Πολλαπλό μυέλωμα, πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. O ρόλος της μονοκλωνικής πρωτεΐνης στη νεφρική βλάβη

Transcript

1 Ελληνική Νεφρολογία 2016; 28 (2): Ανασκόπηση Πολλαπλό μυέλωμα, πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. O ρόλος της μονοκλωνικής πρωτεΐνης στη νεφρική βλάβη Β. Ράπτης 1,2 Α. Μπίκος 1 Σ. Καπούλας 2 1 Mονάδα χρόνιας αιμοκάθαρσης Πιερίας 2 Τμήμα Νεφρολογίας και Υπέρτασης, Α Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Περίληψη Oι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες είναι καταστάσεις που τις συναντάμε συχνά και σχετίζονται με νεφρική βλάβη, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Προκαλούνται από κλωνική υπερπλασία πλασματοκυττάρων του μυελού των οστών που παράγουν διάφορες ποσότητες παθολογικών μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών ή τμημάτων τους. Οι παθολογικές πρωτεΐνες διαφέρουν από τις φυσιολογικές στην αλληλουχία των αμινοξέων και στην τρισδιάστατη δομή του μορίου τους, κάτι που καθορίζει την τοξικότητα τους. O νεφροί αποτελούν όργανο στόχο καθώς είναι το κυριότερο όργανο καταβολισμού τους. Η παθοφυσιολογία της νεφρικής βλάβης είναι ιδιαιτέρως ετερογενής αφού περιλαμβάνει μια ποικιλία διαφορετικών μηχανισμών που χωρίζονται σε εξαρτώμενους από την ανοσοσφαιρίνη και μη. Oι εξαρτώμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν όλα τα τμήματα του νεφρικού παρεγχύματος και η πρωτοταγής δομή αυτών των πρωτεϊνών καθορίζει τη μορφή της νεφρικής βλάβης. Η παρούσα ανασκόπηση συγκεντρώνει την υπάρχουσα βιβλιογραφία που αφορά την παθοβιολογία του πολλαπλού μυελώματος και τις παθολογικές ιδιότητες των μονοκλωνικών πρωτεϊνών εστιάζοντας στους μηχανισμούς των νεφρικών εκδηλώσεων που σχετίζονται με αυτές τις παθολογικές πρωτεΐνες. Επιπλέον υποστηρίζει την άποψη ότι ο όρος μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (Mono clonal Gammopathy of Undetermined Significance - MGUS) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει αποδεδειγμένα προσβολή του νεφρού εξαιτίας αυτών των πρωτεϊνών, ακόμα και αν αυτή είναι ήπια και δεν πληρεί τα υπάρχοντα κριτήρια. Λέξεις κλειδιά: aμυλοείδωση, μονοκλωνική ανοσσφαιρίνη, μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας, μονοκλωνική γαμμαπάθεια με νεφρική σημασία, νεφροπάθεια από εναπόθεση κυλίνδρων, νόσος από εναπόθεση μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών, πολλαπλό μυέλωμα. Εισαγωγή Oι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες (PCD) αποτελούν ένα ευρύ φάσμα αιματολογικών παθήσεων που χαρακτηρίζονται από τον κλωνικό πολλαπλασιασμό και τη συσσώρευση κυττάρων που

2 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 παράγουν μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (ολόκληρες ή τμήματα αυτών). Τα κύτταρα έχουν συνήθως μορφολογία πλασματοκυττάρων αλλά μπορεί να έχουν λεμφοκυτταρική ή λεμφοπλασμοκυτταρική μορφολογία. Περιλαμβάνουν το πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ), τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια απρο - σδιόριστης σημασίας (MGUS), το «έρπον» μυέλωμα (smoldering MM), τη λευχαιμία από πλασματοκύτταρα (plasma cell leukemia), τη μακροσφαιριναιμία Waldenström s, το σύνδρομο POEMS, τις παθήσεις εκ βαρέων αλύσσων (heavy chain diseases), τις παθήσεις εξ ελαφρών αλύσσων (light chain diseases), την αμυλοείδωση, το πλασματοκύττωμα και την κρυοσφαιριναμία. Η μονοκλωνική γαμμαπάθεια απροσδιόριστης σημασίας (MGUS) είναι η συχνότερη πλασματοκυτταρική δυσκρασία και επηρεάζει μέχρι και το 3,2% του πληθυσμού ηλικίας άνω των 50 1, ενώ το πολλαπλό μυέλωμα (ΠΜ) αντιπροσωπεύει περίπου το 1% του συνόλου 2 και το 10% των αιματολογικών κακοήθων νεοπλασμάτων 3. O νεφρός είναι ένας από τους συχνούς στόχους στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. Κατά τη δεκαετία του 1840, οι Henry Bence Jones και William Macintyre περιέγραψαν μία ιδιαίτερη μορφή πρωτεϊνουρίας σε έναν Άγγλο μεσήλικα με εύθραυστα οστά γεμάτα όγκους. Αυτή η πρωτεϊνουρία έγινε γνωστή ως «τύπου Bence Jones» και αρχικά θεωρήθηκε αβλαβής για το νεφρό 4.Κατά τη δεκαετία του 1960, αποδείχθηκε η επιβλαβής φύση των πρωτεϊνών του μυελώματος για τα εγγύς σωληνάρια του νεφρού και άρχισαν να αναγνωρίζονται επιπλέον πρότυπα βλάβης πέραν της νεφροπάθειας από εναπόθεση κυλίνδρων. Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 περιγράφηκαν για πρώτη φορά οι μη-αμυλοειδείς σπειραματοπάθειες 4. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με ΠΜ. Κατά τη στιγμή της διάγνωσης, έως το ήμισυ των διαγνωσθέντων ασθενών έχουν νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη ορού >1,5 mg/dl ή 130 μmol/l), το 12-20% παρουσιάζουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια (OΝΑ) και το 10% είναι εξαρτώμενο από αιμοκάθαρση. Oι τελευταίοι αντιπροσωπεύουν το 2% του πληθυσμού αιμοκάθαρσης ενώ περίπου νέες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται παγκοσμίως κάθε χρόνο 4-7. Μία μελέτη μητρώου ERA-EDTA σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, κατέδειξε μέση επιβίωση 0,91 έτους σε ασθενείς με ΠΜ και νόσο εναποθέσεων ελαφράς αλύσου (LCDD) έναντι 4,46 ετών σε ασθενείς χωρίς ΠΜ 7. Παθοβιολογία του ΠΜ Τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε Β-λεμφοκύτταρα στο μυελό των οστών, τα οποία στη συνέχεια κυκλοφορούν στο αίμα ή μετακινούνται στους λεμφαδένες, όπου υφίστανται αντιγονική επιλογή. Τα αντιγονο-επιλεγμένα Β-λεμφοκύτταρα που έχουν την ικανότητα να παράγουν αντισώματα Μ, υφίστανται εξαλλαγή του ισοτύπου τους, διαφοροποιούμενα σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνη G ή Α. Τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα κατά κύριο λόγο βρίσκονται στο μυελό των οστών και παράγουν ανοσοσφαιρίνες 8-9. Στο ΠΜ, κατά τη στιγμή της εξαλλαγής του ισοτύπου, τα αναπτυσσόμενα Β-λεμφοκύτταρα επηρεάζονται σε γενετικό επίπεδο, γεγονός που οδηγεί σε μετατροπή από φυσιολογικά πλασματοκύτταρα σε κακοήθη κύτταρα ΠΜ 8-9. Αυτά τα κακοήθη κύτταρα προέρχονται από έναν μονό κλώνο, πολλαπλασιάζονται αργά και δεν μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη όγκου in vivo, υποδηλώνοντας ότι τα πρόδρομα κύτταρα είναι τα υπεύθυνα για τον πολλαπλασιασμό του πληθυσμού των κακοήθων κυττάρων Αυτά τα ανώμαλα πρόδρομα Β-κύτταρα προέρχονται από λεμφαδένες και μεταναστεύουν στο μυελό των οστών, που παρέχει το κατάλληλο περιβάλλον για να ολοκληρωθεί η διαφοροποίηση των πλασματοκυττάρων, να καταπιεστούν τα φυσιολογικά κύτταρα του μυελού των οστών και να παραχθούν μεγάλες ποσότητες μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης (Μ-πρωτεΐνης) Η πλέον χαρακτηριστική ιδιότητα αυτών των κακοήθων κυττάρων είναι η παραγωγή και απελευθέρωση Μ-πρωτεΐνης στο αίμα ή/και στα ούρα 12. Κάθε ασθενής παράγει συγκεκριμένη ποσότητα πρωτεϊνών. Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εάν τα παθολογικά πλασματοκύτταρα έχουν υψηλό ή χαμηλό ρυθμό παραγωγής της παθολογικής πρωτεΐνης ή ακόμη ενδέχεται να είναι μη-εκκριτικά, δηλαδή χωρίς απελευθέρωση πρωτεΐνης στο αίμα ή στα ούρα. Η Μ-πρωτεΐνη είναι είτε μία ολόκληρη ανοσοσφαιρίνη ή ένα συστατικό/τμήμα αυτής 12. Είναι σαφές ότι η παθοφυσιολογία του ΠΜ είναι σύνθετη διαδικασία με τελικό αποτέλεσμα την παραγωγή ενός κακοήθους κλώνου του αρχικού πλα- 116

