ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΟΥ ΤΑΝΥΣΤΗ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Transcript

1 Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Σχολή Θετικών Επιστημών Τμήμα Φυσικής Διατμηματικό Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών στην Ιατρική Φυσική Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΟΥ ΤΑΝΥΣΤΗ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΜΙΧΑΗΛ ΜΠΑΚΩΣΗΣ Φυσικός Α.Μ Επιβλέπων Καθηγητής: Δρ. Ιωάννης Τσούγκος Επίκουρος Καθηγητής Πάτρα 2016

2 Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Ιατρικής Σχολή Θετικών Επιστημών Τμήμα Φυσικής Διατμηματικό Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών στην Ιατρική Φυσική Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΟΥ ΤΑΝΥΣΤΗ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΜΙΧΑΗΛ Κ. ΜΠΑΚΩΣΗΣ Φυσικός Α.Μ Τριμελής Επιτροπή: Επιβλέπων: Μέλος: Μέλος: Αικατερίνη Βάσιου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Ιωάννης Τσούγκος Επίκουρος Καθηγητής, Ιατρική σχολή, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Κωνσταντίνος Κάππας Καθηγητής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Πάτρα 2016

3

4 Πρόλογος Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στα πλαίσια του Διατμηματικού Προγράμματος Μεταπτυχιακών σπουδών στην Ιατρική Φυσική, από τον μεταπτυχιακό φοιτητή Μιχαήλ Κ. Μπακώση. Η πειραματική διαδικασία, η ανάλυση των αποτελεσμάτων και η συγγραφή της παρούσας διπλωματικής πραγματοποιήθηκαν στο Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Λάρισας, υπό την επίβλεψη και καθοδήγηση του Επίκ. Καθηγητή κ. Ιωάννη Τσούγκου, κατά τη διάρκεια του Ακαδημαϊκού έτους Επιπλέον, τα μέλη της Τριμελούς επιτροπής συμπλήρωσαν η κ.κ. Αικατερίνη Βάσιου, Αναπλ. Καθηγήτρια Ακτινολογίας και ο κ.κ. Κωνσταντίνος Κάππας, Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής και Διευθυντής του Εργαστηρίου Ιατρικής Φυσικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Λάρισας. iii

5

6 Περίληψη Σε συνέχεια μελετών και δημοσιεύσεων του Εργαστηρίου Ιατρικής Φυσικής του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, το θέμα της παρούσας διπλωματικής μελετά την ικανότητα των παραμέτρων ADC, FA (από τις ακολουθίες Απεικόνισης Διάχυσης και Απεικόνισης του Τανυστή Διάχυσης) να βοηθήσουν την διάγνωση του καρκίνου του μαστού. Επίσης μελετάται η δυνατότητα επιτυχούς διαχωρισμού των καλοήθων από τις κακοήθεις εξεργασίες. Ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο διαδεδομένη μορφή καρκίνου στο γυναικείο πληθυσμό. Υπολογίζεται ότι στην Ευρώπη 1,9 εκατομμύρια γυναίκες ζούνε με κάποια μορφή καρκίνου του μαστού και αναμένεται από αυτές να αποβιώσουν εξαιτίας του. Επιπλέον, δεδομένου ότι οι νέες μέθοδοι της σύγχρονης ιατρικής μπορούν να τον θεραπεύσουν, είναι πολύ σημαντικό να βρεθούν μέθοδοι έγκαιρης και αξιόπιστης διάγνωσης του καρκίνου. Η νέοι παράμετροι που μελετώνται, υπολογίζονται μέσω των ακολουθών που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αποτελούν προσθήκη στο κλασικό πρωτόκολλο μαγνητικού συντονισμού, και θεωρούνται προηγμένες τεχνικές απεικόνισης. Συμπεριλαμβάνονται σε ένα πεδίο έρευνας που απαριθμεί ένα μικρό αριθμό δημοσιεύσεων. Συγκεκριμένα, μελετάται ο βαθμός της κινητικότητας των μορίων του νερού στους ιστούς του μαστού. Η βαθμός εκφράζεται από το φαινομενικό συντελεστή διάχυσης ADC. Όσο μεγαλύτερο νούμερο μετράται, τόσο πιο ελεύθερη είναι η διάχυση (ADC νερού mm 2 /sec). Όσον αφορά την κατευθυντικότητα της διάχυσης, αυτή εκφράζεται από την κλασματική ανισοτροπία (FA) η οποία παίρνει τιμές από το 0 1 και όσο πιο μεγάλη είναι η τιμή του FA τόσο πιο ανισοτροπική είναι η διάχυση. Στην μελέτη πήραν μέρος 58 γυναίκες ηλικίας ετών. Οι εξετάσεις πραγματοποιήθηκαν σε ύποπτα ευρήματα μαστογραφικών και υπερηχογραφικών εξετάσεων. Όλες οι εξεργασίες είναι επιβεβαιωμένες ιστολογικά. Στο κλασσικό πρωτόκολλο μαγνητικού συντονισμού προστέθηκε και η απεικόνιση του τανυστή διάχυσης. Η ανάλυση και μελέτη των δεδομένων, πραγματοποιήθηκε στο Workstation της GE και με τη χρήση του Functool και τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν με το ExploreDTI του A. Leemans. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως το ADC είναι ένας εξαιρετικός διαγνωστικός παράγοντας για την αξιολόγηση των καλοήθων από τις κακοήθεις εξεργασίες. Τα παραπάνω αποτελέσματα ισχύουν για το ADC από τις DWI ακολουθίες, και επιβεβαιώνονται από τις DTI ακολουθίες. Ομοίως, το FA φαίνεται να είναι ένας αξιόλογος παράγοντας για τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού, αλλά όχι τόσο καλός όσο το ADC. Παρατηρήθηκε όμως, πως η συνδυασμένη μελέτη του ADC με το FA μπορεί να αυξήσει την ειδικότητα τους. Τέλος, με τη βοήθεια των DTI ακολουθιών, πραγματοποιήθηκε η μικροαρχιτεκτονική μελέτη του μαστού. Η πρωτότυπη αυτή μελέτη αυτή περιλάμβανε τον υπολογισμό των ιδιοτιμών και ιδιοδιανυσμάτων των ROI των εξεργασιών. Τα ιδιοδιανύσματα δεν χρησιμοποιήθηκαν παρά μόνο για την απεικόνιση της γεωμετρίας του μαστού. Αντιθέτως, οι ιδιοτιμές και ειδικότερα τα λ 1, λ 2, και λ 3 μελετήθηκαν εκτενέστερα. Αποδείχθηκε πως το λ 1 αποτελεί μια εξαιρετική παράμετρο, ικανή να διαγνώσει τον καρκίνο και να τον ξεχωρίσει από τις καλοήθεις παθήσεις. Η μελέτη των παραμέτρων αυτών, είναι σε αρχικό στάδιο και μόνο μία έρευνα έχει v

7 δημοσιευθεί διεθνώς. Περεταίρω εμβάθυνση στο κομμάτι των ιδιοτιμών και η συνδυασμένη μελέτη αυτών με το ADC και το FA πιθανώς να αναδειχθεί πολύ σημαντική και να αλλάξει την τυποποιημένη διαδικασία της μαστογραφίας. vi

8 Abstract In accordance to prior studies and publication of the Medical Physics Laboratory and the Laboratory of Radiology, of the University Hospital of Larisa, the main objective of this Thesis is to evaluate the diagnostic performance of ADC and FA parameters (from Diffusion Weighted Imaging and Diffusion Tensor Imaging) in breast cancer. It is also studied the performance of the same parameters in discriminating benign to malignant lesions. Breast cancer is the most common cancer among women. It is estimated that over 1.9 million women in Europe live with breast cancer disease. It is expected that 90,000 of the diseased will die from breast cancer. However, medical practice evolution has over gone many obstacles and it is possible for some types of breast cancer to be cured. So, it is of high importance for doctors to be able to diagnose breast cancer as early as possible. The new parameters to be studied, are calculated through the imaging techniques mentioned above. They are additional sequences to the classic Breast MR Imaging protocol, and these techniques are considered to be advanced MR imaging techniques. It is a new field of study with a limited number of publications. This Thesis studies the degree of mobility or restriction of water molecules in breast tissues. It is estimated with the ADC parameter. The highest the ADC value the higher the diffusion (comparing to water with ADC water= mm 2 /sec). The degree of directionality is estimated with FA parameter, which reveals if there is a preferred direction of diffusion (FA = 0 for isotropic diffusion and FA = 1 for anisotropic diffusion). In this study, 58 women participated aged from 31 to 79 years. MR imaging examinations performed on suspicious mammographic or ultrasonographic abnormalities. The lessions are all biopsy confirmed. On routine mammographic protocol DTI sequence was added. Data processing and analysis performed on GE s Functool and A. Leeman s software ExploreDTI was used to confirm the results. Results showed that ADC is a great evaluation parameter when it comes to breast cancer diagnosis, and benign to malignant lesion classification. Both ADC from DWI and DTI sequences showed great performance. FA has also showed high classification efficiency, but not as high as ADC did. Statistical analysis findings showed that ADC combined to FA can increase performance of the combined classifier. Finally, using DTI parameters, and especially the tensor matrix, microarchitecture analysis performed. Eigenvalues λ 1, λ 2 and λ 3 were calculated for lesion ROIs and normal tissue. Findings indicated that λ 1 is an exceptional classification parameter with performance equal to ADC. This is an early study, which counts only one publication internationally and lead to two poster presentations locally and in an international conference. Further study in breast microarchitecture is essential, because the previously mentioned parameters may be so important leading to new more efficient clinical practices. vii

9

10 Ευχαριστίες Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Γιάννη Τσούγκο, Επίκουρο Καθηγητή του τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας που μου έδωσε την ευκαιρία να ασχοληθώ με ένα πολύ ενδιαφέρον και σημαντικό κομμάτι της έρευνας στην διάγνωση του καρκίνου του μαστού. Υπό την καθοδήγησή του, εμβάθυνα τόσο το θεωρητικό υπόβαθρο όσο και το πρακτικό κομμάτι της χρήσης του μαγνητικού τομογράφου. Ανέπτυξα την κριτική μου σκέψη και μου δόθηκε η ευκαιρία να πάρω πρωτοβουλίες των οποίων η έκβαση ανατροφοδοτούσε τις αρχικές σκέψεις και πλάνα, βελτιώνοντας την παρούσα εργασία. Την κ. Αικατερίνη Βάσιου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ακτινολογίας. Χωρίς την πολύτιμη βοήθειά της και τις εύστοχες παρατηρήσεις της δε θα γινόταν με την ίδια πληρότητα η παρούσα εργασία. Τον κ. Κώστα Κάππα, Καθηγητή του τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, για τη συμμετοχή του στην τριμελή επιτροπή. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τους γονείς μου Κώστα και Αλεξάνδρα, για την αμέριστη συμπαράστασή τους και υπομονή τους, όλα αυτά τα χρόνια των σπουδών, που με δίδαξαν να μην τα παρατάω και να τολμώ να δοκιμάζω ακόμα κι αν αποτύχω. Την Εύη, τη Βιβιάννα για την υποστήριξη που μου παρείχαν και φυσικά όλους τους φίλους μου και συμφοιτητές που βοήθησαν έμπρακτα στην περάτωση αυτής της διπλωματικής. ix

11

12 Πίνακας Περιεχομένων Πρόλογος... iii Περίληψη... v Abstract... vii Ευχαριστίες... ix Πίνακας Περιεχομένων... xi Μέρος Α Γενικό Μέρος... 1 Κεφάλαιο 1 - Ανατομία και φυσιολογία του μαστού... 1 Δομή... 1 Το λεμφικό σύστημα του μαστού... 2 Ανάπτυξη του στήθους... 3 Οι ορμόνες και το γυναικείο στήθος... 4 Λειτουργία του μαστού... 4 Κεφάλαιο 2 - Καλοήθεις Παθήσεις του Μαστού... 5 Εισαγωγή... 5 Καλοήθεις παθήσεις που δε συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού... 5 Φλεγμονές... 5 Εκτασία των πόρων... 5 Κύστεις... 6 Ινοαδένωμα... 6 Θηλώματα των πόρων... 6 Νέκρωση λίπους... 6 Διαβητική Μαστοπάθεια... 6 Καλοήθεις παθήσεις που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού... 7 Σύνθετα ινοαδενώματα... 7 Σκληρυντική Αδένωση... 7 Κεφάλαιο 3 - Καρκίνος του μαστού... 9 Εισαγωγή... 9 "Καρκίνωμα" και "καρκίνωμα in situ"... 9 Το πορογενές καρκίνωμα in situ Το λοβιακό καρκίνωμα in situ xi

13 Λοιπά in situ καρκινώματα Διηθητικά καρκινώματα Διηθητικό Πορογενές Καρκίνωμα Διηθητικό Λοβιακό Καρκίνωμα Λοιπά Διηθητικά Καρκινώματα Κεφάλαιο 4 - Τι είναι η διάχυση; Εισαγωγή Τι είναι όμως οι νέες αναφερόμενες τεχνικές; Εισαγωγή στην απεικόνιση μοριακής διάχυσης Αρχές Απεικόνισης Μοριακής Διάχυσης Ακολουθία Παλμών στην Απεικόνιση Διάχυσης Συντελεστής Φαινομενικής Διάχυσης Επιλογή της κατάλληλης τιμής για τον παράγοντα b Παγίδες και Σφάλματα στην απεικόνιση της Διάχυσης Επίδραση του ADC και του T2 στην απεικόνιση της Διάχυσης Φαινόμενο T2 shine-through Τ2-blackout Σφάλματα στην απεικόνιση της Διάχυσης Δινορρεύματα Σφάλματα Μαγνητικής Επιδεκτικότητας Χημική Μετατόπιση Κεφάλαιο 5 - Τανυστής Διάχυσης Εισαγωγή Περιγραφή του Τανυστή Διάχυσης Απεικόνιση Τανυστή Διάχυσης Δεσμιδογραφία Μέρος Β Ειδικό Μέρος Κεφάλαιο 6 Σκοπός Κεφάλαιο 7 Υλικά και Μέθοδοι Εξεταζόμενες Πρωτόκολλο Μαγνητικής Απεικόνισης Τοποθέτηση Πρωτόκολλο απεικόνισης Πρωτόκολλα Διάχυσης xii

14 Επεξεργασία Εικόνων Πρωτόκολλο Functool Διαδικασία Πραγματοποίησης Μετρήσεων Πρωτόκολλο ExploreDTI Ανάλυση Δεδομένων Κεφάλαιο 8 - Συγκεντρωτικά Αποτελέσματα Μετρήσεων των εξεργασιών και του φυσιολογικού ιστού Συγκεντρωτικά αποτελέσματα Functool, GE Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για τα ADC τόσο από ακολουθίες DWI όσο και από DTI Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για την κλασματική ανισοτροπία των τριών διαφορετικών ιστών Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για τις τρεις ιδιοτιμές λ 1, λ 2, λ 3 καθώς και για τη διαφορά της μέγιστης ιδιοτιμής από την ελάχιστη λ 1- λ Συγκεντρωτικά αποτελέσματα ExploreDTI, A. Leemans Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για τα ADC ακολουθίες DTI Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για την κλασματική ανισοτροπία των τριών διαφορετικών ιστών Συγκριτικό Διάγραμμα Boxplot για τις τρεις ιδιοτιμές λ 1, λ 2, λ 3 καθώς και για τη διαφορά της μέγιστης ιδιοτιμής από την ελάχιστη λ 1- λ Κεφάλαιο 9 - Συγκριτικά αποτελέσματα μετρήσεων από το Functool της GE με το ExploreDTI Συγκριτικά αποτελέσματα ADC από τα δύο διαφορετικά προγράμματα Συγκριτικά αποτελέσματα FA από τα δύο διαφορετικά προγράμματα Συγκριτικά αποτελέσματα μελέτης μικροαρχιτεκτονικής Κεφάλαιο 10 Συμπεράσματα Τιμές του Φαινομενικού Συντελεστή Διάχυσης (ADC) Κλασματική Ανισοτροπία (FA) Σύγκριση των αποτελεσμάτων με τις δημοσιευμένες μελέτες Μελέτη Μικροαρχιτεκτονικής Μελέτη μικροαρχιτεκτονικής του μαστού με σύγκριση των ιδιοτιμών λ1, λ 2, λ 3 για τις καλοήθεις και κακοήθεις εξεργασίες Σύγκριση Μεταξύ των δύο προγραμμάτων Ο φυσιολογικός μαστός Κεφάλαιο 11 - Συζήτηση Σύγκριση με την αντίστοιχη τεχνική στον εγκέφαλο xiii

