Γονίδια και Λιπίδια. Κωστάκου Πέγκυ, MD, PhD Ειδικευόµενη Καρδιολογίας, Γ.Ν.Ε. Θριάσιο Επιστηµονική συνεργάτης Ωνασείου Καρδιοχειρουργικού Κέντρου

Transcript

1 Γονίδια και Λιπίδια Κωστάκου Πέγκυ, MD, PhD Ειδικευόµενη Καρδιολογίας, Γ.Ν.Ε. Θριάσιο Επιστηµονική συνεργάτης Ωνασείου Καρδιοχειρουργικού Κέντρου

2 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Περιβαλλοντικοί παράγοντες Άσκηση Κατανάλωση αλκοόλ Παχυσαρκία Κάπνισµα Οιστρογόνα Φάρµακα

3 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Γενετικοί παράγοντες (Μεταλλάξεις Μονογονιδιακές Δυσλιπιδαιµίες) Apo AI Apo B-100 Apo CIII ABCG1/4 LCAT Apo E Apo CII ABCA1 Paraoxonase 1 LpL SR-BI CETP HL

4 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Γενετικοί παράγοντες (Μεταλλάξεις Μονογονιδιακές Δυσλιπιδαιµίες) Apo AI Apo B-100 Apo CIII ABCG1/4 LCAT Apo E Apo CII ABCA1 Paraoxonase 1 LpL SR-BI CETP HL

5 ΛΙΠΑΣΕΣ Υδατοδιαλυτά ένζυµα που καταλύουν τους εστερικούς δεσµούς µη υδατοδιαλυτών υποστρωµάτων (τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια, εστέρες χοληστερόλης) Προήλθαν από ένα κοινό γονίδιο-πρόγονο Λιποπρωτεϊνική LpL Ενδοθηλιακή EL Παγκρεατική PL Φωσφατιδυλοσερίνη Ηπατική HL

6 LpL ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Γλυκοπρωτεΐνη µοριακής µάζας 60kDa µε 475 aa Εκφράζεται σε: σκελετικούς µύες, µυοκάρδιο, λιπώδη ιστό Εντοπίζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα τριχοειδών αγγείων Ενεργοποιείται από apoc-ii Καταστολή δράσης από apoc-iii

7 ΕΝΖΥΜΙΚΟΣ TG (CM, VLDL) LpL ΡΟΛΟΣ FFA + µονογλυκερίδια MH ENZYMIKOΣ Κατάλοιπα CM IDL LDL Διευκολύνει την πρόσληψη των κατάλοιπων των λιποπρωτεϊνών από το ήπαρ Δρα ως σύνδεσµος για την πρόσδεση των LDL στην εξωτερική επιφάνεια των κυττάρων και την πρόσληψη τους από τα µακροφάγα Κατακρατάει τις apob λιποπρωτεΐνες.

8 LpL ΡΟΛΟΣ adipose tissue FFA cardiac muscle skeletal muscles FFA (Qing Ye & Kwiterovich. Am J Clin Nutr 2000)

9 ΕΝΖΥΜΙΚΟΣ TG (CM, VLDL) LpL ΡΟΛΟΣ FFA + µονογλυκερίδια MH ENZYMIKOΣ Κατάλοιπα CM IDL LDL Διευκολύνει την πρόσληψη των κατάλοιπων των λιποπρωτεϊνών από το ήπαρ Δρα ως σύνδεσµος για την πρόσδεση των LDL στην εξωτερική επιφάνεια των κυττάρων και την πρόσληψη τους από τα µακροφάγα Κατακρατάει τις apob λιποπρωτεΐνες.

10 LpL ΡΥΘΜΙΣΗ HDL Η LpL ρυθµίζει τα επίπεδα της HDL τουλάχιστον µε 3 µηχανισµούς : Κατά τη διάρκεια της υδρόλυσης των πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών από την LpL, επιφανειακά λιπίδια και απολιποπρωτεΐνες µεταφέρονται στην HDL Η συσσώρευση TG στις HDL εξαρτάται από τη συγκέντρωση των VLDL, η οποία είναι ανάλογη της δράσης της LpL Στις πλούσιες σε TG, HDL, τα TG µπορούν εύκολα να αποµακρυνθούν καταλήγοντας στην παραγωγή µικρότερων φτωχών σε λιπίδια apoa-i, οι οποίες αποµακρύνονται πιο γρήγορα από την κυκλοφορία