3 Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 σματοκυττάρου. Ακόμα πολλά βήματα αυτής της οδού παραμένουν άγνωστα 3. Σε όλες τις περιπτώσεις ΠΜ προηγείται μία πρόδρομη διαταραχή στον πολλαπλασιασμό των πλασματοκυττάρων που είναι γνωστή ως μονοκλωνική γαμμαπάθεια απροσδιόριστης σημασίας (MGUS) 13, το οποίο είναι ίσως το πρώτο παθογενετικό βήμα για την ανάπτυξη του ΠΜ. Αποτελεί αποτέλεσμα κυτταρογενετικών ανωμαλιών, όπως η μετατόπιση ή υπερδιπλοειδία IgH Το MGUS χαρακτηρίζεται από επίπεδα Μ-πρωτεΐνης ορού κάτω των 3 g/dl, λιγότερα από 10% πλασματοκύτταρα στον μυελό των οστών και καμία ένδειξη άλλης αιματολογικής νόσου 8. Συμπτώματα δεν υπάρχουν, όμως αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο 1% ετησίως για εξέλιξη σε ΠΜ ή άλλη παρόμοια κακοήθη νόσο 16. Δεν είναι κακοήθης κατάσταση, αλλά θεωρείται πρόδρομο του ΠΜ (20% των ασθενών με MGUS θα αναπτύξουν ΠΜ) 8. Ένα ενδιάμεσο ασυμπτωματικό, αλλά πιο προηγμένο πρόδρομο στάδιο του ΠΜ, που αναφέρεται ως έρπον ΠΜ μπορεί επίσης να αναγνωριστεί κλινικά. Αυτό το στάδιο είτε είναι ενδιάμεσο στάδιο της εξέλιξης από MGUS σε ΠΜ, είτε αντιπροσωπεύει ένα MGUS με μεγαλύτερο αρχικό φορτίο μονοκλωνικών πλασματοκυττάρων 3. Το ασυμπτωματικό ή έρπον πολλαπλό μυέλωμα χαρακτηρίζεται από Μ πρωτεΐνη ορού υψηλότερη ή ίση με 3 g/dl ή/και πλασματοκύτταρα στο μυελό των οστών περισσότερα ή ίσα με 10%. Υπάρχει επίσης απουσία συμπτωμάτων ή βλάβη σε όργανα ή/και ιστούς. Η διαφορά του με το MGUS εντοπίζεται στον ετήσιο κίνδυνο εξέλιξης σε κακοήθεια (είτε σε ΠΜ ή σε αμυλοείδωση), ο οποίος ανέρχεται σε 10% ετησίως για τα πρώτα 5 έτη, περίπου 3% ετησίως για τα επόμενα 5 χρόνια και 1% ετησίως αργότερα 17. Επιπλέον γενετικές ανωμαλίες ή αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του πλασματοκυτταρικού κλώνου στο μυελό των οστών, έχουν ως αποτέλεσμα την εξέλιξη του MGUS σε ΠΜ 18. Δεδομένου ότι δεν πρόκειται όλοι οι ασθενείς με MGUS να αναπτύξουν ΠΜ, οι αρχικές γενετικές αλλαγές είναι απαραίτητες, αλλά δεν αρκούν από μόνες τους για την ανάπτυξη ΠΜ 3. Διάγνωση πολλαπλού μυελώματος και συναφών μονοκλωνικών γαμμαπαθειών Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ Oι δυσκρασίες των πλασματοκυττάρων χαρακτηρίζονται από την έκκριση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης, που συχνά αναφέρεται ως Μ-πρωτεΐνη. Η Μ-πρωτεΐνη μπορεί να ανιχνευθεί στον ορό ή/και στα ούρα περίπου στο 99% των ασθενών 19. Η ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ορού αποκαλύπτει χαρακτηριστικά μία κορυφή ή ζώνη περιορισμού στην περιοχή των γ-σφαιρινών σε αυτούς τους ασθενείς. Η ποσότητα της μονοκλωνικής πρωτεΐνης προσδιορίζεται με πυκνομετρία 19. Σε ανοσοκαθήλωση ή ανοσοηλεκτροφόρηση, η μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη μπορεί να χαρακτηρίζεται από την αναγνώριση των ισοτύπων βαριάς και ελαφράς αλύσου 19. Στο περίπου 1% των περιπτώσεων, τα παθολογικά πλασματοκύτταρα δεν εκκρίνουν ανοσοσφαιρίνη. Τα κριτήρια για να τεκμηριωθεί η διάγνωση του ΠΜ και άλλων συναφών γαμμαπαθειών εμφανίζονται στον πίνακα 1. Μία ανοσοδοκιμασία για ελεύθερες ελαφρές αλύσους στον ορό επιτρέπει τον ποσοτικό προσδιορισμό των κ και λ ελαφρών αλύσων που βρίσκονται σε κυκλοφορία, αλλά δεν δεσμεύονται από τις βαριές αλύσους των ανοσοσφαιρινών 20. Η ποσοτικοποίηση των κ και λ ελεύθερων ελαφρών αλύσων (FLC) και ο καθορισμός της αναλογίας κ:λ είναι μία ευαίσθητη ειδική μέθοδος για την ανίχνευση των νόσων ελεύθερων ελαφρών αλύσων 20. O συνδυασμός της ηλεκτροφόρησης των πρωτεϊνών του Πίνακας 1. Διάγνωση ΠΜ και λοιπών πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών. i. Ηλεκτροφόρηση πρωτεΐνης ορού ii. Ανοσοκαθήλωση ή ανοσοηλεκτροφόρηση iii. Μυελόγραμμα Χρώση Wright-Giemsa: μορφολογική αξιολόγηση iv. Oστεομυελική βιοψία χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης: μορφολογική αξιολόγηση χρώση ανοσοπεροξειδάσης: CD38 και CD138 ανιχνευτές in situ υβριδισμού: κ- και λ-ελαφρές άλυσοι v. Κυτταρομετρική ή μοριακή γενετική μελέτη Αν οι παραπάνω μέθοδοι χρώσης δεν δύνανται να εκτιμήσουν κλωνικότητα vi. Ανοσολογική δοκιμασία προσδριορισμού ελεύθερων ελαφρών αλύσων: ανίχνευση νόσων ελεύθερων ελαφρών αλύσων O περιορισμός ή η κλωνικότητα συχνά ορίζεται ως αναλογία κ:λ: >5:1 ή >1:2 117

4 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Πίνακας 2. Κριτήρια διάγνωσης ΠΜ (CRAB). Υπερασβεστιαιμία [8, 89] Νεφρική ανεπάρκεια [90] Αναιμία [8, 89] Βλάβες οστών [8, 89] ορού και της ανοσοκαθήλωσης με την ποσοτική δοκιμασία για τις ελεύθερες ελαφρές αλύσους διευκολύνει την διάγνωση των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών 19. Η διάγνωση του ΠΜ επαληθεύεται όταν υπάρχει παρουσία Μ-πρωτεΐνης ή συστατικού αυτής στον ορό (τυπικά άνω των 3 g/dl), κλάσμα των πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών μεγαλύτερο από 10% και υπάρχουν ενδείξεις βλάβης οργάνου στόχου (υπερασβεστιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία, αναιμία ή οστική νόσος) 21. Τα κριτήρια διάγνωσης του ΠΜ [αναφέρονται ως CRAB (Calcium, Renal, Anemia, Bone)] αποτελούνται από μία ομάδα κλινικών εκδηλώσεων της βλάβης οργάνου στόχου 8 (Πίν. 2). Έχει προταθεί ότι οι ασθενείς με νεφρική βλάβη από την εναπόθεση Μ-πρωτεΐνης (που αποδεικνύεται με βιοψία) και οι οποίοι έχουν μονοκλωνικά πλασματοκύτταρα στον μυελό των οστών τους, θα πρέπει να χαρακτηρισθούν ως ασθενείς με συμπτωματικό μυέλωμα, ανεξάρτητα από το ποσό της μονοκλωνικής πρωτεΐνης ή το ποσοστό πλασματοκυττάρων μυελού των οστών 22. O ορισμός του ΠΜ και συναφών μονοκλωνικών γαμμαπαθειών φαίνεται στον πίνακα 3. Μονοκλωνική πρωτεΐνη Επίπεδο ασβεστίου ορού: 0,25 mmol/l πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή >2,75 mmol/l ή >11,0 mg/dl Επίπεδο κρεατινίνης: >177 mmol/l ή >2 mg/dl Επίπεδο αιμοσφαιρίνης: 2,0 g/dl κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο ή <10 g/dl Λυτικές οστικές βλάβες ή Oστεοπόρωση με κατάγματα συμπίεσης Μία ανοσοσφαιρίνη αποτελείται από δύο βαριές (Η) και δύο ελαφρές (L) αλύσους, οι οποίες Πίνακας 3. Oρισμοί του μυελώματος και των σχετικών μονοκλωνικών γαμμαπαθειών. Oνομασία Oρισμός MGUS Παρουσία μονοκλωνικής πρωτεΐνης (μονοκλωνική γαμμαπάθεια (<3 gr/dl) μη καθορισμένης Κλωνικά πλασματοκύτταρα μυελού σημασίας) [12] των οστών <10% Δεν υπάρχει ενεργός πλασματοκυτταρική διαταραχή Ασυμπτωματικό ή έρπον Μονοκλωνική πρωτεΐνη 3 gr/dl μυέλωμα [12] Κλωνικά πλασματοκύτταρα μυελού των οστών 10% Υψηλότερο επίπεδο νόσου από τη MGUS, αλλά χωρίς συμπτώματα ή οργανική βλάβη Μπορεί να ταξινομηθεί σε χαμηλού ή υψηλού κινδύνου με βάση τη μικρότερη ή μεγαλύτερη πιθανότητα μετάβασης σε ενεργό μυέλωμα Συμπτωματικό ή