15 Μελέτη της μικροαρχιτεκτονικής του μαστού Περιορισμοί Ευρετήριο εικόνων, σχημάτων και πινάκων Εικόνες Σχήματα Πίνακες Εξισώσεις Βιβλιογραφικές Αναφορές xiv

16 Μέρος Α Γενικό Μέρος Κεφάλαιο 1 - Ανατομία και φυσιολογία του μαστού Οι γυναίκες, αλλά και οι άντρες έχουν μαστούς, αλλά οι γυναίκες έχουν περισσότερο μαστικό ιστό από τους άντρες. Ο κάθε μαστός βρίσκεται μπροστά από το θωρακικό τοίχωμα και ειδικότερα το γυναικείο στήθος καλύπτει μια αρκετά μεγάλη περιοχή. Εκτείνεται από την 2 η (ακριβώς κάτω από την κλείδα) μέχρι την 6 η πλευρά και από το έξω στερνικό χείλος μέχρι τη πρόσθια μασχαλιαία γραμμή. Δομή Το στήθος είναι μια μάζα από αδενικό, λιπώδη και συνδετικό ιστό. Το στήθος αποτελείται από: τα λόβια: αδένες που παράγουν γάλα τους γαλακτοφόρους πόρους: αγωγοί που μεταφέρουν το γάλα από τους λοβούς στη θηλή λιπώδη και συνδετικό ιστό - περιβάλλουν και προστατεύουν τους πόρους και τα λόβια και δίνουν σχήμα στο μαστό Προσθιοπλάγια Ανατομή Κρεμαστήριοι σύνδεσμοι (του Cooper) Αλωαίοι αδένες Μείζων θωρακικός μυς Λίπος Γαλακτοφόροι πόροι Γαλακτοφόρος κόλπος Αδενικά λόβια Θηλή Θηλαία άλως Εικόνα 1 - Πρόσθιοπλάγια Διατομή του μαστού 1

17 τη θηλαία άλω: η ροζ ή καφέ, κυκλική περιοχή γύρω από τη θηλή που περιέχει μικρούς ιδρωτοποιούς αδένες (αλωαίοι αδένες), οι οποίοι απελευθερώνουν (εκκρίνουν) υγρασία, ως λιπαντικό κατά τη διάρκεια του θηλασμού τη θηλή - η περιοχή στο κέντρο της θηλαίας άλω, απ' όπου εκκρίνεται το γάλα Οι κρεμαστήριοι σύνδεσμοι (του Cooper) ή ανελκτήρες σύνδεσμοι του μαστού υποστηρίζουν το μαστό και του δίνουν το σχήμα του. Αρχίζουν από την θωρακική περιτονία, περνάνε μέσα από τον μαζικό αδένα χωρίζοντας τους λοβούς του και καταλήγουν λίγο πιο κάτω από το δέρμα του μαστού (χόριο). Κλείδα Οβελιαία Διατομή 2 η πλευρά Μείζων θωρακικός μυς Θωρακική περιτονία Κρεμαστήριοι σύνδεσμοι (του Cooper) Γαλακτοφόρος πόρος Γαλακτοφόρος κόλπος Λόβια του αδένα 6 η πλευρά Λίπος (υποδόριος ιστός) Εικόνα 2 - Οβελιαία Διατομή του μαστού Υπάρχουν αρκετά μεγάλα νεύρα στην περιοχή του στήθους, συμπεριλαμβανομένων των νεύρων του θώρακα και του χεριού. Επίσης, αισθητήρια νεύρα βρίσκονται τόσο στο δέρμα του στήθους όσο και της μασχάλης. Το λεμφικό σύστημα του μαστού Η αγγείωση του μαστού περιλαμβάνει πολλά αιμοφόρα αγγεία καθώς και ένα μεγάλο αριθμό λεμφαγγείων. Τα λεμφαγγεία είναι λεπτά αγγεία, παρόμοια με τις φλέβες. Σκοπός τους είναι η συλλογή της λέμφου, από την μεσοκυττάρια περιοχή, και η παροχέτευσή της σε αδένες από λεμφικό ιστό, σχήματος μπιζελιού που ονομάζονται λεμφαδένες. Τα λεμφαγγεία και οι 2

18 λεμφαδένες είναι μέρος του λεμφικού συστήματος που βοηθά τον οργανισμό στην καταπολέμηση των λοιμώξεων. Ανάπτυξη του στήθους Ο μαστικός ιστός αλλάζει κατά τη διάρκεια διάφορων χρονικών περιόδων κατά τη διάρκεια της ζωής μιας γυναίκας. Αλλάζει κατά τη διάρκεια της εφηβείας, κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου, κατά την εγκυμοσύνη και μετά την εμμηνόπαυση. Από την παιδική ηλικία μέχρι την εφηβεία δεν υπάρχει καμία διαφορά ανάμεσα στο στήθος αγοριών και κοριτσιών. Το γυναικείο στήθος δεν αρχίζει να αναπτύσσεται πριν την ηλικία των ετών. Ο συνδυασμός όμως των οιστρογόνων και της προγεστερόνης στα νεαρά κορίτσια της ηλικίας αυτής οδηγεί στη διαφοροποίηση του στήθους που ολοκληρώνεται σε ένα διάστημα 3 4 χρονών. Κατά το χρόνο αυτό οι μαστοί ανταποκρίνονται στις ορμονικές αλλαγές στο σώμα και αρχίζουν να αναπτύσσονται. Οι πόροι του μαστού και οι γαλακτοφόροι αδένες αρχίζουν και αναπτύσσονται. Το δέρμα του στήθους εκτείνεται καθώς το στήθος μεγαλώνει και αποκτά μια στρογγυλεμένη μορφή. Οι νεαρές γυναίκες τείνουν να έχουν πιο πυκνό μαστικό αδένα σε σχέση με γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. Παραστερνικά λεμφογάγγλια Κορυφαία μασχαλιαία λεμφογάγγλια (υποκλείδια) Κεντρικά μασχαλιαία λεμφογάγγλια Μεσοθωρακικά (μασχαλιαία) λεμφογάγγλια (του Rotter) Βραχιόνια (έξω) μασχαλιαία λεμφογάγγλια Υποπλάτια (οπίσθια) μασχαλιαία λεμφογάγγλια Θωρακικά (πρόσθια) μασχαλιαία λεμφογάγγλια Λεμφικές οδοί Εικόνα 3 - Τα κύρια λεμφογάγγλια 3

19 Στις ηλικιωμένες γυναίκες, μεγάλος μέρος του αδενικού και μαστικού ιστού αντικαθίσταται με λιπώδη ιστό και οι μαστοί χάνουν την πυκνή υφή τους. Οι σύνδεσμοι χάνουν την ελαστικότητά τους καθώς η γυναίκα μεγαλώνει και προκαλείται χαλάρωση του στήθους. Το μέγεθος και το σχήμα των μαστών διαφέρει σημαντικά από γυναίκα σε γυναίκα. Μερικές γυναίκες έχουν μεγάλες ποσότητες μαστικού ιστού και τείνουν να έχουν μεγαλύτερο στήθος. Σημαντικό επίσης είναι και το στρώμα του λίπους ανάμεσα στους αδένες του μαστού και στο δέρμα του στήθους. Έτσι, εκτός των διαφορών από άτομο σε άτομο, σπάνια και οι δύο μαστοί σε μία γυναίκα είναι ίδιοι. Συχνά ο ένας μαστός είναι ελαφρώς μεγαλύτερος ή μικρότερος από τον ετερόπλευρο, βρίσκεται πιο χαμηλά ή πιο ψηλά, ή είναι διαφορετικού σχήματος. Οι ορμόνες και το γυναικείο στήθος Το οιστρογόνα είναι οι κυρίαρχες γυναικείες ορμόνες. Τα τρία κύρια φυσικά οιστρογόνα είναι η οιστραδιόλη, η οιστριόλη και η οιστρόνη, είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη των δευτερευόντων φυλετικών χαρακτηριστικών του θήλεος [1], όπως η ανάπτυξη του στήθους και είναι απαραίτητα για την αναπαραγωγή. Τα οιστρογόνα, κατά κύριο λόγο, παράγονται στις ωοθήκες, ενώ ένα μικρό ποσοστό αυτών παράγεται στα επινεφρίδια. Η προγεστερόνη είναι η δεύτερη γυναικεία ορμόνη που παράγεται στις ωοθήκες. Ο ρόλος της είναι η προετοιμάζει τη μήτρα για την εγκυμοσύνη καθώς και τους μαστούς για την παραγωγή γάλακτος και το θηλασμό (γαλουχία). Οι μαστικοί ιστοί εκτίθενται σε μηνιαίους κύκλους οιστρογόνων και προγεστερόνης καθ' όλη τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας της γυναίκας. Στο πρώτο κομμάτι του έμμηνου κύκλου, τα οιστρογόνα διεγείρουν την ανάπτυξη των γαλακτοφόρων πόρων. Οι προγεστερόνες, κατά το δεύτερο κομμάτι του κύκλου, διεγείρουν τα λόβια. Μετά την εμμηνόπαυση, ο μηνιαίος κύκλος των οιστρογόνων και της προγεστερόνης σταματά. Παρόλα αυτά, τα επινεφρίδια συνεχίζουν την παραγωγή ποσοτήτων οιστρογόνων προκειμένου να διατηρηθούν τα φυλετικά χαρακτηριστικά του θήλεος. Λειτουργία του μαστού Η βασική, φυσιολογική, λειτουργία του μαστού είναι η παραγωγή, αποθήκευση και έκκριση γάλακτος για τη διατροφή του νεογνού. Το γάλα παράγεται στα λόβια του μαστικού αδένα όταν αυτά διεγείρονται από τις ορμόνες που παράγει το γυναικείο σώμα αμέσως μετά τον τοκετό. Ο πόροι μεταφέρουν το γάλα στη θηλή. Στη συνέχεια το γάλα μεταφέρεται στο νεογνό κατά τη διάρκεια του θηλασμού. 4

20 Κεφάλαιο 2 - Καλοήθεις Παθήσεις του Μαστού Εισαγωγή Η συντριπτική πλειοψηφία των βλαβών που εμφανίζονται στο μαστό είναι καλοήθους φύσεως[2]. Με τη βοήθεια των γνωστών απεικονιστικών μεθόδων, μαστογραφία, υπερηχογραφία και μαγνητική τομογραφία, και με τη βοήθεια των βιοψιών, η διάγνωση των καλοηθειών είναι πλέον ρουτίνα και η πλειονότητα των περιστατικών αντιμετωπίζεται χωρίς χειρουργικές επεμβάσεις. Είναι σημαντικό για τους παθολόγους, ακτινολόγους και ογκολόγους να μπορούν να αναγνωρίζουν τους καλοήθεις όγκους. Η διάκρισή τους από τις κακοήθειες είναι καθοριστικής σημασίας για τις ασθενείς, όσον αφορά την εκτίμηση κινδύνου ανάπτυξης καρκινικών όγκων, καθώς και τον καθορισμό της κατάλληλης θεραπείας. Επειδή η πλειονότητα των καλοηθών όγκων του μαστού δεν συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, περιττές χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να αποφεύγονται. Γενικά ο όρος "καλοήθεις παθήσεις του μαστού" περιλαμβάνει ένα ετερογενές σύνολο όγκων που μπορεί να εμφανιστούν με μια ευρεία γκάμα συμπτωμάτων (ψηλάφηση, πόνος κτλ.) ή να ανακαλυφθούν τυχαία (απεικονιστικό εύρημα ρουτίνας κτλ.). Η πιθανότητα ανάπτυξης καλοηθών όγκων αυξάνει κατά τη διάρκεια της δεύτερης δεκαετίας στη ζωή μιας γυναίκας, και κορυφώνεται στην τέταρτη έως την πέμπτη δεκαετία, σε αντίθεση με τις κακοήθεις βλάβες, των οποίων η πιθανότητα ανάπτυξης συνεχίζει να αυξάνει και μετά την εμμηνόπαυση, αλλά με πιο αργό ρυθμό[3] [5]. Καλοήθεις παθήσεις που δε συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού Οι πιο συχνές διαγνώσεις καλοηθών παθήσεων στο μαστό περιλαμβάνουν αναπτυξιακές ανωμαλίες, φλεγμονώδεις βλάβες, ινοκυστικές αλλαγές, στρωματικές αλλοιώσεις και νεοπλάσματα. Συνοπτικά θα αναφέρουμε τις πιο συχνές μορφές καλοηθειών του μαστού. Φλεγμονές Φλεγμονές, όπως η μαστίτιδα και τα αποστήματα του μαστού, εμφανίζονται πιο συχνά στις θηλάζουσες μητέρες, είναι όμως πιθανόν να εμφανιστούν και στον υπόλοιπο πληθυσμό. Τα μικρόβια που ευθύνονται συχνότερα για τις φλεγμονές του στήθους είναι ο Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος και ο Στρεπτόκοκκος και η αντιμετώπισή τους θα πρέπει να γίνεται εγκαίρως με τη λήψη αντιβιοτικών, τα οποία συντελούν στην προφύλαξη του στήθους από το σχηματισμό αποστήματος. Εκτασία των πόρων Πρόκειται για κατάσταση κατά την οποία συντελείται διάταση των πόρων κάτω από τη θηλή και εμφανίζεται συχνότερα σε καπνίστριες. Συνήθως εντοπίζεται με υπερηχογράφημα, ενώ συνοδεύεται από έκκριση υποκίτρινου υγρού και δεν χρήζει αντιμετώπισης. 5

