Τεύχος 6 ο - Άρθρο 5 ο

Transcript

1 Τεύχος 6 ο - Άρθρο 5 ο ΚΡΙΤΉΡΙΑ ΓΙΑ THN ΠΡΟΚΛΙΝΙΚH ΝOΣΟ ALZHEIMER 11 Ιουνίου, 2010 Ομάδα εργασίας προκλινικής νόσου Alzheimer Μετάφραση-επεξεργασία: Τσίντου Μαγδαληνή* Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. *Editor in Chief, reviewer, webmaster. Ομάδα εργασίας προκλινικής νόσου Alzheimer Reisa Sperling, Brigham and Women s Hospital (Chair) Laurel Beckett, University of California, Davis David Bennett, Rush University Medical Center Suzanne Craft, VA Puget Sound Health Care System Anne Fagan, Washington University, St Louis Jeffrey Kaye, Oregon Health Science University Tom Montine, University of Washington Denise Park, University of Texas, Dallas Eric Reiman, Banner Alzheimer s Institute Eric Siemers, Eli Lilly and Company Yaakov Stern, Columbia University Kristine Yaffe, University of California, San Francisco Επιπρόσθετα Μέλη: Clifford Jack, Mayo Clinic, Rochester Paul Aisen, University of California, San Diego Προς τον καθορισμό του προκλινικού σταδίου της νόσου Alzheimer

2 Εισαγωγή Συγκλίνοντα αποδεικτικά στοιχεία και από την κοινωνική ομάδα γενετικού ρίσκου και από τα κλινικά φυσιολογικά μεγαλύτερης ηλικίας άτομα δείχνουν ότι η παθοφυσιολογική διαδικασία της νόσου Alzheimer (AD) ξεκινά έτη, αν όχι και δεκαετίες, πριν από την διάγνωση της κλινικής άνοιας. Οι πρόσφατες εξελίξεις στη νευροαπεικόνιση, οι δοκιμασίες του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και άλλοι βιοδείκτες παρέχουν τώρα την ικανότητα να ανιχνεύουν αποδεικτικά στοιχεία παθολογικών αλλαγών της AD in vivo. Αναδυόμενα στοιχεία σε κλινικά φυσιολογικά ηλικιωμένα άτομα υποδηλώνουν ότι τα αποδεικτικά στοιχεία από τους βιοδείκτες για τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς σχετίζονται με λειτουργικές και δομικές εγκεφαλικές μεταβολές, σύμφωνες με τα μοτίβα των ανωμαλιών που φαίνονται σε ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) και άνοια που οφείλεται στην AD. Επιπλέον, κλινικές μελέτες κοινωνικών ομάδων υπονοούν ότι ενδέχεται να υπάρχουν πολύ λεπτές γνωστικές μεταβολές που είναι ανιχνεύσιμες έτη πριν από την εκπλήρωση των κριτηρίων για MCI και που προβλέπουν εξέλιξη σε κλινική άνοια σύμφωνη με την AD. Η μακρά προκλινική φάση της AD παρέχει μια κρίσιμης σημασίας ευκαιρία για πιθανή παρέμβαση με ασθενειο-τροποποιητικές θεραπείες, εάν είμαστε σε θέση να διασαφηνίσουμε τη σχέση μεταξύ της παθοφυσιολογικής διεργασίας της AD και της εμφάνισης του κλινικού συνδρόμου. Μια πρόσφατη αναφορά σχετικά με τις οικονομικές επιπτώσεις της επικείμενης επιδημίας της AD, καθώς η «γενιά της πληθυσμιακής έκρηξης (baby boomer)» γερνάει, υποδηλώνει ότι 13.5 εκατομμύρια άτομα θα εκδηλώσουν κλινική AD μέχρι το έτος 2050 ( Μια υποθετική παρέμβαση που θα καθυστερούσε την έναρξη της AD κατά 5 χρόνια θα οδηγούσε σε μείωση κατά 57% του

3 αριθμού των ασθενών AD και μείωση του προβλεπόμενου κόστους ιατρικής μέριμνας της AD από $627 σε $344 δισεκατομμύρια δολάρια. Τα απεικονιστικά και θεραπευτικά προγράμματα που έχουν θεσπιστεί για άλλες ασθένειες όπως η ανίχνευση χοληστερόλης για καρδιαγγειακή και εγκεφαλοαγγειακή νόσο, η ορθοσκόπηση για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και η μαστογραφία για τον καρκίνο του μαστού έχουν ήδη συσχετιστεί με μια μείωση της θνησιμότητας λόγω αυτών των καταστάσεων. Ο τρέχων κίνδυνος εμφάνισης AD στη διάρκεια ζωής ενός ατόμου 65 ετών, εκτιμάται ότι είναι 10,5%. Πρόσφατα μοντέλα υπολογιστών υποδηλώνουν ότι ένα μέσο ανίχνευσης για την AD παθολογία (με 90% ευαισθησία και ειδικότητα), καθώς και μια θεραπεία που επιβραδύνει την εξέλιξη κατά 50%, θα μείωνε τον κίνδυνο στο 5,7%. Τόσο οι εργαστηριακές εργασίες όσο και τα πρόσφατα απογοητευτικά αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών αυξάνουν την πιθανότητα ότι οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που εφαρμόζονται νωρίτερα στην παθοφυσιολογική διεργασία της AD θα ήταν πιθανότερο να επιτύχουν ασθενειο-τροποποίηση. Μελέτες με πρότυπα διαγονιδιακών ποντικιών υπονοούν ότι τροποποιητικές του αμυλοειδούς θεραπείες ενδέχεται να έχουν περιορισμένη επίδραση εφόσον έχει αρχίσει ο νευρωνικός εκφυλισμός. Αρκετές πρόσφατες κλινικές δοκιμές στα στάδια της ήπιας ως μέτριας άνοιας απέτυχαν να αποδείξουν κλινικό όφελος, ακόμη και με αποδεικτικά στοιχεία ύπαρξης μειωμένου φορτίου β-αμυλοειδούς από την κατάσταση των βιοδεικτών ή από τη νεκροψία. Παρόλο που το πεδίο ήδη κινείται σε πρώιμες κλινικές δοκιμές στο στάδιο της ήπιας γνωστικής εξασθένησης (MCI) ή πρόδρομης AD, είναι πιθανό ότι ομοίως με τις καρδιακές παθήσεις και τη θεραπεία του καρκίνου, η AD θα ήταν καλύτερα αντιμετωπίσιμη πριν από τη σημαντική γνωστική εξασθένηση, στα «προσυμπτωματικά» ή «προκλινικά» στάδια της AD. Δευτερογενείς μελέτες πρόληψης, που θα αντιμετώπιζαν «φυσιολογικά» άτομα με αποδεικτικά στοιχεία απόκρυφης παθολογίας AD, ώστε να

4 καθυστερήσουν την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων, είναι ήδη στα στάδια σχεδιασμού. Ο πρωταρχικός θεραπευτικός στόχος των προκλινικών αυτών μελετών θα ήταν να αντιμετωπίσουν τις πρώιμες παθολογικές διεργασίες (π.χ. να μειώσουν το φορτίο του β- αμυλοειδούς) προκειμένου να αποφευχθεί ο μεταγενέστερος νευροεκφυλισμός και η επακόλουθη γνωστική έκπτωση. Για τους λόγους αυτούς, η δική μας ομάδα εργασίας επεδίωξε να εξετάσει τα αποδεικτικά στοιχεία για ένα καθορίσιμο προκλινικό στάδιο της AD και να ανασκοπήσει τους βιοδείκτες, τους επιδημιολογικούς και νευροψυχολογικούς παράγοντες που προβλέπουν καλύτερα τον κίνδυνο εξέλιξης από το «φυσιολογικό» στην MCI και στην κλινική άνοια AD. Για να περιορίσουμε το πεδίο εφαρμογής των εργασιών μας, επιλέξαμε συγκεκριμένα να επικεντρωθούμε σε προγνωστικούς παράγοντες της γνωστικής έκπτωσης στους οποίους θεωρήσαμε ότι οφείλεται η παθολογία AD. Εμείς δεν καταπιαστήκαμε με τη γνωστική γήρανση εν απουσία αναγνωρισμένων παθολογικών αλλαγών του εγκεφάλου, ούτε με τη γνωστική εξασθένηση που οφείλεται σε άλλες κοινές ασθένειες του εγκεφάλου που σχετίζονται με την ηλικία, όμως, αναγνωρίζουμε σαφώς ότι αυτές οι ασθένειες του εγκεφάλου, ειδικότερα, η εγκεφαλοαγγειακή παθολογία, τα σωμάτια Lewy ή άλλες νευροεκφυλιστικές διεργασίες ενδέχεται να επηρεάσουν σημαντικά τις κλινικές εκδηλώσεις της AD και ενδεχομένως την παθοφυσιολογία της. Αν και υπάρχουν πιθανόν δια βίου χαρακτηριστικά και παράγοντες κινδύνου μέσης ηλικίας που επηρεάζουν την πιθανότητα ανάπτυξης γνωστικής εξασθένησης στη μετέπειτα ζωή, για τη σκοπιμότητα στις τρέχουσες μελέτες, επιλέξαμε να εστιασθούμε στην δεκαετή περίοδο πριν από την εμφάνιση γνωστικής εξασθένησης. Επιλέξαμε ο όρος «προκλινική AD» να αναφέρεται σε ολόκληρο το φάσμα από εντελώς ασυμπτωματικά άτομα με αποδεικτικά στοιχεία από βιοδείκτες παθολογικής