ενεργό Παρουσία μονοκλωνικής πρωτεΐνης μυέλωμα [12] ( 3 gr/dl) Κλωνικά πλασματοκύτταρα μυελού των οστών 10% Παρουσία ενός ή περισσότερων χαρακτηριστικών οργανικής βλάβης «CRAB» Απαιτούνται ένα ή περισσότερα για τη διάγνωση συμπτωματικού μυελώματος. Άλλα λιγότερο κοινά χαρακτηριστικά μπορεί επίσης να αποτελούν κριτήρια για συγκεκριμένο ασθενή, μεταξύ των οποίων [12]: επαναλαμβανόμενες σοβαρές λοιμώξεις νευροπάθεια σχετιζόμενη με το μυέλωμα αμυλοείδωση ή εναπόθεση Μ-συστατικού Άλλα μοναδικά χαρακτηριστικά συνδέονται σε σχηματισμό σχήματος Υ 23. Υπάρχουν δύο ισότυποι ελαφρών αλύσων (κ και λ) που διαχωρίζονται λειτουργικά σε μία μεταβλητή (V L ) και μία σταθερή περιοχή (C L ) 23. Oι βαριές άλυσοι περιέχουν μία μεταβλητή (V Η ) και τρεις σταθερές περιοχές (C H 1, C H 2, C H 3) 23. Το ζεύγος των μεταβλητών περιοχών (ελαφρά και βαριά) καθορίζει τη δέσμευση αντιγόνων και το ζεύγος των σταθερών περιοχών καθορίζει λειτουργίες όπως η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και η σύνδεση με τους Fc υποδοχείς 24. Η περιοχή V L μίας ελαφράς αλύσου μπορεί να διαχωριστεί σε τρεις επιμέρους περιοχές υπερμεταβλητής αλληλουχίας που ονομάζονται συμ πληρωματικές καθοριστικές περιοχές [complementary determinand regions (CDR1, CDR2, CDR3)] και τέσσερις περιοχές σχετικά σταθερής σειράς που ονομάζονται περιοχές πλαισίου ή FRs (framework regions). Oι 118

5 Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 FRs σχηματίζουν έναν υδρόφοβο πυρήνα εντός του οποίου είναι διάσπαρτες οι τρεις CDR Μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης συμβαίνουν στα παθολογικά πλασματοκύτταρα 27. Ως εκ τούτου, οι M-πρωτεΐνες έχουν ανώμαλη αλληλουχία αμινοξέων και δομή πρωτεϊνών 12-28, που επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης (η οποία χάνεται) και την τρισδιάστατη δομή του μορίου (η οποία μπορεί να είναι ανώμαλη) 12. Αυτές οι δομικές παραλλαγές που οφείλονται σε μεταλλάξεις στους συνδυασμούς τμημάτων του γονιδίου ενδέχεται να καθορίσουν την τοξικότητα της Μ-πρωτεΐνης ενός ατόμου 27. O νεφρός αποτελεί σημαντική θέση καταβολισμού για τις FLCs αφού διηθούνται από το σπειραματικά τριχοειδή και καταλήγουν στο εγγύς σωληνάριο 28. Η πρόσληψη FLCs είναι σταθερή, δεν επηρεάζεται από το ισοηλεκτρικό σημείο της πρωτεΐνης και γίνεται με ταχεία σύνδεση με το σύμπλοκο μεγαλίνης-κουμπιλίνης 29. Oι FLCs εισέρχονται στο ενδοσωμικό-λυσοσωμικό μονοπάτι και οξειδώνονται. Αυτό οδηγεί σε αποδόμηση αυτών των πρωτεϊνών και επιστροφή των αμινοξέων τους στην κυκλοφορία μέσω της βασικοπλάγιας μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων του εγγύς σωληναρίου 28. Όταν το σύμπλοκο μεγαλίνης-κουμπιλίνης του εγγύς σωληναρίου είναι κορεσμένο, οι FLCs εμφανίζονται στην αγκύλη του Henle, στα τμήματα του άπω νεφρώνα και τελικά στα ούρα 28. Νεφρικές εκδηλώσεις Η νεφρική νόσος είναι πολύ συχνή στο ΠΜ και τις υπόλοιπες γαμμαπάθειες. Η παθογένεια είναι εξαιρετικά ετερογενής και μπορεί να περιλαμβάνει πληθώρα διαφορετικών μηχανισμών 28. Συνήθως, η νεφρική συμμετοχή οφείλεται σε μονοκλωνικές ελαφρές αλύσους (LCS), αν και σε πολλές περιπτώσεις ενδέχεται να εμπλέκονται μονοκλωνικές βαριές άλυσοι ή ολόκληρη η παθολογική ανοσοσφαιρίνη (Ig-εξαρτώμενοι μηχανισμοί) 30. Μπορεί επίσης να προκληθεί νεφρική βλάβη με μηχανισμό ανεξάρτητο από την μονοκλωνική πρωτεΐνη (Ig-ανεξάρτητοι μηχανισμοί). Σε πολλούς ασθενείς συνυπάρχουν Ig-εξαρτώμενοι και Ig-ανεξάρτητοι μηχανισμοί 21 (Πίν. 4). Oι Ιg-εξαρτώμενες μορφές νεφρικής βλάβης μπορεί να αφορούν όλες τις δομές του νεφρικού παρεγχύματος: τα σπειράματα, τα σωληνάρια και τον Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ Πίνακας 4. Ιg-ανεξάρτητοι μηχανισμοί που επάγουν νεφρική βλάβη στο ΠΜ. i. Λύση όγκου [30] ii. Πυελονεφρίτιδα ή/και σήψη (ανοσοανεπάρκεια από μυέλωμα, χρήση χημειοθεραπείας) [21] iii. Υπερασβεστιαιμία με ή χωρίς νεφρασβέστωση [30] iv. Νεφροπάθεια ουρικού οξέος [21] v. Ραβδομυόλυση [21] vi. Διάμεση νεφρίτιδα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια λόγω φαρμακευτικής αγωγής (ΜΣΑΦ ενδοφλέβια σκιαγραφικά μέσα, αναστολείς συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ζολεδρονάτη και παμιδρονάτη)* [91] vii. Πλασματοκυτταρική διήθηση νεφρών (προχωρημένο ή επιθετικό μυέλωμα) [92] *Σημείωση: Η παμιδρονάτη έχει επίσης σχετιστεί με καταρρέουσα (collapsing) εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νόσο ελάχιστων αλλοιώσεων. διάμεσο χώρο αλλά και τα αιμοφόρα αγγεία 28 (Πίν. 5). Η βασική δομή των μονοκλωνικών πρωτεϊνών όπως διαμορφώνεται από την αλληλουχία των αμινοξέων τους (κυρίως των LCs και πολύ λιγότερο της HC) είναι ο κύριος παράγοντας που καθορίζει το πρότυπο των νεφρικών ιστολογικών χαρακτηριστικών και της κλινικής νόσου 28. Αποτελεί επίσης τον κύριο καθοριστικό παράγοντα της οργάνωσης των συσσωματώσεών τους (αμυλοειδές, άμορφες εναποθέσεις, ινίδια) όπως παρατηρείται σε μελέτες in vitro 31, η οποία οδηγεί σε χαρακτηριστικές νεφρικές βλάβες 28. Εκτός από τις συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις των Μ-πρωτεΐνών με συστατικά των κυττάρων και των ιστών, και άλλοι παράγοντες, όπως οι συνθήκες του περιβάλλοντος σε κάθε τμήμα και ο τοπικός καταβολισμός των μονοκλωνικών LCs διαδραματίζουν το δικό τους ρόλο στη νεφρική βλάβη 28. O σχηματισμός ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ιδίως H 2 O 2, που καταλύονται από μονοκλωνικές ελαφρές αλύσους μπορεί να διεγείρει την παραγωγή από τα μονοκύτταρα χημειοτακτικής πρωτεΐνης- 1 (MCP-1) παρέχοντας άλλον ένα πιθανό μηχανισμό βλάβης προκαλούμενης από ελαφρά άλυσο 32. Η ενδοκυττάρωση των ελαφρών αλύσων από τα εγγύς σωληναριακα κύτταρα (PTC) προκαλεί την απελευθέρωση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών IL-6 και IL-8 και MCP-1 μέσω της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κβ (ΝΡFκΒ) στα PTC 33, υποδηλώνοντας άλλον ένα μηχανισμό διάμεσης βλάβης και ίνωσης από την υπερφόρτωση με ελαφρές αλύσους