21 Κύστεις Μονήρεις ή πολλαπλές, οι κύστεις μαστού συναντώνται συχνότερα σε γυναίκες ηλικίας από 30 έως 40 ετών και μάλιστα καπνίστριες αλλά ενδέχεται να προκληθούν και από άλλες αιτίες, όπως τραυματισμούς ή ακτινοβολία. Η τυχόν απότομη αύξηση στο μέγεθός τους μπορεί να προκαλέσει αιφνίδιο, εντοπισμένο πόνο. Εάν οι κύστεις «επικοινωνούν» με τους γαλακτοφόρους πόρους, κάτι που συναντάται σχετικά συχνά, συνήθως ο πόνος συνοδεύεται και με έκκριση υγρού από τη θηλή, χρώματος ανοιχτού πράσινου ή σκούρου καφέ. Η αντιμετώπιση των κύστεων ποικίλει ανάλογα με το μέγεθος και το περιεχόμενό τους. Ινοαδένωμα Πρόκειται για καλοήθεις συμπαγείς όγκους, όπου σε υπερηχογράφημα εμφανίζονται ως καλά περιγεγραμμένη κινητή μάζα. Είναι ο πιο συχνά εμφανιζόμενος καλοήθεις όγκος. Συναντάται στο 25% των ασυμπτωματικών γυναικών[6]. Εμφανίζονται κυρίως στην αναπαραγωγική ηλικία, και κορυφώνονται στην ηλικία των ετών. Το μέγεθός τους αυξάνεται τόσο στην εγκυμοσύνη όσο και κατά τη λήψη οιστρογόνων και υποχωρούν σε συχνότητα κατά την εμμηνόπαυση. Σε περίπτωση όπου κατά τον έλεγχο με συνεχή υπερηχογραφήματα διαφαίνεται ότι το μέγεθος του ινοαδενώματος αυξάνει ή το σχήμα αλλάζει τότε απαιτείται χειρουργική αφαίρεσή του. Η επεμβατική αντιμετώπιση με λήψη δείγματος συστήνεται και σε περιπτώσεις όπου τα ινοαδενώματα κατά την πρώτη εξέταση βρέθηκαν να ξεπερνούν τα 2 εκατοστά ή το σχήμα τους εμφανίστηκε πολυλοβωτό. Θηλώματα των πόρων Μονήρη ή πολλαπλά, τα θηλώματα εμφανίζονται με συχνότερο σύμπτωμα την έκκριση από τη θηλή αιματηρού ή κιτρινωπού υγρού, είτε αυτόματα είτε με πρόκληση (πίεση της θηλής). Το μέγεθος των θηλωμάτων συνήθως παραμένει μικρό ενώ σπάνια μπορεί να γίνει αντιληπτό κάτω από τη θηλή με ψηλάφηση. Τα θηλώματα των πόρων δεν απαιτούν θεραπεία όμως συστήνεται παρακολούθησή τους σε τακτά χρονικά διαστήματα. Όταν πρωτοεμφανίζεται το έκκριμα θα πρέπει να διερευνάται με κυτταρολογική εξέταση, ενώ εφόσον συνεχίζεται να εκκρίνεται υγρό, οι κυτταρολογικές εξετάσεις θα πρέπει να διενεργούνται συχνά. Σε περίπτωση όπου ο υπερηχογραφικός έλεγχος δείξει αύξηση του μεγέθους του θηλώματος προτείνεται χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεσή του (μικροπορεκτομή) και εν συνεχεία ιστολογική ταυτοποίηση (βιοψία). Νέκρωση λίπους Πρόκειται για μια ευαίσθητη σκληρή μάζα που προκαλείται συνήθως από τραυματισμό και δεν χρήζει αντιμετώπισης. Στον απεικονιστικό έλεγχο και συγκεκριμένα στη μαστογραφία εμφανίζεται ως αποτιτανωμένη (λευκή) μάζα. Διαβητική Μαστοπάθεια Συνήθως εμφανίζεται σε γυναίκες που νοσούν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και οι οποίες, εξαιτίας των επιπλοκών της νόσου, παρουσιάζουν νευροπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια. Η τυπική απεικονιστική εικόνα της διαβητικής μαστοπάθειας είναι ψηλαφητός όγκος στο μαστό, ο οποίος έπειτα από βιοψία αποδεικνύεται καλοήθης. Μετά την ιστολογική διερεύνηση δεν χρειάζεται περαιτέρω αντιμετώπιση. 6

22 Καλοήθεις παθήσεις που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού Στους παραπάνω τύπους καλοηθών όγκων παρατηρούμε πως μετά την διερεύνηση, πέραν της παρακολούθησης, δεν απαιτείται κάποια περεταίρω αντιμετώπιση. Υπάρχουν όμως και κάποιοι τύποι καλοηθειών που όταν διαγνωστούν συνδέονται με αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Μερικοί από αυτούς είναι σπάνιοι (ακτινωτή ουλή, άτυπη υπερπλασία κτλ.) ενώ άλλοι συνδέονται με κάποιους από τους τύπους των όγκων που είδαμε παραπάνω. Ενδεικτικά αναφέρονται κάποιοι από αυτούς. Σύνθετα ινοαδενώματα Πρόκειται για όγκους που περιέχουν κύστεις με διάμετρο μεγαλύτερη από 3mm, σκληρυντική αδένωση και άλλες σύνθετες αλλοιώσεις των κυττάρων του μαστού. Τα σύνθετα ινοαδενώματα, όταν συνυπάρχουν και με πολυεστιακές υπερπλαστικές αλλαγές στον περιβάλλοντα αδενικό ιστό συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Στην περίπτωσή τους προτείνεται η χειρουργική εκτομή και η εν συνεχεία ιστολογική ταυτοποίηση. Σκληρυντική Αδένωση Μια συνήθως επώδυνη πάθηση που πολύ συχνά προσομοιάζει με ψηλαφητή σκληρία. Αποτελεί ιστολογική οντότητα κατά την οποία παρουσιάζουν υπερπλασία τα λόβια των μαστών (αδένες που παράγουν το γάλα) με ταυτόχρονη αύξηση του ινώδους ιστού. Στη μαστογραφία, η σκληρυντική αδένωση συνήθως χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρες διάσπαρτες αποτιτανώσεις. Η αντιμετώπισή της, στις περισσότερες των περιπτώσεων απαιτεί χειρουργική βιοψία προκειμένου να αποκλειστεί υποκείμενη κακοήθεια. 7

23 8

24 Κεφάλαιο 3 - Καρκίνος του μαστού Εισαγωγή Ο καρκίνος είναι ένα σύνολο ασθενειών που προκαλούν την ανεξέλεγκτη αλλαγή και ανάπτυξη κυττάρων. Οι περισσότεροι τύποι καρκινικών κυττάρων τελικά δημιουργούν οιδήματα ή μάζες που ονομάζονται όγκοι, οι οποίοι παίρνουν το όνομα του οργάνου ή του σημείου του σώματος στο οποίο δημιουργούνται. Η συντριπτική πλειοψηφία των καρκίνων του μαστού ξεκινούν από τμήματα του μαστικού ιστού που αποτελείται από αδένες υπεύθυνους για την παραγωγή γάλακτος, τα λόβια, και πόρους που συνδέουν τα λόβια με τη θηλή[7]. Όπως είδαμε, το υπόλοιπο μέρος του φυσιολογικού μαστού αποτελείται από λίπος, συνδετικό και λεμφικό ιστό. Ο καρκίνος του μαστού συνήθως ανιχνεύεται είτε μετά από μια απεικονιστική εξέταση ρουτίνας, πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων, είτε μετά από την ψηλάφηση κάποιας μάζας από την ίδια τη γυναίκα. Οι περισσότερες μάζες που ανιχνεύονται, μετά από εξέταση μαστογραφίας, μαγνητικού συντονισμού, υπερήχου κτλ., συνήθως αποδεικνύονται καλοήθειες. Αυτό σημαίνει πως δεν είναι καρκίνοι, δεν αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα, δεν εξαπλώνονται, οπότε δεν αποτελούν απειλή για την υγεία. Όταν, όμως, υπάρχει υποψία για πιθανό καρκίνωμα, μικροσκοπική ανάλυση του ιστού θεωρείται απαραίτητη για τον καθορισμό της έκτασης και της εξάπλωσης (in situ ή διηθητικός), καθώς και για το χαρακτηρισμό του τύπου του όγκου. Ο προς εξέταση ιστός μπορεί να ληφθεί είτε με απλή βελόνα είτε με χειρουργική βιοψία. Η επιλογή του τύπου της βιοψίας βασίζεται στα ατομικά κλινικά χαρακτηριστικά της εξεταζόμενης, καθώς στη διαθεσιμότητα πόρων και υλικών για την εκάστοτε βιοψία. "Καρκίνωμα" και "καρκίνωμα in situ" Ο όρος "καρκίνωμα" χρησιμοποιείται για να περιγράψει ανερχόμενο καρκίνο που αναπτύσσεται στα επιθηλιακά κύτταρα (κύτταρα που καλύπτουν το σώμα και το εσωτερικό τοίχωμα των κοιλοτήτων των οργάνων). Κι αυτό γιατί οι περισσότεροι καρκίνοι του δέρματος, του στόματος, του λαιμού, του οισοφάγου, του στομάχου, του εντέρου, των αναπαραγωγικών οργάνων και των περισσότερων άλλων οργάνων κατηγοριοποιούνται στα καρκινώματα. Αν και φαινομενικά ο μαστός στους περισσότερους ανθρώπους δεν είναι κοιλότητα, το σύνολο των πόρων και αδένων είναι, οπότε και ο καρκίνος του μαστού κατηγοριοποιείται στα καρκινώματα. Ένα από τα πιο σημαντικά χαρακτηριστικά που χαρακτηρίζουν τα καλοήθη (μη καρκινικά) από τα κακοήθη (καρκινικά κύτταρα), είναι η ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να διαπεράσουν το επιθήλιο και να εισβάλουν στους περιβάλλοντες ιστούς. Οπότε, η εξέταση των κυττάρων αυτών είναι απαραίτητη όπως περιγράφηκε παραπάνω. Ο όρος "καρκίνωμα in situ" επινοήθηκε να περιγράψει μη φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα που δεν έχουν εισβάλλει στους περιβάλλοντες ιστούς, αλλά μοιάζουν πολύ με τα κύτταρα του διηθητικού καρκινώματος, όταν παρατηρούνται κάτω από μικροσκόπιο. Θεωρούνταν, ότι αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να γίνουν διηθητικά απουσία θεραπείας. Πιο πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι η μετάβαση από φυσιολογικό ιστό σε καρκίνωμα in situ και από καρκίνωμα in situ σε διηθητικό καρκίνωμα περιλαμβάνει μια σειρά μοριακών αλλαγών που 9

25 είναι πιο περίπλοκες και είναι δυνατόν να μην εντοπιστούν απλά με μια εξέταση σε μικροσκόπιο. Μακροχρόνιες μελέτες ασθενών με διαγνωσμένο καρκίνωμα in situ, έδειξαν, ότι ακόμα και χωρίς θεραπεία, δεν ανέπτυξαν όλες οι ασθενείς διηθητικό καρκίνο[8]. Το πορογενές καρκίνωμα in situ Το πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS) αναφέρεται σε μία κατάσταση όπου τα καρκινικά κύτταρα αντικαθιστούν τα επιθηλιακά κύτταρα των πόρων του μαστού και μπορεί να επεκταθεί στους πόρους και στα λόβια. Το DCIS ορίζεται ως ο πολλαπλασιασμός των κακοήθων επιθηλιακών κυττάρων των πόρων του μαστού δίχως να διηθείται και να διαπερνάται η βασική μεμβράνη[9]. Θεωρείται ως ένας μη διηθητικού τύπου καρκίνος. Είναι ο πιο κοινός τύπος in situ κακοήθειας, και είναι υπεύθυνος για το 83% των κακοηθειών που διαγνώστηκαν από το 2008 έως το 2012 στις ΗΠΑ [7]. Το πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS) αποτελεί συνήθως πρόδρομο στάδιο του διηθητικού πορογενούς καρκινώματος[10]. Η φυσική πορεία της νόσου δεν είναι απολύτως προδιαγεγραμμένη και μερικές φορές οι όγκοι αυτού του τύπου αναπτύσσονται τόσο αργά, που ακόμα και χωρίς ιατρική αντιμετώπιση δε θα επηρέαζαν την υγεία μιας γυναίκας. Στις ΗΠΑ, μακρόχρονες μελέτες σε γυναίκες που δεν έλαβαν ιατρική φροντίδα, επειδή αρχικά ο όγκος υποεκτιμήθηκε ως καλοήθεια, το 20% - 53% διαγνώστηκαν με διηθητικό καρκίνο του μαστού κατά τη 10ετή περίοδο των μελετών[8], [11] [14]. Όπως και οι διηθητικοί καρκίνοι του μαστού, οι DCIS εξεργασίες ποικίλουν με πολλούς τρόπους, μερικοί εκ των οποίων μπορούν να επηρεάσουν την πιθανότητα της εξέλιξης της νόσου σε διηθητικό καρκίνο, ή σε υποτροπή της. Οι παράγοντες που εξετάζονται προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εξέλιξης ή επανεμφάνιση της νόσου ονομάζονται "προγνωστικοί παράγοντες", ενώ αυτοί που υποδεικνύουν την απόκριση της νόσου σε συγκεκριμένες θεραπείες, ονομάζονται "προβλεπτικοί παράγοντες". Τόσο οι προγνωστικοί, όσο και οι προβλεπτικοί παράγοντες που εξετάζονται για το DCIS περιλαμβάνουν τη διαφοροποίησης του πυρήνα, την ιστολογία, το μέγεθος και την κατάσταση των υποδοχέων των οιστρογόνων[15]. Από τη στιγμή που δεν υπάρχει η δυνατότητα να προσδιορίσουμε με ακρίβεια την προδιαγεγραμμένη πορεία της νόσου[10], η ακτινοθεραπεία, η χειρουργική αφαίρεση του όγκου και η ορμονοθεραπεία είναι οι συνήθεις ενέργειες μετά τη διάγνωση του DCIS[7]. Η αναγνώριση και ο καθορισμός των μοριακών χαρακτηριστικών του DCIS, θα μπορούσε να προβλέψει την εξέλιξη και πιθανή υποτροπή ενός διηθητικού καρκίνου, είναι ενεργό πεδίο έρευνας κατά τη διάρκεια της συγγραφής της παρούσας διπλωματικής εργασίας[16]. Το λοβιακό καρκίνωμα in situ Το λοβιακό καρκίνωμα in situ (LCIS - Lobular Carcinoma in Situ) ή επίσης γνωστό ως λοβιακή νεοπλασία, αναφέρεται στα κύτταρα που μοιάζουν με καρκινικά κύτταρα τα οποία αναπτύσσονται εντός των λοβίων του μαστού, των γαλακτοφόρων αδένων. Το LCIS, σε αντίθεση με το DCIS, σπάνια αποτελεί πρόδρομο διηθητικού καρκίνου του μαστού. Αντιθέτως, αποτελεί έναν σημαντικό δείκτη αυξημένων πιθανοτήτων ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου. Η πιθανότητα εμφάνισης διηθητικού καρκίνου σε μία γυναίκα με LCIS είναι 7 με 12 φορές υψηλότερη, από μια γυναίκα χωρίς LCIS[17]. Το LCIS εμφανίζεται πιο σπάνια από το DCIS και είναι υπεύθυνο για το 13% των in situ καρκίνων που διαγνώστηκαν στις ΗΠΑ[7]. 10