5 αλλαγής της AD ως άτομα που εκδηλώνουν ανεπαίσθητη γνωστική εξασθένηση, αλλά που δεν πληρούν ακόμη τα αποδεκτά κλινικά κριτήρια για MCI. Επιπλέον, προτείνουμε λειτουργικά ερευνητικά κριτήρια για τη μελέτη της προκλινικής AD. Τα κριτήρια αυτά προορίζονται να παρέχουν μια κοινή γλώσσα για την προώθηση της επιστημονικής γνώσης των προκλινικών σταδίων της AD και ένα θεμέλιο για την αξιολόγηση θεραπειών της προκλινικής AD. Απαιτούνται σαφώς επιπρόσθετα δεδομένα, αλλά ελπίζουμε ότι τα κριτήρια αυτά θα επιτρέψουν στους ερευνητές να χαρακτηρίσουν περαιτέρω την αλληλουχία των βιολογικών γεγονότων κατά τη διάρκεια της πορείας της προκλινικής AD, να βελτιώσουν τα κριτήρια των βιοδεικτών που θα προβλέπουν καλύτερα την κλινική έκβαση, και σε τελική ανάλυση, να βοηθήσουν στην επιλογή των κατάλληλων πληθυσμών για την προκλινική θεραπευτική παρέμβαση. Επαναπροσδιορίζοντας τα πρώιμα στάδια της νόσου Alzheimer Ο όρος «νόσος Alzheimer» αναφέρεται σε κάποια πλαίσια στα νευροπαθολογικά κριτήρια για την AD και σε άλλα στο κλινικό σύνδρομο της προοδευτικής γνωστικής και συμπεριφοριστικής εξασθένησης. Καθώς προχωρούμε προς τον καθορισμό των πρώιμων σταδίων της AD, ο διαχωρισμός μεταξύ των δύο εννοιών του όρου «νόσος Alzheimer» καθίσταται ιδιαίτερα σημαντικός. Έχει καταστεί ολοένα και πιο σαφές ότι τόσο η παθοφυσιολογική διεργασία όσο και η κλινική συμπτωματολογία της AD γίνονται καλύτερα αντιληπτές ως μία συνέχεια ή ως μια τροχιά και ότι οι διεργασίες αυτές μπορεί να εξελιχθούν παράλληλα αλλά με χρονολογική μετατόπιση. Ειδικότερα, αναδυόμενα αποδεικτικά στοιχεία υπονοούν ότι ίσως υπάρχει μια χρονική καθυστέρηση μιας δεκαετίας ή περισσότερο, μεταξύ της έναρξης του παθολογικού καταρράκτη και της έναρξης της κλινικά έκδηλης εξασθένησης. Η δική μας ομάδα εργασίας επικεντρώθηκε στον καθορισμό αυτού του

6 προκλινικού σταδίου της AD, διερευνώντας την απόδειξη ότι η παθοφυσιολογική διεργασία προχωρά κατά την περίοδο αυτή και προσδιορίζοντας τους παράγοντες που προβλέπουν καλύτερα την εμφάνιση της κλινικής εξασθένησης στο στάδιο της MCI. Η έννοια της προκλινικής φάσης της νόσου δεν θα πρέπει να είναι πολύ ξένη, καθώς οι επαγγελματίες ιατροί αναγνωρίζουν εύκολα ότι ο καρκίνος μπορεί να ανιχνευθεί στο στάδιο του "καρκινώματος in situ" και ότι η υπερχοληστερολαιμία και αθηροσκλήρωση που μπορεί να οδηγήσουν στη στένωση των στεφανιαίων αρτηριών, είναι ανιχνεύσιμη πριν από το έμφραγμα μυοκαρδίου. Αναγνωρίζεται ευρέως ότι τα συμπτώματα δεν είναι αναγκαία για τη διάγνωση των ανθρώπινων νόσων. Η ανεπάρκεια οργάνων, για παράδειγμα η κίρρωση ή οι χρόνιες νεφρικές ασθένειες, μπορεί να υποτεθούν από αιματολογικές δοκιμασίες (π.χ., χρόνο προθρομβίνης και ηπατικά ένζυμα ή κρεατινίνη) και στη συνέχεια να επιβεβαιωθούν με τη βιοψία ιστού, ελλείψει οποιωνδήποτε συμπτωμάτων. Η αποτελεσματική θεραπεία της υποκείμενης ασθένειας (π.χ. κατάχρηση οινοπνεύματος, ιογενής μόλυνση, φλεγμονώδης νόσος) μπορεί να μειώσει ή να αποτρέψει την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Έτσι, θα πρέπει να είμαστε ανοιχτοί στην ιδέα ότι η AD, μπορεί να διαγνωσθεί προκλινικά από την παρουσία αποδεικτικών στοιχείων του βιοδείκτη της παθολογικής αλλαγής της AD, και ότι αυτός και άλλοι βιοδείκτες μπορούν να καθοδηγήσουν τελικά τη θεραπεία πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Η δυσκολία στην AD είναι ότι δεν έχουμε ακόμη καθορίσει μια σταθερή σύνδεση μεταξύ της εμφάνισης οποιωνδήποτε ειδικών βιοδεικτών και της επακόλουθης εμφάνισης κλινικής συμπτωματολογίας. Εάν μπορέσουμε, ωστόσο, οριστικά να καθορίσουμε τον κίνδυνο ανάπτυξης AD και τη χρονική πορεία της εξέλιξης που συνδέεται με την απόκρυφη παθολογία στα άτομα χωρίς άνοια ή MCI, θα ανοίξουμε ένα κρίσιμο παράθυρο ευκαιρίας για

7 να παρέμβουμε με ασθενειο-τροποποιητικές θεραπείες. Ενώ υποθέτουμε ότι η πιο πρώιμη ανιχνεύσιμη παθολογική μεταβολή θα είναι στο σχηματισμό των συναθροίσεων αμυλοειδούς (Aβ), είναι πιθανό ότι το αμυλοειδές είναι αναγκαίο αλλά όχι αρκετό για να παράγει το κλινικό σύνδρομο της AD και ότι η γνωστική έκπτωση θα παρουσιαστεί μόνο με την καθιέρωση της συναπτικής δυσλειτουργίας ή/και του επιπρόσθετου νευροεκφυλισμού, συμπεριλαμβανομένων του σχηματισμού ζευγαρωτών ελικοειδών ινών tau και της νευρωνικής απώλειας. Επίσης παραμένει άγνωστο εάν υπάρχει μια συγκεκριμένη ουδός της παθολογικής αλλαγής της AD, ή/και ειδική λειτουργική θέση της παθολογίας AD, ή/και ένας ειδικός συνδυασμός των ανωμαλιών των βιοδεικτών που θα προβλέψουν καλύτερα την εμφάνιση κλινικής συμπτωματολογίας. Αποδεικτικά στοιχεία υπονοούν επίσης ότι επιπρόσθετοι παράγοντες, όπως η εγκεφαλική και γνωστική εφεδρεία, και αντιστρόφως, άλλες αλλαγές στον εγκέφαλο που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι αλλαγές λευκής ουσίας και η ντοπαμινεργική εξάντληση, καθώς και άλλες ασθένειες του εγκεφάλου, ιδίως η εγκεφαλοαγγειακή νόσος ή η παρουσία σωματίων Lewy, μπορούν να προσαρμόσουν τη σχέση μεταξύ των παθολογικών και κλινικών εκδηλώσεων της AD. Αναγνωρίζουμε επίσης ότι ένα ουσιαστικό υποσύνολο ατόμων μπορεί να φανερώσει όλα τα κλασικά νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της AD κατά τη νεκροψία αλλά να μην εκφράσει ποτέ άνοια κατά τη διάρκεια της ζωής. Παραμένει άγνωστο αν αυτά τα άτομα προκειμένου να εκδηλώσουν κλινικά συμπτώματα θα πρεπε να ζούσαν περισσότερο. Πρόσφατες εξελίξεις στους προ-θανάτιους βιοδείκτες της παθολογικής αλλαγής AD τώρα μας επιτρέπουν να εξετάσουμε την υπόθεση ότι αυτά τα άτομα είναι πράγματι στα προκλινικά στάδια της AD. Η κλινική συνέχεια της νόσου Alzheimer Τρεις ομάδες εργασίας καθορίστηκαν από την NIA/εταιρεία Alzheimer για να καταπιαστούν με τις πρόσφατες εξελίξεις στην AD. Δύο ομάδες εργασίας επικεντρώθηκαν

8 στα στάδια της MCI και άνοιας που οφείλονται σε υποκείμενη νόσο Alzheimer, αντίστοιχα. Η ομάδα μας επιφορτίσθηκε με την ανάπτυξη συστάσεων για τη μελέτη των ατόμων που έχουν τις υποκείμενες παθολογικές αλλαγές AD, αλλά δεν πληρούν τα αποδεκτά κλινικά κριτήρια για άνοια ή MCI. Είναι πιθανό ότι ακόμη και αυτό το στάδιο της νόσου αντιπροσωπεύει μία συνέχεια από το εντελώς ασυμπτωματικό ως την πολύ λεπτή γνωστική έκπτωση από τη βασική γραμμή μόλις πριν του σημείου να πληροί τα κριτήρια για MCI (βλέπε σχήμα 1). Σχήμα 1. Το μοντέλο της κλινικής τροχιάς της AD Το στάδιο της προκλινικής AD προηγείται της MCI και περιλαμβάνει και τα ασυμπτωματικά άτομα στα οποία έχει ήδη αρχίσει η παθοφυσιολογική διεργασία, αλλά που είναι κλινικά δυσδιάκριτα από το προφίλ της φυσιολογικής ή "τυπικής" γήρανσης, καθώς και τα άτομα που έχουν παρουσιάσει ανεπαίσθητη έκπτωση από τη δική τους βασική γραμμή που υπερβαίνει αυτήν που αναμένεται στην τυπική γήρανση, αλλά δεν θα πληρούσαν ακόμη τα κριτήρια για MCI.

