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια Αυτοάνοση φλεγµονή των επινεφριδίων HIV λοίµωξη HIV Φάρµακα Λοίµωξη από κυτταροµεγαλοϊό Μεταστατικό καρκίνωµα Πνευµόνων Μαστού Νεφρών Συστηµατικές µυκητιασικές λοιµώξεις Ιστοπλάσµωση Κρυπτόκοκκος Βλαστοµύκωση Φυµατίωση Οξεία αιµορραγία- θρόµβωση ιάχυτη ενδαγγειακή πήξη Μηνιγγιτιδοκοκκαιµία Αντιπηκτική αγωγή Αντιφωσφολιπιδαιµικό σύνδροµο Θροµβοκυτοπενία από ηπαρίνη Τραύµα ευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια Χρόνια χρήση στεροεοδών Υποφυσιακός ή µεταστατικός όγκος Χειρουργείο ή ακτινοβολία υπόφυσης Σύνδροµο κενού εφιππείου Κρανιοφαρυγγίωµα Σαρκοείδωση, ιστιοκύττωση Υποφυσιακή νέκρωση µετά τον τοκετό (σύνδροµο Sheehan) 40