26 Η ιατρική φροντίδα των ασθενών με LCIS βασίζεται σε τακτική ιατρική παρακολούθηση, και σε στρατηγικές μείωσης των πιθανοτήτων εμφάνισης διηθητικού καρκίνου και στους δύο μαστούς συνολικά και όχι τοπικά, όπως συντηρητική μαστεκτομή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, όπως τυπικά προτείνεται και στις ασθενείς με DCIS. Λοιπά in situ καρκινώματα Έχουν παρατηρηθεί και άλλα, in situ τύπου, καρκινώματα τα οποία είτε έχουν κοινά χαρακτηριστικά με τα πορογενή και λοβιακά καρκινώματα ταυτόχρονα, είτε έχουν άγνωστη προέλευση. Διηθητικά καρκινώματα Οι περισσότεροι τύποι καρκίνου όπως είδαμε είναι διηθητικού τύπου. Οι διηθητικοί καρκίνοι του μαστού αποτελούνται από ένα σύνολο ετερογενών εξεργασιών, που διαφέρουν όσον αφορά την κλινική τους παρουσία, τα ραδιογραφικά χαρακτηριστικά, τα ιστοπαθολογικά και μοριακά τους χαρακτηριστικά και τα δυνητικά βιολογικά αποτελέσματα. Η πρόγνωση της πορείας του διηθητικού καρκίνου του μαστού επηρεάζεσαι έντονα από το στάδιο της νόσου. Δηλαδή την έκταση και την εξάπλωση του καρκίνου όταν γίνεται η πρώτη διάγνωση. Υπάρχουν δύο κύρια συστήματα κατηγοριοποίησης του σταδίου στο οποίο βρίσκεται ο καρκίνος. Το "ΤΝΜ" σύστημα (Tissue - Nodes - Metastasis) κατηγοριοποιεί το στάδιο με βάση πληροφορίες σχετικές με το μέγεθος του όγκου και του πόσο έχει εξαπλωθεί εντός του μαστού και στους γειτονικούς ιστούς (Τ), την έκταση της εξάπλωσης στους κοντινούς λεμφαδένες (Ν), καθώς και την ύπαρξη ή όχι μεταστάσεων σε απομακρυσμένα όργανα (Μ)[18]. Από τη στιγμή που θα έχουν καθοριστεί τα T, N, M υπολογίζουμε σε ποιο στάδιο, 0, I, II, III, ή IV βρίσκεται ο καρκίνος. Ως στάδιο 0 ορίζουμε τα in situ καρκινώματα, στάδιο Ι τις πρώιμες μορφές διηθητικού καρκίνου έως και το στάδιο IV που έχουμε την πιο προχωρημένη μορφή της ασθένειας. Το συγκεκριμένο σύστημα χρησιμοποιείται κυρίως στην κλινική ρουτίνα για σχεδιασμό θεραπειών. Το άλλο σύστημα που χρησιμοποιείται είναι το Σύστημα Επιτήρησης, Επιδημιολογίας, και Τελικών Αποτελεσμάτων (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Είναι πολύ πιο απλοποιημένο και χρησιμοποιείται για την αναφορά και ενημέρωση του αρχείου καρκίνων για τη διευκόλυνση των ερευνών υγείας[16]. Με βάση το σύστημα κατηγοριοποίησης των σταδίων του καρκίνου με βάση το SEER έχουμε τα εξής: Τοπικό στάδιο, αναφέρεται σε καρκίνους που είναι περιορισμένοι στα όρια του μαστού (αντίστοιχα στάδια Ι και ΙΙ του ΤΝΜ). Περιφερειακό στάδιο, αναφέρεται σε όγκους που έχουν εξαπλωθεί στον περιβάλλοντα ιστό ή στους κοντινούς λεμφαδένες (αντίστοιχα στάδια II και ΙΙΙ του TNM, ανάλογα με το μέγεθος και το βαθμό διασποράς). Μεταστατικό στάδιο, αναφέρεται σε καρκίνους που έχουν μετασταθεί σε πιο απομακρυσμένα όργανα ή σε λεμφογάγγλια απομακρυσμένα και άνωθεν της κλείδας (στάδια ΙΙΙc και όλα τα V στάδια). Παρόλο που αναφερόμαστε στον καρκίνο του μαστού σαν σε μία μοναδική ασθένεια, είναι σημαντικό να σημειώσουμε πως υπάρχουν έως και 21 διακριτοί ιστολογικοί τύποι και τουλάχιστον 4 διαφορετικοί μοριακοί τύποι καρκίνων του μαστού, οι οποίοι βιολογικά 11

27 διαφέρουν στο κατά πόσο εμφανίζονται, κατά πόσο αποκρίνονται στη θεραπεία και στο αποτέλεσμα αυτής, και σχετίζονται σημαντικά με τους παράγοντες κινδύνου[19] [23]. Διηθητικό Πορογενές Καρκίνωμα Ο πιο κοινός ιστολογικός τύπος διηθητικού καρκίνου του μαστού, είναι με μεγάλη διαφορά το διηθητικό πορογενές καρκίνωμα[17]. Στην πραγματικότητα, η διάγνωση του διηθητικού πορογενούς καρκινώματος είναι συνήθως η πιο στάνταρ διάγνωση καρκίνου του μαστού, μιας και ο συγκεκριμένος τύπος καρκίνου δεν κατατάσσεται σε καμιά άλλη κατηγορία διηθητικών καρκινωμάτων[24]. Αν και ο συγκεκριμένος τύπος καρκίνου συναντάται συνήθως σε αμιγή μορφή, ένα μικρό ποσοστό μπορεί να συναντηθεί και συνδυασμό με άλλες μορφές καρκίνου. Κλινικά, το διηθητικό πορογενές καρκίνωμα, συναντάται κυρίως ως μια ψηλαφητή μάζα ή ακόμα και σαν μια μαστογραφική ανωμαλία. Δεν υπάρχουν κλινικά ή μαστογραφικά χαρακτηριστικά πού να διαχωρίζουν το πορογενές καρκίνωμα από άλλους ιστολογικούς τύπους διηθητικών καρκινωμάτων. Σπανίως, αυτού του είδους ο καρκίνος, μπορεί να συναντηθεί και με ταυτόχρονη νόσο του Paget της θηλής. Στην εικόνα (figure 25-1) φαίνεται το προϊόν εξαίρεσης μαστικής μάζας με πορογενές διηθητικό καρκίνωμα. Ο όγκος είναι ο υπόλευκος ιστός με ανομοιόμορφο σχήμα. Εικόνα 4 - Εξαίρεση μαστικής μάζας με πορωγενές διηθητικό καρκίνο. Η πιθανή πορεία του διηθητικού πορογενούς καρκινώματος ποικίλει και εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου, το στάδιο της νόσου, την κατάσταση των λεμφαδένων καθώς και από την ύπαρξη διηθήσεων. Διηθητικό Λοβιακό Καρκίνωμα Ο διηθητικός καρκίνος των λοβίων του μαστού αποτελεί το δεύτερο πιο συχνό σε διαγνώσεις καρκίνο του μαστού, σε ποσοστό περίπου 5% - 15% των περιστατικων[17]. Τα λοβιακά καρκινώματα χαρακτηρίζονται συνήθως από μια πολυεστιακότητα στον σύστοιχο μαστό. Εμφανίζουν, επίσης, μια τάση για εμφάνιση όγκων και στον ετερόπλευρο μαστό, περισσότερο από τα άλλου είδους καρκινώματα. Το λοβιακό καρκίνωμα in situ συνυπάρχει, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, με διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα. Το 70% έως 80% των 12

28 περιπτώσεων διάγνωσης διηθητικού λοβιακού καρκινώματος σχετίζεται με εστίες λοβιακού καρκινώματος in situ. Το διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα, μπορεί να εμφανιστεί σαν ομοιόμορφη ψηλαφητή μάζα ή σαν απεικονιστική ανωμαλία με χαρακτηριστικά όμοια με αυτά του πορογενούς διηθητικού καρκινώματος (πχ. διακριτή μάζα στην ψηλάφηση, αιχμηρή μάζα στην μαστογραφία). Ωστόσο, τα ευρήματα του λοβιακού καρκινώματος τόσο από την κλινική εξέταση όσο και τα μαστοραφικά, μπορεί να είναι δύσκολο να ερμηνευτούν. Στην κλινική εξέταση, μπορεί να υπάρχει μια αδρή περιοχή πάχυνσης ή σκλήρυνσης, χωρίς ορισμένα όρια. Τα μαστογραφικά αποτελέσματα μπορείνα ερμηνεύονται ποικιλοτρόπως. Πολλά διηθητικά λοβιακά καρκινώματα, μπορεί να εμφανίζονται σαν ανεπαρκώς ορισμένες περιοχές ασύμμετρης πυκνότητας, με αρχιτεκτονική παραμόρφωση και άλλα να μην εμφανίζουν μαστογραφικές ανωμαλίες, παρά την ύπαρξη ψηλαφητής μάζας. Στην πραγματικότητα, η ύπαρξη όγκου μπορεί να υποεκτιμηθεί σημαντικά, τόσο από άποψη φυσικής εξέτασης τόσο και από κάποια απεικονιστική μέθοδο. Εικόνα 5 - Διηθητικό Λοβιακό καρκίνομα. (Α) Γραμμικά στρώματα καρκινικών κυττάρων διηθούν το συνδετικό ιστό. (Β) Υψηλή μεγένθυση για απεικόνιση κυτταρικών λεπτομεριών. Υπάρχουν πολλές πτυχές της κλινικής πορείας των διηθητικών λοβιακών καρκινωμάτων που χρήζουν περεταίρω μελέτης. Πρώτον, μια σειρά από μελέτες έχουν επισημάνει διαφορές στο μοτίβο εξάπλωσης των μεταστάσεων, τόσο από τα πορογενή, όσο και από το λοβιακά διηθητικά καρκινώματα. Ειδικότερα, μεταστάσεις στους πνεύμονες, το ήπαρ, τον εγκέφαλο και το παρέγχυμα φαίνεται να είναι λιγότερο συχνές σε ασθενείς με λοβιακό καρκίνωμα, παρά σε ασθενείς με πορογενές καρκίνωμα[25], [26]. Σε αντίθεση, τα λοβιακά καρκινώματα έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να οδηγήσουν σε μεταστάσεις στις μήνιγγες, στις περιτοναϊκές επιφάνειες, στο οπισθοπεριτόναιο, στη γαστρεντερική οδό, στα γεννητικά όργανα και στα οστά[25]. Πολλές μελέτες και κλινικά follow up έχουν επισημάνει πως ασθενείς με διηθητικά λοβιακά καρκινώματα μπορούν να θεραπευτούν επαρκώς με συντηρητική χειρουργική και ακτινοθεραπεία μετά την ολική εκτομή του όγκου, με τοπικά ποσοστά υποτροπής συγκρίσιμα με αυτά σε ασθενείς με διηθητικό πορογενές καρκίνωμα[27]. Λοιπά Διηθητικά Καρκινώματα Υπάρχουν πολλά ακόμη είδη διηθητικών καρκίνων, τα οποία εμφανίζονται πιο σπάνια. Η αναλυτική παρουσίαση αυτή δεν κρίνεται σκόπιμη στα πλαίσια της διπλωματικής αυτής. Αναφορικά, μερικές μορφές διηθητικών καρκινωμάτων του μαστού είναι το βλεννώδες 13

29 καρκίνωμα, το καρκίνωμα με μυελώδη χαρακτηριστικά, το ηθμοειδές καρκίνωμα, το θηλώδες καρκίνωμα, κ.α. 14

30 Κεφάλαιο 4 - Τι είναι η διάχυση; Εισαγωγή Δύο νέες τεχνικές απεικόνισης στο μαγνητικό συντονισμό είναι η απεικόνιση μοριακής διάχυσης (DWI) και η απεικόνιση του τανυστή διάχυσης (DTI). Αποτελούν δημοφιλείς τεχνικές στη διερεύνηση παθήσεων του εγκεφάλου, καθώς προσφέρουν νέου είδους αντιθέσεις, πιο προηγμένες από τις τυπικές ακολουθίες Τ 1 και Τ 2. Μέχρι σήμερα, πάνω από 700 εργασίες έχουν δημοσιευθεί για τις συγκεκριμένες τεχνικές στον εγκέφαλο. Η απεικόνιση της διάχυσης και του τανυστή διάχυσης σε μαγνητικές εξετάσεις στο μαστό είναι μια νέα τεχνική στην έρευνα για τον καρκίνο του μαστού. Από το 2009 έως σήμερα, λιγότερες από 20 εργασίες έχουν δημοσιευθεί αναφερόμενες στην τεχνική απεικόνισης διάχυσης στο μαστό. Ακόμα λιγότερες είναι οι εργασίες που έχουν δημοσιευτεί με θέμα την εφαρμογή ακολουθιών απεικόνισης του τανυστή διάχυσης. Τι είναι όμως οι νέες αναφερόμενες τεχνικές; Εισαγωγή στην απεικόνιση μοριακής διάχυσης Στην συμβατική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, μέσω της εφαρμογής κατάλληλων παλμών είναι δυνατόν να απεικονιστούν ποσοτικά και ποιοτικά η πυκνότητα των ιστών σε άτομα Η 2. Ακόμα και με τη χρήση πιο προηγμένων τεχνικών, όπως της φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού, αξιολογούνται ποσοτικά οι διαφορές της συγκέντρωσης μεταβολιτών σε συγκεκριμένα ογκοστοιχεία, όπως αυτά έχουν οριστεί. Οι παραπάνω μετρήσεις, είναι πλέον ρουτίνα σε πολλά κλινικά εργαστήρια και τα αποτελέσματα αυτών έχουν μεγάλη αξία. Αυτό που μελετάται όμως, στην συγκεκριμένη τεχνική, είναι η κίνηση των μορίων του νερού, καθώς και τους διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους μπορούνε να κινηθούνε. Τι όμως ορίζεται σαν κίνηση του ενός ρευστού; Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα, είναι η κίνηση ενός εξεταζόμενου κατά τη διάρκεια μιας εξέτασης. Στην περίπτωση αυτή διαπιστώνεται μια γενική μετατόπιση όλων των μορίων του νερού στο σώμα προς τη διεύθυνση της κίνησης. Μια τέτοια κίνηση θα μπορούσε να μετακινήσει μόρια του νερού που έχουν ήδη απεικονιστεί σε μια επόμενη τομή και να απεικονιστούν ξανά. Αυτό αποτελεί σφάλμα και θα μπορούσε να προκαλέσει, πιθανώς, απώλεια κάποιας μικρής βλάβης. Μια τέτοια κίνηση είναι δυνατόν, με τη χρήση κατάλληλων τεχνικών, να διορθωθεί. Το δεύτερο είδος κίνησης των μορίων του νερού στο σώμα μας είναι λόγω της ροής. Αποτελεί κίνηση μιας κατεύθυνσης και αν ξεπερνά τα όρια της τομής που έχουμε ορίσει, μπορεί να εκληφθεί σαν σφάλμα μετακίνησης. Γενικά, στον εγκέφαλο, η ροή του αίματος μπορεί να προκαλέσει κάποια σφάλματα, καθώς μετατοπίζει τη φάση του σήματος. Συνήθως όμως, η φάση, μπορεί να απορριφθεί. Κι αυτό, γιατί ο όγκος του αίματος εντός των αγγείων στον εγκέφαλο είναι μικρός (περίπου 5%[28]) σε σχέση με το παρέγχυμα. Τέλος, ένας άλλος τρόπος κίνησης των μορίων του νερού, και ο τρόπος που θα μελετηθεί, είναι η διάχυση. Η κίνηση αυτή ονομάζεται επίσης ασύγχρονη κίνηση ενός ρευστού εντός ενός ογκοστοιχείου, τυχαία κίνηση, ή κίνηση Brawn. Αυτή η κίνηση δεν συνδέεται με καμία μορφή φυσικής κίνησης. Ακόμα και τα μόρια του νερού σε ένα ποτήρι θα αλλάξουν θέση ακόμα και αν το ποτήρι μείνει ακίνητο, εκτός κι αν το νερό είναι παγωμένο. Εάν ρίξουμε μια 15

31 σταγόνα μελάνι σε ένα τέτοιο σύστημα, η σταγόνα εξαπλώνεται στο χώρο καθώς ο χρόνος περνάει, αλλά το κέντρο μάζας παραμένει σταθερό. Κατά μήκος οποιουδήποτε άξονα αναφοράς, η πιθανότητα εξάπλωσης της μελάνης προς οποιαδήποτε κατεύθυνση είναι η ίδια. Η εξάπλωση ακολουθεί μια κατανομή Gauss, την οποία και θέλουμε να μετρήσουμε (εικόνα 7). Εικόνα 6 - Παρατηρούμε τις διαφορές στους διάφορους τρόπους που μπορεί να κινηθεί το νερό κατά τη διάρκεια μιας εξέτασης MRI [29]. Εικόνα 7 (α) Η εξάπλωση ορίζεται πως ξεκινάει από την αρχή των αξόνων. (β) Κάθε σωμάτιο εκτελεί μια τυχαία κίνηση στο χώρο. (γ) Αυτό οδηγεί σε μια κατανομή Gauss της σταγόνας του μελανιού. Στο παραπάνω παράδειγμα, της σταγόνας με το μελάνι στο ποτήρι του νερού, η κίνηση του μελανιού όπως είδαμε είναι τυχαία προς όλες τις κατευθύνσεις. Μια τέτοιου είδους διάχυση μπορεί να χαρακτηριστεί ως ισοτροπική ή ελεύθερη διάχυση. Είναι σημαντικό, όμως, να κατανοήσουμε πως η μοριακή διάχυση στους ιστούς του ανθρώπου, αν και τυχαία, δεν είναι 16