9 Η ομάδα μας έλαβε προσεκτικά υπ όψιν έναν αριθμό αναγνωριστικών για την καλύτερη κατανόηση αυτής της συνέχειας, που συμπεριλαμβάνει την «ασυμπτωματική AD», την «προσυμπτωματική AD», τη «λανθάνουσα AD» και την «προκλινική AD». Ο όρος «προκλινική» θεωρήθηκε ότι συμπεριλαμβάνει καλύτερα τη συνέχεια, από τα εντελώς ασυμπτωματικά άτομα με αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών που υποδηλώνουν παθολογική αλλαγή AD ως άτομα που παρουσιάζουν ανεπαίσθητη έκπτωση, συμπεριλαμβανομένης της υποκειμενικής αναφοράς μείωσης της μνήμης, ή/και αντικειμενικών αποδεικτικών στοιχείων ελαφράς γνωστικής έκπτωσης από τη βασική γραμμή, αλλά δεν πληρούν ακόμη τα τυποποιημένα κριτήρια για MCI. Η τελευταία αυτή ομάδα ατόμων μπορεί να ταξινομηθεί ως «μη φυσιολογική, ούτε MCI» και μπορεί να αντιπροσωπεύει μια ομάδα υψηλού κινδύνου για γνωστική έκπτωση, και θα μπορούσε να συμπεριληφθεί κάτω από την επικεφαλίδα της προκλινικής AD. Πρότυπα της παθοφυσιολογικής αλληλουχίας της AD Για να διευκολυνθεί η συζήτηση της έννοιας της προκλινικής φάσης της AD, προτείνουμε ένα υποθετικό μοντέλο του παθοφυσιολογικού καταρράκτη της AD (βλέπε εικόνα 2). Είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι το μοντέλο αυτό, παρόλο που στηρίζεται σε επικρατούντα αποδεικτικά στοιχεία, μπορεί να είναι εσφαλμένο, είναι σίγουρα ατελές, και θα εξελιχθεί καθώς θα ολοκληρωθούν επιπρόσθετες εργαστηριακές και κλινικές μελέτες. Πράγματι, αυτό το μοντέλο θα πρέπει να θεωρηθεί ως μια πρώτη προσπάθεια να συγκεντρωθούν πολλές περιοχές της έρευνας για την καλύτερη εκτίμηση ενός πιο συνεκτικού συνόλου. Ίσως πιο σημαντικά, το προτεινόμενο μοντέλο της AD θεωρεί τη συνάθροιση των Aβ πεπτιδίων ως αιτιολογική, μια άποψη που καθοδηγείται από τη βαθύτερη γνώση μας για τις αυτοσωμικές κυρίαρχες μορφές AD πρώιμης-έναρξης και τους γενετικούς πολυμορφισμούς, όπως το αλληλόμορφο ε4 της απολιποπρωτεΐνης (APOE). Ωστόσο, εμείς

10 σπεύσαμε να προσθέσουμε ότι η αιτιολογία της καθυστερημένης-έναρξης AD είναι λιγότερο σαφής και ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι οι συναπτικές, μιτοχονδριακές, μεταβολικές ή νευρωνικού κυτταροσκελετού μεταβολές μπορεί να παίζουν ένα ρόλο ακόμη πρωιμότερο από ό,τι το Aβ στην προδιάθεση για την καθυστερημένης-έναρξης AD. Η πλειοψηφία των τρεχόντων προτεινόμενων μοντέλων της AD υποδηλώνουν ότι η ανώμαλη συνάθροιση β-αμυλοειδούς42, είναι ένα πρώιμο συμβάν στον παθοφυσιολογικό καταρράκτη. Εξακολουθεί να υπάρχει σημαντική συζήτηση στο πεδίο για το αν η ανώμαλη επεξεργασία ή εκκαθάριση του Aβ42 είναι στην πραγματικότητα το πρωτεύον υποκινητικό γεγονός στη σποραδική AD και ορισμένοι ερευνητές πρότειναν ότι η απομόνωση του Aβ σε ινιδικές μορφές μπορεί να είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός. Ωστόσο, όλες οι γνωστές αυτοσωμικές κυρίαρχες, πρόωρης έναρξης μορφές AD θεωρείται ότι οφείλονται, τουλάχιστον εν μέρει, σε μεταβολές στην παραγωγή της πρόδρομης του αμυλοειδούς πρωτεΐνης (APP) ή στη διάσπαση. Ομοίως, η τρισωμία 21 σταθερά καταλήγει σε AD παθολογία σε άτομα που έχουν τρία ανέπαφα αντίτυπα της κωδικοποιητικής περιοχής του APP που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21. Τέλος, η απολιποπρωτεΐνη E (APOE), ο μείζων γενετικός παράγοντας κινδύνου για καθυστερημένης έναρξης AD, έχει εμπλακεί στη διακίνηση του αμυλοειδούς και την εκκαθάριση πλακών. Ομοίως, τόσο η νεκροψία όσο και οι μελέτες βιοδεικτών (βλέπε κατωτέρω) δείχνουν ότι η συνάθροιση του Aβ42 αυξάνει στην προχωρημένη γήρανση, το μεγαλύτερο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη AD. Μέσω μηχανισμών που μένει να διευκρινισθούν, η συσσώρευση του Aβ συνεπάγεται ότι οδηγεί σε συναπτική δυσλειτουργία, νευροεκφυλισμό, σχηματισμό νευροϊνιδικών τολυπίων και τελικά σε νευρωνική απώλεια. Παραμένει άγνωστο αν αυτή η νευροεκφυλιστική διεργασία οφείλεται στην άμεση συναπτική τοξικότητα των ολιγομερικών

11 μορφών της Aβ διάσπασης των αξονικών τροχιών από τις ινιδικές μορφές του Aβ ή σε ένα "δεύτερο χτύπημα" που έχει ως αποτέλεσμα τη συναπτική δυσλειτουργία και τη νευρωνική απώλεια. Είναι σαφές ότι η συναπτική μείωση, οι ενδοκυτταρικές υπερφωσφορυλιωμένες μορφές της Τau και η νευρωνική απώλεια εμφανίζονται σταθερά στην AD και κατά τη νεκροψία, αυτοί οι δείκτες φαίνεται ότι συσχετίζονται καλύτερα από το φορτίο Aβ πλακών με την κλινική εξασθένηση. Παρόλο που παρουσιάζουμε αποδείξεις κατωτέρω ότι η παρουσία των δεικτών της συνάθροισης ινιδικού Aβ σχετίζεται με δείκτες της «προς τα κάτω» παθολογικής αλλαγής, συμπεριλαμβανομένων της tau, της νευρωνικής δυσλειτουργίας, της νευρογλοιακής ενεργοποίησης, και νευρωνικής απώλειας και ατροφίας, απομένει να αποδειχθεί ότι η συνάθροιση του Aβ επαρκεί για να παρακινήσει τον «προς τα κάτω» παθολογικό καταρράκτη της AD. Τα επιδημιολογικά δεδομένα συνάγουν ότι υπάρχουν σημαντικοί ρυθμιστικοί παράγοντες που μπορεί να τροποποιήσουν το ρυθμό κλινικής έκφρασης της νόσου, μολονότι αποδεικτικά στοιχεία ότι οι παράγοντες αυτοί μεταβάλλουν την ίδια την υποκείμενη παθοφυσιολογική διεργασία είναι λιγότερο ασφαλή. Μελέτες σε μεγάλες κοινωνικές ομάδες έχουν εμπλέξει πολλαπλούς παράγοντες υγείας που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη γνωστικής έκπτωσης και άνοιας που θεωρείται ότι οφείλεται στην AD. Ειδικότερα, αγγειακοί παράγοντες κινδύνου, όπως η υπέρταση, η υπερχοληστερολαιμία και ο διαβήτης έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο άνοιας και μπορεί να συνεισφέρουν άμεσα στην επίδραση της AD παθολογίας στον ηλικιωμένο εγκέφαλο. Η καταθλιπτική συμπτωματολογία έχει συνδεθεί επίσης με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης MCI και AD, καθώς επίσης και η χρόνια ψυχολογική δυσφορία. Επίσης παραμένει ασαφές αν υπάρχουν συγκεκριμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάσουν την εξέλιξη της παθοφυσιολογικής αλληλουχίας ή την κλινική εκδήλωση της παθολογίας. Στην θετική