6 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Πίνακας 5. Ιg-εξαρτώμενες μορφές νεφρικής βλάβης, που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΠΜ. Σπειραματική Αμυλοείδωση (AL, AH) [34, 36, 38, 40, 93] ΜIDD τύπου Randal (LCDD, LHCDD, HCDD) [28, 93] GOMMID (που συνδέεται συχνότερα με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, αλλά σπάνια παρατηρείται σε πολλαπλό μυέλωμα) [28] Τύπου Ι κρυοσφαιριναιμίας GN [28, 38, 93] Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια [38, 94, 95] Μεμβρανοϋπερπλαστική GN [38, 93, 96] Ανοσοτακτοειδής GN [38] Ινιδοειδής GN [38, 93] Νόσος εξ αντισωμάτων έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης [38] Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα σχετιζόμενη με MPO-ANCA (αντισώματα εναντίον της μυελοϋπεροξειδάσης) [97] Πορφύρα Henoch-Schönlein/IgA νεφροπάθεια (σχετιζόμενη με IgA μυέλωμα) [21, 98] Σωληναριοδιάμεση Σχετιζόμενη με μυέλωμα νεφροπάθεια από κυλίνδρους [28, 34, 36, 38, 40, 93] (λόγω ελαφρών αλύσων ή ως Αμυλοείδωση (ΤΒΜ, διάμεσου ιστού) [28] αποτέλεσμα απελευθέρωσης Σύνδρομο Fanconi LCs [21, 28, 93] κυτοκινών από την παρουσία Διάμεση ίνωση [28] ελαφρών αλύσων ή κρυσταλ- Διάμεση νεφρίτιδα [93] λικών εγκλεισμάτων) Αγγεία Αμυλοείδωση [28] ΤΜΑ (η παραπρωτεϊνη προκαλεί βλάβη του ενδοθηλίου, με αποτέλεσμα TMA) [21, 38] Σύνδρομο υπεργλοιότητας (ΠΜ με αυξημένη συγκέντρωση IgM, IgG ή IgA ορού) [21, 30, 93] AL: αμυλοείδωση ελαφράς αλύσου, AH: αμυλοείδωση βαριάς αλύσου, MIDD: νόσος μονοκλωνικών εναποθέσεων, LCDD: νόσος εναποθέσεων ελαφράς αλύσου, LHCDD: νόσος εναποθέσεων ελαφράς-βαριάς αλύσου, HCDD: νόσος εναποθέσεων βαριάς αλύσου, GOMMID: σπειραματονεφρίτιδα με οργανωμένες μικροσωληνοειδείς μονοκλωνικές εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης, GN: σπειραματονεφρίτιδα, ΤΒΜ: σωληναριακή βασική μεμβράνη, ΤMA: θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Το πιο κοινό παθολογοανατομικό εύρημα στους ασθενείς με ΠΜ και νεφρική προσβολή είναι η νεφροπάθεια από εναπόθεση σωληναριακών κυλίνδρων, που αντιπροσωπεύει το 33 έως και 60% σε μελέτες νεκροψιών ή βιοψιών Η νεφροπάθεια αυτή αποτελεί το καλύτερα μελετημένο πρότυπο νεφρικής νόσου σε ΠΜ και χαρακτηριστικό της είναι η βλάβη των σωληναρίων 21. Oι υπόλοιπες συνηθισμένες μορφές Ig-εξαρτώμενης νεφρικής βλάβης είναι η αμυλοείδωση (AL κυρίως) και η νόσος από εναπόθεση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης (MIDD) κυρίως τύπου Randal (συνήθως LCDD) 21. Όλα τα τμήματα του νεφρού μπορεί να επηρεαστούν, αλλά κυρίως εμπλέκονται τα σπειράματα. Η αμυλοείδωση και η MIDD προκαλούνται από την αλληλεπιδράση της Μ-πρωτεΐνης (κυρίως LCs) με τα μεσαγγειακά κύτταρα 27. Νόσος των σωληναρίων σχετιζόμενη με ΠΜ και άλλες συναφείς γαμμαπάθειες Σύνδρομο Fanconi (FS) Το Σύνδρομο Fanconi (FS) που σχετίζεται με τις FLCs είναι μία μοναδική κλινική οντότητα που ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των νόσων του εγγύς σωληναρίου από ελαφρές αλύσους (LCPTs) 41. Είναι μια σχετικά σπάνια νεφρική εκδήλωση των παραπρωτεϊναιμιών 42. O επιπολασμός είναι ακόμη άγνωστος, αλλά περί τις 100 περιπτώσεις έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία έως σήμερα 43. Η άμεση τοξική επίδραση των μονοκλωνικών ελαφρών αλύσων στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα είναι ο πιθανότερος παθοφυσιολογικός μηχανισμός του συνδρόμου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων παρατηρούντα ενδοκυττάριες εναποθέσεις κρυστάλλων, κυρίως στα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, στα πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών, στα μακροφάγα του νεφρικού διάμεσου ιστού και σπάνια στον σπλήνα, στο ήπαρ, στο στομάχι και σε άλλα όργανα 42. Αυτές συμβαίνουν όταν οι μονοκλωνικές LCs εισέλθουν στο ενδοσωμικό-λυσοσωμικό σύστημα όπου υφίστανται ομότυπο πολυμερισμό δημιουργώντας έτσι τους χαρακτηριστικούς ρομβοειδείς ή βελονοειδείς κρυστάλλους σε μελέτες με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο 42. O σχηματισμός των κρυστάλλων προκαλείται σχεδόν πάντα από την εναπόθεση κlcs, ειδικά της υποκατηγορίας κι που διαθέτουν ένα ασυνήθιστο 120

7 Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 μη πολικό ή υδρόφοβο υπόλειμμα στο CDR1 όταν εκτίθεται σε διαλύτη. Μελέτες κινητικής έδειξαν ότι το τμήμα V L παρήγαγε ειδικά το σύνδρομο αυτό (V κ Ι) 44 και ότι οι κlcs κωδικοποιούνται κυρίως από το γονίδιο LCO2/O12. Συνήθως το FS συνδέεται με μυέλωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας 45. Νεφροπάθεια από σχηματισμό νεφροσωληναριακών κυλίνδρων (cast nephropathy) Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ O μηχανισμός σχηματισμού κυλίνδρων έχει διευκρινιστεί πλήρως. Υπάρχουν κλωνικές FLCs που έχουν άμεση επίδραση στα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, ενώ άλλες φτάνουν στο άπω σωληνάριο και σχηματίζουν κυλίνδρους 46. Oι FLCs που εισέρχονται στο άπω σωληνάριο μπορεί να συνδέονται απευθείας στην πρωτεΐνη Tamm-Hors - fall (ΤΗΡ, ουρομοδουλίνη), μία γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη 80 kd που εκκρίνεται από το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle 27,47. Oι ΤΗΡ μπορούν να συσσωρευτούν σχηματίζοντας γέλη 48. Πολλές πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους συνδέονται με τις ΤΗΡ και σχηματίζουν ίζημα μαζί τους 48. O σχηματισμός κυλίνδρου μπορεί να προκληθεί ακόμη και σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις FLCs σε πειραματικές συνθήκες, αν και η διάγνωση της νεφροπάθειας από κυλίνδρους αποτελεί ένδειξη για την παρουσία ΠΜ στην κλινική πρακτική, καθώς είναι απαραίτητη υπερβολική ποσότητα LCs που παράγονται μόνο από το μυέλωμα 48. Συνεπώς η νεφροπάθεια από κυλίνδρους θεωρείται ως «συμβάν που αποδεικνύει μυέλωμα» 49. Η περιοχή CDR3 των FLCs αλληλεπιδρά με μία αλληλουχία 9-αμινοξέων (ΑΑ) επί ΤΗΡ που λειτουργεί ως δεσμευτική περιοχή 27. Ιστολογικά η νεφροπάθεια από κυλίνδρους χαρακτηρίζεται από πολλούς κυλίνδρους στα άπω σωληνάρια, οι οποίοι είναι έντονα ηωσινοφιλικοί σε χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης 2. Oι κύλινδροι αποτελούνται από μονοκλωνικές ελαφρές αλύσους (ομοίως σε ορό και ούρα) και ΤΗΡ, ενώ συχνά κατακερματίζονται μετά την μονιμοποίηση του υλικού 2. Oι κύλινδροι επάγουν την τοπική φλεγμονή με την παρουσία πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων γύρω τους και μπορεί να οδηγήσουν σε σωληναριακή ρήξη (όταν η ρήξη επέρχεται, η διάμεση νεφρίτιδα αποτελεί συχνό εύρημα) 50. Η οξεία σωληναριακή νέκρωση είναι συχνό φαινόμενο, ενώ ενδέχεται να παρατηρηθεί και σωληναριακή ατροφία 48. Τα σπειράματα συνήθως παραμένουν ανέπαφα, εκτός εάν συνυπάρχει νόσος εναπόθεσης ελαφρών αλύσων ή αμυλοείδωση 50. Στον ανοσοφθορισμό παρατηρείται περιορισμός σε μία ελαφρά άλυσο (κ ή λ) 2,50. Στους ανθρώπους αυξημένος κίνδυνος για οξεία νεφρική βλάβη που οφείλεται σε νεφροπάθεια από κυλίνδρους υπάρχει σε αφυδάτωση, υπερασβεστιαιμία, χορήγηση διουρητικών ή μη-στεροειδών αντι-φλεγμονωδών φαρμάκων και σκιαγραφικών ουσιών 51. Αν και μπορεί να παρατηρηθεί σπανίως και στη μακροσφαιριναιμία Waldenstörm, υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με το πολλαπλό μυέλωμα 52. Σπειραματικές νόσοι που συνδέονται με ΠΜ και λοιπές συναφείς γαμμαπάθειες Τα σπειραματικά τριχοειδή και το μεσάγγειο αποτελούν συχνούς στόχους του ΠΜ, και είναι οι συνήθεις περιοχές για την εναπόθεση παθολογικών μονοκλωνικών πρωτεϊνών 53. Oι νόσοι που προκύπτουν μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις κατηγορίες 53. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει τις νόσους με σχηματισμό ινιδίων, όπως η αμυλοείδωση και η ινιδοειδής ΣN και αυτές με σχηματισμό μικροσωληνίσκων όπως οι κρυοσφαιριναιμικές ΣN, η ανοσοτακτοειδής ΣN και η σπειραματονεφρίτιδα με οργανωμένες μικροσωληνοειδικές μονοκλωνικές εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών (GOMMID) 53. Η δεύτερη κατηγορία χαρακτηρίζεται από μη-οργανωμένες πυκνές εναποθέσεις στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο όπως η νόσος εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης ή MIDD (νόσος εναπόθεσης ελαφράς αλύσου [LCDD], νόσος εναπόθεσης ελαφράς-βαριάς αλύσου [LHCDD], νόσος εναπόθεσης βαριάς αλύσου [HCDD]) 53. Η τρίτη κατηγορία περιλαμβάνει όλες τις υπόλοιπες σπειραματοπάθειες, με μη πλήρως διευκρινισμένους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που αποτελούν τις σπάνιες/ασυνήθεις σπειραματικές αντιδράσεις 54 (Πίν. 6). Δεδομένα από μελέτες νεκροψιών αποκάλυψαν ότι η πλέον κοινή σπειραματική νόσος στο ΠΜ είναι αμυλοείδωση που εντοπίζεται στο 11% των περιπτώσεων (κυρίως AL-αμυλοείδωση, η ΑΗ είναι σπάνια) και η MIDD που εντοπίζεται στο 5% (κυρίως LCDD. LHCDD και ιδιαίτερα η HCDD είναι σπάνιες) 34-37,53. Αμυλοείδωση Η αμυλοείδωση είναι μία διαταραχή που προ- 121