32 απαραίτητα ελεύθερη, αλλά εξαρτάται από τις αλληλεπιδράσεις με διάφορα εμπόδια, όπως μακρομόρια, μεμβράνες κτλ. Συνεπώς η διάχυση μπορεί να περιορίζεται τελείως (περιορισμένη διάχυση) ή να περιορίζεται προς ορισμένη κατεύθυνση ενώ να είναι ελεύθερη ως προς κάποιες άλλες. Η διάχυση εδώ μπορεί να χαρακτηριστεί ως ανισοτροπική. Την ανισοτροπική διάχυση την παρατηρούμε πιο συχνά στους νευρικές ίνες του εγκεφάλου. Η αναλογία της ανισοτροπικής κίνησης στις νευρικές δεσμίδες μπορεί να απεικονιστεί στην εικόνα 8. Εικόνα 8 - Αναλογία της κίνησης του νερού στις νευρικές ίνες του εγκεφάλου με ένα δεσμίδα μακαρονιών. Το νερό κινείται ευκολότερα κατά μήκος των δεσμίδων, παρά κάθετα σε αυτές. Αρχές Απεικόνισης Μοριακής Διάχυσης Προκειμένου να επιτευχθεί μελέτη διάχυσης, πρέπει να εφαρμόσουμε βαθμίδες στο μαγνητικό πεδίο, επιπλέον αυτών που χρησιμοποιούμε στην συμβατική μαγνητική απεικόνιση. Μια απλοποιημένη μορφή των πιο κοινών ακολουθιών spin-echo απεικονίζονται στην εικόνα 9 [30]. Κατά τη διάρκεια παρέλευσης του χρόνου ηχούς (ΤΕ), ένα ζεύγος βαθμιδωτών πεδίων εφαρμόζεται για να εκτελέσει την κωδικοποίηση διάχυσης. Κάθε βαθμίδα σε αυτό το ζεύγος διαρκεί χρόνο δ, με ένταση G (mt/m) με χρονική απόσταση των παλμών του ζεύγους χρόνου Δ. Δεδομένου του πλάτους βαθμίδας (G) και του γυρομαγνητικού λόγου (γ) το b, που μας δείχνει πόσο έντονα έχει κωδικοποιηθεί η εικόνα ως προς τη διάχυση, δίνεται από τον τύπο[31]: b = γ 2 G 2 δ 2 (Δ δ 3 ) Εξίσωση 1 17

33 Συνεπώς, μεγαλύτερο b επιτυγχάνεται αυξάνοντας την ένταση της κλίσης και τη διάρκεια του, αυξάνοντας παράλληλα την διάρκεια μεταξύ των παλμών του ζεύγους των βαθμιδωτών πεδίων. Εικόνα 9 - Μια τυπική ακολουθία για απεικόνιση διάχυσης. Οι γκρι περιοχές απεικονίζουν παλμούς βαθμίδας[30]. Μια ανάλυση του φαινομένου, μας λέει πώς εξαρτάται η ένταση του ληφθέντος σήματος από τις παραπάνω παραμέτρους, και δίνεται από τον τύπο S = S 0 e b ADC Εξίσωση 2 όπου ADC είναι ο Συντελεστής Φαινομενικής Διάχυσης, και b είναι ο παράγοντας της βάθμωσης και συχνά αποκαλείται απλά παράγοντας b. To b δηλώνει την ευαισθητοποίηση της διάχυσης, έχει μονάδες sec/mm2 και το εύρος τιμών στην κλινική εφαρμογή κυμαίνεται από sec/mm 2. Το S 0 είναι το καταγραφόμενο σήμα μετά την εφαρμογή των βαθμίδων διάχυσης. Ο συντελεστής διάχυσης που υπολογίζεται συνήθως καλείται "φαινομενικός" επειδή είναι συχνά μέσος όρος μετρήσεων πιο σύνθετων διεργασιών στους ιστούς. Ακολουθία Παλμών στην Απεικόνιση Διάχυσης 18

34 Εικόνα 10 - Μια τυπική ακολουθία παλμών βάθμωσης ως προς τη διάχυση και το αποτέλεσμα αυτών στο καταγραφόμενο σήμα από τα μόρια νερού (Introduction to Diffusion Tensor Imaging, S. Mori) Συντελεστής Φαινομενικής Διάχυσης Στην εξίσωση S = S 0 e b ADC, όταν εφαρμόζουμε κάποιο σταθερό παράγοντα b, ιστοί με μεγαλύτερη διάχυση, έχουν χαμηλότερη ένταση σήματος. Συνεπώς ιστοί που περιέχουν πολύ νερό, το οποίο κινείται ελεύθερα, έχουν υψηλή τιμή ADC σε σχέση με ιστούς που περιέχουν λιγότερο νερό. Σε μια εικόνα DWΙ, παρατηρούμε πως περιοχές υψηλής περιεκτικότητας σε νερό, παρουσιάζονται σκοτεινές, όπως για παράδειγμα το ENY στον εγκέφαλο, ενώ περιοχές με πλούσιο ιστό εμφανίζονται πιο φωτεινές. Είναι σημαντικό να αναφερθεί, επίσης, πως αν ο παραπάνω τύπος λυθεί ως προς το ADC για ένα δεδομένο b και αυτό επαναληφθεί για όλα τα ογκοστοιχεία, τότε είναι δυνατόν να κατασκευαστεί ένας παραμετρικός χάρτης, ο χάρτης ADC. Ο νέος παραμετρικός χάρτης θα απεικονίζει την ένταση της διάχυσης σε κάθε σημείο. Συνεπώς στο νέο χάρτη περιοχές με μεγάλη περιεκτικότητα νερού θα έχουν υψηλό σήμα (πχ ΕΝΥ). Θα πάρουμε λοιπόν μια ανεστραμμένη εικόνα σε σχέση με την DW εικόνα. 19

35 FLAIR DWI ADC Εικόνα 11 - Σύγκριση μεταξύ τριών διαφορετικών εικόνων από άρρεν υγιή εξεταζόμενο Σε πολλές περιπτώσεις είναι επιθυμητό και προτιμητέο να μας παρέχεται ένας χάρτης του ADC. Ένας από τους λόγους, όπως θα δούμε παρακάτω είναι το φαινόμενο T2-shine-through. Επιλογή της κατάλληλης τιμής για τον παράγοντα b Στην κλινική ρουτίνα, είναι σημαντικό να επιλεγεί και να χρησιμοποιείται σε σταθερή βάση η ίδια τιμή b για όλες τις εξετάσεις. Έτσι, είναι πιο εύκολο για τους γιατρούς αλλά και τους ενδιαφερόμενους να μάθουν να ερμηνεύουν τις διάφορες απεικονίσεις διάχυσης και να αντιλαμβάνονται τις διαφοροποιήσεις σε φυσιολογικούς και μη ιστούς. Στις πιο πολλές ακολουθίες μια τυπική τιμή[32] για το b είναι 750 sec/m 2. Πώς όμως προκύπτει αυτή η τιμή; Ένας απλός υπολογισμός διάδοσης σφαλμάτων, ξεκινώντας με την εξίσωση Ι 2 Ι 1 = exp ( b ADC) Εξίσωση 3 η οποία ελαχιστοποιεί τη διακύμανση στο εκτιμώμενο ADC κατά μήκος μιας συγκεκριμένης κατεύθυνσης, δείχνει πως η βέλτιστη στάθμιση της διάχυσης δίνεται από τον τύπο b = 1.1 ADC [33], που αποτελεί τη βάση του κανόνα ότι το b-value είναι το αντίστροφο του ADC που θέλουμε να υπολογίσουμε. Εάν για παράδειγμα έχουμε ADC τιμής 0, mm 2 s -1 (η μέση διάχυση του παρεγχύματος) τότε η βέλτιστη τιμή του b σύμφωνα με τον κανόνα υπολογίζεται πως είναι 1571 mm -2 s. Είναι σημαντικό να αναφερθεί πως η δυνατότητες των βαθμίδων (κατασκευαστικά) είναι περιορισμένες και προκειμένου να επιτευχθούν οι τιμές της εξίσωσης Stejskal Tanner. Θα έπρεπε, πρακτικά, να αυξηθεί η διάρκεια της βαθμίδας κωδικοποίησης της διάχυσης σε τέτοιο βαθμό, που θα οδηγούσε επακόλουθα σε αύξηση του ΤΕ και του χρόνου εγκάρσιας αποκατάστασης (Τ2). Έρευνα της ομάδας του Jones[34] διερεύνησε και βελτίωσε προηγούμενες μεθόδους υπολογισμού του b σε εκτίμηση του πλήρους τανυστή. Λόγω της έλλειψης προηγούμενης γνώσης της διάχυσης και της κατεύθυνσης του τανυστή που σκόπευαν να εκτιμήσουν, βελτίωσαν τις παραμέτρους με βάση έναν ισοτροπικό τανυστή με μέση διάχυση τη διάχυση του παρεγχύματος και Τ2 ίσο με το Τ2 της λευκής ουσίας. Ανάλυση με βάση τα παραπάνω δεδομένα, υπέδειξε πως για τυπικές απεικονιστικές εξετάσεις σε κλινικούς μαγνητικούς τομογράφους, η βέλτιστη τιμή b 20

36 ήταν περίπου το 77% της τιμής που πρότεινε ο τύπος b = 1.1. Επιπλέον του Jones, έχουν ADC προταθεί διάφορες βελτιώσεις όταν ο τανυστής θεωρείται ανισοτροπικός (συνεπάγεται σε γνωστό εύρος διαχύσεων) και υποδεικνύουν πως η βέλτιστη τιμή για το b πρέπει να είναι χαμηλός, και σύμφωνα με τη βιβλιογραφία να κυμαίνεται από mm -2 s [35], [36]. Παγίδες και Σφάλματα στην απεικόνιση της Διάχυσης Υπάρχουν αρκετές παγίδες καθώς και σφάλματα στην απεικόνιση της διάχυσης που πρέπει να είναι γνωστά, ώστε να αναγνωρίζονται άμεσα και να αποφεύγονται παρερμηνείες. Επίδραση του ADC και του T2 στην απεικόνιση της Διάχυσης Οι εικόνες απεικόνισης της διάχυσης είναι κατά βάση εικόνες με χαρακτηριστικά Τ2. Συνεπώς, αλλαγές στα χαρακτηριστικά του Τ2 σήματος θα επηρεάσουν και την εικόνα της διάχυσης, ανεξαρτήτως της ικανότητας της διάχυσης του ιστού [30]. Το φαινόμενο της επιμήκυνσης του χρόνου Τ2, γνωστό και ως φαινόμενο "T2 shine-through", είναι γνωστό. Αντιθέτως, το φαινόμενο της εξισορρόπησης μεταξύ του συντελεστή φαινομενική διάχυσης (ADC) και του χρόνου Τ2, γνωστό ως φαινόμενο "T2 washout", είναι λιγότερο γνωστό. Επίσης το φαινόμενο T2-blackout καθώς και οι επιδράσεις της επιδεκτικότητας, μπορούν να επηρεάσουν ποικιλοτρόπως μια εικόνα διάχυσης. Παρακάτω θα δούμε πως επηρεάζει το Τ2 και ο ADC την DW εικόνα. Η ένταση του σήματος (SI) στις εικόνες διάχυσης (DWI) επηρεάζεται από το Τ2, το ADC, τον παράγοντα b, την πυκνότητα των σπιν (spin density - SD) και τον χρόνο ηχούς (ΤΕ). Υπολογίζεται ως εξής: SI = SI b=0 e b ADC Εξίσωση 4 Ισχύει ότι: TR TE SI b=0 = k SD (1 e TE T2 )e Εξίσωση 5 Για TR >> T1: TE T2 SI = k SD e e b ADC Εξίσωση 6 όπου k μια σταθερά, TR ο χρόνος επανάληψης, και SI b=0 είναι η ένταση σήματος της spin-echo echo-planar εικόνας (b 0 εικόνα). Παραμετρικοί Χάρτες ADC Για να αξιολογηθεί η ικανότητα διάχυσης, το ADC υπολογίζεται ως εξής: ln( SI SI ) ADC = b=0 b Εξίσωση 7 Συνεπώς, αυξημένος φαινομενικός συντελεστής διάχυσης (ADC) προκαλεί μείωση σήματος στις εικόνες DW, ενώ μειωμένο ADC προκαλεί αύξηση του σήματος. 21

37 Για να αφαιρεθεί η Τ2 αντίθεση, είναι δυνατόν από την DW εικόνα, να διαιρεθεί η b 0 εικόνα, και να δημιουργηθεί η "εκθετική εικόνα" διάχυσης. Η ένταση του σήματος της εκθετικής εικόνας (SIe DWI) δίνεται από: SIe DWI = SI SI b=0 = e b ADC Εξίσωση 8 Επομένως, σε αυτή την εικόνα παρατηρούμε την εξάλειψη των φαινομένων λόγω του Τ2. Σε αντίθεση με την ADC εικόνα, έντονο σήμα σημαίνει χαμηλό ADC, ενώ χαμηλή ένταση σήματος σημαίνει υψηλό ADC. Φαινόμενο T2 shine-through Αυτό είναι ένα γνωστό φαινόμενο στην απεικόνιση της διάχυσης και προκαλεί αύξηση της έντασης στην εικόνα DW. Οφείλεται κατά κύριο λόγο στην επιμήκυνση του ΤΕ, προκειμένου να επιτευχθεί υψηλό b, συνεπώς και στην αύξηση του Τ2. Όπως είδαμε στον τύπο (5), η ένταση της DW εικόνας, είναι ευθέως ανάλογη του T2 και αντιστρόφως ανάλογη του ADC. Εξεργασίες που περιορίζουν τη διάχυση (εγκεφαλικά επεισόδια, αποστήματα, κλπ) μειώνουν το ADC και εμφανίζονται φωτεινά. Αντίθετα, περιοχές με ουσίες που δεν περιορίζουν τη διάχυση και με υψηλό ADC (όπως το εγκεφαλονωτιαίο υγρό) εμφανίζονται σκοτεινές. Ξεκινώντας το συλλογισμό πως η DW εικόνα είναι μια εικόνα σταθμισμένη και ως προς το Τ2 όσο και από το ADC, μπορούμε να συμπεράνουμε πως εξεργασίες με μεγάλο χρόνο Τ2 μπορεί να εμφανιστούν στην DW εικόνα φωτεινές, ακόμα και αν δεν περιορίζουν τη διάχυση. Το φαινόμενο αυτό, όπως βλέπουμε και στην εικόνα 6, ονομάζεται T2 shine-through. Εάν σε μια DW εικόνα παρατηρήσουμε μια φωτεινή περιοχή, θα πρέπει να εξετάσουμε τον παραμετρικό χάρτη ADC για να κρίνουμε σωστά εάν η περιοχή αυτή εμφανίζει περιορισμένη διάχυση (χαμηλό σήμα). Τέτοιες περιοχές θα φαίνονται με υψηλό σήμα και στην Τ2 εικόνα, και σε περίπτωση που ισχύει επιβεβαιώνει το εύρημα του shine-through φαινομένου. Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι το φαινόμενο αυτό είναι συχνό στην ρουτίνα του εγκεφάλου. Από τις βιβλιογραφικές πηγές, όμως, προκύπτει πως δεν επηρεάζει την απεικόνιση του μαστού, καθώς δεν υπάρχει καμία αναφορά. Τ2-blackout Το Τ2-blackout είναι ακριβώς το αντίθετο φαινόμενο του T2-shine-through. Ιστοί ή εξεργασίες με πάρα πολύ μικρό Τ2 (ή Τ2*) μειώνουν το σήμα στην DW εικόνα, συγκαλύπτοντας ή καταστρέφοντας την ευαισθησία της εικόνας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να επηρεαστεί και ο υπολογισμός του παραμετρικού χάρτη ADC με αποτέλεσμα αναξιόπιστων μετρήσεων. Στην εικόνα 13 παρουσιάζεται ένα παράδειγμα του φαινομένου T2-blackout, σε ένα υποξικό αιμάτωμα. Στην Τ2* εικόνα το αιμάτωμα έχει εξαιρετικά χαμηλό σήμα, εξαιτίας των παραμαγνητικών φαινομένων της δεοξυαιμογλοβίνης. Η DW εικόνα έχει, ομοίως, σκοτεινό κέντρο, αλλά αυτό οφείλεται κυρίως στο φαινόμενο T2-blackout. Ο παραμετρικός χάρτης, παρουσιάζει ένα μείγμα εντάσεων με σκοτεινές και φωτεινές περιοχές, επιδεικνύοντας την 22