12 πλευρά, υπάρχουν κάποια αποδεικτικά στοιχεία ότι η εμπλοκή σε ψυχαγωγικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής, σωματικής, και κοινωνικής δραστηριότητας, μπορεί να συνδέονται με μειωμένο κίνδυνο για MCI και AD. Η χρονική καθυστέρηση μεταξύ της εμφάνισης της παθολογίας και της εμφάνισης της κλινικής συμπτωματολογίας μπορεί επίσης να τροποποιηθεί από παράγοντες όπως η εγκεφαλική ή γνωστική εφεδρεία. Η ιδέα της εφεδρείας επικλήθηκε αρχικά για να παράσχει μια εξήγηση στην παρατήρηση ότι ο βαθμός της παθολογίας AD κατά τη νεκροψία δεν σχετιζόταν πάντα με την κλινική εκδήλωση της γνωστικής εξασθένησης, και μπορεί να θεωρηθεί ως η ικανότητα ανοχής υψηλότερων επιπέδων εγκεφαλικής παθολογίας χωρίς να εκδηλωθεί κλινική συμπτωματολογία. Η εγκεφαλική εφεδρεία αναφέρεται στην ικανότητα του εγκεφάλου να αντέχει στην παθολογική προσβολή, ίσως λόγω της μεγαλύτερης συναπτικής πυκνότητας ή του μεγαλύτερου αριθμού υγιών νευρώνων, έτσι ώστε να παραμένει επαρκές νευρικό υπόστρωμα για την υποστήριξη της φυσιολογικής λειτουργίας. Αντίθετα, η γνωστική εφεδρεία θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει την ικανότητα απασχόλησης εναλλακτικών εγκεφαλικών δικτύων ή γνωστικών στρατηγικών για την αντιμετώπιση των επιπτώσεων της παραβλάπτουσας παθολογίας. Δεν είναι σαφές, ωστόσο, ότι τα δεδομένα υποστηρίζουν μια ευδιάκριτη οριοθέτηση μεταξύ αυτών των δύο δομών, καθώς πολλοί παράγοντες, όπως η υψηλότερη κοινωνικο-οικονομική κατάσταση ή η εμπλοκή σε γνωστικά ενισχυτικές δραστηριότητες, μπορεί να συμβάλουν και στις δύο μορφές εφεδρείας. Η ανώτερη εκπαίδευση και η κοινωνικο-οικονομική κατάσταση έχουν συσχετισθεί με χαμηλότερη ηλικιακά-προσαρμοσμένη επίπτωση της διάγνωσης AD. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η υψηλή εφεδρεία μπορεί κατά κύριο λόγο να επηρεάσει την ικανότητα των ατόμων να αντιμετωπίσουν την AD παθολογία τους για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, και

13 μπορεί να συνδέεται με ταχεία έκπτωση, μόλις φτάσουν σε «σημείο κάμψης» και οι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί αρχίζουν να αποτυγχάνουν. Σχήμα 2: Υποθετικό μοντέλο της παθοφυσιολογικής αλληλουχίας που οδηγεί σε γνωστική εξασθένηση στην AD. Αυτό το μοντέλο προϋποθέτει ότι η συσσώρευση β- αμυλοειδούς είναι ένα «προς τα πάνω» συμβάν στον καταρράκτη που καταλήγει σε συναπτική δυσλειτουργία, που μπορούν να οδηγήσει απευθείας στη γνωστική εξασθένηση ή/και να πυροδοτήσει τον «προς τα κάτω» νευροεκφυλισμό και κυτταρική απώλεια. Ειδικοί παράγοντες του οικοδεσπότη, όπως η εγκεφαλική και γνωστική εφεδρεία, ή άλλες ασθένειες του εγκεφάλου μπορεί να μεσολαβήσουν στην απάντηση προς την τοξικότητα του αμυλοειδούς και στο ρυθμό εξέλιξης προς την κατεύθυνση των κλινικών εκδηλώσεων της AD. Το μοντέλο βιοδεικτών στο προκλινικό στάδιο της νόσου Alzheimer

14 Ένα μοντέλο βιοδεικτών έχει προταθεί πρόσφατα, στο οποίο οι πιο ευρέως επικυρωμένοι βιοδείκτες της παθολογίας AD καθίστανται ανώμαλοι και ομοίως φθάνουν σε ένα ανώτατο όριο με ορθολογικό τρόπο (βλέπε σχήμα 3). Αυτό το μοντέλο βιοδεικτών παραλληλίζει την υποθετική παθοφυσιολογική αλληλουχία της AD, και είναι ιδιαίτερα αρμόδιο για την αποτύπωση των προκλινικών σταδίων της AD. Οι βιοδείκτες της εγκεφαλικής Aβ αμυλοείδωσης είναι μειώσεις του Aβ42 στο ΕΝΥ και αυξημένη κατακράτηση ιχνηλάτη αμυλοειδούς στην PET. Η αυξημένη tau στο ΕΝΥ δεν είναι ειδική για την AD και θεωρείται είναι ότι ένας βιοδείκτης της μεσολαβημένης από την tau νευρωνικής ζημίας. Η μειωμένη πρόσληψη FDG στην PET με ένα χαρακτηριστικό κροταφο-βρεγματικό μοτίβο είναι ένας βιοδείκτης συναπτικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την AD. Η εγκεφαλική ατροφία στη δομική MRI με ένα χαρακτηριστικό μοτίβο που αφορά μέσο κροταφικό, παραμεταιχμιακό και κροταφικό τμήμα του ισοφλοιού είναι ένας βιοδείκτης του νευροεκφυλισμού που σχετίζεται με την AD. Αυτό το μοντέλο βιοδεικτών έχει τα εξής χαρακτηριστικά. (1) Οι βιοδείκτες των πλακών Aβ αμυλειδούς καθίστανται πρώτα ανώμαλοι και ένα ουσιαστικό φορτίο Aβ συσσωρεύεται πριν από την εμφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων. Σημειώστε ότι σε αυτό το μοντέλο, το αμυλοειδές του εγκεφάλου είναι αναγκαίο αλλά όχι επαρκές για να παράγει τα κλινικά συμπτώματα της MCI και άνοιας. (2) Οι βιοδείκτες της δυσλειτουργίας, της νευρωνικής ζημίας και εκφύλισης καθίστανται δυναμικοί μετέπειτα στη νόσο και, σε αντίθεση με τους βιοδείκτες του αμυλοειδούς η σοβαρότητα και η αλλαγή με την πάροδο του χρόνου σε αυτούς τους βιοδείκτες συσχετίζονται με τα κλινικά συμπτώματα. (3) Η δομική MRI είναι ο τελευταίος βιοδείκτης που καθίσταται ανώμαλος ωστόσο, η MRI διατηρεί μια στενότερη σχέση με τις γνωστικές επιδόσεις αργότερα στη νόσο από ό,τι άλλοι βιοδείκτες. (4) Κανένας από τους βιοδείκτες δεν είναι στατικός οι ρυθμοί των αλλαγών σε κάθε

15 βιοδείκτη μεταβάλλονται με την πάροδο του χρόνου και ακολουθούν μια μη-γραμμική χρονική πορεία, η οποία έχει υποτεθεί ότι έχει σιγμοειδές σχήμα. (5) Οι ανατομικές πληροφορίες από τους βιοδείκτες απεικόνισης παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες του σταδίου της νόσου, δεδομένου ότι αλλάζει η τοπογραφία των σχετικών με την ασθένεια ανωμαλιών απεικόνισης με ένα χαρακτηριστικό τρόπο με την εξέλιξη της νόσου. (6) Υπάρχει μια καθυστέρηση φάσης άγνωστης διάρκειας μεταξύ της συνάθροισης του Aβ και των κλινικών συμπτωμάτων. Ομοίως με το ανωτέρω υποθετικό παθοφυσιολογικό μοντέλο, οι εξατομικευμένες διαφορές σε αυτή τη χρονική καθυστέρηση είναι πιθανόν να οφείλονται σε διαφορές στην εγκεφαλική ανθεκτικότητα, τη γνωστική εφεδρεία και τις προστιθέμενες συνεισφορές από συν-υπάρχουσες παθολογίες. Σχήμα 3: Υποθετικό μοντέλο δυναμικών βιοδεικτών του παθολογικού καταρράκτη της Alzheimer, επεκταμένων στην προκλινική φάση. Το Aβ όπως αναγνωρίσθηκε από τη δοκιμασία Aβ42 του ΕΝΥ ή την απεικόνιση αμυλοειδούς στην PET. Η συναπτική δυσλειτουργία τεκμηριώθηκε από την FDG PET ή τη λειτουργική MRI. Η νευρωνική βλάβη tau-μεσολάβησης από την tau του ΕΝΥ ή το φωσφο-tau. Η εγκεφαλική δομή από τη δομική MRI. Η αλλαγή των βιοδεικτών από το ανώτατα φυσιολογικό ως το ανώτατα ανώμαλο

16 (άξονας y) ως μια λειτουργία του σταδίου της νόσου (άξονας x). Απεικονίζονται επίσης η χρονική τροχιά των δύο βασικών δεικτών που χρησιμοποιήθηκαν για τη σταδιοποίηση της νόσου κλινικά, για την γνωστική και κλινική λειτουργία. Σχήμα προσαρμοσμένο με την άδεια του Cliff Jack. Απόδειξη της σύνδεσης της παθολογίας AD με την πρώιμη συμπτωματολογία από τους βιοδείκτες Αρκετές πρωτοβουλίες πολλών-κέντρων βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων των Νευροαπεικονιστικής Πρωτοβουλίας της νόσου Alzheimer (ADNI), και το αυστραλιανό Απεικόνισης, Βιοδεικτών & Τρόπου ζωής Ναυαρχίδα Μελέτης της Γήρανσης (AIBL), καθώς και μείζονες μελέτες βιοδεικτών σε προκλινικούς πληθυσμούς σε πολλά ακαδημαϊκά Κέντρα μελετών, είναι εν εξελίξει. Αυτές οι μελέτες έχουν παράσχει ήδη προκαταρκτικά στοιχεία ότι οι ανωμαλίες των βιοδεικτών σύμφωνων με την AD είναι ανιχνεύσιμοι πριν από την εμφάνιση φανερής κλινικής συμπτωματολογίας και είναι προγνωστικοί της μετέπειτα γνωστικής εξασθένησης. Πολλές από τις πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε δείκτες του β-αμυλοειδούς, χρησιμοποιώντας είτε δοκιμασίες του Aβ πεπτιδίου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή PET αμυλοειδούς απεικόνισης με ραδιενεργούς ιχνηλάτες που συνδέουν τις ινιδικές μορφές του Aβ. Τόσο μελέτες ΕΝΥ όσο και οι PET αμυλοειδούς απεικόνισης δείχνουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των κλινικά φυσιολογικών μεγαλύτερης ηλικίας ατόμων παρουσιάζει αποδείξεις συσσώρευσης του Aβ. Το ακριβές ποσοστό των «θετικών στο αμυλοειδές» φυσιολογικών ατόμων, εξαρτάται από την ηλικία και το γενετικό υπόβαθρο της κοινωνικής ομάδας αλλά κυμαίνεται από 20 ως 40% περίπου, και είναι πολύ σύμφωνο με τις μεγάλες μεταθανάτιες σειρές. Προκαλεί ενδιαφέρον ότι το ποσοστό των θετικών στο αμυλοειδές φυσιολογικών ατόμων που εντοπίστηκαν σε μια δεδομένη ηλικία παραλληλίζεται στενά με το ποσοστό των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με άνοια AD μία