8 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Πίνακας 6. Παθολογική κατάταξη σπειραματοπαθειών που σχετίζονται με μονοκλωνική Ig [53, 54, 93]. Oργανωμένες εναποθέσεις Μη οργανωμένες εναποθέσεις Ινιδικές Μικροσωληνοειδείς MIDD (νόσος Σπάνιες/ασυνήθεις σπειραματικές μονοκλωνικών αντιδράσεις εναποθέσεων) (τύπου Randal) Αμυλοείδωση LC Κρυοσφαιριναιμική GN LCDD Μεμβρανοϋπερπλαστική GN Αμυλοείδωση HC (τύπου Ι και II) LHCDD Πορφύρα Henoch-Scönlein/Νεφροπάθεια IgA Ινιδοειδής GN Ανοσοτακτοειδής GN HCDD Νόσος από αντισώματα έναντι της σπειραματικής GOMMID βασικής μεμβράνης Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα σχετιζόμενη με MPO-ANCA (αντισώματα εναντίον της μυελοΰπεροξειδάσης) GN: σπειραματονεφρίτιδα, GOMMID: σπειραματονεφρίτιδα με οργανωμένες μικροσωληνώδεις μονοκλωνικές ανοσοσφαιρινικές εναποθέσεις, HCDD: νόσος εναπόθεσης βαριών αλύσων, LCDD: νόσος εναπόθεσης ελαφρών αλύσων, LHCDD: νόσος εναπόθεσης ελαφρών και βαριών αλύσων καλείται από παθολογική αναδίπλωση πρωτεϊνών. Σε αυτήν οι διαλυτές, σε φυσιολογικές συνθήκες, πρωτεΐνες συσσωματώνονται σχηματίζοντας αδιάλυτα εξωκυττάρια αμυλοειδή ινίδια που αποτελούν μη-διακλαδούμενες, β-πτυχωτές δομές με πάχος μεταξύ 7 και 12 nm 53. Υπάρχει προοδευτική αντικατάσταση του φυσιολογικού ιστού από αμυλοειδή ινίδια με συνέπεια τη διαταραχή της φυσιολογικής σπειραματικής αρχιτεκτονικής Η ανώμαλη σύνθεση ή/και η αναποτελεσματική πρωτεόλυση είναι σημαντικές για την ανάπτυξη της νόσου 27. Άλλοι παράγοντες απαραίτητοι για την ανάπτυξη της νόσου είναι η παρουσία της αμυλοειδούς πρωτεΐνης στον ορό (SAP) η οποία παράγεται στο ήπαρ 27. Η SAP είναι ανθεκτική στην πρωτεολυτική πέψη και η σύνδεση των αμυλοειδών ινιδίων με αυτήν μπορεί να οδηγήσει στην προστασία τους από την πρωτεολυτική αποικοδόμηση 27. Τα ινίδια σχηματίζονται από θραύσμα του Ν- τελικού τμήματος, που σχηματίζει τη μεταβλητή περιοχή(vl) (πιθανώς το κύριο συστατικό) και ένα τμήμα της σταθερής περιοχής(c L ), μίας μονοκλωνικής ελαφράς αλύσου (AL αμυλοείδωση) 28. Η αμυλοείδωση από βαριά άλυσο (ΑΗ) προκαλείται από την εναπόθεση θραύσματος γ ή μ της μεταβλητής περιοχής(v H ) μιας βαριάς αλύσου, που πιθανά σχετίζεται με την τρίτη σταθερή περιοχή (C Η 3) Υπάρχει μέτρια διήθηση από παθολογικά πλασματοκύτταρα στο μυελό των οστών(ποσοστό πλασματοκυττάρων 7%) 28. Ιn vivo τα αμυλοειδή ινίδια σχηματίζουν μόνο ένα μικρό ποσοστό των μονοκλωνικών LCs 53. Αυτή η ικανότητα να σχηματίζουν αμυλοειδή ινίδια σχετίζεται με ασυνήθιστα δομικά χαρακτηριστικά της LC 53. Η επικράτηση της LC λ στην AL είναι συχνότερη (δύο φορές έως τέσσερις φορές) από τον ισότυπο κ 53, υποδηλώνοντας την ύπαρξη αμυλοειδογενών λ ελαφρών αλύσων που σχετίζονται με V λ γονίδια βλαστικής σειράς Η σημαντική υπερέκφραση των V λ VI και V λ ΙΙΙ τμημάτων των γονιδίων είναι πιθανώς ο λόγος για το φαινόμενο αυτό 61,62. Oι οικογένειες γονιδίων V κ I και V κ IV των αμυλοειδογενών κ LCs φαίνεται να αναδιατάσσονται συχνότερα 63. Καθώς οι LCs έχουν υποστεί μετάλλαξη, η προσοχή έχει εστιαστεί στις αντικαταστάσεις αμινοξέων, ιδίως σε καίριες θέσεις εντός της V L 27,64. Oι αλλαγές σε αμινοξέα των LCs έχει φανεί ότι είναι υπεύθυνες για χαμηλότερη θερμοδυναμική σταθερότητα, διαφορετική πρωτοταγή δομή και μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε διαφορετικές μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις, όπως η γλυκοζυλίωση, που σχετίζονται ισχυρά με το σχηματισμό ινιδίων 27,28. Oι αλληλεπιδράσεις των Μ-πρωτεϊνών με έναν υποθετικό LC υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας θα οδηγήσει σε αμυλοειδογενείς LCs εντός των μεσαγγειακών κυττάρων. Τότε μεταφέρονται σε ώριμα λυσοσώματα, όπου υφίστανται εξαλλαγή, οδηγώντας στο σχηματισμό ινιδίων που εξωθούνται στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία 27,65,66. Η προοδευτική αντικατάσταση της τελευταίας λόγω των εναποθέσεων αμυλοειδούς, είναι το αποτέλεσμα πολλών μηχανισμών 27. Σε αυτήν τη διαμόρφωση οδηγεί κυρίως ο συνδυασμός δύο διαφορετικών μηχανισμών: (Α) η μειωμένη σύνθεση της μεσαγγειακής ουσίας, πιθανώς λόγω της μειωμένης παραγω- 122

9 Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 γής του μεταμορφωτικού παράγοντα β (ΤGFβ) 27 και (Β) η αυξημένη αποικοδόμηση της μεσαγγειακής ουσίας που προκαλείται από την αυξημένη έκφραση μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP) χωρίς ταυτόχρονη αύξηση στη έκφραση των αναστολέων τωνμεταλλοπρωτεϊνασών του ιστού 27,67. Αυτή η αμυλοειδογόνος LC προκαλεί ενδοκυττάρια σήματα και μετανάστευση του c-fos και του πυρηνικού παράγοντα ενισχυτή κ-ελαφράς αλύσου των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (ΝF-κΒ) προς τον πυρήνα, με αποτέλεσμα τη μεταγραφή της μονοκυτταρικής χημειοτακτικής πρωτεΐνης-1 (MCP- 1) και του προερχόμενου από αιμοπετάλια αυξητικού παράγοντα-β (PDGF-β), οδηγώντας σε διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα και αύξηση του εμβαδού της κυτταρικής επιφανείας 27. Ιn vitro τα μεσαγγειακά κύτταρα υφίστανται μεταβολές στο φαινότυπό τους σε απάντηση προς αυτές τις LCs και υιοθετούν ένα φαινότυπο δίκην μακροφάγου 27. Η νεφρική αμυλοείδωση διαγιγνώσκεται με ιστοχημικές μεθόδους και με την απεικόνιση του αμυλοειδούς στον νεφρικό ιστό με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο 28,50,53. Στο οπτικό μικροσκόπιο οι εναποθέσεις αμυλοειδούς φαίνονται ωχρές, άμορφες και ασθενώς ηωσινοφιλικές και αντικαθιστούν τις συνήθεις μεσαγγειακές δομές. Oι εναποθέσεις αυτές δεν είναι αργυροφιλικές και χρωματίζονται ασθενώς με χρώση PAS 28,50,53. Όλα τα τμήματα του νεφρού ενδέχεται να επηρεαστούν από εναποθέσεις αμυλοειδούς, αν και αυτές φαίνεται ότι κυριαρχούν εντός των σπειραμάτων (μεσάγγειο και τριχοειδικά τοιχώματα). Oι αμυλοειδείς εναποθέσεις μπορεί επίσης να παρατηρηθούν στις σωληναριακές βασικές μεμβράνες, αρτηρίδια, αρτηρίες και διάμεσο ιστό 28. Ενδέχεται να εμφανιστούν αιχμές (spikes) σε χρώση αργύρου (δίνοντας την εντύπωση συνύπαρξης αμυλοείδωσης και μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας). O προσδιορισμός του αμυλοειδούς επιτυγχάνεται καλύτερα με τη χρήση χρώσης ερυθρού του Κονγκό, στην οποία, όταν χρησιμοποιείται διπλά πολωμένο φως, το αμυλοειδές παίρνει την τυπική διπλή διάθλαση πράσινου μήλου. Η χρήση της θειο φλαβίνης Τ προσδίδει κιτρινοπράσινο φθορισμό 50. Η πραγματική συχνότητα εμφάνισης των εναποθέσεων αμυλοειδούς μπορεί να υποτιμηθεί σημαντικά, διότι μπορεί να είναι εστιακές εναποθέσεις (δίνοντας λανθασμένα την εντύπωση της νόσου ελαχίστων αλλοιώσεων) 53. Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ O ανοσοφθορισμός καταδεικνύει περιορισμό σε κάπα ή λάμδα ελαφρά άλυσο ή IgG, IgA, IgM βαριά άλυσο ή και τις δύο 50,53. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτει την παρουσία εξωκυττάριων τυχαία διατεταγμένων μη διακλαδισμένων ινιδίων, μέσης διαμέτρου 7-12 nm 53,60. Monoclonal Immunoglobin Deposition Disease (MIDD) Από κλινική και παθολογική άποψη, οι νόσοι εναπόθεσης ελαφράς αλύσου, ελαφράς και βαριάς αλύσου και βαριάς αλύσου (LCDD, LHCDD, HCDD) έχουν ομοιότητες και ως εκ τούτου μπορεί να αναφέρονται ως νόσοι εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης (MIDD). Η LCDD είναι συχνότερη της LHCDD και της HCDD 53, ενώ ήταν και η πρώτη που περιγράφηκε από τους Randal et al 68. Η κlc είναι η πιο συνηθισμένη άλυσος που εναποτίθεται, με σημαντική υπερέκφραση των V κ I και V κ IV τμημάτων του γονίδιου. Η πρωτοταγής δομή των LCs είναι η κύρια αιτία για την εναπόθεση τους στους ιστούς 28. Η ανάλυση των πρωτοταγών δομών κlcs που σχετίζονται με LCDD σε έξι ασθενείς κατέδειξε έκθεση υδρόφοβων υπολειμμάτων σε διαλύτη στις CDR1 ή CDR3 περιοχές 69. Η ανάλυση της ακολουθίας V κ I και V κ IV αποκάλυψε την παρουσία υδρόφοβων υπολειμμάτων λευκίνης και ισολευκίνης ή τυροσίνης στη θέση 27 ή/και 31 σε όλες τις γνωστές περιπτώσεις LCDD 69. Αυτές οι ασυνήθιστες υποκαταστάσεις ΑΑ αμινοξέων έχουν σαν αποτέλεσμα την αποκάλυψη υδρόφοβων επαφών, που μπορεί να διευκολύνουν την διαδικασία καθίζησης εκτός των ιστών, εξηγώντας έτσι την άμορφη φύση των εναποθέσεων LCDD, σε αντίθεση με τα οργανωμένα ινίδια που εμφανίζονται στο αμυλοειδές, όπου οι ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να είναι πιο σημαντικές 27. Ακόμα, η ίδια πρωτεΐνη μπορεί να λάβει διαφορετικές δομικές μορφές και οι υπεύθυνοι μοριακοί μηχανισμοί έχουν διερευνηθεί. Μία συγκεκριμένη πρωτεΐνη μπορεί να έχει περισσότερες από μία κρίσιμες ενδιάμεσες διαμορφώσεις κατά τη διάρκεια σχηματισμού του συσσωματώματος, οδηγώντας σε διαφορετικούς τύπους εναποθέσεων που καθορίζονται από τις περιβαλλοντικές συνθήκες 70,71. Στην HCDD μία διαγραφή της πρώτης σταθερής περιοχής C Η 1 βρέθηκε σε εναποθέσεις ή κυκλοφορούσες βαριές αλύσους σε ασθενείς με γ- HCDD 72,73. Είναι πιθανό ότι η διαγραφή C Η 1 προά- 123

10 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 γει την έκκριση των ελεύθερων βαριών αλύσων, οι οποίες απομακρύνονται ταχέως από την κυκλοφορία με εναπόθεση στα όργανα. Η περιοχή V Η πιθανώς συμβάλλει επίσης στην ιστική εναπόθεση 53. Oι LCs που προσβάλλουν το σπείραμα αλληλεπιδρούν με έναν υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας (πιθανώς τον ίδιο όπως στις αμυλοειδογόνες LCs) 27 και εισέρχονται στα μεσαγγειακά κύτταρα όπου αποικοδομούνται σε πρώιμα ενδοσωμάτια 27,65. Τα μεσαγγειακά κύτταρα πιθανότατα προσλαμβάνουν μυοϊνοβλαστικό φαινότυπο με προοδευτική παραγωγή εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας που διαμεσολαβείται από την αυξημένη παραγωγή ΤGF-β 27,74. Υπάρχει de nονο έκφραση των μεσαγγειακών συστατικών της θεμέλιας ουσίας, όπως ινική και τενασκίνη 27,66. Υπάρχει αναστολή της απελευθέρωσης της MMP-7 και MMP-3 στα μεσαγγειακά κύτταρα χωρίς σημαντικές μεταβολές στην έκφραση των αναστολέων μεταλλοπρωτεϊνασών του ιστού 67. Η τενασκίνη είναι παρούσα σε περίσσεια στη μεσαγγειακή ουσία, ως αποτέλεσμα της ελάτωσης της MMP-7 (η τενασκίνη καταβολίζεται κυρίως από την MMP-7) ενισχύοντας την περαιτέρω αύξηση της μεσογγειακής ουσίας 28. Oι οδοί σηματοδότησης που ενεργοποιούνται όταν οι LCs αλληλεπιδρούν με τα μεσογγειακά κύτταρα έχουν καθοριστεί 75,76. Και πάλι (όπως στην αμυλοείδωση) ο c-fos δρα μέσω PDGF-β για την προώθηση της ρυτίδωσης της κυτταρικής επιφάνειας και ο ΝF-κΒ οδηγεί στην ενεργοποίηση γονιδίων και την απελευθέρωση της MCP-1, η οποία προάγει τη στρατολόγηση των φλεγμονωδών κυττάρων 76,77. Το TGF-β ρυθμίζει την εξέλιξη είτε σε MIDD ή σε αμυλοείδωση με αυξημένη ή μειωμένη έκκριση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας) συμπεριλαμβανομένης της τενασκίνης και ινονεκτίνης. Επίσης ρυθμίζει την απόπτωση των κυττάρων, που μπορεί να είναι σημαντική καθώς εξελλίσεται η σπειραματοσκλήρυνση 27. Η οζώδης σπειραματοσκλήρυνση είναι η πιο χαρακτηριστική σπειραματική βλάβη. Τα μεσαγγειακά οζίδια αποτελούνται από PAS-θετικό, μη αργυροφιλικό υλικό και συχνά συνοδεύονται από ήπια αύξηση των μεσαγγειακών κυττάρων. Υπάρχει αύξηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας η οποία είναι αρνητική σε ερυθρό του Κονγκό. Η θετική χρώση ερυθρού του Κονγκό συνυπάρχει στο 10% των ασθενών (συνύπαρξη της MIDD με AL αμυλοείδωση) 28,50,53. Τα οζίδια συνήθως συμπιέζουν τα τριχοειδή αγγεία, τα τοιχώματα των οποίων μπορεί να εμφανίσουν πάχυνση. Η πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης είναι σύνηθες εύρημα. Η σκλήρυνση των αγγείων είναι επίσης συχνό εύρημα 50. Ιστολογικά η MIDD δεν είναι μόνο σπειραματική νόσος, καθώς οι σωληναριακές βλάβες ενδέχεται να είναι εξίσου έντονες. Αυτές χαρακτηρίζονται από την εναπόθεση ενός ηωσινοφιλικού, PASθετικού, αρνητικού σε ερυθρό Κονγκό, υλικού κατά μήκος του εξωτερικού τμήματος της σωληναριακής βασικής μεμβράνης (ΣΒΜ). Αυτό δίνει την εντύπωση πάχυνσης της ΣΒΜ και το φαινόμενο αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές στο μυελό 52,55. Παρό - μοιες εναποθέσεις ενδέχεται να εμφανίζονται στα αγγεία ή να βρίσκονται ελεύθερες στο διάμεσο ιστό της μυελώδους μοίρας 50. Στον ανοσοφθορισμό, υπάρχει γραμμική χρώση της ΣΒΜ με αντιορό είτε σε κάπα είτε σε λάμδα (είναι το πιο ευαίσθητο ιστολογικό εύρημα). Η χρώση των σπειραματικών τριχοειδών είναι συχνά θετική. Η χρώση των οζιδίων μπορεί να είναι ασθενής ή να απουσιάζει καθώς τα οζίδια αποτελούνται, ως επί το πλείστον, από πρωτεΐνες θεμέλιας ουσίας 50. Το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι οι λεπτόκοκκες πυκνές εναποθέσεις κατά μήκος της εξωτερικής πτυχής της ΣΒΜ. Στο σπείραμα κυριαρχούν υποενδοθηλιακά και υποεπιθηλιακά 50. Μπορούν επίσης να βρεθούν στα μεσαγγειακά οζίδια, στην κάψα του Bowman και στο τοίχωμα των μικρών αρτηριών μεταξύ των μυοκυττάρων 53. Μονοκλωνικές πρωτεΐνες και νεφρική βλάβη αλλαγή θεραπευτικής στρατηγικής O νεφρός είναι συχνό όργανο-στόχος στο ΠΜ και σε άλλες σε συναφείς μονοκλωνικές γαμμαπάθειες. Η πλειοψηφία των νεφρικών εκδηλώσεων καθορίζονται από τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά ολόκληρου ή τμήματος του μορίου της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης 27,28,38. Δεν αποτελεί έκπληξη ότι το μη εκκριτικό πολλαπλό μυέλωμα σπάνια προκαλεί νεφρική βλάβη και μόνο μέσω Ig-ανεξάρτητων μηχανισμών 21. Υπάρχουν ήδη ευρήματα που υποδεικύουν την M-πρωτεΐνη ως άμεση αιτία της νεφρικής νόσου και όχι του όγκου. Oι πρωτεΐνες Bence-Jones που απομονώθηκαν από ασθενείς με νεφρικές νόσους σχετιζόμενες με παραπρωτεΐνες, όταν εγχέονται σε επίμυες είναι ικανές να αναπαράγουν τη νεφρική νόσο 78. Η τοξική επίδραση των FLCs στα νε- 124