38 δυσκολία του ορθού υπολογισμού του ADC σε αντίστοιχες περιπτώσεις. Ας σημειώσουμε πως, στην ίδια εικόνα, παρατηρείται μια άλως γύρω από την περιοχή του αιματώματος. Αυτή ή άλλος δεν είναι απεικονιστικό εύρημα, αλλά σφάλμα λόγω μαγνητικής επιδεκτικότητας ανάμεσα στο εγκεφαλικό παρέγχυμα και στην αιμογλοβίνη (όπως θα αναλύσουμε παρακάτω). Ομοίως με την προηγούμενη περίπτωση, φαινόμενα T 2-blackout δεν έχουν αναφερθεί στην απεικόνιση του μαστού. Σφάλματα στην απεικόνιση της Διάχυσης Υπάρχει ένας αριθμός σφαλμάτων μπορεί να επηρεάσουν την απεικόνιση στις εικόνες της διάχυσης. Στα πλαίσια της διπλωματικής αυτής θα αναλύσουμε τα πιο σημαντικά και πιο ευρέως παρατηρούμενα. Δινορρεύματα Μεγάλα, πολύ σύντομα βαθμιδωτά μαγνητικά πεδία που παράγονται από τα πηνία βαθμίδωσης κατά τη διάρκεια των παλμών, επάγουν δινορρεύματα (γνωστά ως Eddy Currents ή Ρεύματα Φουκώ) στις ηλεκτρικά αγώγιμες δομές του μαγνητικού τομογράφου, οι οποίες με τη σειρά τους παράγουν ανεπιθύμητα φθίνοντα μαγνητικά πεδία. Στη συμβατική απεικόνιση τα ρεύματα αυτά συνήθως δεν αποτελούν πρόβλημα, καθώς τα βαθμιδωτά πηνία εφαρμόζονται συνήθως για σύντομη χρονική διάρκεια, οπότε τα δινορρεύματα που παράγονται κατά την αύξηση του πεδίου καθώς και κατά τη μείωσή του, τείνουν να αλληλοακυρώνονται. Όπως είδη έχουμε πει, η ένταση την οποία μπορούν και προσφέρουν οι βαθμίδες κωδικοποίησης είναι περιορισμένες, σημαίνει πως για να επιτύχουμε την επιθυμητή τιμή b πρέπει να ενεργοποιήσουμε τα πηνία βαθμίδωσης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, με αποτέλεσμα τα δινορρεύματα μην αλληλοαναιρούνται. Επιπλέον, η πιο κοινή μορφή της ακολουθίας που χρησιμοποιείται στη απεικόνιση της διάχυσης είναι pulsegradient SE ακολουθία με Planar Echo καταγραφή σήματος (εικόνα 3). Αυτό σημαίνει πως με καταγραφή αυτής της τεχνικής, το εύρος ζώνης στη κατεύθυνση φάσεως που κωδικοποιείται είναι μικρό - έτσι, τα λάθη κατά την προσπάθεια επίτευξης της επιθυμητής βάθμωσης επιδεινώνονται. Το παραπάνω φαινόμενο οδηγεί στα εξής ανεπιθύμητα αποτελέσματα: πρώτον, η βάθμωση του πεδίου στο δείγμα διαφέρει με την επιλεγμένη βάθμωση που επιλέχθηκε κατά τον ορισμό των παραμέτρων, με αποτέλεσμα να παίρνουμε διαφορετικό b-matrix από αυτό που θα περιμέναμε. δεύτερον, το φθίνον μαγνητικό πεδίο, που παρατηρείται κατά την καταγραφή του σήματος, προκαλεί με τη σειρά του γεωμετρική παραμόρφωση της εικόνας διάχυσης. Το σφάλμα αυτό μπορεί να επηρεάσει τις εξετάσεις απεικόνισης διάχυσης καθώς το ADC ή ο τανυστής υπολογίζονται στη συνέχεια από τις DW εικόνες, με τη λογική ότι σε κάθε voxel, η ένταση που εφαρμόστηκε ήταν αυτή που επιλέχθηκε αρχικώς. Η μη διόρθωση των δινορρευμάτων μπορεί να οδηγήσει σε συστηματικά σφάλματα. Ένα τυπικό σφάλμα σε μη διορθωμένη εικόνα είναι η δημιουργία ενός περιγράμματος υψηλής ανισοτροπικής διάχυσης κατά μήκος της κωδικοποίησης της φάσης. Έχουν αναπτυχθεί διάφορες προσεγγίσεις για την καθιέρωση ενός κοινού προτύπου για την αφαίρεση των παραμορφώσεων μιας εικόνας διάχυσης. Οι αρχικές μελέτες θεωρούσαν ότι 23

39 οι παραμορφώσεις λόγων των δινορρευμάτων ήταν μοναδικές σε κάθε τομή (διότι τα δινορρεύματα εξαρτώνται από το χρόνο και λόγω του ότι η κάθε τομή καταγράφεται σε διαφορετικό χρονικό διάστημα). Συνεπώς, η διορθώσεις των σφαλμάτων γινόταν ξεχωριστά σε κάθε τομή [37], [38], με σύγκριση και αντιπαραβολή των εικόνων της τυπικής MR απεικόνισης. Αυτή η προσέγγιση προϋποθέτει ότι δεν υπάρχει κίνηση του εξεταζόμενου κατά τη διάρκεια της ακολουθίας και ότι κατά τη διάρκεια καταγραφής του σήματος τα δινορρεύματα φθίνουν αργά (έτσι ώστε οι παραμορφώσεις ακολουθούν το ίδιο μοτίβο) κατά την κατεύθυνση κωδικοποίησης φάσης στην οποία περιλαμβάνονται η μετατόπιση, η διάτμηση και η κλιμάκωση (shift, shear and scaling). Εναλλακτικές προσεγγίσεις προτείνουν την καταγραφή ενός χάρτη φάσεων και διόρθωση αυτού, με βάση το μοντέλο των επιδράσεων που έχουν τα δινορρεύματα [39] πάνω του. Στη συνέχεια χαρτογραφείται εκ νέου ένας χάρτης επαγόμενων δινορρευμάτων κατά την απεικόνιση ενός phantom σε ένα ξεχωριστό πείραμα [40], [41]. Η τελευταία προσέγγιση εξαρτάται κατά κύριο λόγο από τις επιδόσεις του πηνίου βαθμίδος, του οποίου οι επιδόσεις δεν αλλάζουν κατά τη μετάβαση από την διαδικασία της βαθμονόμησης στη διαδικασία της εξέτασης. Οι παραπάνω ιδέες που προτάθηκαν για την διόρθωση των δινορρευμάτων λαμβάνουν υπ' όψιν ότι τα σφάλματα στην εικόνα οφείλονται μόνο στα δινορρεύματα και μόνο στην κατεύθυνση κωδικοποίησης της φάσης. Στην πραγματικότητα, όμως, κατά την εξέταση ενός πραγματικού ανθρώπου, πέρα από τα δινορρεύματα, μοιραία υπεισέρχονται και σφάλματα λόγω της κίνησης του ίδιου του κεφαλιού. Προτάσεις για την διόρθωση της κίνησης του εξεταζόμενου, που να συνυπολογίζουν και τα δινορρεύματα, έχουν δημοσιευθεί και τα πιο γνωστά είναι τα πακέτα λογισμικών AIR [42], [43] και FLIRT [44]. Αν και δημοφιλή, τα παραπάνω πακέτα δεν μπορούν να θεωρηθούν πλήρως αξιόπιστα, καθώς θεωρούν πως οι παραμορφώσεις λόγω δινορρευμάτων είναι ομοιόμορφες σε όλες τις τομές σε ένα δεδομένο όγκο. Ένας πιο εξεζητημένος τρόπος είναι να χρησιμοποιήσουμε ένα μοντέλο που θα περιγράφει πώς αναπτύσσονται τα δινορρεύματα, τόσο χωρικά όσο και χρονικά, και σε συνδυασμό με τις κινήσεις του εξεταζόμενου και να γίνεται διόρθωση και των δύο σαν μια διαδικασία βελτιστοποίησης [45], [46]. Σφάλματα Μαγνητικής Επιδεκτικότητας Μεγάλες ασυνέχειες της μαγνητικής επιδεκτικότητας ανάμεσα σε δύο υλικά (όπως για παράδειγμα συμβαίνει σε διεπαφές ιστού/αερικής κοιλότητας στο σώμα) παράγουν τοπικές βαθμώσεις του μαγνητικού πεδίου που μπορούν να προκαλέσουν σημαντικές υποβαθμίσεις ή σφάλματα στις απεικονίσεις διάχυσης. Επιπροσθέτως της παραμόρφωσης που προκαλούν στην εικόνα, οι αλλαγές της επιδεκτικότητας επηρεάζουν δυσμενώς την απεικόνιση της διάχυσης, καθώς τα τοπικά βαθμιδωτά πεδία δρουν και σας βαθμώσεις διάχυσης, προκαλώντας χωρικές διακυμάνσεις στη μήτρα b. Το πρόβλημα αυτό, εν μέρει, διορθώνεται με τη χρήση του λογαρίθμου του λόγου της σταθμισμένης ως προς τη διάχυση έντασης ως προς τη μη σταθμισμένη ως προς τη διάχυση ένταση. Σε αυτή την περίπτωση, η επίδραση των βαθμίδων λόγω επιδεκτικότητας, που είναι παρούσες στις εικόνες διάχυσης καθώς και στις εικόνες Τ1 ή/και Τ2, ακυρώνεται[47]. Χημική Μετατόπιση Στην echo-planar απεικόνιση της διάχυσης, σφάλματα χημικής μετατόπισης, εξαιτίας της διαφορετικής συχνότητας συντονισμού του νερού και του λίπους, εμφανίζονται στην 24

40 κατεύθυνση κωδικοποίησης φάσης. Τα σφάλματα αυτά, αντιστοίχως, εμφανίζονται στην κατεύθυνσης κωδικοποίησης της συχνότητας στην τυπική spin-echo απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού. Το σφάλμα αυτό είναι πιο έντονο στις echo-planar απεικονίσεις, οπότε το παρατηρούμε πιο συχνά στην απεικόνισης της διάχυσης. Για την διόρθωση αυτού του σφάλματος, χρειάζεται αποτελεσματική καταστολή του σήματος του λίπους, με τεχνικές όπως η CHESS (Chemical Shift Selective, γνωστή και από τη SCI φασματοσκοπία) και η μέθοδος επιλεκτικής διέγερσης των ραδιοσυχνοτήτων του λίπους (FATSAT - fat saturation). 25

41 26

42 Κεφάλαιο 5 - Τανυστής Διάχυσης Εισαγωγή Η διάχυση μπορεί να είναι ελεύθερη (ισοτροπική), περιορισμένη ή μπορεί να περιορίζεται μόνο προς ορισμένες κατευθύνσεις (ανισοτροπική διάχυση). Το φαινόμενο της ανισοτροπικής διάχυσης μελετά η τεχνική της Απεικόνισης του Τανυστή Διάχυσης. Θεωρητικά όλα τα βιολογικά υλικά παρουσιάζουν ένα βαθμό ανισοτροπίας λόγω της ύπαρξης μακρομορίων, μεμβρανών κτλ. Η λευκή ουσία του εγκεφάλου παρουσιάζει υψηλή ανιστροπία λόγω των παράλληλων νευρικών ινών. Άλλοι ιστοί παρουσιάζουν εξαιρετικά υψηλή ανισοτροπία, όπως οι σκελετικοί μύες και οι τένοντες. Εικόνα 12 - Μαθηματικά μοντέλα Ισοτροπικής και Ανισοτροπικής Διάχυσης και το ανάλογό τους στην κίνηση εντός νευρικών ινών [29] Περιγραφή του Τανυστή Διάχυσης Σε αντίθεση με την ελεύθερη διάχυση, που περιγράφεται απλά με μία τιμή έντασης σε μία εικόνα, το ελλειψοειδές είναι λίγο πιο περίπλοκο να περιγραφεί. Σκοπός είναι να οριστεί το σχήμα και ο προσανατολισμός του ελλειψοειδούς. Για να επιτευχθεί αυτό, πρέπει να μετρηθεί η διάχυση προς όλες τις κατευθύνσεις, και στη συνέχεια να ανακατασκευαστεί το σχήμα από τα δεδομένα. Ένα απλό νούμερο δεν αρκεί για να καταγράψει τις παραπάνω μετρήσεις, οπότε επιλέγεται να γίνει η καταγραφή των μετρήσεων σε μία μήτρα η οποία την ονομάζεται τανυστής, εξ 'ου και η ονομασία τανυστής διάχυσης. Πρέπει να γίνει ξεκάθαρο πως το ελλειψοειδές δεν είναι δυνατόν να περιγραφεί από τις μετρήσεις των τριών κυρίως αξόνων του x, y και z. Για την περιγραφή του χρειάζονται έξι παράμετροι. Αυτές οι παράμετροι σχετίζονται με τα μήκη του μακρύτερου άξονα (λ 1), του ενδιάμεσου (λ 2) και του μικρότερου (λ 3), τιμές που ορίζουν το σχήμα του ελλειψοειδούς και τα τρία διανύσματα (ν 1, ν 2, ν 3) τα οποία ορίζουν την κατεύθυνσή του (εικόνα 15). Τα ιδιοδιανύσματα, εξ' ορισμού, είναι κάθετα μεταξύ τους[48]. Στην ορολογία της γραμμικής άλγεβρας οι τιμές αυτές ονομάζονται ιδιοτιμές (eigenvalues) και ιδιοδιανύσματα (eigenvectors). 27

43 Εικόνα 13 - Οι βασικές παράμετροι χαρακτηρισμού ενός ελλειψοειδούς[29] Προκειμένου να καταγραφούν αυτές οι 6 τιμές, χρησιμοποιείται ο τανυστή D, και στη συνέχεια με τη διαδικασία της διαγωνοποίησης υπολογίζονται τις τιμές αυτές. Ο τανυστής έχει μέγεθος 3x3 και απεικονίζεται ως εξής: D xx D xy D xz D = [ D yx D yy D yz ] διαγωνοποίηση λ 1, λ 2, λ 3, υ 1, υ 2, υ 3 D zx D zy D zz όπου D σημαίνει πως ο τανυστής είναι συμμετρικός (D i,j = D j,i) και D i,j η διάχυση ως προς διάφορες κατευθύνσεις που μετράει ο μαγνητικός τομογράφος και στη συνέχεια συμπληρώνει τις τιμές στη μήτρα (εικόνα 3). Το γεγονός πως ο τανυστής είναι συμμετρικός σημαίνει λιγότερες επαναλήψεις της μέτρησης, οπότε μικρότερος χρόνος σάρωσης. D xx D yz D xz D zz D yy D xy Τανυστής Διάχυσης Εικόνα 14 - Οι βασικές παράμετροι χαρακτηρισμού ενός ελλειψοειδούς[29] Παρακάτω φαίνεται ένα παράδειγμα του τανυστή D, καθώς και των αντίστοιχων ιδιοτιμών και ιδιοδιανυσμάτων για διάφορα ελλειψοειδή. 28

44 2, , 75 0, 43 0 d [ 0 1, 0 0 ] [ 0, 43 1, , , 5 λ 1 λ 2 λ 3 υ 1 υ 2 υ 3 2,0 1,0 0,5 [1,0,0] [0,1,0] [0,0,1] 2,0 1,0 0,5 2,0 1,0 0,5 [0.87,0.5,0] [-0.5,0.87,0] [0,0,1] 1,75 1,25 0,5 1, 5 0, 5 0 [ 0, 5 1, , 5 2,0 1,0 0,5 [0.71,0.71,0] [-0.71,0.71,0] [0,0,1] 1,5 1,5 0,5 1, ] [ 0 2, , 5 2,0 1,0 0,5 [0,1,0] [1,0,0] [0,0,1] 1,0 2,0 0,5 ADC x ADC y ADC z Ίχνος 3,5 3,5 3,5 3,5 ] Παρατηρείται τη σχέση των ιδιοτιμών και ιδιοδιανυσμάτων σε σχέση με τον τανυστή D, καθώς το ελλειψοειδές περιστρέφεται γύρω από τον άξονα z (κάθετος στο επίπεδο της σελίδας). Τα ADC x,y,z είναι οι συντελεστές φαινομενικής διάχυσης στις κύριες κατευθύνσεις x,y,z. Τέλος, το ίχνος είναι το άθροισμα των συντελεστών ADC, και παρατηρούμε πως είναι ανεξάρτητο της περιστροφής. Απεικόνιση Τανυστή Διάχυσης Επόμενο βήμα, μετά και την καταγραφή και τον υπολογισμό των νέων μας τιμών, είναι η απεικόνιση αυτών σε μία νέα εικόνα. Ίσως θα ήταν βολικό να δημιουργηθεί μια νέα και μοναδική εικόνα τοποθετώντας σε κάθε pixel ένα ελλειψοειδές, αλλά θα ήταν μη πρακτικό στην κλινική ρουτίνα. Τα ελλειψοειδή θα ήταν τόσα πολλά σε μια εικόνα 512x512 και η ανάγνωση θα ήταν δύσκολη για το ανθρώπινο μάτι. Ακόμα και με τη χρήση υπολογιστή, θα ήταν δύσκολο να έχουμε μια γενική εικόνα. Παρόλα αυτά όμως, η νέα αυτή καταγραφή επιτρέπει τη δημιουργία τριών νέων εικόνων. Η πρώτη είναι ο Παραμετρικός Χάρτης των Φαινομενικών Συντελεστών Διάχυσης (ADC map - τον αναφέρθηκε στο προηγούμενο κεφάλαιο, αλλά τώρα υπολογίζεται διαφορετικά), τον χάρτη της Κλασματικής Ανισοτροπίας (FA - Fractional Anisotropy) και την εικόνα κατευθυντικότητας των ινών. Οι δύο πρώτοι παραμετρικοί χάρτες είναι οι πιο κοινά χρησιμοποιούμενοι χάρτες στην κλινική ρουτίνα. Ο παραμετρικός χάρτης του ADC υπολογίζεται ως ο μέσος όρος των τριών ιδιοτιμών του τανυστή D. ADC = λ 1 + λ 2 + λ 3 3 Εξίσωση 9 29

45 Η χρήση των ιδιοδιανυσμάτων είναι ευρέως διαδεδομένη, καθώς είναι ανεξάρτητα της περιστροφής του ελλειψοειδούς. Όσον αφορά την απεικόνιση της ανισοτροπίας, υπάρχουν διάφοροι τρόποι για τον υπολογισμό της. Ο πιο εύκολος θα ήταν απλά να υπολογίσουμε το λόγο λ 1/λ 3 (maximal anisotropy index) των μηκών των αξόνων x και z. Όσο πιο ανισοτροπική είναι η διάχυση (λ 1>λ 3), δηλαδή όσο πιο επιμηκυμένο είναι το ελλειψοειδές, τόσο λόγος λ 1/λ 3 μεγαλώνει. Δυστυχώς όμως, αυτός ο απλός υπολογισμός, που είναι βασισμένος στην ταξινόμηση των ιδιοτιμών σε σχέση με το μέγεθος, εισάγει ένα σφάλμα στις μετρήσεις μας σε περιπτώσεις χαμηλού σήματος προς θόρυβο (SNR)[49]. Με βάση την έρευνα των Basser και Pierpaoli (1996), προτάθηκε ένας πιο έξυπνος τρόπος υπολογισμού της ανισοτροπίας, χρησιμοποιώντας τη διαφορά των τριών ιδιοτιμών λ 1, λ 2 και λ 3 ως εξής: (λ 1 λ 2 ) 2 + (λ 1 λ 3 ) 2 + (λ 2 λ 3 ) 2. Το αποτέλεσμα αυτό είναι 0 για μία σφαίρα (λ 1 = λ 2 = λ 3) και αρχίζει να μεγαλώνει όσο η σφαίρα αποκτά ελλειψοειδές σχήμα. Οι δείκτες ανισοτροπίας που χρησιμοποιούνται σήμερα, κυμαίνονται μεταξύ του 0 και του 1. Δεδομένου ότι το μηδέν αντιστοιχεί σε σφαίρα, παρατηρούμε πως όσο πιο ανισοτροπική είναι η διάχυση, τόσο η κλασματική ανιστροπία τείνει στο 1. Ένας από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενους τύπους, υπολογισμού της κλασματικής ανισοτροπίας είναι ο: FA = 3 (λ 1 λ ) 2 + (λ 2 λ ) 2 + (λ 3 λ ) 2 2 λ λ λ 3 Εξίσωση 10 Επίσης, αντίστοιχα υπολογίζεται και ο συντελεστής σχετικής ανισοτροπίας RA (relative anisotropy): RA = 1 (λ 1 λ ) 2 + (λ 2 λ ) 2 + (λ 3 λ ) 2 3 λ Εξίσωση 11 όπου λ είναι ο μέσος όρος των τριών ιδιοτιμών. α. 30

46 β Εικόνα 15 - Εικόνες DWI (α.1) και DTI (β.1) και οι αντίστοιχοι παραμετρικοί χάρτες ADC (α.2 και α.3), καθώς και ο παραμετρικός χάρτης FA (β.3) Τέλος, η τρίτη εικόνα που μπορούμε να πάρουμε είναι ένας χρωματικός χάρτης των κατευθύνσεων των ιδιοδιανυσμάτων. Ανάλογα με την επικρατούσα κατεύθυνση σε κάθε pixel, το λογισμικό που χρησιμοποιούμε ορίζει και ένα μοναδικό χρώμα (πχ μπλε στην κατεύθυνση x, κόκκινο στην y, πράσινο στη z και όλους τους ενδιάμεσους τόνους στις υπόλοιπες κατευθύνσεις (όπως φαίνεται στην εικόνα 18). Εικόνα 16 - Χρωματικός χάρτης των κατευθύνσεων των ιδιοτιμών (δηλαδή τα ιδιοδιανύσματα) από το ExploreDTI. Δεσμιδογραφία Εάν προχωρήσουμε ένα βήμα παραπέρα την απεικόνιση του τανυστή, μπορούμε να απεικονίσουμε πολύ εντυπωσιακά τις νευρικές δεσμίδες του εγκεφάλου. Με κατάλληλα λογισμικά, μπορούμε να "ενώσουμε" ελλειψοειδή που έχουν παράλληλες κατευθύνσεις, και να τα "ακολουθήσουμε" καθώς στρίβουν στα πλαίσια της ίδιας τομής ή σε σχέση με τις άλλες. Το αποτέλεσμα είναι μια 3D απεικόνιση των δεσμίδων, όπως βλέπουμε στην παρακάτω εικόνα. Η παρακάτω εικόνα είναι από κεφάλι, καθώς είναι πιο εντυπωσιακή η αναπαράσταση σε μία ήδη γνωστή σε όλους μας δομή. 31

47 α β γ Εικόνα 17 - Με την επιλογή των κατάλληλων ROI μπορούμε να επιλέξουμε την απεικόνιση των δεσμίδων των νευρικών ινών που περνάνε μέσα από αυτά. Το αποτέλεσμα φαίνεται στην εικόνα γ. Η ποιότητα και η ακρίβεια της παραπάνω τεχνικής απεικόνισης, είναι καθαρά θέμα του εκάστοτε αλγορίθμου που χρησιμοποιείται. Έχουν δημιουργηθεί διάφορα προγράμματα, αξιολόγηση των οποίων επιχειρεί η ερευνητική ομάδα του Γαλλικού inria (French Institute for Research in Computer Science and Automation)[50]. Παρόλα αυτά, η δεσμιδογραφία είναι μια αδρή ένδειξη των νευρικών δεσμίδων του σώματος, και η απόλυτη επιβεβαίωσή τους είναι ακόμα δύσκολη. Τα βήματα που ακολουθούν αυτοί οι αλγόριθμοι είναι περίπλοκα και πρέπει να υπερβούν ένα μεγάλο πλήθος πιθανών δυσκολιών που μπορεί να προκύψουν (διασταύρωση δεσμίδων, παράλληλες δεσμίδες, ασυνέχειες κτλ). Εικόνα 18 - Ένα σφάλμα στο σημείο που φαίνεται στην εικόνα, μπορεί να προκαλέσει παρέκκλιση του αλγορίθμου ανακατασκευής σε παρακείμενη κατεύθυνση, με αποτέλεσμα να συμπεράνουμε λάθος σύνδεση των νευρικών ινών. Η συνηθέστερη αιτία του σφάλματος αυτού είναι οι διασταυρούμενες ίνες [29]. Εικόνα 19 Ακόμα μία εικόνα σχηματικής αναπαράστασης λειτουργίας αλγορίθμου δεσμοδογραφίας. Παρατηρούμε πως ο αλγόριθμος αυτός ακολουθεί τα ιδιοδιανύσματα όπως αυτά στρίβουν. 32

48 Μέρος Β Ειδικό Μέρος Κεφάλαιο 6 Σκοπός Σε συνέχεια των μελετών και των δημοσιεύσεων των εργαστηρίων Ιατρικής Φυσικής και Ακτινολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Λάρισας, πραγματοποιείται η παρούσα μελέτη. Όπως αναφέρεται αναλυτικότερα στο πρωτόκολλο, παρακάτω, στις εξετάσεις του μαστού με τη μέθοδο του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού, έχει προστεθεί η ακολουθία DTI. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής, είναι να αναλυθούν τα δεδομένα από το DTI στο μαστό και να μελετηθεί η αξία του ως μία μέθοδος διάγνωσης του καρκίνου του μαστού και η ικανότητά του να διαχωρίσει επιτυχώς τις κακοήθεις από τις καλοήθεις εξεργασίες. Στα παραπάνω πλαίσια, έγινε η σύγκριση των αποτελεσμάτων του DTI με την ήδη χρησιμοποιούμενη τεχνική του DWI, για να διαπιστωθεί εάν είναι καλύτερη ή αν μπορεί να την βελτιώσει. Μελετήθηκαν, επίσης, επιπλέον χαρακτηριστικά του μαστού, δυνατότητα που δίνεται μέσω της εφαρμογής του πρωτοκόλλου DTI και έγινε σύγκριση αυτών με ήδη δημοσιευμένες μελέτες. Τέλος, στα πλαίσια αυτής της διπλωματικής, δόθηκε η δυνατότητα να αναλυθούν τα δεδομένα, όχι μόνο από το συνοδευόμενο λογισμικό του μαγνητικού τομογράφου, το Functool, αλλά και με τη χρήση του ανεξάρτητου λογισμικού ExploreDTI, προϊόν της ομάδας του Alexander Leemans και της ομάδας του στο Πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης, στην Ολλανδία. Η χρήση των δύο αυτών προγραμμάτων επιβεβαιώθηκε η ακρίβεια του Functool. Επίσης, έγινε μια αρχική διαπίστωση, εάν οι δύο διαφορετικοί αλγόριθμοι θα βγάζουν παρεμφερή αποτελέσματα. Κεφάλαιο 7 Υλικά και Μέθοδοι Η έρευνα, που παρουσιάζεται στην παρούσα διπλωματική εργασία, πραγματοποιήθηκε στο Γενικό Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Λάρισας. Η περίοδος της διενέργειας των εξετάσεων μαγνητικών μαστογραφιών διήρκησε μια περίοδο δύο ετών (Απρίλιος 2012 έως Δεκέμβριος 2014). Οι ακολουθίες απεικόνισης μοριακής διάχυσης (DWI) και τανυστή διάχυσης (DTI) έγιναν κατά τη διάρκεια της τυπικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού του μαστού. Εξεταζόμενες Στην παρούσα μελέτη, πήραν μέρος 58 γυναίκες ηλικίας ετών (μέσος όρος ηλικίας ± τυπική απόκλιση = 53 ± 13 έτη). Οι εξετάσεις μαγνητικού συντονισμού εκτελέστηκαν σε ύποπτα ευρήματα μαστογραφικών ή/και υπερηχογραφικών εξετάσεων. Όλες οι γνωστές καλοήθειες και κακοήθειες έχουν επιβεβαιωθεί με βιοψία. Με βάση τα πρωτόκολλα, όλες οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες εξετάστηκαν κατά την διάρκεια της δεύτερης εβδομάδας του κύκλου τους. Όλες οι εξεταζόμενες μετά την εμμηνόπαυση, δεν λάμβαναν κάποια θεραπεία για ορμονολογική ρύθμιση. Επιπλέον, καμία από τις εξεταζόμενες, τουλάχιστον δύο μήνες πριν την εξέταση, δεν υπεβλήθη σε βιοψία με βελόνα, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία ή σε 33

49 οποιαδήποτε άλλη χειρουργική επέμβαση. Εξεταζόμενες με αντενδείξεις στο πρωτόκολλο μαγνητικού συντονισμού, που εξετάστηκαν, δεν συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα έρευνα. Πρωτόκολλο Μαγνητικής Απεικόνισης Όλες οι εξετάσεις απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού πραγματοποιήθηκαν σε μαγνητικό τομογράφο GE Signa HDxt, έντασης πεδίου 3Τ. Το πηνίο που χρησιμοποιήθηκε είναι πηνίο ειδικά κατασκευασμένο για απεικόνιση του μαστού, οκτώ καναλιών (κατασκευής GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA). Τοποθέτηση Η εξέταση αυτή γίνεται με χρήση σκιαγραφικού, οπότε πριν την έναρξη της εξέτασης, σε κάθε εξεταζόμενη τοποθετείται ενδοφλέβιος καθετήρας για έγχυση της σκιαγραφικής ουσίας. Οι εξεταζόμενες τοποθετήθηκαν σε πρηνή θέση στο πηνίο, προκειμένου να μειωθούν στο ελάχιστο τα σφάλματα κίνησης του θώρακα λόγω αναπνοής. Οι δύο μαστοί κρέμονται ελεύθερα στα εκατέρωθεν ανοίγματα του πηνίου. Τα χέρια εκτάθηκαν πάνω από το κεφάλι, και για την άνεση της κεφαλής και του λαιμού, το κεφάλι τοποθετήθηκε σε ειδικό μαξιλάρι. Εικόνα 20 Γραφική αναπαράσταση της τοποθέτησης της εξεταζόμενης στο μαγνητικό τομογράφο (Degani et al.) Πρωτόκολλο απεικόνισης Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού περιλάμβανε αξονικές Τ2-weighted εικόνες με ακολουθίες Fast Spin Echo ((T2-FSE; TR/TE, 3600/100 ms; slice thickness, 4mm; spacing, 0 mm) και αξονικές Τ1-weighted short T1 inversion recovery εικόνες (STIR; TR/TE, 3875/90 ms; slice thickness, 4 mm; spacing, 0 mm). Επίσης λήφθηκαν δυναμικές εικόνες βελτίωσης αντίθεσης με έγχυση σκιαγραφικού, με καταστολή λίπους τριών διαστάσεων (T1-weighted vibrant dynamic images - flip angle, 10 o ; 1 mm 3 isotropic voxel; one unenhanced and five contrast-enhanced acquisitions). Το σκιαγραφικό που εγχύθηκε ήταν σκιαγραφικό με βάση το γαδολίνιο και ο χρόνος έγχυσης ήταν της τάξης των 10 δευτερολέπτων. 34