11 Inheritance/ Population Frequency Pathogenesis Typical Lipid/Lipoprotein Profiles Comments Rare genetic syndromes presenting as CM syndrome LPL deficiency (familial type I) Autosomal recessive (1 in 10 6 ) CMs LPL H:TG:C ratio 10:1 TG >1000 mg/dl CMs H:lipemia retinalis, hepatosplenomegaly, eruptive xanthomas CAD rarely Apo CII deficiency Autosomal recessive CMs cofactor, Apo CII H:TG:C ratio 10:1 TG >1000 mg/dl CMs h: normal TG H: pancreatitis xanthomas and hepatomegaly less common than in LPL deficiency Apo AV homozygosity Rare Mutation in APOA5 gene TG:C ratio 10:1 TG >1000 mg/dl CMs Apo A5 disorders can form familial hyperchylomicronemia Other genetic hypertg Heterozygous apo AV Rare TG mg/dl Associated with increased TG and CVD risk 98 Heterozygous LPL deficiency Decrease in LPL TG mg/dl Premature atherosclerosis Familial hypertriglyceridemia Common; 5% to 10%; likely polygenic, often not expressed until adulthood VLDL overproduction and reduced VLDL catabolism TG mg/dl; apo B levels are not elevated as in FCHL CHD unless MetS FCHL Genetically complex disorder (1-2% in white populations) apo B TC, TG, or both; elevated apo B; small dense LDL Dysbetalipoproteinemia (familial type III) Autosomal recessive; rare; requires an acquired second hit for clinical expression Defective apo E TC, TGs similarly Acquired second hits include exogenous estrogen, alcohol, obesity, insulin resistance, hypothyroidism, renal disease, or aging

12 LpL ΕΛΛΕΙΨΗ Τύπου Ι Υπερλιπιδαιµία - Σύνδροµο Χυλoµικροναιµίας (και σε έλλειψη apocii ενεργοποίηση LpL) > συσσώρευση CM > συσσώρευση TG-λιποπρωτεϊνών > TG > 1000 mg/dl > HDL > δερµατικά ξανθώµατα > παγκρεατίτιδα

13 LpL ΥΠΕΡΕΚΦΡΑΣΗ > HDL > LDL > TG-λιποπρωτεϊνών (Levak-Frank et al. PNAS 1999, Merkel et al. J Biol Chem 2002)

14 Πολυµορφισµός CAD Χαρακτηριστικά Βιβλιογραφία Ser447stop Hamphries et al LpL HDL TG Asn291Ser? LpL HDL TG Wittekoek et al T-93G? FCHL (?) Ehrenborg et al Asp9Asn Wittrup et al LpL HDL TG Gly188Glu Nordestgaard et al LpL HDL TG HindIII (+/-) HDL TG Mattu et al Παράγοντες που επηρεάζουν : - υπερινσουλιναιµία - apoe2/e2 - παχυσαρκία - ηλικία

15 LpL ΠΡΟ-ΑΘΗΡΟΓΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗ Παραγωγή κατάλοιπων λιποπρωτεϊνών που κατακρατούνται, προάγοντας την αθηρογένεση (ενδοθήλιο, έσω χιτώνας αρτηριών) Σε ασθενείς οµόζυγους για την οικογενή υπερχοληστερολαιµία διαπιστώθηκε => θετική συσχέτιση της συγκέντρωσης της LpL και της αθηροσκλήρωσης => ότι έλλειψη της LpL ανέστειλε την αύξηση της LDL (Dugi et al. Circulation 1994, Zambon et al. Lancet 1993)

16 CETP ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Γλυκοπρωτεΐνη µοριακής µάζας 74kDa Εκφράζεται σε: σκελετικούς µύες, καρδιά, λιπώδη ιστό, ήπαρ, σπλήνα, νεφρό, έντερο ΡΟΛΟΣ Μεταφορά CE από HDL VLDL, IDL, LDL Μεταφορά TG από VLDL, IDL, LDL HDL TG CETP HDL µικρής πυκνότητας µόρια LDL (Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Kostakou PM et al. Curr Med Chem.2009)

17 Environmental Biological inherited Factors Abdominal fat Hypertrophic adipocytes Defect in the incorporation of FFAs into TGs Insulin resistance FFA trapping and retention by adipose tissue FFA in plasma [ Clearance (LPL, CIII)] TG ( Proteolysis of apo B-100) TG in HDL Catabolism of HDL TG CETP CE VLDL apo B TG CETP CE TG in LDL HL HDL levels Small dense LDL (Kolovou GD, Anagnostopoulou GD, Cokkinos DV. Postgrard Med J 2005)

18 CETP ΕΛΛΕΙΨΗ Υπεραλφαλιποπρωτεϊναιµία " HDL 3-6 φορές " LDL " µεγάλα µόρια HDL " HDL πλούσιες σε apoe, apoc-iii, CE " HDL φτωχές σε TG " µακροβιότητα " ελαττωµένη πιθανότητα ΣΝ (2-3%)

19 CETP ΡΥΘΜΙΣΗ HDL Η σχέση µεταξύ της CETP δραστηριότητας και της συγκέντρωσης της HDL δεν έχει ακόµα διευκρινισθεί. Αρνητική συσχέτιση µεταξύ της HDL και της δραστηριότητας της CETP σε πληθυσµούς µε χαµηλά και υψηλά επίπεδα HDL (Freeman et al. Clin Sci 1990) Αντίθετα δεν εντοπίστηκε αλληλεπίδραση µεταξύ του TaqIB πολυµορφισµού, της CETP δραστηριότητας και των επιπέδων HDL. Γενικότερα έχει περιγραφεί έλλειψη συσχέτισης µεταξύ της δράσης της CETP και της HDL (Kolovou G, Anagnostopoulou K, Kostakou P et al. Clin Chem Lab Med. 2007, Freeman et al. Arterioscler Thromb 1994)

20 Πολυµορφισµός CAD Χαρακτηριστικά Βιβλιογραφία IVS14DS, G-A, +1 CETP HDL Bater et al D442G CETP HDL Inazu et al TaqIB (B1/B2) CETP HDL Kolovou et al I405V? HDL Kolovou et al HDL A373P/R451Q Agerholm-Larsen et al. 2000? -629A/C HDL Dachet et al Ι405V πολυµορφισµός σηµαντικός για τον έλεγχο ατόµων µε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης ΣΝ µε σκοπό την εφαρµογή προληπτικών µέτρων Kolovou et al. Clin Invest Med Παράγοντες που επηρεάζουν : - παχυσαρκία - φύλο - δίαιτα - κάπνισµα - αλκοόλ - εθνικότητα

21 CETP ΠΡΟ-ΑΘΗΡΟΓΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗ δράση της CETP σε καταστάσεις υπερλιπιδαιµίας (Groener et al. Atherosclerosis 1984) και σε ασθενείς µε CAD (Bhatnagar et al. Atherosclerosis 1993) Θετική συσχέτιση µεταξύ της CETP και της πάχυνσης του έσω χιτώνα των καρωτίδων (de Vries et al. Diabetes 2005) Διαγονιδιακά ποντίκια µε υπερέκφραση της CETP ανέπτυξαν σοβαρή αθηροσκλήρωση µετά από δίαιτα πλούσια σε λίπη (Marotti et al. Nature 1993) ΑΝΤΙΘΕΤΑ CETP σε συνδυασµό µε HL σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο CAD (Hirano et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 1995) CETP έχει βρεθεί ότι εµποδίζει την ανάπτυξη πρώιµης αθηρωµατικής βλάβης σε διαγονιδιακά ποντίκια µε υπερέκφραση της apoc-iii (Hayek et al. J Clin Invest 1995)

22 Apo E ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Εκφράζεται στο ήπαρ Αποτελεί συστατικό: CM, VLDL, IDL, LDL & HDL Πρωτεΐνη µοριακής µάζας 34kDa µε 299 αα Απαραίτητη για τον καταβολισµό τους µέσω υποδοχέων LDL-R κατάλοιπων χυλοµικρών

23 Apo E " Ισοµορφές: Ε2, Ε3, Ε4 " Αλληλόµορφα ε2, ε3, ε4 " Ανίχνευση µε HhaI RFLP ανάλυση ε3 ε2 ε Cys Arg Cys Cys Arg Arg 6 γονότυποι: Ε2/2 Ε2/3 Ε2/4 Ε3/3 Ε3/4 Ε4/4

24 Apo E " apo Ε3 πιο συχνή µορφή Συχνότητα αλληλοµόρφων στον ελληνικό πληθυσµό ε2 ε3 ε4 5.6% 88% 6.4% Σουηδία Φιλανδία ε4 20.3% 24.4% Sklavounou et al. Clin Genet 1997 (Kolovou G et al. Angiology 2003) Kolovou et al. CMRO 2002

25 Apo E ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ apo Ε2 παρουσιάζει ικανότητα πρόσδεσης στον υποδοχέα 1-4% των ατόµων µε Ε2/2 παρουσιάζουν Τύπου ΙΙΙ Υπερλιποπρωτεϊναιµία Φαινότυπος συνήθως µετά την 3η δεκαετία TC, TGs λόγω εµποδιζόµενου µεταβολισµού των CM & VLDL καταλοίπων E2 αλληλόµορφο έχει συσχετιστεί µε µακροβιότητα (Kolovou et al. Angiology 2003, Qing Ye & Kwiterovich. Am J Clin Nutr 2000)

26 Apo E ApoE2 και Στεφανιαία νόσος ε2 CAD MI(+) CAD MI(-) Healthy 1.2% 6.3% 8.1% (Kolovou et al. CMRO 2002)

27 Apo E ApoE4 και Στεφανιαία νόσος apo E4 έχει συσχετιστεί µε ΣΝ ανταπόκριση µετά από περιορισµένη δίαιτα σε χοληστερόλη apo Ε 3/4 αυξηµένες αθηρωµατικές πλάκες καρωτίδων ε4 φορείς εµµηνόπαυση σε νεότερη ηλικία ε4 >50 ετών vs Υπερήλικες 18.3% vs 13.7% (p=0.047) ε2 >60 ετών 10.0% vs 2.7% (p=0.0002) (Kolovou G, Damaskos D et al. Ann Clin Lab Sci 2009, Koocluneshgi et al. Ann NY Acad Sci 2004, Kolovou et al. Angiology 2003)

28 Apo E ApoE4 και Στεφανιαία νόσος ε4 Early 44 Intermediate Later 65 Healthy 6.8% 9.5% 11.1% 6.4% (Kolovou et al. Angiology 2005)

29 Apo B-100 ΕΛΛΕΙΨΗ Δράση: συστατικό της LDL, υπεύθυνη για τη σύνδεση LDL µε τον LDL - υποδοχέα αύξηση LDL και TC συσσώρευση TG πρώιµη αθηροσκλήρωση αυξηµένος κίνδυνος για ΣΝ

30 Φάρµακο! Αναστολείς της ACAT! Μιποµερσένη! Αναστολείς της πρωτεϊνης PCSK9! Μηχανισµός δράσης! Μεταβολή του λιπιδαιµικό προφίλ! Παρεµβαίνουν στην Όχι σταθερή! ανάστροφη µεταφορά της χοληστερόλης! Αναστέλλει τη Προκαλεί µειώσεις της LDLσύνθεση της Αpo C κατά 30-50%, της Apo Β-100! Β-100 κατά 20-35%, και της! Lp (α) κατά 20-35%.! Αδρανοποιεί την Μείωση της LDL-C κατά πρωτεΐνη PCSK9! 75%! Ανεπιθύµητες ενέργειες! Παρατηρήσεις! Ενδεχοµένως αύξηση της Η µελέτη CAPTIVATE συχνότητας των! διεκόπη πρόωρα, λόγω καρδιαγγειακών αύξησης της συχνότητας των συµβαµάτων! καρδιαγγειακών συµβαµάτων! Τοπική δερµ ατική Κλινικές δοκιµές! α ν τ ί δ ρ α σ η. φάσεων ΙΙI και ΙV.! Τρανσαµ ινασαιµ ία. Σ υ µ π τ ώ µ α τ α κρυολογήµατος! Γαστρεντερικές Κλινικές δοκιµές! διαταραχές! φάσεων Ι, ΙΙ, ΙΙΙ! Αναστολείς της MTP! Αναστέλλει τη δράση Μείωση της LDL κατά 75%! Λιπώδη διήθηση. Κλινικές δοκιµές! της MTP! Γαστρεντερικές φάσεων ΙΙΙ και IV! διαταραχές.! Ανάλογα τ ω ν Αυξάνουν τη δράση Μείωση της LDL-C κατά Γαστρεντερικές Κλινικές δοκιµές! θυρεοειδικών ορµονών! της HMG-CoA 22-32%! διαταραχές! φάσεως ΙΙ διεκόπη πρόωρα! αναγωγάσης! Αναστολείς της CETP! Αναστέλλει τη δράση Μείωση της LDL: 6-22%.! Ενδεχοµένως αύξηση των! Κλινικές δοκιµές! της CETP Αύξηση της HDL: %! καρδιαγγειακών φάσεων ΙΙ και ΙΙI. (µεταφορέας της ΕΧ)! συµβαµάτων! ILLUMINATE διεκόπη πρόωρα!

31 ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ HDL

32 LCAT ΕΛΛΕΙΨΗ Δράση: εστεροποίηση ελεύθερης χοληστερόλης του αύξηση TC πλάσµατος συσσώρευση TG VLDL µε διαφορετική ηλεκτροφορητική κινητικότητα HDL µε πρόδροµη µορφή ανωµαλίες οφθαλµών (θολερότητα κερατοειδούς Fish eye disease) πρωτεϊνουρία νεφρική ανεπάρκεια σπληνοµεγαλία ή ηπατοµεγαλία

33 ABCAI ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΕΛΛΕΙΨΗ ATP-binding cassette transporter 1 Tangier disease Δράση: αποτελούν συστατικό των µεµβρανών και µεταφέρουν µέσω της ATP ποικιλία µεταβολιτών όπως λιπίδια ελάττωση της TC και της LDL ελάττωση της HDL και της apoai φυσιολογικά ή αυξηµένα επίπεδα TG µεγάλες πορτοκαλόχροες αµυγδαλές ηπατοσπληνοµεγαλία περιφερική νευροπάθεια θροµβοπενία πρώιµη αθηροσκλήρωση (Kolovou GD et al. Curr Med Chem 2006)

34 ABCAI ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ Περισσότεροι από 100 πολυµορφισµοί έχουν περιγραφεί για το γονίδιο ABCA1 R219K ο πολυµορφισµός που έχει περισσότερο µελετηθεί το αλλήλιο K σχετίζεται µε αυξηµένη συγκέντρωση HDL κι ελαττωµένο κίνδυνο ΣΝ (Kolovou G, Anagnostopoulou K, Cokkinos DV. Atherosclerosis 2003)

35 APO A1 ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΣΤΟ APO A1/C3/C4 ΠΛΗΡΗΣ Η ΜΕΡΙΚΗ ΕΛΛΕΙΨΗ APO A1 Δράση: βασική δοµική πρωτεΐνη του µορίου της HDL πολύ χαµηλή συγκέντρωση HDL πολύ ελαττωµένα ή µηδενικά επίπεδα APO A1 φυσιολογικές τιµές LDL και TG ξανθώµατα και ξανθελάσµατα σηµαντικός παράγοντας καρδιαγγειακής νόσου (σε µεγαλύτερο βαθµό σε σχέση µε µεταλλάξεις σε άλλα γονίδια που επηρεάζουν την HDL)

36 HL ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΣΤΟ ΓΟΝΙΔΙΟ LIPC ΕΛΛΕΙΨΗ HL Δράση: προσθήκη CE στα σωµατίδια HDL υψηλή συγκέντρωση TC, HDL και TG πλούσια σε TG σωµατίδια HDL και LDL πρόωρη εµφάνιση ΣΝ υπάρχουν µελέτες που δείχνουν το αντίθετο (λόγω πιθανώς της αύξησης της HDL)

37 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Υπάρχουν κι άλλα γονίδια που κωδικοποιούν την APOC3, τη Γρελίνη, την Παραοξονάση 1, τον SR-BI, τον ABCG1/4 κι εµπλέκονται στο µεταβολισµό της HDLC, οι πολυµορφισµοί τους όµως, έχουν σχετισθεί σε µικρότερο αριθµό µελετών µε την καρδιαγγειακή νόσο. Πολυάριθµες µελέτες καταλήγουν σε αντικρουόµενα συµπεράσµατα όσον αφορά στο ρόλο των γονιδιακών µεταλλάξεων στο φαινότυπο και την εµφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Οι συσχετισµοί όπως φαίνεται δεν είναι ακόµη ξεκάθαροι και συχνά είναι αµφιλεγόµενοι. Τα τελευταία χρόνια µελέτες τύπου GWAS έχουν προσθέσει µεγάλο όγκο πληροφοριών νέες γονιδιακές θέσεις που επηρεάζουν τα επίπεδα των λιπιδίων χωρίς να είναι γνωστή η ακριβής µεταβολική διαδικασία (π.χ. MADD, FOLH1, LXR, TTC39B επηρεάζουν τα επίπεδα της HDL κατά περίπου 12 mg/dl)

38 Ευχαριστώ πολύ