11 Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ φρικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μεσαγγειακών κυττάρων, υποστηρίζεται από την παρατήρηση ότι η χημειοθεραπεία, με στόχευση στα μονοκλωνικά πλασματοκύτταρα μπορεί να οδηγήσει στην ταχεία βελτίωση των κλινικών εκδηλώσεων όπως η πρωτεϊνουρία. Αυτή η βελτίωση (ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου) εμφανίζεται πολύ πρόωρα για να μπορεί να εξηγηθεί αποκλειστικά από την υποχώρηση της νόσου in situ 27. Oι νεφρικές νόσοι που συνδέονται με μονοκλωνικές γαμμαπάθειες διαφέρουν από εκείνες στις οποίες δεν υπάρχει Μ πρωτεΐνη. Αυτό είναι εμφανές στα ποσοστά υποτροπής έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού. Σε μία μελέτη με 29 ασθενείς με υποτροπιάζουσα μεμβρανοπαραγωγική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού, 6 ασθενείς είχαν μονοκλωνικές πρωτεΐνες στον ορό (3 με IgG-λ, 1 με IgG-κ, 2 με δικλωνική IgM-κ και IgG-λ) πριν από και μετά τη μεταμόσχευση. Ένας ακόμη ασθενής δεν είχε ανιχνεύσιμη μονοκλωνική πρωτεΐνη στον ορό πριν από ή μετά τη μεταμόσχευση, αλλά η βιοψία νεφρού τόσο πριν από, όσο και μετά τη μεταμόσχευση κατέδειξε μονοτυπική εναπόθεση IgM-λ στο μεσάγγειο. Η παρουσία Μ-πρωτεΐνης φαίνεται να συνδέεται με την πρωιμότερη και πιο επιθετική επανεμφάνιση της νόσου (αν και οι αριθμοί ήταν μικροί και δεν απέκτησαν στατιστική σημαντικότητα) 79. Σε μία μικρή μελέτη με 4 ασθενείς με υπερπλαστική ΣN με εναποθέσεις μονοκλωνικής IgG (3 με IgG3-κ και 1 με IgG3-λ) η επανεμφάνιση τεκμηριώθηκε κατά μέσο όρο 3,8 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Oι μονοκλωνικές εναποθέσεις είναι πανομοιότυπες τόσο στις βιοψίες γηγενών νεφρών όσο και στις βιοψίες μετά τη μεταμόσχευση 80. Σε μία άλλη μικρή μελέτη με ασθενείς με LCDD οι 5 από τους 7 ανέπτυξαν υποτροπιάζουσα LCDD έπειτα από μέσο όρο 33,3 μηνών, μετά τη μεταμόσχευση 81. Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μονοκλωνική γαμμαπάθεια και ινιδιακές εναποθέσεις(fibrillary deposits - fibrillary GN) (σε μελέτη με 7 ασθενείς η νόσος υποτροπίασε σε 5 νεφρικά μοσχεύματα σε 4 ασθενείς) 82. Από την άλλη πλευρά, επιτυχής μεταμόσχευση νεφρού χωρίς υποτροπή αναφέρθηκε σε ασθενείς που πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση 83. Αν και αυτές οι μικρές μελέτες δεν παρέχουν αδιάσειστα στοιχεία, υπονοούν ότι η μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενείς με παραγωγή Μ-πρωτεΐνης είναι επιτυχής μόνο όταν λαμβάνονται μέτρα για τη μείωση της παραγωγής της. Αν και το πολλαπλό μυέλωμα είναι συχνή μονοκλωνική γαμμοπάθεια που προσβάλλει τον νεφρό υπάρχει αυξανόμενος αριθμός νεφρικών παθήσεων που ομοιάζουν λιγότερο με μυέλωμα και περισσότερο με MGUS ως προς τον όγκο και τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των παθολογικών πλασματοκυττάρων 56. Όμως σύμφωνα με τον ορισμό της MGUS δεν μπορεί να υπάρξει βλάβη τελικού οργάνου που να αποδίδεται σε αυτήν την πάθηση 8. Η νεφρική βλάβη ορίζεται από τα CRAB κριτήρια ως επίπεδο κρεατινίνης μεγαλύτερο από 177 nmol/l ή μεγαλύτερο από 2 mg/dl. Έτσι, το ερώτημα για τους ασθενείς με πρωτεϊνουρία ή/και χαμηλότερα επίπεδα κρεατινίνης με νόσο ομοιάζουσα με MGUS και νεφρική εναπόθεση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης είναι: «ποια κριτήρια ταιριάζουν;» και «ποια θεραπεία θα πρέπει να τους δοθεί;» Κατά τη γνώμη ορισμένων νεφρολόγων, αυτοί οι ασθενείς έχουν εσφαλμένα διαγνωστεί ως πάσχοντες από MGUS και έχουν χρησιμοποιηθεί στη βιβλιογραφία όροι όπως «MIDD με MGUS» ή «σπειραματονεφρίτιδα με MGUS» 73,84. Επιπλέον μόνο το 15% της AL αμυλοείδωσης και το 65% των ασθενών με MIDD πληρούν τα κριτήρια για ΠΜ 85,86, ενώ σε ανοσοτακτοειδή GN κανένας από τους ασθενείς δεν πληροί τα κριτήρια για ΠΜ 53. Στην AL αμυλοείδωση δίδεται θεραπεία στην πλειοψηφία. Ωστόσο, υπάρχει ένα ποσοστό της τάξης του 35% των ασθενών με MIDD, οι οποίοι δεν πληρούν τα κριτήρια CRAB και επίσης ασθενείς με ανοσοτακτοειδή GN χωρίς καμία άλλη λεμφοϋπερπλαστική ασθένεια (χαρακτηριζόμενη ως MGUS). Για όλους αυτούς τους ασθενείς θεραπεία δεν χορηγείται, αν και η νεφρική επιβίωση είναι κακή (67% σε 1 έτος και 37% σε 5 έτη σε μία μελέτη). O όρος MGUS μάλλον δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να περιγράψει αιματολογικές διαταραχές που οδηγούν σε νεφρική νόσο. Oι Leung et al. πρότειναν ότι έχει έρθει η ώρα για να υπάρξει όρος που να διαχωρίζει ΠΜ και MGUS από τις μονοκλωνικές γαμμαπάθειες που οδηγούν σε νεφρική βλάβη. O προτεινόμενος όρος «μονοκλωνικές γαμμαπάθειες νεφρικής σημασίας» (monoclonal gammopathies of renal significance - MGRS) είναι ο πλέον ενδεδειγμένος 54. O όρος MGUS θα πρέπει να περιορίζεται σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να αποδειχθεί βλάβη οργάνωνστόχων. Η MGRS πρέπει να διαγνωσθεί με την 125

12 Β. Ραπτησ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 ανεύρεση των μονοκλωνικών εναποθέσεων στον νεφρό. Η αξιολόγηση των χαρακτηριστικών της Μ- πρωτεΐνης και η εκτίμηση του είδους της νεφροπάθειας και των επιπτώσεών της στη νεφρική λειτουργία με βιοψία είναι ζωτικής σημασίας όταν δεν υπάρχει η διάγνωση του υποκείμενου νοσήματος. Eνδείξεις της βιοψίας νεφρού σε ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες αποτελούν: α) οι συνύπαρξη μονοκλωνικής γαμμαπάθειας και νεφρικής βλάβης (νεφρική ανεπάρκεια και λευκωματουρία με ή χωρίς αιματουρία είναι τα πιο συχνά), β) υποψία MGRS (διάγνωση του ιστολογικού τύπου και αξιολόγηση της σοβαρότητας της νεφρικής βλάβης με σκοπό τη χορήγηση η μη θεραπείας) και γ) ακόμα και σε προχωρημένη νεφρική βλάβη όταν υπάρχει προγραμματισμός για μεταμόσχευση νεφρού 89. Συμπέρασμα Το ΠΜ και οι πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες, συμπεριλαμβανομένου του MGUS, δεν είναι τόσο σπάνιες όσο νομίζαμε. O νεφρός αποτελεί συνιθησμένο στόχο για αυτές τις αιματολογικές διαταραχές. Παρά το γεγονός ότι στο ΠΜ υπάρχει συναίνεση μεταξύ νεφρολόγων και αιματολόγων σχετικά με τη θεραπεία, οι συζητήσεις εξακολουθούν σε όλες τις άλλες περιπτώσεις PCD με νεφρική συμμετοχή, με αποτέλεσμα συχνά, την αναστολή της θεραπείας. O πρωταρχικός στόχος της ανασκόπησης αυτής ήταν να υπογραμμιστεί η παθοβιολογία του ΠΜ και οι παθολογικές ιδιότητες της Μ-πρωτεΐνης, δίδοντας έμφαση στους μηχανισμούς που οδηγούν στις νεφρικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με αυτές τις μη φυσιολογικές πρωτεΐνες. O δευτερεύων στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να προταθεί μία αλλαγή στα κριτήρια νεφρικής συμμετοχής (κριτήρια CRAB). Oι χαμηλότερες τιμές κρεατινίνης και η προσθήκη της πρωτεϊνουρίας θα αντιστοιχεί καλύτερα στον ορισμό, την ταξινόμηση και την πρόγνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου (KDIGO) 88. Αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα τη θεραπεία περισσότερων ασθενών σύμφωνα με τη Διεθνή Oμάδα Εργασίας Μυελώματος 22. Abstract Multiple myeloma, plasma cell dyscrasias. The role of monoclonal protein in renal disease. V. Raptis 1, A. Bikos 1, S. Kapoulas 2. 