50 Πρωτόκολλα Διάχυσης Επιπλέον του πρωτοκόλλου απεικόνισης, ελήφθησαν ακολουθίες με βαρύτητα στη διάχυση. Οι ακολουθίες αυτές ήταν η Απεικόνιση Διάχυσης (Diffusion Image DWI) καθώς και η απεικόνιση του Τανυστή Διάχυσης (Diffusion Tensor DTI). Τα ειδικότερα χαρακτηριστικά των ακολουθιών περιγράφονται παρακάτω. Πρωτόκολλο DWI Οι εικόνες διάχυσης λήφθηκαν σε μήτρα μεγέθους 256x256 pixel με χρήση παραμέτρων TR = 6000 msec, TE = 63,80 msec, Flip Angle = 90 o. Το πάχος τομής επιλέχθηκε να είναι 4 mm και το μέγεθος του FOV ήταν 400 mm. Η τιμή του b ορίστηκε στα 900 sec/mm 2. Πρωτόκολλο DTI Οι εικόνες απεικόνισης του τανυστή διάχυσης λήφθηκαν σε μήτρα ίδιου μεγέθους 256x256, TR = 6000 msec, TE = msec και FA = 90 o. Ομοίως, το πάχος τομής και το FOV ήταν ίδια με το πρωτόκολλο του DWI. Στον τανυστή διάχυσης το b επιλέχτηκε στα mm/s 2. Επεξεργασία Εικόνων Για την επεξεργασία και τη εξαγωγή των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικά εργαλεία. Το πρώτο, είναι το Functool, ένα εργαλείο προγραμματισμένο από τον κατασκευαστή του μαγνητικού τομογράφου, την General Electric Healthcare. Το εργαλείο αυτό είναι ενσωματωμένο τόσο στην κονσόλα χειρισμού, για την πραγματοποίηση κάποιων γρήγορων μετρήσεων κατά τη διαδικασία των μετρήσεων, συνεπώς τα εργαλεία που προσφέρει είναι περιορισμένα. Για την μεγαλύτερη ευχέρεια και για το πλήθος των εργαλείων που προσφέρει, η επεξεργασία πραγματοποιήθηκε στο Workstation που διαθέτει το Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Λάρισας, ένα μηχάνημα ειδικά κατασκευασμένο από την ίδια εταιρεία για την διαγνωστική χρήση από το ιατρικό προσωπικό. Το Functool έχει τη δυνατότητα της επεξεργασίας εικόνων από όλες τις ακολουθίες που μπορεί να εκτελέσει το μηχάνημα το οποίο υποστηρίζει. Επίσης, για τις ακολουθίες DTI, χρησιμοποιήθηκε το ανεξάρτητο εργαλείο ExploreDTI[51], ένα εργαλείο του Alexander Leemans. Το εργαλείο αυτό, όπως φανερώνει και το όνομά του, είναι ένα εργαλείο κατάλληλο για την επεξεργασία DTI εικόνων και εξαγωγή αποτελεσμάτων από τις ακολουθίες αυτές. Το εργαλείο αυτό δημιουργήθηκε αρχικά για εικόνες νευροαπεικόνισης του εγκεφάλου και δεν υπάρχουν δημοσιευμένες έρευνες για χρήση του για μαστό. Εξάλλου, το εγχειρίδιο χρήσης είναι γραμμένο για την καθοδήγηση σε εικόνες εγκεφάλου. Η χρήση που έγινε με το εργαλείο αυτό περιορίζεται στη μέτρηση των ADC, FA και των ιδιοτιμών σε ιστούς με εξεργασίες καθώς και σε φυσιολογικό ιστό. Πρωτόκολλο Functool Η επεξεργασία και η διόρθωση των παραμορφώσεων της DW εικόνας που πραγματοποιήθηκε στο FuncTool, περιλάμβανε 3 βήματα: Επεξεργασία ορίων απεικόνισης διάχυσης Οθόνη επιλογής εύρους τιμών b Τελική Επισκόπηση των Ρυθμίσεων - Υπολογισμός 35

51 Σημείωση: Στην επισκόπηση, δίνεται η δυνατότητα στο χρήστη να επιλέξει τις "Προχωρημένες Ρυθμίσεις", επιλογή που δεν χρησιμοποιήθηκε. Η επεξεργασία και η διόρθωση των παραμορφώσεων της DΤ εικόνας, ομοίως πραγματοποιήθηκε στο FuncTool. Το πρωτόκολλο περιλάμβανε 4 βήματα: Διόρθωση EPI παραμορφώσεων Επεξεργασία ορίων απεικόνισης διάχυσης Τελική Επισκόπηση των Ρυθμίσεων - Υπολογισμός Ρυθμίσεις FiberTrak ROIs Input Σημείωση: Ομοίως, στην Επισκόπηση, δίνεται η δυνατότητα στο χρήστη να επιλέξει τις "Προχωρημένες Ρυθμίσεις", επιλογή που δεν χρησιμοποιήθηκε. Επίσης, στην απεικόνιση του τανυστή διάχυσης στο μαστό, δεν πραγματοποιήθηκε απεικόνιση των πόρων, οπότε το 4ο βήμα δεν πραγματοποιήθηκε. Διαδικασία Πραγματοποίησης Μετρήσεων Το FuncTool, αποτελείται από μια οθόνη χωρισμένη σε 4 παράθυρα απεικόνισης των εξετάσεων. Σε κάθε εικόνα, ο χρήστης έχει τη δυνατότητα να επιλέξει το είδος της εικόνας που θέλει να χρησιμοποιήσει και να κάνει τις αντίστοιχες μετρήσεις. Στην αριστερή πλευρά της οθόνης εμφανίζονται τα απαραίτητα εργαλεία για την περάτωση της εργασίας (σχεδιασμός ROI, φωτεινότητα, μετακίνηση εικόνας, zoom-in/out κτλ.). Εικόνα 21 Αποτύπωση της οθόνης του Workstation με ανοιχτό το εργαλείο Functool της GE. Στο αριστερό μέρος της οθόνης παρατηρούμε τα εργαλεία επεξεργασίας εικόνων και στο δεξί βλέπουμε την οθόνη χωρισμένη σε τέσσερα κομμάτια Για την πραγματοποίηση των μετρήσεων, σε κάθε εικόνα (είτε DWI ή DTI) επιλέγουμε να φαίνεται στο υπόβαθρο του εκάστοτε παραμετρικού χάρτη, η αντίστοιχη Vibrant εικόνα, η 36

52 οποία βοηθά στην αναγνώριση της βλάβης όπως φαίνεται παρακάτω. Το αποτέλεσμα της κάθε μέτρησης φαίνεται στο κάτω μέρος. Εικόνα 22 Στην εικόνα αυτή βλέπουμε την τοποθέτηση των ROI σε μία εξεταζόμενη, και στο κάτω μέρος της εικόνας το Functool μας αναγράφει τις τιμές που μετρήθηκαν. Στην συγκεκριμένη περίπτωση το ADC. Σε κάθε εξεταζόμενη, που συμμετείχε στο πρωτόκολλο μαγνητικής μαστογραφίας, επιλέγονταν πολλαπλά ROIs, τόσο στην βλάβη, όσο και στον ετερόπλευρο μαστό, σε φυσιολογικό ιστό σε διάφορα σημεία. Σε περίπτωση που στον ετερόπλευρο μαστό δεν μπορούσε να γίνει μέτρηση (πχ ύπαρξη άλλης βλάβης, ύπαρξη λίπους, ύπαρξη εμφυτεμάτων σιλικόνης, απουσία του ετερόπλευρου μαστού) δε γινόταν μέτρηση. 37

53 Εικόνα 23 - Στις παραπάνω VIBRANT εικόνες, με καταστολή του σήματος του λίπους, παρατηρούμε την απουσία του μαστικού ιστού και την αντικατάστασή του από λίπος. Στην πρώτη εικόνα, παρατηρούμε την έλειψη σήματος στους μαστούς λόγω καταστολής του λίπους (εξεταζόμενη ηλικίας 71 ετών) σε αντίθεση με μια νεότερη γυναίκα της οποίας και στους δύο μαστούς έχουμε έντονο σήμα (ηλικίας 34 ετών). Επίσης, και στις δύο εξεργασίες, παρατηρούμε την πρόσληψη σκιαγραφικου (κακοήθεια στην πρώτη περίπτωση, καλοήθεια στη δεύτερη. Πρωτόκολλο ExploreDTI Το ExploreDTI είναι ένα πρόγραμμα του ερευνητή Alexander Leemans από το πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης, το οποίο έχει σχεδιαστεί για την ανάλυση των νευρικών δεσμίδων του εγκεφάλου από ακολουθίες DTI. Το πρόγραμμα τρέχει στο προγραμματιστικό περιβάλλον της Matlab (Mathworks Inc.) καθώς είναι γραμμένο σε κώδικα με γραφικό περιβάλλον για τη διευκόλυνση του χρήστη. Το πρόγραμμα ξεκινά με την απλή εκτέλεση της εντολής MainExploreDTI στο Command Window της Matlab. Στη συνέχεια ανοίγει το παρακάτω παράθυρο: Εικόνα 24 Η αντίστοιχη οθόνη εργασίας του ExploreDTI. Στο αριστερό μέρος της οθόνης βλέπουμε δύο από τις παλέτες επεξεργασίας εικόνας και αριστερά την εικόνα. Μπορούμε να επιλέξουμε τον παραμετρικό χάρτη απεικόνισης, με την επιλογή Image Map όπως φαίνεται στην εικόνα. Σε αντίθεση με το Functool, το ExploreDTI είναι πλήρως παραμετροποιήσημο ως προς την διάταξη των παραθύρων. Το ExploreDTI μας δίνει τη δυνατότητα να επιλέξουμε το χάρτη της εικόνας προς απεικόνιση, δηλαδή FA, FEFA, GEO, NDW, MD, DWIs (εικόνα 26). Πριν την απεικόνιση της DTI εικόνας, από την οποία θα πραγματοποιηθούν οι μετρήσεις χρειάζεται να ακολουθηθούν τα παρακάτω βήματα: 1. Μετατροπή των DICOM εικόνων (196 εικόνες στις DTI ακολουθίες της GE) σε ένα αρχείο μορφής Nifti (.nii), για ευκολότερη διαχείριση του όγκου των δεδομένων. Αυτή η μετατροπή των DTI ακολουθιών δημιουργεί ένα matrix (.mat αρχείο) και δύο αρχεία για τις τιμές b και τα διανύσματα (b-values & b-vectors.bval &.bvec αρχεία αντίστοιχα). 38

54 2. Στη συνέχεια, το ExploreDTI, αξιοποιεί τα RAW δεδομένα των παραπάνω αρχείων και δημιουργεί με την επιλογή των σωστών παραμέτρων την DTI εικόνα σε μορφή πίνακα, έτοιμο να φορτωθεί και να απεικονιστεί. Η διαδικασία είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα, και ανάλογα με το υπολογιστικό σύστημα μπορεί να διαρκέσει από λίγα λεπτά έως και ένα ολόκληρο τέταρτο, ανάλογα με τον αριθμό των κατευθύνσεων που έχουν επιλεγεί κατά την απόκτηση της εικόνας στο μαγνητικό τομογράφο. Η αντίστοιχη διαδικασία στο Work Station (λόγω τεχνικών χαρακτηριστικών και λόγω συμβατότητας κρατάει μερικά δευτερόλεπτα). Η ακεραιότητα των δεδομένων μπορεί να ελεγθεί επιλέγοντας Miscellanea Show Data Quality Sumary, και παίρνουμε την εικόνα. 3. Στη συνέχεια, απομένει να σχεδιαστεί τα ROI στο σημείο ενδιαφέροντος και να ζητηθεί η εμφάνιση της στατατιστικής του. Το ExploreDTI έχει προγραμματιστεί να υπολογίζει τις τιμές του FA και του ADC, καθώς και να κάνει απ ευθείας τον υπολογισμό των ιδιοτιμών του τανυστή (σημ. το παράθυρο που εκτυπώνει τις τιμές μας παρέχει επίσεις τις μέγιστες και ελάχιστες τιμές, τη μεσαία τιμή, των αριθμό των Pixel του ROI καθώς και το διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Για την μέτρηση των εξεργασιών, χρησιμοποιήθηκαν οι ίδιες εικόνες από τις πραγματοποιηθείσες εξετάσεις, και πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις στα ίδια σημεία, με την βοήθεια των παραμετρικών χαρτών DWIs (όπως ονομάζεται ο συγκεκριμένος παραμετρικός χάρτης από το ExploreDTI). Κατά τη διάρκεια της μετατροπής των RAW data σε DTI εικόνες, χρησιμοποιήθηκαν οι κατάλληλες ρυθμίσεις ώστε να συμπίπτουν τα LR-PA-SI με τις εικόνες του Functool. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται σε νέο παράθυρο (εικόνα 29). Η στατιστική ανάλυση που ακολουθεί είναι κοινή και για τους δύο αλγόριθμους που μελετώνται. Εικόνα 25 Σε αντίθεση με το Functool στο ExploreDTI η στατιστική ανάλυση των ROI δεν αναγράφεται στο κάτω μέρος της εικόνας, αλλά ανοίγει σε νέο παράθυρο, όπου και εμφανίζονται περισσότερες λεπτομέρειες. 39

55 Εικόνα 26 Έλεγχος ακεραιότητας της εικόνας μας με την επιλογή Miscellanea Show Data Quality Sumary. 40

56 Εικόνα 27 Το παράθυρο το οποίο μας καθοδηγεί βήμα προς βήμα στην επιλογή των κατάλληλων παραμέτρων για τη σωστή ανακατασκευή της DTI εικόνας. Ανάλυση Δεδομένων Η ανάλυση των αποτελεσμάτων πραγματοποιήθηκε σε προσωπικό υπολογιστή, με τη χρήση του προγράμματος στατιστικής ανάλυσης SPSS (IBM Corp., Endicott, NY, U.S.A.). Οι τιμές που καταγράφηκαν ήταν οι εξής: ID εξεταζόμενης, Τύπος Ιστού (διαχωρίστηκε σε τρεις κατηγορίες - κακοήθης, καλοήθης, φυσιολογικός), τιμή ADC από την DW εικόνα, τιμή ADC και FA από την DT εικόνα, καθώς επίσης και οι τιμές του τανυστή διάχυσης. Από τις τιμές του τανυστή διάχυσης, υπολογίστηκαν με τη βοήθεια του προγράμματος Matlab (The MathWorks, Inc.), με κώδικα που γράφτηκε για το σκοπό αυτό, οι τιμές των ιδιοτιμών και των ιδιοδιανυσμάτων. Επίσης, για λόγους στατιστικής, καταγράφηκαν οι ηλικίες και το μέγεθος του ROI. Η στατιστική ανάλυση των μετρήσεων έγινε για τα τρία ζεύγη σύγκρισης: Καλοήθειας - Κακοήθειας (που είναι και η κύρια σύγκριση που μελετά η παρούσα διπλωματική εργασία), Καλοήθειας - Φυσιολογικού Ιστού και Κακοήθειας - Φυσιολογικού Ιστού. Η μηδενική υπόθεση ήταν ότι οι μετρήσεις μας (ADC, FA, λ1-λ3), έχουν απόκλιση ικανή ανά κατηγορία, ώστε να αποτελούν παράγοντα διαχωρισμού των παραπάνω ζευγών ιστού. Για την εξακρίβωση των παραπάνω υποθέσεων, χρησιμοποιήθηκαν ο "μη παραμετρικός έλεγχος για δύο σχετιζόμενα δείγματα - Wilcoxon Signed Rank Test" για τα ζεύγη "καλοήθεια - φυσιολογικός ιστός" και "κακοήθεια - φυσιολογικός ιστός". Αντίθετα, για το ζεύγος "καλοήθεια - κακοήθεια" χρησιμοποιήθηκε ο "μη παραμετρικός έλεγχος για δύο ανεξάρτητα δείγματα - Mann - Whitney U Test". Επίσης κατασκευάστηκαν οι καμπύλες ROC. 41