17 δεκαετία αργότερα. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι υπάρχει μια χρονική καθυστέρηση μεταξύ της εμφάνισης ανιχνεύσιμης παθολογίας AD και της εμφάνισης κλινικής συμπτωματολογίας. Σχήμα 4: Στοιχεία για μια χρονική καθυστέρηση περίπου μιας δεκαετίας μεταξύ της συσσώρευσης β-αμυλοειδούς (από μεγάλες σειρές νεκροψίας) και του κλινικού συνδρόμου της άνοιας (που έχει εκτιμηθεί ο επιπολασμός από επιδημιολογικές μελέτες). Το σχήμα δημοσιεύεται κατόπιν της ευγενικής άδειας του Mark Mintun και John Morris, Πανεπιστήμιο Washington. Διάφορες ομάδες έχουν αναφέρει ότι τα γνωστικά φυσιολογικά άτομα μεγαλύτερης ηλικίας με χαμηλό Aβ1-42 στο ΕΝΥ, ή υψηλή δέσμευση αμυλοειδούς στην PET παρουσιάζουν μειωμένο όγκο εγκεφάλου και διάσπαση των λειτουργικών δικτύων, σύμφωνα με τα μοτίβα που φαίνονται στην AD. Υπήρξαν μεταβλητές αναφορές στη βιβλιογραφία μέχρι σήμερα, για το αν τα θετικά στο αμυλοειδές άτομα παρουσιάζουν χαμηλότερες επιδόσεις στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες κατά τη στιγμή της μελέτης των βιοδεικτών, οι

18 οποίες μπορεί να αντιπροσωπεύουν ετερογένειες όπου αυτά τα άτομα εμπίπτουν σε προκλινική συνέχεια και βαθμό γνωστικής εφεδρείας στην κοινωνική ομάδα. Μερικές πρώιμες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η θετικότητα στο αμυλοειδές σε κλινικά φυσιολογικά μεγαλύτερης ηλικίας άτομα συνδέεται με ένα αυξημένο κίνδυνο γνωστικής έκπτωσης και εξέλιξης σε άνοια. Μελέτες που επικεντρώθηκαν σε άλλους βιοδείκτες, συμπεριλαμβανομένων της ογκομετρικής MRI, της FDG-PET και Aβ πλάσματος σε κοινωνικές ομάδες κλινικά φυσιολογικών ηλικιωμένων ατόμων, ανέφεραν επίσης ότι αυτοί οι δείκτες είναι προγνωστικοί της γνωστικής έκπτωσης. Επιπρόσθετες επιμήκεις μελέτες χρειάστηκε να επιβεβαιώσουν σαφώς τα ευρήματα αυτά και να αποσαφηνίσουν τον συνδυασμό των παραγόντων που προβλέπουν καλύτερα την πιθανότητα και το ρυθμό της έκπτωσης. Ως συμπλήρωμα στις διαμήκεις μελέτες σε πληθυσμό που βρίσκεται σε κίνδυνο λόγω ηλικίας, οι ερευνητές εξακολουθούν να εντοπίζουν και να παρακολουθούν τις βιολογικές και γνωστικές αλλαγές που σχετίζονται με την προδιάθεση για AD σε γνωστικά φυσιολογικά άτομα που βρίσκονται σε διαφορετικό γενετικό κίνδυνο για AD, μόνο ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου (όπως η αναφορά ενός ατόμου για οικογενειακό ιστορικό της ασθένειας). Μέχρι σήμερα, οι καλύτερα καθιερωμένοι γενετικοί παράγοντες κινδύνου για AD περιλαμβάνουν τις κοινές παραλλαγές της απολιποπρωτεΐνης E (APOE), το μείζον γονίδιο ευπάθειας για καθυστερημένης-έναρξης AD, τις ασυνήθιστες μεταλλάξεις στα γονίδια presenilin 1 (PSEN1) που προκαλεί πρώιμης-έναρξης AD, presenilin 2 (PSEN2), και προδρόμου του αμυλοειδούς πρωτεΐνης (APP), και η τρισωμία 21 (σύνδρομο Down). Οι μελέτες των βιοδεικτών σε προσυμπτωματικούς φορείς αυτών των παραγόντων γενετικού κινδύνου αποκάλυψαν αποδεικτικά στοιχεία συσσώρευσης αμυλοειδούς στο ΕΝΥ και στην

19 απεικόνιση αμυλοειδούς στην PET, υπομεταβολισμό στην FDG-PET και ατροφία εγκεφάλου που μπορεί να προηγούνται των συμπτωμάτων για περισσότερο από μια δεκαετία. Μελέτες γνωστικής ικανότητας Παρά τη σαφή δυνατότητα των βιοδεικτών για τη διάγνωση της πρώιμης νόσου Alzheimer, είναι σημαντικό να μην παραβλέψουμε τη δυνατότητα που κατέχουν οι συμπεριφοριστικοί δείκτες για τη διαταραχή. Οι δοκιμασίες που αναπτύχθηκαν από ερευνητές και της νευροψυχολογικής και της γνωστικής γήρανσης έχουν παράσχει αποδείξεις ότι η φυσιολογική γήρανση συνοδεύεται από μειώσεις στην ταχύτητα των πληροφοριών, την επεξεργασία, την εκτελεστική λειτουργία (λειτουργική μνήμη, μεταστροφή έργου, ανασταλτική λειτουργία) και συλλογιστική. Οι μελέτες που διεξήγαγαν αξιολογήσεις της γνωστικής λειτουργίας σε πολλά χρονικά σημεία πριν από την άνοια έδειξαν επίσης με συνέπεια μια μακρά περίοδο σταδιακής γνωστικής έκπτωσης στην επεισοδιακή μνήμη, καθώς και σε τομείς που δεν αφορούν τη μνήμη που εξελίσσονται έως και μια δεκαετία πριν από την εκδήλωση της άνοιας. Είναι σημαντικό ότι στις μελέτες που έχουν μοντελοποιήσει την καμπύλη της γνωστικής αλλαγής, η προκλινική τροχιά δείχνει όχι μόνο μια μακρά και αργού ρυθμού προσυμπτωματική αλλαγή, αλλά επίσης μια περίοδο επιτάχυνσης της μείωσης των επιδόσεων που μπορεί να ξεκινούν αρκετά χρόνια πριν από την έναρξη της MCI. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν επίσης ότι αυτο-αναφορές ανεπαίσθητης γνωστικής έκπτωσης, ακόμη και ελλείψει σημαντικής αντικειμενικής εξασθένησης στις δοκιμασίες, μπορεί να προμηνύουν μελλοντική έκπτωση σε ηλικιωμένα άτομα. Παρά την ύπαρξη πολλαπλών μελετών που συνδυάζουν χιλιάδες συμμετέχοντες, δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως αντιληπτή η υπόσχεση τόσο των υποκειμενικών όσο και των αντικειμενικών μετρήσεων γνωστικής ικανότητας για την εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης σε AD. Είναι πιθανό ότι η μετρούμενη μεταβολή της γνωστικής ικανότητας στη διάρκεια του χρόνου θα είναι πιο ευαίσθητη από κάθε μέτρηση

20 που εφαρμόζεται άπαξ. Είναι σαφώς απαραίτητες επιπρόσθετες επιμήκεις μελέτες ηλικιωμένων ατόμων, που ίσως να συνδυάζουν τους βιοδείκτες με μετρήσεις ευαίσθητες στην ανίχνευση της πολύ λεπτής γνωστικής έκπτωσης. Προειδοποιήσεις Μολονότι οι προ-αναφερθείσες μελέτες παρέχουν αδιάσειστα αποδεικτικά στοιχεία ότι η παρουσία της παθολογίας AD σε «φυσιολογικά» μεγαλύτερης ηλικίας άτομα συσχετίζεται με εγκεφαλικές αλλαγές σύμφωνες με την AD, και ότι ειδικοί παράγοντες μπορούν με ακρίβεια να προβλέψουν τα άτομα βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης στο να πληρούν τα κριτήρια της MCI και άνοιας, είναι σημαντικό να σημειωθούν αρκετά δυνητικά συγχυτικά ζητήματα στην πλειονότητα των μελετών αυτών. Είναι πιθανό ότι πολλές από αυτές τις μελέτες πάσχουν από μεροληψία κοινωνικών ομάδων. Ειδικότερα, οι μελέτες βιοδεικτών και γνωστικής ικανότητας είναι πιθανό να μην είναι αντιπροσωπευτικές του γενικού ηλικιωμένου πληθυσμού, καθώς είναι συνήθως «βολικά δείγματα», δηλαδή εθελοντές κοινωνικών ομάδων που τείνουν να προέρχονται από υπόβαθρα υψηλής μόρφωσης και κοινωνικο-οικονομικής κατάστασης. Μεγαλύτερης ηλικίας άτομα που επιθυμούν να συμμετάσχουν σε τέτοιες εντατικές μελέτες μπορεί να αντιπροσωπεύουν επίσης το «γονίδιο του εθελοντή», και μπορεί να απασχολούνται περισσότερο ενεργά από ό,τι ο τυπικός ηλικιωμένος πληθυσμός. Αντίθετα, αυτές οι κοινωνικές ομάδες μπορεί να περιλαμβάνουν άτομα που αυτο-επιλέγονται για την έρευνα αυτή λόγω υποκειμενικών ανησυχιών σχετικά με τη δικής τους λειτουργία μνήμης ή του θετικού οικογενειακού ιστορικού, όπως αντικατοπτρίζεται από το υψηλό ποσοστό φορέων APOE ε4 σε ορισμένες από αυτές τις κοινωνικές ομάδες.

21 Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι, παρόλο που αυτοί οι βιοδείκτες είναι επαναστατικοί στον τομέα της έγκαιρης της AD, οι δείκτες αυτοί είναι απλώς "μεσολαβητές" για την υποκείμενη παθολογία και ενδέχεται να μην αντικατοπτρίζουν πλήρως τη βιολογική διεργασία στον ζώντα εγκέφαλο. Για παράδειγμα, οι δείκτες τόσο του ΕΝΥ όσο και της απεικόνισης αμυλοειδούς με PET είναι εκτιμήσεις των ινιδικών μορφών του Aβ και ενδέχεται να μην παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τις ολιγομερικές μορφές, οι οποίες μπορεί να είναι τα συναφή είδη για τη συναπτική τοξικότητα. Ομοίως, δικές μας μετρήσεις μεσολαβητών για την συναπτική δυσλειτουργία, όπως η λειτουργική MRI ή η FDG-PET είναι έμμεσες μετρήσεις της νευρικής λειτουργίας. Άλλοι δείκτες του νευροεκφυλισμού όπως η tau του ΕΝΥ και η ογκομετρική MRI δεν είναι ειδικές για τη διεργασία της AD. Τέλος, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι η σχέση μεταξύ βιοδεικτών και γνωστικής ικανότητας μπορεί να ποικίλλει σημαντικά κατά ηλικία και γενετική των κοινωνικών ομάδων. Σχέδιο κριτηρίων λειτουργικής έρευνας για την προκλινική AD Προκειμένου να διευκολύνομε μελλοντικές μελέτες, προτείνουμε σχέδιο κριτηρίων λειτουργικής έρευνας για να καθορίσουμε τις κοινωνικές ομάδες προκλινικών μελετών για χρήση σε 1) διαμήκεις μελέτες φυσικού ιστορικού για να διαπιστωθεί εάν η παρουσία Aβ δεικτών, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με επιπρόσθετους δείκτες του νευροεκφυλισμού, είναι προγνωστική της γνωστικής έκπτωσης σε κλινικά φυσιολογικά μεγαλύτερης ηλικίας άτομα, και 2) σε κλινικές δοκιμές πιθανών ασθενειο-τροποποιητικών παραγόντων για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της εξέλιξης των βιοδεικτών και/ή την εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων. Υπογραμμίζουμε ότι τα κριτήρια αυτά δεν προορίζονται να χρησιμεύσουν ως διαγνωστικά κριτήρια για κλινικούς σκοπούς. Η χρήση αυτών των κριτηρίων για τις κλινικές

22 καταστάσεις είναι επί του παρόντος άκαιρη, διότι πολλά άτομα τα οποία πληρούν τα προτεινόμενα κριτήρια μπορεί να μην αναπτύξουν τα κλινικά χαρακτηριστικά της AD σε όλη τους τη ζωή και η χρήση αυτών των πληροφοριών στο πλαίσιο αυτό θα μπορούσε να συσχετισθεί με αδικαιολόγητη ανησυχία, καθώς υπάρχουν αυτή τη στιγμή ανεπαρκείς πληροφορίες που να σχετίζουν με επαρκή βεβαιότητα τις αποδείξεις των προκλινικών βιοδεικτών της AD με τα μετέπειτα ποσοστά κλινικής εξέλιξης. Τα κριτήρια αυτά βασίζονται στο αξίωμα ότι η AD χαρακτηρίζεται από μια αλληλουχία βιολογικών γεγονότων που αρχίζει πολύ πριν από την κλινική άνοια. Με βάση τα τρέχοντα αποδεικτικά στοιχεία από μελέτες κοινωνικών ομάδων τόσο γενετικού κινδύνου όσο και ηλικιωμένων, εμείς διατυπώσαμε την υπόθεση ότι η συνάθροιση ή το στάδιο της εγκεφαλικής αμυλοείδωσης, είναι ένα από τα πιο πρώιμα μετρήσιμα στάδια της AD, και εμφανίζεται πριν από τα οποιαδήποτε αποδεικτικά στοιχεία γνωστικής συμπτωματολογίας. Εμείς θεωρούμε ότι η παρουσία «θετικότητας» των βιοδεικτών για το Aβ, μόνο ή σε συνδυασμό με άλλους βιοδείκτες της AD, μπορεί να έχει συνέπειες για τη μετέπειτα πορεία της AD και την απαντητικότητα στις θεραπείες που στοχεύουν σε διάφορα στάδια της νόσου. Αναγνωρίζοντας ότι τα προκλινικά στάδια της AD αντιπροσωπεύουν μία συνέχεια, προτείνουμε περαιτέρω τα ακόλουθα κριτήρια προκλινικής σταδιοποίησης, τα οποία μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμα για τον καθορισμό της μελέτης των κοινωνικών ομάδων για τον έλεγχο ειδικής υπόθεσης. Οι κοινωνικές ομάδες έρευνας θα μπορούσαν να επιλεγούν βάσει της σταδιοποίησης των κριτηρίων αυτών, για να βελτιστοποιηθεί η δυνατότητα εξακρίβωσης ειδικών εκβάσεων σημαντικών για ένα δεδομένο τύπο (π.χ. φυσικό ιστορικό ή θεραπευτική δοκιμή) και η διάρκεια της μελέτης. Αποδεικτικά στοιχεία «προς τα κάτω» βιοδεικτών ή ανεπαίσθητα γνωστικά συμπτώματα μπορεί να αυξήσουν την πιθανότητα ταχείας εμφάνισης

23 γνωστικής συμπτωματολογίας και κλινικής έκπτωσης στην MCI/πρόδρομη AD μέσα σε μερικά χρόνια, επιτρέποντάς μας τελικά να διακρίνουμε πρώιμα και μετέπειτα προκλινικά στάδια της AD. Η παρουσία ενός ή περισσοτέρων από αυτούς τους επιπρόσθετους βιοδείκτες θα έδειχνε ότι άτομα που ήδη αντιμετωπίζουν πρώιμο νευροεκφυλισμό, και ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι οι αμυλοειδο-τροποποιητικές θεραπείες μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικές από τη στιγμή που η «προς τα κάτω» παθολογία έχει ξεκινήσει. Υπάρχουν ειδικές περιστάσεις ωστόσο, όπως οι δοκιμές της φαρμακευτικής βιομηχανίας οι οποίες ενδέχεται να στοχεύουν σε μια γνωστική ή κλινική απόληξη, αντί αποκλειστικά και μόνο στις εκβάσεις βιοδεικτών. Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να είναι επωφελής ο εμπλουτισμός του πληθυσμού της μελέτης με άτομα σε μετέπειτα προκλινικά στάδια της AD, τα οποία είναι πιο πιθανό να εξασθενήσουν ραγδαία και να εκδηλώσουν MCI μέσα σε ένα σύντομο χρονικό διάστημα. Αναγνωρίζουμε ότι αυτά τα στάδια πιθανά θα απαιτήσουν περαιτέρω τροποποίηση καθώς αναδύονται νέα ευρήματα και παραμένει ασαφής η επιτευξιμότητα της σκιαγράφησης αυτών των σταδίων στην στρατολόγηση κοινωνικών ομάδων κλινικής έρευνας. Τα κριτήρια αυτά προορίζονται στο να διευκολύνουν την τυποποιημένη συλλογή νέων δεδομένων για να δημιουργήσουν ορισμένα από τα εν λόγω ευρήματα. Κριτήρια λειτουργικής έρευνας για τον καθορισμό της προκλινικής AD 1. Αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών για τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς (Στάδιο 1 = ασυμπτωματική εγκεφαλική αμυλοείδωση) α. Αυξημένη κατακράτηση ιχνηλάτη στην PET αμυλοειδούς απεικόνισης ή/και χαμηλό Aβ42 στις δοκιμασίες του ΕΝΥ 2. Αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών για τη συναπτική δυσλειτουργία και/ή τον πρώιμο νευροεκφυλισμό (Στάδιο 2 = αποδεικτικά στοιχεία της αμυλοειδούς θετικότητας + παρουσία

24 ενός ή περισσοτέρων επιπρόσθετων δεικτών της AD) α. Αυξημένη tau ή φωσφο-tau του ΕΝΥ β. Υπομεταβολισμός με ένα μοτίβο που ομοιάζει με την AD (δηλαδή οπίσθια αύλακα του προσαγωγίου, προσφηνοειδές λόβιο, ή/και κροταφο-βρεγματικοί φλοιοί) στην FDG-PET γ. Φλοιώδης λέπτυνση/απώλεια φαιάς ουσίας στην ανατομική κατανομή ομοιάζουσα με την AD (δηλαδή πλάγιος και μέσος βρεγματικός, αύλακα του προσαγωγίου και πλάγιοι κροταφικοί γλοιοί) ή/και ιπποκάμπια ατροφία στην ογκομετρική MRI 3. Αποδεικτικά στοιχεία ανεπαίσθητης γνωστικής έκπτωσης, αλλά δεν πληροί τα κριτήρια για MCI ή άνοια (Στάδιο 3 = θετικότητα αμυλοειδούς + δείκτες νευροεκφυλισμού + πολύ πρώιμα γνωστικά συμπτώματα) α. Αποδεδειγμένη γνωστική έκπτωση με την πάροδο του χρόνου στις τυπικές γνωστικές δοκιμασίες, αλλά δεν πληροί τα κριτήρια για MCI β. Ανεπαίσθητη εξασθένηση σε ενδιαφέρουσες γνωστικές δοκιμασίες, που αντιπροσωπεύουν ιδιαίτερα το επίπεδο των έμφυτης ικανότητας ή τη γνωστική εφεδρεία, αλλά δεν πληροί τα κριτήρια MCI Στάδιο Ι. Η στάδιο της ασυμπτωματικής εγκεφαλικής αμυλοείδωσης Αυτά τα άτομα έχουν αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών για τη συσσώρευση του Aβ στις δοκιμασίες Aβ42 του ΕΝΥ και/ή στην PET αμυλοειδούς απεικόνισης, αλλά καμία ανιχνεύσιμη απόδειξη για επιπρόσθετες εγκεφαλικές αλλαγές που υποδηλώνουν νευροεκφυλισμό ή ανεπαίσθητη γνωστική ή συμπεριφοριστική συμπτωματολογία. Όπως παραπάνω, διαπιστώνουμε ότι οι τρέχοντες διαθέσιμοι βιοδείκτες του ΕΝΥ και PET απεικόνισης του Aβ παρέχουν κυρίως αποδεικτικά στοιχεία της συσσώρευσης αμυλοειδούς και εναπόθεσης ινιδικών μορφών του αμυλοειδούς. Αν και περιορισμένα, τα τρέχοντα

25 δεδομένα δείχνουν ότι οι διαλυτές ή ολιγομερικές μορφές του Aβ είναι πιθανόν σε κατάσταση ισορροπίας με τις πλάκες, οι οποίες μπορεί να χρησιμεύσουν ως απόθεμα διαλυτών μορφών, αλλά παραμένει άγνωστο αν υπάρχει ένα αναγνωρίσιμο προ-πλακών στάδιο στο οποίο υπάρχουν μόνο διαλυτές μορφές του Aβ. Υπάρχουν επίσης αναδυόμενα δεδομένα από τις κοινωνικές ομάδες γενετικού κινδύνου που υποδηλώνουν ότι πρώιμες συναπτικές αλλαγές ενδέχεται να υπάρχουν πριν από την απόδειξη της συσσώρευσης αμυλοειδούς χρησιμοποιώντας τους τρέχοντες διαθέσιμους δείκτες αμυλοειδούς. Καθώς τα εργαστηριακά δεδομένα δείχνουν όλο και περισσότερο ότι οι ολιγομερικές μορφές του αμυλοειδούς μπορεί να είναι σημαντικές στον παθολογικό καταρράκτη, και υπάρχουν διεξαγόμενες εργασίες για την ανάπτυξη δοκιμασιών ΕΝΥ και πλάσματος για τις ολιγομερικές μορφές του Aβ, έτσι μπορεί να είναι πιθανό στο μέλλον να εντοπίσουμε ένα στάδιο της νόσου που προηγείται του σταδίου Ι. Τα πρότυπα για τον προσδιορισμό της «αμυλοειδούς-θετικότητας» ακόμη είναι σε εξέλιξη (βλέπε επόμενη ενότητα). Μολονότι οι πρόσφατες εργασίες εισηγούνται ότι μπορεί να υπάρχει μια τιμή κατώτατου ορίου για το Aβ42 στο ΕΝΥ που είναι προγνωστική της εξέλιξης από MCI σε άνοια AD, είναι άγνωστο κατά πόσο ένας παρόμοιος ουδός θα είναι πιο ακριβής στα άτομα με γνωστική ικανότητα φυσιολογική ή κοντά στο φυσιολογικό. Ομοίως, χρησιμοποιώντας τεχνικές απεικόνισης PET, παραμένει άγνωστο αν ένας συνοπτικός αριθμητικός ουδός μέσα σε μια συνολική φλοιώδη περιοχή ή μέσα σε μια συγκεκριμένη ανατομική περιοχή θα παρέχει πιο χρήσιμη προγνωστική αξία. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι αν και το Aβ42 του ΕΝΥ είναι έντονα αντιστρόφως συσχετισμένο με τις μετρήσεις της ποσοτικής PET αμυλοειδούς απεικόνισης (αναλογία τιμής κατανομής DVR ή τυποποιημένη τιμής πρόσληψης SUVr), υπάρχουν ορισμένα άτομα τα οποία παρουσιάζουν μειωμένο Aβ42 του ΕΝΥ τα οποία δεν θα μπορούσαν να θεωρηθούν θετικά του αμυλοειδούς στις σαρώσεις

26 PET. Παραμένει ασαφές κατά πόσον το εύρημα αυτό αντικατοπτρίζει διαφορετικά κατώτατα όρια που χρησιμοποιούνται σε αυτές τις τεχνικές ή εάν το μειωμένο Aβ42 του ΕΝΥ είναι ένας πρωιμότερος δείκτης της συσσώρευσης. Στάδιο 2. Θετικότητα αμυλοειδούς + αποδεικτικά στοιχεία για συναπτική δυσλειτουργία ή/και πρώιμο νευροεκφυλισμό Αυτά τα άτομα έχουν αποδεικτικά στοιχεία θετικότητας αμυλοειδούς και παρουσία ενός ή περισσοτέρων δεικτών της «προς τα κάτω» παθολογικής αλλαγής. Οι δείκτες περιλαμβάνουν συναπτική δυσλειτουργία ανιχνεύσιμη στην FDG-PET, ανιχνεύσιμη δυσλειτουργία δικτύων στην λειτουργική MRI, μεσολαβημένη από την tau νευρωνική ζημία ανιχνεύσιμη στις μετρήσεις tau ή φωσφο-tau στο ΕΝΥ ή/και νευρωνική απώλεια, όπως υποδηλώνεται από τη φλοιώδη ή ιπποκάμπια ατροφία που είναι ανιχνεύσιμη στην ογκομετρική MRI. Αναδυόμενες αποδείξεις δείχνουν ότι τα αποδεικτικά στοιχεία των βιοδεικτών για την συσσώρευση του Aβ συνδέονται συχνά με δείκτες δυσλειτουργίας και νευροεκφυλισμού σε ένα κατανεμημένο δίκτυο εγκεφαλικών περιοχών, που συμπεριλαμβάνει οπισθιο-μέσους φλοιούς (προσφηνοειδές λοβίο, οπίσθια αύλακα του προσαγωγίου και οπισθιοσπλήνιους φλοιούς), πλάγιο βρεγματικό, πλάγιο κροταφικό και περιοχές μέσου κροταφικού, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου και των ενδορρινικών φλοιών. Παρόλο που αυτές οι μελέτες έχουν δείξει ότι, κατά μέσο όρο, τα θετικά στο αμυλοειδές άτομα καταδεικνύουν σημαντικά μεγαλύτερες ανωμαλίες σ αυτούς τους δείκτες σε σύγκριση με τα αρνητικά στο αμυλοειδές άτομα, υπάρχει σημαντική εξατομικευμένη μεταβλητότητα. Εμείς υποθέτουμε ότι τα θετικά στο αμυλοειδές άτομα με αποδεικτικά στοιχεία πρώιμου νευροεκφυλισμού είναι πιο κάτω στην τροχιά, και σε μεταγενέστερα στάδια της προκλινικής AD. Παραμένει ασαφές κατά πόσον είναι εφικτό να εντοπιστούν διαφορές μεταξύ αυτών των άλλων βιοδεικτών της AD, αλλά υπάρχουν κάποια αποδεικτικά στοιχεία ότι η πρώιμη

27 συναπτική δυσλειτουργία, όπως εκτιμάται από τις τεχνικές λειτουργικής απεικόνισης όπως η FDG-PET και η λειτουργική MRI, μπορεί να είναι ανιχνεύσιμη πριν από την ογκομετρική απώλεια. Στάδιο 3. Θετικότητα αμυλοειδούς + αποδεικτικά στοιχεία νευροεκφυλισμού + ανεπαίσθητη γνωστική έκπτωση Εμείς διατυπώνουμε ότι τα άτομα που διαθέτουν αποδεικτικά στοιχεία βιοδεικτών συσσώρευσης αμυλοειδούς, πρώιμο νευροεκφυλισμό και αποδεικτικά στοιχεία ανεπαίσθητης γνωστικής έκπτωσης, βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο της προκλινικής AD, και πλησιάζουν στα σύνορα της ζώνης με τα αποδεκτά κριτήρια MCI. Αυτά τα άτομα μπορεί να παρουσιάσουν αποδεικτικά στοιχεία έκπτωσης από τη δική τους βασική γραμμή (ιδίως εάν ληφθούν υπόψη εικαζόμενοι μεσολαβητές της γνωστικής εφεδρείας), ακόμη και αν εξακολουθούν να αποδίδουν σε «φυσιολογικό» εύρος στις τυπικές γνωστικές μετρήσεις. Υπάρχουν αναδυόμενα αποδεικτικά στοιχεία ότι πιο ευαίσθητες μετρήσεις, ιδίως με ενδιαφέρουσες μετρήσεις επεισοδιακής μνήμης, μπορούν να εντοπίσουν πολύ ανεπαίσθητη γνωστική εξασθένηση. Παραμένει ασαφές αν η αυτο-δυσαρέσκεια για μείωση της μνήμης θα αποτελεί μια χρήσιμη πρόβλεψη της εξέλιξης, αλλά είναι πιθανό ότι ο συνδυασμός βιοδεικτών και υποκειμενικής εκτίμησης ανεπαίσθητων αλλαγών θα αποδειχθεί χρήσιμος. Ανάγκη για επιπρόσθετη μελέτη Προτείνουμε ένα γενικό πλαίσιο με κριτήρια βιοδεικτών για τη μελέτη της προκλινικής φάσης της AD, ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες εργασίες για να διευκρινιστούν οι βέλτιστες δοκιμασίες ΕΝΥ, οι αναλυτικές τεχνικές PET ή MRI, και ιδίως τα ειδικά κατώτατα όρια που απαιτούνται για να πληρούν τα κριτήρια αυτά. Υπάρχουν σημαντικές προκλήσεις στην εφαρμογή τυποποιημένων βιοδεικτών τιμών «ουδού» σε

28 κέντρα, μελέτες και χώρες. Εργασίες για την τυποποίηση και την επικύρωση των κατώτατων ορίων τόσο των βιοδεικτών με βάσει τα υγρά όσο και των απεικονιστικών βρίσκονται εν εξελίξει σε πολλά ακαδημαϊκά και φαρμακευτικής βιομηχανίας εργαστήρια και σε αρκετές πολυκεντρικές πρωτοβουλίες. Τα κριτήρια αυτά θα πρέπει να επικυρωθούν σε μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες φυσικού ιστορικού ή ως προσωρινά κριτήρια για τον προγραμματισμό των προληπτικών κλινικών δοκιμών. Για παράδειγμα, θα είναι σημαντικό για την καθιέρωση των δοκιμώνεπανελέγχων και τη μεταξύ-κέντρων αξιοπιστία των μετρήσεων των βιοδεικτών, να χαρακτηρισθεί περαιτέρω η αλληλουχία των αλλαγών των βιοδεικτών, και ο βαθμός που αυτοί οι βιοδείκτες προβλέπουν τη μετέπειτα κλινική έκπτωση ή το κλινικό όφελος. Παραμένει ασαφές εάν είναι ουσιαστικό ή εφικτό να γίνει η διάκριση μεταξύ του αμυλοειδούς ως παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη κλινικής AD έναντι της συσσώρευσης αμυλοειδούς ως το πρωιμότερα ανιχνεύσιμο στάδιο της AD. Το κατώτατο όριο της αμυλοειδούς-θετικότητας μπορεί επίσης να εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου, καθώς μπορεί να είναι πιο χρήσιμο για να καθορίσει αναδρομικά ένα «ουδό» βάσει της προγνωστικής αξίας. Μπορεί να είναι πιο εφικτό να επιλεγούν κοινωνικές ομάδες έρευνας για μεγάλες μελέτες αποκλειστικά βάσει της αμυλοειδούς-θετικότητας στο ΕΝΥ ή της PET αμυλοειδούς απεικόνισης, και να χρησιμοποιηθούν επιπρόσθετες μετρήσεις για τις εκ των υστέρων αναλύσεις για τον καθορισμό επιπρόσθετης προγνωστικής αξίας. Μολονότι οι πρόσφατες εξελίξεις στους βιοδείκτες επέφεραν επανάσταση στην ικανότητά μας να εντοπίζουμε αποδεικτικά στοιχεία της πρώιμης παθολογίας AD, εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη για την ανάπτυξη νέων βιοδεικτών. Ειδικότερα, παρόλο που οι τρέχοντες βιοδείκτες του αμυλοειδούς παρέχουν αποδεικτικά στοιχεία της Aβ εναπόθεσης,

29 ένας in vivo δείκτης των ολιγομερικών μορφών του Aβ θα είχε μεγάλη αξία. Απαιτούνται επίσης δείκτες που απεικονίζουν την ενδονευρωνική παθολογία, συμπεριλαμβανομένων των ειδικών δεικτών τολυπίων και άλφα-συνουκλεΐνης. Επιπλέον, πιο ευαίσθητοι βιοδείκτες που μπορούν να εντοπίσουν πρώιμη συναπτική δυσλειτουργία και διάσπαση νευρικών δικτύων μπορεί να είναι χρήσιμοι για να αποτυπώσουμε την έγκαιρη απάντηση σε θεραπείες που μειώνουν το αμυλοειδές, πριν από το στάδιο της νευρωνικής απώλειας. Τέλος, μπορεί να είμαστε σε θέση να χρησιμοποιήσουμε τους τρέχοντες διαθέσιμους βιοδείκτες ως ένα νέο «χρυσό πρότυπο» για να επαναξιολογήσουμε απλούς δείκτες αίματος και ούρων που απορρίφθηκαν, βάσει της υπερβολικής επικάλυψης μεταξύ των κλινικά φυσιολογικών και ασθενών με AD. Το σημαντικό ποσοστό των κλινικά φυσιολογικών ατόμων τα οποία είναι θετικά στο αμυλοειδές τόσο στο ΕΝΥ όσο και στην PET απεικόνιση μπορεί να έχουν κατατροπώσει τις προηγούμενες μελέτες που επιχείρησαν να διαφοροποιήσουν τους «φυσιολογικούς» ελέγχους από την AD. Ομοίως, απαιτείται επιπρόσθετη εργασία για την αναγνώριση και επικύρωση των νευροψυχολογικών μετρήσεων για να εντοπίσουν τις πρωιμότερες κλινικές εκδηλώσεις της AD. Θα πρέπει να αναπτύξουμε ευαίσθητες μετρήσεις σε πολλαπλούς γνωστικούς τομείς που θα αποκαλύψουν έγκαιρα τη συναπτική δυσλειτουργία σε νευρωνικά δίκτυα που είναι ευάλωτα στην πρώιμη παθολογία της AD. Πρέπει επίσης να αναπτύξουμε μετρήσεις πολύ πρώιμης λειτουργικής αλλαγής σε άλλους τομείς, συμπεριλαμβανομένης της κοινωνικής αλληλεπίδρασης, διάθεσης, ψυχοκινητικών πτυχών της λειτουργίας, και λήψης αποφάσεων. Οι μετρήσεις αυτές θα μας επιτρέψουν να συνδέσουμε καλύτερα την παθολογία με την εμφάνιση κλινικής συμπτωματολογίας, και μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι για την παρακολούθηση της απάντησης σε πιθανές ασθενειο-τροποποιητικές θεραπείες σε αυτά τα πολύ πρώιμα στάδια.

30 Τα προτεινόμενα κριτήρια εφαρμόζονται κατά κύριο λόγο σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο λόγω προχωρημένης ηλικίας, καθώς τα κριτήρια ένταξης για δοκιμές σε φορείς αυτοσωμικών κυρίαρχων μεταλλάξεων και ομόζυγους φορείς APOE ε4 πιθανότατα θα καθορισθούν κυρίως από τη γενετική κατάσταση. Οι δοκιμές σε πληθυσμούς γενετικούκινδύνου θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν τα ανωτέρω κριτήρια για τη σταδιοποίηση ατόμων εντός της προκλινικής φάσης της AD. Σε κοινωνικές ομάδες γενετικού-κινδύνου, είναι δυνατόν ακόμη και να εντοπιστεί ένα ακόμα προγενέστερο στάδιο της προσυμπτωματικής AD, πριν από το σημείο όπου ήδη υπάρχει ανιχνεύσιμη εγκεφαλική αμυλοείδωση. Πολλές μελέτες FDG-PET και fmri υπέδειξαν ότι αποδεικτικά στοιχεία συναπτικής δυσλειτουργίας ενδέχεται να υπάρχουν σε νέους και μεσήλικες φορείς APOE ε4, και μπορεί να υπάρχουν άλλες βιολογικές μεταβολές που παρίστανται πριν από τις σημαντικές εναποθέσεις ινιδικών μορφών αμυλοειδούς που θα ανταποκρινόταν κατά προτίμηση στην προσυμπτωματική παρέμβαση. Τέλος, παράλληλα με την περαιτέρω ανάπτυξη νέων βιολογικών, γνωστικών, και συμπεριφοριστικών δεικτών, απαιτείται το συντομότερο δυνατόν να ξεκινήσουμε, μεγάλες διαμήκεις μελέτες με υπάρχοντες δείκτες, συμπεριλαμβανομένου του σχεδιασμού παρεμβατικών δοκιμών για προκλινικούς πληθυσμούς. Υπάρχει ένας αριθμός αναπτυσσόμενων προσπαθειών για τη σχεδίαση και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών τόσο σε γενετικού-κινδύνου όσο και σε θετικά στο αμυλοειδές ηλικιωμένα άτομα, συμπεριλαμβανομένου του Δικτύου Κυρίαρχα Κληρονομούμενης Alzheimer (DIAN μελέτη της οικογενειακής AD), της Πρωτοβουλίας Πρόληψης της Alzheimer, και της δοκιμής Αντι- Αμυλοειδικής Θεραπείας σε Ασυμπτωματική AD (Α4) που εξετάζεται από τη Συνεργική Μελέτη της Νόσου Alzheimer (ADCS).