1 Pieria Dialysis Unit. 2 Section of Nephro logy and Hypertension, 1 st Department of Internal Medicine, AHEPA University Hospital, Aristotle Univercity of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro logy 2016; 28 (2): Background. Plasma cell dyscrasias are frequently encountered conditions associated with renal disease, especially in the elderly. They the arise from clonal proliferation of plasma cells producing various quan - tities of abnormal monoclonal immunoglobulins, or their components/fragments. Summary. These abnormal proteins differ from normal immunoglobulins in the amino acid sequence and in the three-dimensional structure of the mole - cule, which may determine their toxicity. The kidney seems to be the most vulnerable as their major cata - bolic site. The pathology of renal disease is highly heterogeneous involving a variety of different mecha - nisms, which are divided into immunoglobulin depen - dent and immuno globulin independent mechanisms. The Ig-dependent mechanisms may involve all the components of the kidney parenchyma, and the pri - mary structure of these proteins determine the pattern of renal disease. Key message. This review summarizes the existing literature in the pathobiology of multiple myeloma, and the pathological properties of the M-proteins, focusing on the mechanisms of the renal manife - stations related to the abnormal proteins. Also it supports the opinion that monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) should not be used in cases where there is proven renal impairment due to these proteins, even if it is mild and does not meet the current criteria. Key words: amyloidosis, cast nephropathy, monoclonal gammopathy of renal significance, monoclonal gammo - pathy of undetermined significance, monoclonal immu - noglobulin, monoclonal immunoglobulin deposition disease, multiple myeloma. Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιογραφία 1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354: Irish AB. Myeloma and the Kidney. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical Nephrology. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2010:

13 Ελληνική Νεφρολογία, 28, Rajkumar SV. Pathobiology of multiple myeloma. UpToDate 4. Steensma DP, Kyle RA. A history of the kidney in plasma cell disorders. Contrib Nephrol 2007; 153: Augustson BM, Begum G, Dunn JA, et al. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: analysis of patients entered onto the United Kingdom Medical Research Council trials between 1980 and Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 2005; 23: Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M, Holmberg E, Westin J. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma: a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 1994; 53: Tsakiris DJ, Stel VS, Finne P, et al. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for endstage renal disease due to multiple myeloma or lightchain deposit disease: an ERA-EDTA Registry study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: Jagannath S. Pathophysiological underpinnings of multiple myeloma progression. J Manag Care Pharm 2008; 14(7 Suppl): Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011; 364: Matsui W, Wang Q, Barber JP, et al. Clonogenic multiple myeloma progenitors, stem cell properties, and drug resistance. Cancer Res 2008; 68: Tricot GJ. New insights into role of microenvironment in multiple myeloma. Int J Hematol 2002; 76: Durie BGM. Multiple myeloma, cancer of the bone marrow: Concise review of the disease and treatment options. North Hollywood, International Myeloma Foundation; Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009; 113: Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009; 23: Fonseca R, Debes-Marun CS, Picken EB, et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood 2003; 102: Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res 2004; 64: Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 356: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002; 346: Veillon DM, Cotelingam JD. Pathologic studies useful for the diagnosis and monitoring of plasma cell dyscrasias. Contrib Nephrol 2007; 153: Drayson M, Begum G, Basu S, et al. Effects of paraprotein Μonoκλωνικη πρωτεϊνη και νεφρoσ heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood 2006; 108: Heher EC, Goes NB, Spitzer TR, et al. Kidney disease associated with plasma cell dyscrasias. Blood 2010; 116: International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: Porter RR. Structural studies of immunoglobulins. Science 1973; 180: Bruccoleri RE, Haber E, Novotný J. Structure of antibody hypervariable loops reproduced by a conformational search algorithm. Nature 1988; 335: Chothia C, Lesk AM. Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol 1987; 196: Chothia C, Lesk AM, Tramontano A, et al. Conformations of immunoglobulin hypervariable regions. Nature 1989; 342: Basnayake K, Stringer SJ, Hutchison CA, Cockwell P. The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney Int 2011; 79: Merlini G, Pozzi C. Mechanisms of renal damage in plasma cell dyscrasias: an overview. Contrib Nephrol 2007; 153: Klassen RB, Allen PL, Batuman V, Crenshaw K, Hammond TG. Light chains are a ligand for megalin. J Appl Physiol 2005; 98: Leung N, Appel GB, Kyle RA. Types of renal disease in multiple myeloma Myatt EA, Westholm FA, Weiss DT, Solomon A, Schiffer M, Stevens FJ. Pathogenic potential of human monoclonal immunoglobulin light chains: relationship of in vitro aggregation to in vivo organ deposition. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: Wang PX, Sanders PW. Immunoglobulin light chains generate hydrogen peroxide. J Am Soc Nephrol 2007; 18: Sengul S, Zwizinski C, Simon EE, Kapasi A, Singhal PC, Batuman V. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int 2002; 62: Herrera GA, Joseph L, Gu X, Hough A, Barlogie B. Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: Pasquali S, Zucchelli P, Casanova S, et al. Renal histological lesions and clinical syndromes in multiple myeloma. Renal Immunopathology Group. Clin Nephrol 1987; 27: Iványi B. Renal complications in multiple myeloma. Acta Morphol Hung 1989; 37: Oshima K, Kanda Y, Nannya Y, et al. Clinical and pathologic findings in 52 consecutively autopsied cases with multiple myeloma. Am J Hematol 2001; 67: