EE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED
|
|
- Αρσένιος Μανωλάς
- 7 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2 D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes, mis esitati 21. detsembril, 04, mis on käesolevasse tervikuna kaasatud. TEHNIKA TASE 2 D-vitamiini retseptor (VDR) on igandist sõltuv transkriptsioonifaktor, mis kuulub tuumahormooni retseptorite ülemsugukonda. VDR proteiinil on 427 aminohapet ja molekulmass ~0 kda. VDR ligand, 1α,2-dihüdroksüvitamiini D3 (D-vitamiini hormonaalselt aktiivne vorm) toimet vahendab selle vastasmõju tuumaretseptoriga, mis on tuntud kui D-vitamiini retseptor ( VDR"). VDR ligand, 1α,2-dihüdroksüvitamiin D3 (1,2(OH) 2 D 3 ) toimib erinevatele kudedele ja rakkudele, mis on ega pole seotud kaltsiumi ja fosfaadi homeostaasiga. 1α,2-dihüdroksüvitamiin D3 toime erinevates süsteemides lubab järeldada laia kliinilist rakendusala. Ent konventsionaalsete VDR igandite kasutamine pärsib nende seotud toksilisus, nimelt hüperkaltseemia (kõrgendatud seerumi kaltsium). Tänapäeval manustatakse 1α,2(OH) 2 D 3, mida turustatakse Rocaltrol raviainena (Hoffmann-La Roche toode), neerupuudulikkusega patsientidele, kes kannatavad kroonilise neerudialüüsi all, et ravida hüperkaltseemiat ja sellest tingitud metaboolset luuhaigust. Teised raviained, näiteks Calcipotriol (1α,2(OH) 2 D 3 sünteetiline analoog), demonstreerivad suurendatud seostumise afiinsuse eraldamist VDR suhtes hüperkaltseemilisest aktiivsusest. 1α,2(OH) 2 D 3 keemiline modifitseerimine on andnud analooge nõrgestatud kaltsiumi mobilisatsiooni toimetega (R. Bouillon et. al., Endocrine Rev. 199,16, 0-27). Üht sellist analoogi, Dovonex raviaine (Bristol-Meyers Squibb Co. toode), kasutatakse tänapäeval Euroopas ja Ameerika Ühendriikides leebe kuni mõõduka psoriaasi paiksel ravil (K. Kragballe et. al., Br. J. Dermatol. 1988, 119, ).
3 2 Teine D3-vitamiini toimeid on kirjeldatud publikatsioonis: Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, autoriteks Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 01, 8, Ehkki nende VDR igandite abil on saavutatud teatud määral eraldus kasulikku toime ja kaltsiumit tõstvate (kaltseemiliste) toimete vahel, pole tänaseni eraldus olnud piisav, et lubada suukaudset manustamist, ravimaks selliseid haigusseisundeid nagu osteoporoos, vähid, leukeemiad ja tõsine psoriaas. Üheks peamiseks häirete klassiks, millele võib olla kasulik VDR vahendatud bioloogiline efektiivsus hüperkaltseemia puudumisel on osteoporoos. Osteoporoos on süsteemne häire, millele on iseloomulik vähenenud luumass ja luukoe mikroarhitektuurne kahjustumine, mis tingib luude hapruse ja suurenenud vastuvõtlikkuse puusa-, selgroo- ja randmemurdude suhtes (MTO 1994). Osteoporoos mõjutab hinnanguliselt 7 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides, Euroopas ja Jaapanis. Viimaste aastate jooksul on tutvustatud mitmeid antiresorptiivseid teraapiaid. Need hõlmavad bifosfonaate, hormoonasendusravi (HAR), selektiivset östrogeeni retseptori modulaatorit (SERM) ja kaltsitoniine. Need ravid vähendavad luuresorptsiooni, luude moodustumist ja suurendavad luutihedust. Ent ükski neist ravidest ei suurenda tegeliku luumahtu ega taasta kaotatud luu arhitektuuri. Teiseks peamiseks häireks, millele võiks olla kasulik VDR vahendatud bioloogiline aktiivsus, on psoriaas. Psoriaas on üks kõige tavalisemaid dermatoloogilisi haiguseid ning on krooniline põletikuline nahahaigus, millele on iseloomulik erütematoossed, teravalt demarkeeritud paapulid ja ümarad naastud, mis katab hõbedased soomused. Sünteesitud on VDR ligandeid, millel on vähendatud kaltseemiline potentsiaal. Näiteks on bisfenüül ühendite klassi, mis väidetavalt kopeerivad 1α, 2- dihüdroksüvitamiin D3, kirjeldatud USA patendis nr. 6,218,430 ja artiklis: Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α, 2-Dihüdroksüvitamin D3, Marcus F. Boehm, et. al., Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No., lk
4 3 Sünteetilisi VDR ligandeid, millel on arüül-tiofeen tuum, on kirjeldatud Ameerika Ühendriikide patendi eeltaotluses SN 60/384,1, esitatud 29. mail 02 (WO 03/1,978), ja sünteetilisi VDR ligandeid, millel on fenüül-bensoksasooli tuum, on kirjeldatud Ühendriikide patendi eeltaotluses SN 60/638,029 esitatud 21. detsembril 04. Endiselt on tarvis parendatud ravi, kasutades alternatiivseid või parendatud raviaineid, mis kopeerivad 1α, 2-dihüdroksüvitamiini D3, et stimuleerida luude moodustumist, taastada luude kvaliteeti ja ravida teisti haigusi, hüperkaltseemilisi toimeid avaldamata. LEIUTISE OLEMUS On leiutud, et uudsed ühendid fenüül-naftaleeni tuumaga valemiga (PN)" on efektiivsed D-vitamiini retseptori modulaatorid (VDRM): VDR moduleerivate toimetega leiutise ühendid on tähistatud valemiga I, kus muutujad R, R, RP, RP 3, L P1, L P2, Z P, RN, L NP ja Z NP omavad alljärgnevas toodud tähendusi. Antud leiutis käsitleb samuti ravimkoostisi, mis sisaldavad farmatseutiliselt efektiivses koguses ühendeid valemiga I või nende farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, kas üksi või kombineerituna farmatseutiliselt vastuvõetavate tugiainetega ja/või abiainetega. Antud leiutis käsitleb samuti ravimkoostis, et ravida või ennetada osteoporoosi, mis sisaldab farmatseutiliselt efektiivses koguses D-vitamiini retseptor-modulaatori
5 4 ühendit valemiga I üksi või kombineerituna farmatseutiliselt efektiivsetes koguses kaasaineid, mida konventsionaalses osteoporoosi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ravimkoostist, et ravida või ennetada psoriaasi, kasutades farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes D-vitamiini retseptor-modulaator ühendit üksi või koos farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida konventsionaalses psoriaasi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ravimkoostist, et ravida või ennetada eesnäärmevähki, kasutades farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes D-vitamiini retseptor-modulaator ühendit valemiga I üksi või koos farmatseutiliselt efektiivsetes kogustes kaasainetega, mida konventsionaalses eesnäärmevähi ravis kasutatakse. Antud leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I kasutamist, et toota ravimeid, et ravida haigusseisundeid, mis reageerivad D-vitamiini retseptori liganditele. Antud leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I kasutamist, et toota ravimeid, et ravida ja ennetada järgmisi haigusseisundeid: akne, aktiiniline keratoos, alopeetsia, Alzheimeri tõbi, autoimmune indutseeritud diabeet, healoomuline eesnäärme hüperplaasia, põievähk, luumurrud, rinnavähk, Crohni tõbi, eesnäärmevähk, käärsoolevähk, tüüp I diabeet, transplantaat peremehe vastu siirdevastus, hüperkaltseemia, tüüp II diabeet, leukeemia, polüskleroos, ebapiisav seebuni eritamine, osteomalaatsia, osteoporoos, ebapiisav dermaalne tugevus, ebapiisav dermaalne hüdratsioon, müelodüsplastiline sündroom, psoriaatriline artriit, psoriaas, neerude osteodüstroofia, reumatoidartriit, skleroderma, seborroiline dermatiit, nahavähk, süsteemne luupus erütematoos, naharakkude kahju villistidest (villistavatest ainetest), haavandiline koliit ja kortsud. LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS 2 Definitsioonid: Termin mädakolle tähendab kahjulikke komplikatsioone, mida sageli seostatakse kirurgiaga, traumaga või haigustega, mis soodustavad peremehel mädakollete moodustumist kapseldatud bakterite lümfotsüütidest, makrofaagidest ja nõnda edasi.
6 Termin adhesioon tähendab pindade kahjulikku ja ebanormaalset ühendumist, mis on tavaliselt eraldi, sest põletikulise protsessi tulemusel tekib uus kiuline kude. Termin leiutise ühend tähendab ühendit valemiga I, mis on toodud käesolevas kirjeldatud näidete või sünteesiskeemide saadustena. Termin toimeaine tähendab leiutise ühendit. Termin sinep hõlmab nii väävli sinepeid kui ka lämmastiku sinepeid, kas üksi või kombineerituna. Selliste ühendite näideteks on villistid; bis(2-kloroetüül)sulfiid (kemikaali sümbol HD), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl 1,2-bis(2-kloroetüültio)etaan (kemikaali sümbol Q), Cl(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl; bis(2-kloroetüültioetüül)eeter, Cl(CH 2 ) 2 S (CH 2 )O(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 Cl (kemikaali sümbol T); tris(2-kloroetüül)amiin (kemikaali sümbol HN 3 ) N(CH 2 CH 2 Cl) 3 ; N-metüül-2,2 -diklorodietüülamiin (kemikaali sümbol NH 2 ); ja 2,2 -diklorotrietüülamiin, CH 3 CH 2 N(CH 2 CH 2 Cl) 2 (kemikaali sümbol NH 1 ). Käesolevas kasutatud termin heteroarüül tähendab alljärgnevas illustreeritud heteroarüüle:
7 6, kus punktiirjoon, mis on risti sirgjoonega, tähistab sidet radikaali aatomi ja ülejäänud molekuli vahel. Termin (happeline rühm) tähendab orgaanilist rühma, mis toimib prootoni doonorina, mis suudab siduda vesinikku. (Happelise rühma) näide valitakse rühmast, kus sisalduvad järgnevad: karboksüülhape, atsüülsulfonamiid, tetrasolüül, asendatud heteroarüülid happeliste vesinikega, s.t. hüdroksüülrühmad. Termin imetaja tähendab inimesi. Terminid halo" ja halogeen tähendavad fluori, kloorid, broomi ja joodi. Antud leiutise eelistatud halogeeniks on fluor. Kui käesolevas pole märgitud teisiti, kasutatakse keemilisi termineid nende tavatähenduses, nagu mõistavad neid antud valdkonna spetsialistid. Termin C 1-3 alküül" viitab alküülrühmale, mis valitakse metüüli, etüüli, n-propüüli ka isopropüüli seast. Lühendid: Me" on metüül; Et" on etüül; ipr" või i-pr" on 1- metüületüül; ja tbu" või t-bu" on 1,1-dimetüületüül. Termin haruline C 3 -C alküül" on alküülrühm, mis valitakse 1-metüületüülist; 1- metüülpropüül; 2-metüülpropüül; 1,1-dimetüületüül; 1,1-dimetüülpropüül; 1,2- dimetüülpropüül; või 2,2-dimetüülpropüül. Eelistatud harulised C 3 -C alküülrühmad on 2-metüülpropüül ja 1,1-dimetüületüül, koos 1,1-dimetüületüül rühmaga, mis on kõige eelistatud.
8 7 Termin alkenüül tähendab alifaatseid rühmi, kus ühenduspunktiks on süsiniksüsinik kaksikside, näiteks vinüül, 1-propenüül ja 1-tsükloheksenüül. Alkenüüli rühmad võivad olla sirge, või harulise ahelaga, tsüklilised või vastavad kombinatsioonid ja valikuliselt asendatud. Mõistetakse, et alkenüül rühmad sisaldavad üht või mitut kaksiksidet. Enamgi veel, alkanüül rühmad võivad sisaldada asendilisi isomeere kaksiksidemete juures, s.t. trans (Z) või cis (E) isomeere. Sobivatel alkenüül rühmadel on umbes 2 kuni süsiniku aatomit. Samuti mõistavad antud valdkonna spetsialistid, et leiutise ühendid võivad eksisteerida kahel või enamal tautomeersel kujul. Kõik sellised tautomeersed vormid kuuluvad antud leiutise raamistikku. Termin C 1 -C alküül tähendab küllastunud alifaatseid rühmasid, kaasa arvatud sirge või harulise ahelaga ja tsüklilisi rühmasid ja vastavaid kombinatsioone. C 1 -C alküülrühmade näideteks on metüül, etüül, n-propüül, 1-metüületüül; n-butüül, 1- metüülpropüül; 2-metüülpropüül; 1,1-dimetüületüül; n-amüül, 1,1-dimetüülpropüül; 1,2-dimetüülpropüül; ja 2,2-dimetüülpropüül. Termin tsükloalküül sisaldab orgaanilisi radikaale, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit tsükli liikmetega. Näideteks on muuhulgas: tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül ja tsükloheksüül. Kui asendatud, võidakse asendajad valida järgnevast: halo, hüdroksüül, -CN, C 1 -C 3 alküül, -SH, -OC 1 -C 3 alküül ja -SC 1 - C 3 alküül. Termin tsükloalkenüül" sisaldab orgaanilisi radikaale, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit tsükli liikmetena; näideteks on muuhulgas: tsüklopropenüül, tsüklobutenüül, tsüklopentenüül ja tsükloheksenüül Termin C 1 -C haloalküül" on alküülrühm, mis sisaldab üht või mitut halogeeni aatomit. Termin C 1 -C fluoroalküül" on alküülrühm, mis sisaldab fluori ja orgaanilisi radikaale, näiteks -CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CF 2 CF 3, -CHFCF 3, -CH 2 CF 3, - CH 2 CHF 2 ja -CH 2 CH 2 F, kusjuures eelistatud on -CF 3. Termin hüdroksüalküül" tähendab alküül rühma, millel on vähemalt üks hüdroksüülrühm. Vastavateks näideteks on muuhulgas: 3-metüül-3- hüdroksüpentüül, 3-metüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-metüül-3-hüdroksüpentünüül,
9 8 3-etüül-3-hüdroksüpentüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentünüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentenüül, 3-etüül-3-hüdroksü-4-metüülpentünüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentenüül, 3-propüül-3-hüdroksüpentünüül, 1-hüdroksü-2- metüül-1-(metüületüül)propüül, 2-metüül-3-hüdroksü-4,4-dimetüülpentüül, 2- metüül-3-hüdroksü-3-etüülpentüül, 2-etüül-3-hüdroksü-3-etüülpentüül, 2-etüül-3- hüdroksü-4,4-dimetüülpentüül, 1-hüdroksütsükloalkenüül; ja 1-hüdroksütsükloalküül. Termin hüdroksütsükloalküül" tähendab radikaali üldvalemiga:, kus w on täisarv 1 kuni 6 ning hüdroksül radikaal on asendatud mistahes tsüklil süsiniku aatomiga. Näideteks on muuhulgas: 2-hüdroksütsükloheksüülmetüül, 3- metüül-2-hüdroksütsükloheksüüloksü, 3-metüül-2-hüdroksütsükloheksüülmetüül ja 3,3-dimetüül-2-hüdroksütsükloheksüüloksü. Termin 1-hüdroksütsükloalküül" tähendab radikaali üldvalemiga:, kus w omab ülaltoodud tähendust. 1-hüdroksütsükloalküüli radikaalide näideteks on muuhulgas: 1-hüdroksütsüklopropüül, 1-hüdroksütsüklobutüül, 1- hüdroksütsüklopentüül, 1-hüdroksütsükloheksüül, 1-hüdroksütsükloheptüül ja 1- hüdroksütsüklooktüül. Termin oksotsükloalküül tähendab radikaali üldvalemiga:,
10 9 kus w omab ülaltoodud tähendust. Oksotsükloalküüli ühenduspunkt nimetatud molekuliga ei pruugi olla piiratud süsinikuga, mis külgneb karbonüüli süsinikuga, ent neid saab kinnitada mistahes süsiniku aatomite kaudu, mis moodustavad tsüklid. Oksotsükloalküüli radikaalide näideteks on muuhulgas: 2- oksotsükloheksüüloksü, 2-oksotsükloheksüülmetüül, 3-metüül-2- oksotsükloheksüüloksü, 3-metüül-2-oksotsükloheksüülmetüül, 3,3-dimetüül-2- oksotsükloheksüüloksü, 3,3-dimetüül-2-oksotsükloheksüülmetüül ja 2- hüdroksütsükloheksüüloksü. Teatud leiutise ühendid eksisteerivad isomeersete konfiguratsioonidena, millel on kiraalsed tsentrid, s.t., diastereomeerid ja enantiomeerid. Leiutise ühendite isomeersed vormid kuuluvad samuti antud leiutise raamistikku. Kõik erinevad isomeerid võidakse valmistada üksikute isomeeridena ja/või eraldatakse üksikuteks isomeerideks meetoditel, mis on antud valdkonna spetsialistidele teada. Seega võidakse antud leiutise ühendeid kasutada kas üksiku isomeerina või isomeersel kujul, samuti võidakse leiutise ühendeid kasutada isomeeride kombinatsioonidena. Alljärgnevas illustreeritud sakiline" side tähistab seda süsinikku, millega see on kinnitunud, ning võib eksisteerida mõlema konfiguratsioonina, s.t., R või S. Antud valdkonna spetsialistid mõistavad samuti, et leiutise ühendid võivad eksisteerida kahel või enamal tautomeersel kujul. Kõik sellised tautomeersed vormid kuuluvad antud leiutise raamistikku. Leiutise ühendid: 2 Leiutise ühendid, millel on vitamiini retseptori moduleeriv (VDRM) aktiivsus, on tähistatud valemiga (I), või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad:,
11 kus R ja R valitakse sõltumatult C 1 -C alküülist, C 1 -C haloalküülist või moodustavad koos R ja R asendatud või asendamata küllastunud või küllastumata tsükloalküüli tsüklit, millel on 3 kuni 8 süsiniku aatomit; RP 3 ja RN valitakse sõltumatult järgnevast: vesinik, halo, C 1 -C alküül, C 1 -C haloalküül, -O- C 1 -C alküül, -S- C 1 -C alküül, -O- C 1 -C haloalküül, -CN, -NO 2, atsetüül, -S-C 1 -C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül ja C 3 - C tsükloalkenüül. RP valitakse järgnevast: vesinik, halo, C 1 -C alküül, C 1 -C haloalküül, -O-C 1 - C alküül, -S-C 1 -C alküül, -O-C 1 -C haloalküül, -CN, -NO 2, atsetüül, -S-C 1 - C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül ja C 3 -C tsükloalkenüül; (L P1 ), (L P2 ), ja (L NP ) on divalentsed seonduvad rühmad, mis valitakse sõltumatult sidemest, -(CH 2 ) m -CH(OH)-, -(CH 2 ) m -O-, -(CH 2 ) m -S-, -(CH 2 ) m -S(O)-, -(CH 2 ) m -S(O) 2 -, -(CH 2 ) m -N(R40)-, -(CH 2 ) m C(R40)(R41)-, -(CH 2 ) m C(O)-, -N(R40)-C(O)-, - (CH 2 ) m CH=CH- ja -(CH2)m-C=C-; kus m on 0-; R40 ja R41 valitakse mõlemad sõltumatult järgnevast: vesinik, C 1 -C alküül, C 1 -C hüdroksüalküül, C 1 -C haloalküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül, C 3 - C tsükloalkenüül; Zp valitakse järgnevast: haruline C 3 -C alküül, C 3 -C hüdroksüalküül, C 3 -C hüdroksüalkenüül, C 3 -C hüdroksüalkünüül, C 3 -C hüdroksütsükloalküül, C 4 -C hüdroksütsükloalkenüül ja oksotsükloalküül; Z NP valitakse järgnevast: C 1 -C alküül, C 2 -C alkenüül, C 3 -C tsükloalküül, C 3 -C tsükloalkenüül, C 1 -C hüdroksüalküül, C 1 -C haloalküül, C 1 -C alküülarüül, C 1 -C 2 30 hüdroksüalküülarüül, C 0 -C alküül-co 2 H, C 0 -C alküül-tsükloalküül-co 2 H, C 0 -C alküül-n(r40)(r41), -X-(C 1 -C alküül), -X-(C 1 -C alkenüül), -X-(C 3 -C tsükloalküül), - X-(C 3 -C tsükloalkenüül), -X-(C 1 -C haloalküül), -X-(C 1 -C hüdroksüalküül), -X-( C 1 - C alküülarüül), -X(O C 1 -C alküül), -XN(R40)(R41), -XN(R40)arüül, -N(CH 3 )(OCH 3 ), -N(OH)(CH 3 ), -N(R42)-(C 1 -C alküül)co 2 H, -N(R42)-(C 1 -C alküül)c(o)(c 1 - C alküül), -N(R42)-(C 1 -C aküül)c(o)(oc 1 -C alküül), -N(R42)-SO 2 -(C 1 -C alküül), - NR(42)-S(O)-(C 1 -C alküül), -P(O)-(OC 1 -C alküül) 2, heteroarüül ja - N=C(R40)N(R40)(R41); R42 valitakse järgnevast: H, C 1 -C 3 alküül ja C 1 -C 3 haloalküül; ja X valitakse järgnevast: O, C(O), C(S), S(O) ja SO 2 ;
12 11 tingimusel, et -(L NP )-Z NP on asendatud kas 12 või 13 asendis naftaleeni tsüklil. Antud valdkonna spetsialistid mõistavad, et käesolevas nimetatud üksikud kahevalentsete linkerite rühmad (L P1 ), (L P2 ) ja (L NP ) võidakse kinnitada mõlemale poole bensoksasooli tuuma. Näiteks võidakse linker -N(R40)-C(O)- kinnitada naftaleeni tuumale kas lämmastikuga või alternatiivselt võidakse karbonüüli süsinik kinnitada naftaleeni tuumale. Eelistatud teostusnäidetes hõlmavad leiutise ühendid ühendit valemiga I, millel on eelistatud asendajad; R ja R on sõltumatult metüül või etüül; RP on vesinik või metüül; RP 3 ja RN on sõltumatult vesinik, metüül, etüül, -O-metüül või tsüklopropüül; (L P1 ) on side; (L P2 ) on side, -CH 2 -, -CH(OH)- või -C(Me)oH-; (L NP ) on side, -C(O)-, -C(O)NH- või -C(O)N(Me)-; Zp on 1,1-dimetüületüül, 1-hüdroksütsüklopentüül, 1-hüdroksütsükloheksüül, 3- etüül-3-hüdroksüpentüül, 3-etüül-3-hüdroksüpentenüül või 3-etüül-3- hüdroksüpentünüül, Z NP on -CO 2 H, -N(R40)(R41), -NMe-CH 2 -C(O)OH, -NMe-CH 2 -C(O)OMe, -NMe- CH 2 -C(O)OEt, -NMe-CH 2 -C(O)OiPr, -NMe-CH 2 -C(O)tBu, -tsüklopropüül-c(o)oh, - tsüklobutüül-c(o)oh, -NMe-C(Me) 2 -C(O)OH, -C 0 -C 3 alküül-(tsükloalküül)-c(o)oh ja -CH 2 CO 2 H. Leiutise eelistatud ühendid ja soolad on tähistatud valemitega C 1 kuni C 8 järgnevalt:
13 12
14 13, kus R 1 on H, Me või Et; R 2 on H või Me; R 3 on H Me või Et; ja R 4 on H või Me. Eriti eelistatud ühenditeks on ühendid, mis on tähistatud üldvalemitega C 1 -C 8, kus R 1 on Me või Et; ning R 2 ja R 3 on üksikult H või Me. NÄITED Katsete üldtingimused: Lähtematerjal/vahesaadus on ühend vahetult eelnevatest näidetest, kui pole märgitud teisiti. Kõik reaktsioonid teostatakse lämmastiku/argooni atmosfääris segatavas reaktsioonianumas ja toatemperatuuril, kui pole märgitud teisiti. Kui pole märgitud teisiti, on märge, et orgaaniline kiht on MgSO 4 /Na 2 SO 4 kuivatatud"/ kuivatatud MgSO 4 /Na 2 SO 4 abil" defineeritud lahuse segamisega või pöörlemisega kuivatusainega (MgSO 4 ja/või Na 2 SO 4 ) - m, seejärel filtreeritakse kuivatusaine välja, et saada veevaba filtraat. Analoogseteks mitmeetapilisteks meetoditeks antakse saagis kas viimasel etapil või üldistel paljudel etappidel, nagu märgitud. Lahused on kontsentreeritud vahemikus 2-7 C vähendatud rõhul (0.0 kuni 1mm). Kui pole märgitud teisiti, tähendab jääk puhastatakse kromatograafias jäägi silikageel kromatograafiat mõõdukal lämmastiku rõhul (kiirkromatograafia) või keskmise sruve kromatograafia süsteemides, kasutades silikageeli ja toorsaaduse suhet ~ -0. HPLC jaoks on toodud tingimused vaid analüütilisteks etappideks. Ettavalmistavad HPLC puhul on eluent sarnane analüütilise HPLC eluendiga.
15 14 Õhekihi kromatograafia teostatakse silikageeli plaatidel UV ja/või sobiva värvimislahusega. NMR spektrid saadakse kas 300 või 400 mhz spektromeetriga. NMR andmed on toodud märkimaks, et spekter on kooskõlas määratud struktuuriga. Andmeteta NMR" tähendab, et spekter on kooskõlas määratud struktuuriga. HRMS - kõrglahutusmass-spektromeetria ES-MS elektropihustuse massispekter Lühendid: Aq viitab veele d - päev ekv - ekvivalent h - tund m - minut küllast. - küllastatud disp - dispersioon kvant - kvantitatiivne rt - retentsiooniaeg (mõlemad väiksed tähed, et minimeerida segadust terminiga RT) RT toatemperatuur TABEL 1 Keemilised terminid 2 30 Termin BF3-OEt 2 MeOH BnBr NMO CH 2 Cl 2 NMP DMAP Na-S-R 3 Definitsioon boortrifluoriid eteraat metanool bensüül bromiid 4-metüülmorfoliin N-oksiid diklorometaan N-metüülpürrolidiin-2-oon 4-(dimetüülamino)püridiin naatrium alküülmerkaptiid
16 2 30 DMF PBr 3 DMSO Pd(DPPF) DPPB Pd(OAc) 2 DPPF Pd(TPP) 4 EDCI Pd-C EEDC Pd-C/H 2 EtMgBr ptsa EtOAc Pyr EtOH Red-Al H 2 R 2 MgBr H 2 NCH 2 CO R 3 MgBr Hept R MgBr Hex R 3 S(O) 2 Cl HN(OMe)Me R 2 S(O) 2 NH 2 HNMe 2 TBSCl HATU N,N-dimetüülformamiid fosfortribromiid Dimetüülsulfoksiid pallaadium dikloro[1,1 -bis(difenüülfosfino)ferrotseen 1,4-bis(difenüülfosfiino) pallaadium(ii)butaan atsetaat dikloro[1,1 - bis(difenüülfosfiino) ferrotseen pallaadium tetrakistrifenüülfosfiin 3-etüül-1-[3-(dimetüülamino)propüül]karbodiimiid vesinikkloriid pallaadium söel Dietüül tsüanamiid pallaadium söel koos vesiniku rõhuga etüül magneesiumbromiid para-tolueensulfoonhape etüülatsetaat püridiin etanool naatrium bis(2-metoksüetoksü)alumiinum hüdriid vesiniku rõhul alküül magneesiumbromiid metüül glütsinaat alküülmagneesium bromiid heptaan alküülmagneesium bromiid heksaanid alküülsulfonüülkloriid N-metüül-O-metüül hüdroksüülamiin alküülsulfonamiid dimetüülamiin tert-butüüldimetüülsilüül kloriid O-(7-asabensotriasool-1-üül)- N,N,N,N -tetrametüül uroonium heksafluorofosfaat
17 tbuc(o)c H2Br HOAT Tf 2 O HOBT TFA K 2 CO 3 THF LAH Ti(OiPr) 4 LDA LiHMDS TMS-atsetüleen Lindlar katalüsaator TPAP mcpba BnHaliid TPA PHA NaHMDS NMM 16 1-bromopinakoloon 7-asa-1-hüdroksü bensotriasool trifluorometaansulfoonhappe anhüdriid 1-hüdroksübenzotriazole trifluoroäädikhape kaaliumkarbonaat tetrahüdrofuraan liitiumalumiinium hüdriid titaantetraisopropoksiid liitiumdiisopropüül amiid liitiumheksametüül disilasiid trimetüülsilüül atsetüleen Pd-CaCO 3 -PbO tetrapropüülammoonium perrutenaat meta-kloroperbensoehape bensüülhaliid 12-O-tetradekanoüül 13-atsetaat (Sigma) fütohemaglutiniin (Sigma) naatriumheksametüül disilasiid N-metüülmorfoliin
18 Üldmeetodid 17 Skeem 1 6-hüdroksü-2-naftoiinhapet esterdatakse alkanoolis koos happe katalüüsiga (HCl, väävelhape või tolueensulfoonhape) toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ester 1. Ester 1 kaitstakse, näiteks bensüülhaliidi ja alusega, et saada kaitstud ester 2. Estrit 2 töödeldakse alküül Grignard reaktiivi liiasega (2 kuni
19 18 ekv.) dietüüleetris või THF temperatuuril 0 C kuni toatemperatuuril, et saada tertkarbinool 3. Karbinool 3 hüdrogeenitakse katalüsaatoriga, nt. pallaadium söel, et saada kaitsmaa karbinool 4. Karbinool 4 reageeritakse Tf 2 O, et saada triflaat, mis veetustub Z/E-olefiin töödeldes. Trifaat reageeritakse süsinikoksiidiga (1 kuni 0 psi) ja pallaadium katalüsaatoriga (0.1 kuni %) alkanoolis koos DMF toatemperatuuril kuni 0 C 8 kuni 48 h, et saada ester 6. Ester 6 alküülib ortoasendatud fenooli Lewis happe kohalolekul, näiteks boortrifluoriid eteraat (0.01 kuni ekv.) toatemperatuuril, et saada diarüülmetaan 7. Erinevad orto-asendatud fenoolid on kaubanduslikult saadavad või hõlpsasti valmistatavad antud valdkonna spetsialistide poolt. Diarüülmetaani 7 vaba hüdroksüül alküülitakse alfa-halo ketooniga (z-c(o)ch 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm), et saada ketoester 8. Ketoester 8 seebistatakse liitium-, naatrium- või kaaliumhüdroksiidiga alkanoolis toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ketohape 9. Ketohape 9 redutseeritakse karbinooliks, rakendades liitum- või naatrium boorhüdriidi või tsüanoboorhüdriidi alkanoolis toatemperatuuril.
20 19 Skeem II. 2,7-dihüdroksünaftaleen reageeritakse Tf 2 O anhüdriidiga (0.9 kuni 1.3 ekv.), et saada monotriflaat 11. Triflaat 11 reageeritakse süsinikoksiidiga (1-0 psi) DMF lahuses alkanooliga ja pallaadiumi katalüsaatoriga toatemperatuuril kuni 0 C ning 8 kuni 48 h, et saada ester 12. See ester 12 kaitstakse, näiteks bensüülhaliidi ja alusega, et saada kaitstud ester 13. Ester 13 reageeritakse alküül Grignard reaktiivi liiasega (2- equivalents), et saada tert-karbinool 14. Kaitsev rühm 14 eemaldatakse, näiteks hüdrogeenides alkanoolis pallaadium katalüsaatoriga, et saada kaitsmata tert-karbinool. Karbinool muundatakse triflaadiks 16, kasutades anhüdriidi ja alust.
21 Triflaat 16 muundatakse estriks 17, nagu ülal kirjeldatud, kasutades süsinikoksiidi DMF/alkanoolis ja alust pallaadium katalüsaatori kohalolekul, näiteks pallaadium atsetaat ja DPPB. Ester 17 alküülitakse orto-asendatud fenooliks Lewis happe kohalolekul, nt. boortrifluoride eteraat (0.01 kuni ekv.) toatemperatuuril, et saada diarüülmetaan 18. Diarüülmetaani vaba hüdroksüül 18 alküülitakse alfa-halo ketoon(z-c(o)ch 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm), et saada keto ester 19. Keto ester 19 seebistatakse liitium-, naatrium- või kaaliumhüdroksiidiga alkanoolis toatemperatuuril kuni püstjahuti temperatuuril, et saada ketohape. Ketohappe redutseerimine karbinooliks saavutatakse, nagu ülal kirjeldatud, liitium- või naatriumboorhüdriidiga või tsüanoboorhüdriidiga alkanoolis toatemperatuuril. Kõik need vabad happed, mis on valmistatud ülaltoodud skeemides (9, ja ), muundatakse estriteks ja karboksamiidieks, kasutades reaktsioone, mis on antud valdkonnas hästi teada.
22 21 Skeem III. Alkohol 17 reageeritakse BF 3 -OEt 2 ja o-kresooliga (või muu orto-asendatud fenooliga), et saada fenool 21. Fenool 21 reageeritakse alfa-haloketooniga (z- C(O)CH 2 hal, kus z on alküül rühm või asendatud alküül rühm) ja alusega, et saada ketoon 22. Ketooni 22 töödeldakse pidurdatud alusega (LDA või NaHMDS) ja kas metüülhaliidiga või etüülhaliidiga (või muu alküülhaliid), et saada ketoon 23. Ketoon 23 reageeritakse leelishüdroksiidiga, et saada hape 24. Hape 24 sidestatakse aminohappe estriga, kasutades EDCI/hOBT/NMM (Nmetüülmorfoliin) kuni amiid-estrit 26. Happe 24 sidestamine tsüklilise aminohappe estriga annab vastava tsüklilise amiid-estri 26. Amiid-ester 26 reageeritakse leelishüdroksiidiga, et saada amiid 27.
23 Skeem IV. 22 Ketoonhape 24 reageeritakse NaBH4/MeOH, et saada alkoholi hape 28. Alkoholi hape 28 sidestatakse asendatud sulfoonamiidiga, kasutades EDCI/DMAP, et saada atsüülsulfoonamiid 29. Alkoholi hape 28 reageeritakse EDCI/-aminotetrasool/DMAP, et saada atsüülaminotetrasool 30. (-aminotetrasool võidakse asendada teiste heterotsüklikutega või heteroarüül rühmadega, nagu soovitud.) Alkohol hape 28 reageeritakse formamiidi ja NaOMe temperatuuril 0 C, et
24 23 saada amiid 31. Amiid 31 reageeritakse Et 3 N, 2-kloro-1,3-dimetüülimidasoliinium heksafluorofosfaadiga ja TFA, et saada nitriil 32. Nitriil 32 reageeritakse Bu 3 SnN 3 at 80 C, et saada tetrasool 33. Näide 1. 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe valmistamine A. 6-Hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 6-hüdroksü-2-nafthoiinhappe (4.4g, 23.6 mmol) mikstuuri 2,2-dimetoksüpropaanis (23 ml) töödeldakse konts. HCl (24 ml) ja seejärel MeOH (60 ml). Reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 tundi ja seejärel temperatuuril C 16 h. Reaktsioonisegu valatakse EtOAc (20 ml) ja pestakse soolveega (3 x 0 ml). Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 S0 4 abil, filtraat kontsentreeritakse ja kontsentreeritud filtraat puhastatakse kromatograafias (0. kg silikageel, :9 kuni :8 EtOAc:heksaan), et saada nimiühend (4.77 g, kvant.). MS (ES) m/e 3 (M+1). B. 6-Bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 6-hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestrit (4.77 g, 23.6 mmol) ja bensüülbromiidi (3.3 ml, 28.3 mmol) töödeldakse DMF lahuses (22 ml) tseesiumkarbonaadiga (.3 g, 47.2 mmol). Saadud mikstuuri segatakse 22 h toatemperatuuril ja kontsentreeritakse. Kontsentraat lahjendatakse EtOAc (300 ml) ja veega (0 ml). Orgaaniline kiht pestakse soolveega (3 x 0 ml), kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse. Toode
25 24 puhastatakse keskmise surve silikageel kromatograafiat kasutades (:8 kuni 0:0 EtOAc:heks), et saada nimiühend valge kuivainena (.7 g, 83%). MS (ES) m/e 293 (M+1). C. 3-(6-Bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ool 6-bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester (.7 g, mmol) jahutatakse THF (1 ml) lahuses ligikaudsele temperatuurile 0 C ja lahust töödeldakse tilgutades etüülmagneesium bromiidiga (23.0 ml, 69.0 mmol, 3.0 M eetris). Reaktsioonil lastakse soojeneda toatemperatuurile ning segatakse 3 tundi. Seejärel karastatakse veega ja kontsentreeritakse. Toorjääk lahustatakse CH 2 Cl2 (0 ml), pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (6.0 g, 9%). MS (ES) m/e 321 (M+1). D. 6-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ool 3-(6-bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ooli (1. g, 4.68 mmol) ja % Pd/Al 2 CO 3 (0.90 g) segu etanoolis (70 ml) töödeldakse vesinikuga 60 psi 8 tundi toatemperatuuril. Katalüsaator filtreeritakse reaktsioonisegust ja kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.94 g, 87%). MS (ES) m/e 229 (M-1). E. Trifluorometaansulfoonhappe 6-(1-etüülpropenüül)naftaleen -2-üül ester Kuum 6-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ooli (0.94 g, 4.08 mmol) ja püridiini (1.3 ml, 16.3 mmol) lahus CH 2 Cl2 (30 ml) jahutatakse jäävannis ja
26 2 töödeldakse tilgutades trifluorometaansulfoonhappe anhüdriidiga (1.0 ml, 6:1 mmol). Jäävann eemaldatakse ja mikstuuri segatakse toatemperatuuril 1 tund. Reaktsioonisegu karastatakse jäävannis. Segu lahjendatakse CH 2 Cl2 (80 ml), pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel kromatograafias (CH 2 Cl2), et saada nimiühend kollase õlina (0.93 g, 66%). MS (ES) m/e 361 (M+NH 4 ). F. 6-(1-Etüülpropenüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester Segu, mis sisaldas trifluorometaansulfoonhappe 6-(1-etüülpropenüül)naftaleen-2- üül estrit (0.92 g, 2.67 mmol), Pd(OAc) 2 (0.0 mg, 0.09 mmol), bis- (difenüülfosfiino)ferrotseeni (0.046 g, mmol), Et 3 N (0.67 ml, 4.81 mmol), MeOH ( ml) ja DMSO lahuses ( ml), töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (0 ml) ja pestakse soolveega (4 x 0 ml). Orgaaniline kiht lahjendatakse EtOAc (0 ml), pestakse soolveega, seejärel kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada ühend valkja kuivainena (0.67 g, kvant.). MS (ES) m/e 2 (M+1). G. 6-[1-Etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 6-(1-etüül-propenüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.74 g, 2.7 mmol) ja o-kresooli (2.0 ml, 19.4 mmol) lahus CH 2 CL2 ( ml) jahutatakse temperatuuril -78 C; tilgutades lisatakse BF 3 -OEt 2 (1.22 ml, 9.6 mmol). Jahutusvann eemaldatakse ja reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu karastatakse jäävees; seejärel lahjendatakse EtOAc (0 ml). Saadud segu pestakse kaks kord soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat
27 26 kontsentreeritakse. Saadus puhastatakse, kasutades keskmise surve silikageel kromatograafiat (0% heksaanid kuni 2:7 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (0.87 g, 87%). MS (ES) m/e 363 (M+1). H. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülester Mikstuuri, mis sisaldab 6-[1-etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülestrit (0.87 g, 2.40 mmol), 1-bromopinakolooni (0.64 g, 3.60 mmol) ja kaaliumkarbonaati (1.0 g, 7.2 mmol) atsetoonis ( ml), segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (0 ml). Mikstuuri ph tasemeks reguleeritakse 1, kasutades 1 N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4, seejärel filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 EtOAc:heksaanid kuni :8 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valkja kuivainena (0.3 g, 48%). MS (ES) m/e 461 (M+1). 2 I. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}_naftaleen- 2-karboksüülhape 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}-naftaleen-2- karboksüülhappe metüülestri (0.3 g, 1. mmol) lahust THF (8 ml) ja MeOH (16 ml) töödeldakse 2N NaOH (2.9 ml,.8 mmol) ja kuumutatakse temperatuuril C 16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse. Jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (2 ml) ning saadud segu hapestatakse ph tasemeni 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega ja kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.4 g, 87%). MS (ES) m/e 447 (M+1).
28 27 Näide 2. 6-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe valmistamine 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe (0. g, 0.34 mmol) lahust THF (6 ml) töödeldakse NaBH 4 (0.02 g, 0.67 mmol) ja reaktsioonimikstuuri segatakse toatemperatuuril 1 tund. Reaktsioon karastatakse esmalt veega ( ml) ja siis 1N HCl (2 ml). THF eemaldatakse vaakumis. Lahjendage segu EtOAc (0 ml), peske soolveega (2x), kuivatage Na S O 4 ja filtreerige. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend (0. g). MS (ES) m/e 447 (M-1). Näide 2A ja 2B. 6-{1-Etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe enantiomeeride valmistamine 6-{1-etüül-1-[4-(2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- naftaleen-2-karboksüülhappe ratseemiline segu (2.93 g) puhastatakse kromatograafias Chiralpak AD-H kolonnis, Daicel Chemical Industries, et saada enantiomeer 1, näide 2A (1.42 g, 48%) ja enantiomeer 2, näide 2B (1.38 g, 47%). Enantiomeer 1, näide 2A. HPLC: ChiralPak AD-H (4.6x0); 60%heptaan/40%IPA/0.1%TFA; 0.6 ml/m (voolukiirus); uv: 20 nm. rt=m Enantiomeer 2, näide 2B HPLC: ChiralPak AD-H (4.6x0); 60%heptaan/40%IPA/0.1%TFA; 0.60 ml/m (voolukiirus); uv: 20 nm. rt = 16 m
29 28 Näide 3. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-okso-butoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karbonüül)amino]äädikhappe valmistamine 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe (0.11 g, mmol) CH 2 Cl2 lahusele (1.0 ml) lisatakse tilgutades oksalüül kloriid (0.13 ml, 1.48 mmol). Lahust segatakse temperatuuril 1 tund ja kontsentreeritakse, et saada 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3- metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karbonüül kloriid ( happe kloriid"). Metüülglütsiini HCl (0.031 g, 0.2 mmol) ja Et 3 N (0.1 ml, 0.37 mmol) segu CH 2 Cl2 (3 ml) töödeldakse happe kloriidi (0.07 g, mmol) CH 2 Cl2 lahuses (1 ml). Reaktsiooni segatakse toatemperatuuril 16 h ja kontsentreeritakse. Jääk lahustatakse THF (0. ml) ja MeOH (1.0 ml) ning töödeldakse 2N NaOH (0.24 ml, 0.48 mmol). Lahust kuumutatakse temperatuuril 0 C 16 tundi, kontsentreeritakse ja lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega ( ml). Saadud segu lahjendatakse ph tasemele 1, kasutades N HCl. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:90 MeOH:CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend valge kuivainena (0.021 g, 34%). MS (ES) m/e 04 (M+1). Näide 4. 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe dimetüülamiidi valmistamine 2 Dimetüülamiini (2.0 M lahus THF) (0.12 ml, 0.2 mmol) ja Et 3 N (0.034 ml, 0.2 mmol) lahust CH 2 CL 2 (3 ml) töödeldakse 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3- metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karbonüül kloriidiga (0.07 g, mmol) CH 2 CL 2 lahuses (1 ml). Saadud mikstuuri segatakse toatemperatuuril 16 tundi; lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega. Saadud segu hapestatakse ph tasemele 1,
30 29 kasutades N HCl. Orgaaniline kiht eraldatakse vesikihist. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.033 g, 7%). MS (ES) m/e 474 (M+1). Näide. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhappe valmistamine B. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhape 2 A. [(6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}- naftaleen-2-karbonüül)metüülamino]äädikhappe etüülester 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhape (0. g, mmol), sarkosiin etüülester HCl (0.069 g, 0.4 mmol), DMAP (0.8 g, 0.89 mmol) ja EEDC (0.086 g, 0.4 mmol) lahustatakse CH 2 CL 2 (2 ml). Saadud mikstuuri segatakse toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega. Hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eraldatakse ja eemaldatakse. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (2:7 EtOAc:heksaanid kuni 0:0 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (0.093 g, 78%). MS (ES) m/e 46 (M+1). [(6-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karbonüül)metüülamino]äädikhappe etüülestri (0.090 g, 0.16 mmol) lahust THF (1.2 ml) ja EtOH (2. ml) töödeldakse 2N NaOH (0.80 ml, 1.6 mmol). Saadud segu kuumutatakse temperatuuril 0 C 16 tundi. Reaktsioonisegu hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Saadud segu kontsentreeritakse. Jääk
31 30 lahjendatakse EtOAc ja veega (2 ml). Vesikiht eraldatakse ja eemaldatakse. Orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend valge kuivainena (0.070 g, 8%). MS (ES) m/e 18 (M+1). Näide 6. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhape A. Trifluoromethanesulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül ester 2,7-dihüdroksünaftaleen (2.7 g, 31.2 mmol) ja püridiini (4.3 ml, 6.0 mmol) lahus CH 2 CL 2 (0 ml) jahutatakse jäävannis ja jahutatud lahust töödeldakse trifluorometaansulfoonhappe anhüdriidiga (6.62 ml, 39.3 mmol). Jäävann eemaldatakse ja mikstuuri segatakse toatemperatuuril 2. tundi. Reaktsioon karastatakse jääveega ja lahjendatakse CH 2 CL 2 abil (0 ml). Jääk pestakse veega (2 x 0 ml) ja hapestatakse seejärel ph tasemele 3, kasutades 1N HCl. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Saadus puhastatakse keskmise surve silikageel kromatograafias (:90 EtOAc:heksaan kuni 2:7 EtOAc:heksaan), et saada nimiühend kollase õlina (4.1 g, 4%). MS (ES) m/e 291 (M+1). B. 7-Hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül estri (0.41 g, 14.1 mmol), Pd(OAc) 2 (0.30 g, 1.38 mmol), bis-(difenüülfosfiino)ferrotseeni (0.70 g, 1.27 mmol), Et 3 N (.2 ml, 73.2 mmol) mikstuuri MeOH (12 ml) ja
32 31 DMSO (18 ml) lahuses töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (300 ml) ja pestakse soolveega ( x 0 ml). Lisatakse EtOAc (20 ml), orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend pruunika kuivainena (2.84 g, kvant.). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.98 (s, 3H), (m, 2H), 7.78 (t, J= 8.3 Hz, 2H), (m, 1H), 8.43 (d, J= 0.88 Hz, 1H). C. 7-Bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 7-hüdroksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (2.84 g, 14.0 mmol) ja bensüülbromiidi (1.84 ml,. mmol lahus DMF (14 ml) lahust töödeldakse tseesiumkarbonaadiga (9. g, 27.9 mmol). Saadud mikstuuri segatakse 2 tundi ja kontsentreerige. Toorjääk lahustatakse EtOAc (0 ml) ja 1 N HCl (0 ml). Orgaaniline kiht pestakse soolveega (3 x 0 ml), kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse, kasutades keskmise surve kromatograafiat (:90 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (1.47 g, 36%). MS (ES) m/e 293 (M+1). D. 3-(7-Bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ool 2 7-bensüüloksünaftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (1.47 g,.03 mmol) THF lahus (30 ml) jahutatakse jäävannis ja jahutatud lahusele lisatakse tilgutades etüülmagneesium bromiidiga (.9 ml, 17.6 mmol, 3.0M eetris). Jäävann eemaldatakse ja reaktsiooni segatakse 3 h. Reaktsioon karastatakse jäävannis, seejärel töödeldakse 1 N HCl ja kontsentreeritakse, et saada toorsaadus. Toorsaadus lahustatakse EtOAc (0 ml). Orgaanilist kihti pestakse kaks korda soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse, kasutades radiaalset silikageel kromatograafiat (:9 kuni :8 EtOAc:heksaanid), et saada kollane kuivaine (01.46 g, 90%). 1H NMR (400 MHz,
33 32 CDCl 3 ) δ (t, J= 7. Hz, 6H), 1.67 (br s, 1H), (m, 4H),.19 (s, 2H), (m, 6H), 7.0 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H). E. 7-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ool 3-(7-bensüüloksünaftaleen-2-üül)pentaan-3-ooli (1.4 g, 4.3 mmol) ja % Pd/A12C0 3 (0.044 g) segu EtOH (72 ml) töödeldakse vesinikuga 60 psi 8 tundi toatemperatuuril. Katalüsaator eemaldatakse filtreerides ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase kuivainena (0.98 g, 94%). MS (ES) m/e 229 (M-1). F. Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül ester 7-(1-etüül-11-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-ooli (0.97 g, 4.2 mmol) ja püridiini (1.3 ml, 16.3 mmol) lahus CH 2 CL 2 (30 ml) jahutatakse jäävannis. Saadud jahutatud lahusele lisatakse tilgutades trifluorometaaesulfoonhappe anhüdriid (1.0 ml, 6.1 mmol). Jahutusvann eemaldatakse ja saadud mikstuuri segatakse 1. h toatemperatuuril. Reaktsioon karastatakse jääveega. Reaktsioonisegu lahjendatakse EtOAc ja veega (0 ml) ning hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 0.1N HCl. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse radiaalses silikageel kromatograafias (2:98 kuni :90 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend värvitu õlina (1.46 g, 66%). MS (ES) m/e 377 (M-NH 4 ). G. 7-(1-Etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-carboksüülhappe metüülester 2
34 33 Trifluorometaansulfoonhappe 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-üül estri (1.0 g, 2.76 mmol), Pd(OAc) 2 (0.062 g, 0.27 mmol), bis-(difenüülfosfino)ferrotseeni (0.14 g, 0.2 mmol), Et 3 N (2.0 ml, 14.3 mmol) segu MeOH ( ml) ja DMSO ( ml) töödeldakse süsinikoksiidiga 0 psi temperatuuril 80 C 4 tundi. Reaktsioonisegu valatakse eetrisse (0 ml) ja saadud lahus pestakse soolveega (4 x 0 ml). Lisatakse EtOAc (0 ml), orgaaniline kiht pestakse soolveega. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 kuni :8 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend kollase õlina (0.71 g, 94%).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (t, J= 7. Hz, 6H), (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.8 (dd, J= 8.8, 1.4 Hz, 1H), (m, 2H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 1.0 Hz, 1H). H. 7-[1-Etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 7-(1-etüül-1-hüdroksüpropüül)naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.73 g, 2.68 mmol) ja o-kresooli (1.4 ml,.0 mmol) CH 2 CL 2 lahus ( ml) jahutatakse temperatuurile -78 C; seejärel lisatakse tilgutades BF 3 -OEt 2 (0.76 ml, 6.0 mmol). Reaktsioonisegul lastakse soeneda toatemperatuurile ning segatakse 1 tund. Reaktsioonisegu karastatakse jääveega. Saadud segu lahjendatakse EtOAc (0 ml). Segu pestakse soolveega, orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 kuni 3:6 EtOAc:heksaanid), et saada nimiühend kollase õlina (0.93 g, 86%). MS (ES) m/e363 (M+1). I. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe metüülester
35 34 7-[1-etüül-1-(4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (0.87 g, 2.40 mmol), 1-bromopinakolooni (1.4 g, 8.68 mmol) ja kaaliumkarbonaadi (2.4 g, 17.4 mmol) mikstuuri atsetoonis ( ml) segatakse 4 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse EtOAc (0 ml) ja veega (0 ml). Mikstuuri ph tasemeks reguleeritakse 1, kasutades 1 N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega, kuivatatakse Na 2 SO 4 abil ja filtreeritakse. Filtraat kontsentreeritakse ja puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (:9 EtOAc:heksaanid kuni : 8 EtoAc:heksaanid), et saada nimiühend valge kuivainena (1.1 g, 82%). MS (ES) m/e 461 (M+1). 2 J. 7-{1-[4-(3,3-Dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen- 2-karboksüülhappe 7-{1-[4-(3,3-dimetüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2- karboksüülhappe metüülestri (1.1 g, 2.4 mmol) lahust THF ( ml) ja MeOH (30 ml) töödeldakse 2N NaOH (6.0 ml, 12.0 mmol) ja kuumutatakse temperatuuril C 16 tundi. Seejärel reaktsioonisegu kontsentreeritakse ja jääk lahjendatakse CH 2 CL 2 ja veega (0 ml). Segu hapestatakse ph tasemele 1, kasutades 1N HCl. Vesikiht eemaldatakse ja orgaaniline kiht pestakse soolveega. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse. Puhastatakse silikageel radiaalses kromatograafias (2:98 MeOH: CH 2 CL 2 kuni :90 MeOH:CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend kollase kuivainena (0.96 g, 90%). MS (ES) m/e 447 (M+1). Näide 7. 2-[6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüülfenüül]-propüül}-naftaleen-2-karbonüülamino]äädikhappe diasteromeerse isomeeri paar 1
36 A. 4-Bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-oon 3 Aeglaselt lisatakse broom (.87 ml, 212. mmol) 2, 2-dimetüülheksaan-3-oonile (27. g, 212. mmol) eetris (0 ml) ja reaktsioonil lastakse seguneda 14 tundi. Reaktsioonisegu kombineeritakse veega (0 ml) ja jaotatakse. Orgaaniline kiht kuivatatakse Na 2 SO 4 abil, filtreeritakse ja filtraat kontsentreeritakse, et saada nimiühend kollase õlina (48.2 g, kvant.).1nmr (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 4.8 (t, J = 7.2 Hz, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 8 H BrO+H: B. 6-{1-[4-(3,3-Dimetüül-1-etüül-2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül} naftaleen-2-karboksüülhappe metüülester 2 4-bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-oon (660 mg, mmol) lisatakse 6-[1-etüül-1- (4-hüdroksü-3-metüülfenüül)propüül]naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri (1.1 g, 3.03 mmol) ja K 2 CO 3 (629 mg, 4. mmol) segule DMF ( ml). Reaktsioonisegu hoitakse temperatuuril 4 C 14 tundi. Lisatakse täiendav kogus 4-bromo-2, 2-dimetüülheksaan-3-ooni (314 mg, 1.2 mmol) ja segu hoitakse temperatuuril 60 C segades 62 h. Reaktsioonisegu jahutatakse ja lahjendatakse CH 2 Cl 2, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Saadud jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni 1% EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend värvitu viskoosse õlina (1.299 g, 88%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.62 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.86 (dd, J =.2, 1.6 Hz, 1H), 6.3 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 32 H 40 O 4 +Na: C. 6-{1-Etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri diastereomeerse isomeeri paar 1 ja diastereomeerse isomeeri paar 2
37 36 Kasutades näites 2 kirjeldatud meetodit; töödeldakse 6-{1-[4-(3,3-dimetüül-1-etüül- 2-oksobutoksü)-3-metüülfenüül]-1-etüülpropüül}naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestrit NaBH 4 THF lahuses temperatuuril 0 C. Jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni 2% EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühendi diastereomeerse isomeeri paar 1 klaasja vahuna (1.004 g, 77%) ja nimiühendi diasteromeerse isomeeri paar 2 klaasja vahuna (2 mg, 8%). Diastereomeerse isomeeri paar 1: 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (m, 4H), 2.61 (bs, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.27 (dd, J =.6, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 32 H 42 O 4 +Na: Analüüs C 32 H 42 O 4 osas; arvestatud: C, 78.33; H, 8.63; N, 0.00, leitud: C, 78.21; H, 8.7; N, Diastereomeerse isomeeri paar 2: 2 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (m, 4H), 3.9 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 32 H 42 O 4 +Na: D. 6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe diastereomeerse isomeeri paar 1
38 37 KOH (321 mg,.724 mmol) lisatakse 6-1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3- dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}-naftaleen-2-karboksüülhappe metüülestri diaste-reomeerse isomeeri paari 1 (702 mg, mmol), THF (9 ml), MeOH (3 ml), ja vee (1 ml) segule. Reaktsioonisegu kuumutatakse temperatuurile 60 C ning seda segatakse 14 tundi. Reaktsioonisegu jahutatakse ja jaotatakse Et 2 O ja 1N HCl vahel. Orgaaniline kiht kuivatatakse MgSO 4 abil, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis, et saada nimiühend klaasja kuivainena (66 mg, 97%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (q, 4H), 3.28 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). Kõrgres. ES-MS: ; arvestatud C 31 H 40 O 4 +Na: Analüüs C31H40O4 osas; arvestatud: C, 78.11; H, 8.46; N, 0.00, leitud: C, 78.03; H, 8.9; N, E. 6-{1-etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]- propüül}-naftaleen-2-karbonüülaminoäädikhappe metüülestri diastereomeerse isomeeri paar Glütsiini metüülestri vesinikkloriid (9 mg, 0.7 mmol), HOBT (2 mg, 0.7 mmol), EDCI (6 mg, 1.08 mmol) ja Et3N (0.4 ml, mmol) lisatakse 6-{1- etüül-1-[4-(1-etüül-2-hüdroksü-3,3-dimetüül-butoksü)-3-metüül-fenüül]-propüül}- naftaleen-2-karboksüülhappe (343 mg, 0.72 mmol) diastereomeerse isomeeri paari 1 ja CH 2 CL 2 ( ml) segule. Reaktsiooni segatakse 14 h. Reaktsioonisegu kontsentreeritakse vaakumis ja jääk puhastatakse kromatograafias (CH 2 CL 2 kuni % EtOAc/CH 2 CL 2 ), et saada nimiühend värvitu vahuna (373 mg, 9%). 1NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (q, 4H), 2.60 (bs, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (dd, J =.6, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J =.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.7 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =
HAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini
Διαβάστε περισσότερα[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/432 49 suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α,
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότεραEE - EP1565422 B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid
D-vitamiini retseptori modulaatorid D 3 -vitamiini retseptor (VDR) on ligandist sõltuv transkriptsioonifaktor, mis kuulub tuuma hormooni retseptorite ülemsugukonda. VDR proteiin on 427 aminohapet, 2 30
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότερα9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer catalysts
Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότερα3018 Σύνθεση του 3-φαινυλοβενζοϊκού οξέος από 3-ιωδο βενζοϊκό οξύ
3018 Σύνθεση του 3-φαινυλοβενζοϊκού οξέος από 3-ιωδο βενζοϊκό οξύ COOH COOH + PhB(OH) 2 NaOH/PdCl 2 I Ph C 7 H 5 IO 2 (248.0) C 6 H 7 BO 2 (121.9) NaOH PdCl 2 (40.0) (177.3) C 13 H 10 O 2 (198.2) Βιβλιογραφία
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information. Asymmetric Binary-acid Catalysis with Chiral. Phosphoric Acid and MgF 2 : Catalytic
Supporting Information Asymmetric Binary-acid Catalysis with Chiral Phosphoric Acid and MgF 2 : Catalytic Enantioselective Friedel-Crafts Reactions of β,γ- Unsaturated-α-Ketoesters Jian Lv, Xin Li, Long
Διαβάστε περισσότεραΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ (ΠΕΡΙΕΧΟΝΤΑΙ ΚΑΙ ΟΙ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ)
ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ (ΠΕΡΙΕΧΟΝΤΑΙ ΚΑΙ ΟΙ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ) ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΤΑΞΗ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΑΒΒΑΤΟ 9 ΙΟΥΝΙΟΥ
Διαβάστε περισσότεραInkrementy na výpočet chemických posunov protónov >C=CH substituovaných alkénov
Inkrementy na výpočet chemických posunov protónov >C=CH substituovaných alkénov Substituent X z gem z cis z trans H 0 0 0 Alkyl 0.45-0.22-0.28 Aryl 1.38 0.36-0.07 CH 2 -Hal 0.70 0.11-0.04 CH 2 -O 0.64-0.01-0.02
Διαβάστε περισσότεραS Me 2 OC S Me S S Me2OC S S COMe 2 Step 1 Step 5 b S COMe 2 Step 1' Me 2 OC S hv Base hv S S S S (3'S)-(M)-1 (3'S)-(P)-1' (3'R)-(P)-1 (3'R)-(M)-1' Clockwise Anticlockwise rotation Epimerization rotation
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραRoom Temperature Highly Diastereoselective Zn-Mediated. Allylation of Chiral N-tert-Butanesulfinyl Imines: Remarkable Reaction Condition Controlled
Supporting Information for: Room Temperature Highly Diastereoselective Zn-Mediated Allylation of Chiral N-tert-Butanesulfinyl Imines: Remarkable Reaction Condition Controlled Stereoselectivity Reversal
Διαβάστε περισσότεραΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ 2002
ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ 2002 ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ 1 ο Για τις ερωτήσεις 1.1-1.4 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση.
Διαβάστε περισσότεραΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2015 Β ΦΑΣΗ Γ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ÅÍ-ÔÁÎÇ ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ
ΤΑΞΗ: ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΜΑΘΗΜΑ: ΘΕΜΑ Α Γ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ Ηµεροµηνία: Τετάρτη 15 Απριλίου 2015 ιάρκεια Εξέτασης: 3 ώρες ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ Για τις ερωτήσεις Α1 έως και Α4 να γράψετε στο τετράδιό σας τον
Διαβάστε περισσότεραFacile construction of the functionalized 4H-chromene via tandem. benzylation and cyclization. Jinmin Fan and Zhiyong Wang*
Facile construction of the functionalized 4H-chromene via tandem benzylation and cyclization Jinmin Fan and Zhiyong Wang* Hefei National Laboratory for Physical Science at Microscale, Joint- Lab of Green
Διαβάστε περισσότεραMORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS
MORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS Käesolev leiutis käsitleb dopamiini agonistide rühma, täpsemalt agonistide rühma, mis on D 3 -retseptorite
Διαβάστε περισσότεραHiyama Cross-Coupling of Chloro-, Fluoroand Methoxy- pyridyl trimethylsilanes : Room-temperature Novel Access to Functional Bi(het)aryl
Hiyama Cross-Coupling of Chloro-, Fluoroand Methoxy- pyridyl trimethylsilanes : Room-temperature Novel Access to Functional Bi(het)aryl Philippe Pierrat, Philippe Gros* and Yves Fort Synthèse Organométallique
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 1. SÜSINIKU KEEMIA (LK 24) I osa 3. Tasapinnaline struktuurivalem Ruumiline struktuurivalem C C C C C C 4. a) b) c) 5. a) b) c) C C C C C C C C C C C C C C C
Διαβάστε περισσότεραAnswers and Spectroscopic Assignments Copyright 2012
Organic Structure Elucidation - A Workbook of Unknowns www.nd.edu/~smithgrp/structure/workbook.html Answers and Spectroscopic Assignments Carleton G. Collins, Department of Chemistry and Biochemistry,
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 15. november a.
. a) A mutant E.coli B β galaktosidaas C allolaktoos D laktoos b) N = 2 aatomit Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 0. klass) 5. november 200. a. molekulis 6 prootonit + aatomit
Διαβάστε περισσότερα3001 Υδροβορίωση/οξείδωση του 1-οκτενίου σε 1-οκτανόλη
3001 Υδροβορίωση/οξείδωση του 1-οκτενίου σε 1-οκτανόλη 1. NaBH, I CH H 3 C C. H O /NaOH H 3 OH C 8 H 16 NaBH H O I NaOH C 8 H 18 O (11.) (37.8) (3.0) (53.8) (0.0) (130.) Βιβλιογραφία A.S. Bhanu Prasad,
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότεραPüridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραgem-dichloroalkenes for the Construction of 3-Arylchromones
Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2015 Pd(OAc)2/S=PPh3 Accelerated Activation of gem-dichloroalkenes for the Construction of 3-Arylchromones
Διαβάστε περισσότεραΠορεία ανακρυστάλλωσης: Τα συνήθη βήματα μιας ανακρυστάλλωσης είναι τα ακόλουθα:
Εργαστήριο Οργ. Χημείας 1 ου Εξαμήνου - Περιεχόμενα Μαθήματος Εισαγωγή στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας. Υάλινα σκεύη-θερμαντικά και ψυκτικά μέσα-γνωριμία με τις οργανικές ενώσεις Υγρά-στερεά; τήξη, βρασμός,
Διαβάστε περισσότεραAsymmetric Synthesis of New Chiral β-amino Acid Derivatives by Mannich-type Reactions of Chiral N- Sulfinyl Imidates with N-Tosyl Aldimines
Asymmetric Synthesis of New Chiral β-amino Acid Derivatives by Mannich-type Reactions of Chiral N- Sulfinyl Imidates with N-yl Aldimines Filip Colpaert, Sven Mangelinckx, and Norbert De Kimpe Department
Διαβάστε περισσότεραΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΦΑΣΜΑΤΩΝ 1 Η ΚΑΙ 13 C NMR. 9.1. Ονοματολογία Συστημάτων Spin
ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΕΝΑΤΟ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΦΑΣΜΑΤΩΝ 1 Η ΚΑΙ 13 C NMR Στην εισαγωγή του Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (κεφάλαιο 6) εξετάσθηκαν απλά φάσματα πρώτης-τάξης, όπου οι χημικές μετατοπίσεις και οι
Διαβάστε περισσότεραSite-Selective Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 2,3,4,5-Tetrabromofuran
1 Site-Selective Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 2,3,4,5-Tetrabromofuran Munawar Hussain, a Rasheed Ahmad Khera, a Nguyen Thai Hung, a Peter Langer* a,b a Institut für Chemie, Universität Rostock,
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραChk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Supporting Information for AgOTf-catalyzed one-pot reactions of 2-alkynylbenzaldoximes with α,β-unsaturated carbonyl compounds Qiuping Ding 1, Dan Wang 1, Puying Luo* 2, Meiling Liu 1, Shouzhi Pu* 3 and
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information. Copyright Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2006
Supporting Information Copyright Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, 2006 A new route to enantiopure b-aryl-substituted b-amino acids and 4-aryl-substituted b-lactams through lipase-catalyzed
Διαβάστε περισσότεραRegioselectivity in the Stille coupling reactions of 3,5- dibromo-2-pyrone.
Regioselectivity in the Stille coupling reactions of 3,5- dibromo-2-pyrone. Won-Suk Kim, Hyung-Jin Kim and Cheon-Gyu Cho Department of Chemistry, Hanyang University, Seoul 133-791, Korea Experimental Section
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information. Synthesis and biological evaluation of nojirimycin- and
Supporting Information for Synthesis and biological evaluation of nojirimycin- and pyrrolidine-based trehalase inhibitors Davide Bini 1, Francesca Cardona 2, Matilde Forcella 1, Camilla Parmeggiani 2,3,
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2017 Supporting Information 1. General experimental methods (S2). 2. Table 1: Initial studies (S2-S4).
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότερα( ) ( ) 2008/2009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass
008/009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass. a) ρ ( A ) = 5,5 ρ( ) ( A ) = ( A ) = 5,5 ( ) = 5,5 g/mol = 7g/mol ( A) = = A, kloor / V 5,5 / V m m r 7/ 5,5 b) X Fe, raud A, kloor
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information One-Pot Approach to Chiral Chromenes via Enantioselective Organocatalytic Domino Oxa-Michael-Aldol Reaction
Supporting Information ne-pot Approach to Chiral Chromenes via Enantioselective rganocatalytic Domino xa-michael-aldol Reaction Hao Li, Jian Wang, Timiyin E-Nunu, Liansuo Zu, Wei Jiang, Shaohua Wei, *
Διαβάστε περισσότεραΠρόσκληση υποβολής προσφοράς
Αθήνα, 5 Μαρτίου 2014 Πρόσκληση υποβολής προσφοράς από φυσικά ή νομικά πρόσωπα για την προμήθεια υλικών στην Πράξη «ΘΑΛΗΣ Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών Βιοσύνθεση και Γενετική Επιλογή Κυκλικών Πεπτιδίων με Εν
Διαβάστε περισσότερα1.1 Η συγκέντρωση ιόντων ΟΗ - σε ένα υδατικό διάλυµα ΚΟΗ 10-7 Μ στους 25 ο C είναι α. 10-6 Μ β. 1,62.10-7 Μ γ. 10-7 Μ δ. 10-8 Μ Μονάδες 4 Ï.Å.Ö.Å.
1 Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΧΗΜΕΙΑ- ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ 1.1 Η συγκέντρωση ιόντων ΟΗ - σε ένα υδατικό διάλυµα ΚΟΗ 10-7 Μ στους 25 ο C είναι α. 10-6 Μ β. 1,62.10-7 Μ γ. 10-7 Μ δ. 10-8 Μ 1.2 Τι από τα παρακάτω
Διαβάστε περισσότεραHeterobimetallic Pd-Sn Catalysis: Michael Addition. Reaction with C-, N-, O-, S- Nucleophiles and In-situ. Diagnostics
Supporting Information (SI) Heterobimetallic Pd-Sn Catalysis: Michael Addition Reaction with C-, N-, -, S- Nucleophiles and In-situ Diagnostics Debjit Das, a Sanjay Pratihar a,b and Sujit Roy c * a rganometallics
Διαβάστε περισσότεραΘΕΜΑΤΑ Β' ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝ. ΠΑΙΔΕΙΑΣ
ΘΕΜΑΤΑ Β' ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝ. ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΘΕΜΑ 1 ο 1. Γενικό μοριακό τύπο C v H 2v (v 2) έχουν : α. όλοι οι άκυκλοι υδρογονάνθρακες β. τα αλκάνια γ. τα αλκένια δ. τα αλκίνια 2. Η οργανική ένωση CH 3 - CH - CH 3
Διαβάστε περισσότεραLewis Acid Catalyzed Propargylation of Arenes with O-Propargyl Trichloroacetimidate: Synthesis of 1,3-Diarylpropynes
Supporting Information for Lewis Acid Catalyzed Propargylation of Arenes with O-Propargyl Trichloroacetimidate: Synthesis of 1,3-Diarylpropynes Changkun Li and Jianbo Wang* Beijing National Laboratory
Διαβάστε περισσότεραSynthesis of eunicellane-type bicycles embedding a 1,3- cyclohexadiene moiety
Supporting Information for Synthesis of eunicellane-type bicycles embedding a 1,3- cyclohexadiene moiety Alex Frichert, 1 Peter G. Jones, 2 and Thomas Lindel*,,1 Address: 1 Institute of Organic Chemistry,
Διαβάστε περισσότερα1. Arrhenius. Ion equilibrium. ก - (Acid- Base) 2. Bronsted-Lowry *** ก - (conjugate acid-base pairs) HCl (aq) H + (aq) + Cl - (aq)
Ion equilibrium ก ก 1. ก 2. ก - ก ก ก 3. ก ก 4. (ph) 5. 6. 7. ก 8. ก ก 9. ก 10. 1 2 สารล ลายอ เล กโทรไลต (Electrolyte solution) ก 1. strong electrolyte ก HCl HNO 3 HClO 4 NaOH KOH NH 4 Cl NaCl 2. weak
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότεραKEΦΑΛΑΙΟ 3 ΟΞΕΑ - ΒΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΙΟΝΤΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ
KEΦΑΛΑΙΟ 3 ΟΞΕΑ - ΒΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΙΟΝΤΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ 3.1. Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής Στις ερωτήσεις 1-46 βάλτε σε ένα κύκλο το γράµµα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. 1. Ιοντισµός µιας µοριακής ένωσης ονοµάζεται:
Διαβάστε περισσότεραAsymmetric Allylic Alkylation of Ketone Enolates: An Asymmetric Claisen Surrogate.
Asymmetric Allylic Alkylation of Ketone Enolates: An Asymmetric Claisen Surrogate. Erin C. Burger and Jon A. Tunge* Department of Chemistry, University of Kansas, Lawrence, KS 0 Supporting Information
Διαβάστε περισσότεραΙσχυροί και ασθενείς ηλεκτρολύτες μέτρα ισχύος οξέων και βάσεων νόμοι Ostwald
Ισχυροί και ασθενείς ηλεκτρολύτες μέτρα ισχύος οξέων και βάσεων νόμοι Ostwald Ποιους θα ονομάζουμε «ισχυρούς ηλεκτρολύτες»; Τις χημικές ουσίες που όταν διαλύονται στο νερό, ένα μεγάλο ποσοστό των mole
Διαβάστε περισσότεραΑέρια υψηλής Καθαρότητας 2000. Ο συνεργάτης σας για Αέρια, Εξοπλισµό και Υπηρεσίες
Αέρια υψηλής Καθαρότητας 2000 Ο συνεργάτης σας για Αέρια, Εξοπλισµό και Υπηρεσίες Αέρια Υψηλής Καθαρότητας από την MESSER Αέρια Υψηλής Καθαρότητας Το παρόν κεφάλαιο δείνει ένα πανόραµα των αερίων υψηλής
Διαβάστε περισσότεραChemical Constituents and Antioxidant Activity of Teucrium barbeyanum Aschers.
Supporting Information Rec. Nat. Prod. 9:1 (2015) 159-163 Chemical Constituents and Antioxidant Activity of Teucrium barbeyanum Aschers. Mohamed Ali A. Alwahsh, Melati Khairuddean * and Wong Keng Chong
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Supporting Information Montmorillonite KSF-Catalyzed One-pot, Three-component, Aza-Diels- Alder Reactions of Methylenecyclopropanes With Arylaldehydes and Aromatic Amines Li-Xiong Shao and Min Shi* General
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Supporting Information Wiley-VCH 2007 69451 Weinheim, Germany Supporting Information for Catalytic Enantioselective Conjugate Reduction of β,β- Disubstituted α,β-unsaturated sulfones Tomás Llamas, Ramón
Διαβάστε περισσότεραSupplementary Data. Engineering, Nanjing University, Nanjing , P. R. China;
Supplementary Data Synthesis, Chemo-selective Properties of Substituted 9-Aryl-9H-fluorenes from Triarylcarbinols and Enantiomerical Kinetics of Chiral 9-Methoxy-11-(naphthalen-1-yl)-11H-benzo[a]fluorene
Διαβάστε περισσότεραA facile and general route to 3-((trifluoromethyl)thio)benzofurans and 3-((trifluoromethyl)thio)benzothiophenes
Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 A facile and general route to 3-((trifluoromethyl)thio)benzofurans and 3-((trifluoromethyl)thio)benzothiophenes
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότερα2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Meie keha valgud koosnevad aminohapetest, Aminohape R- rühm mida ühendavad peptiidsidemed. Peptiidside Glütsiin -H tekib ühe aminohappe karboksüülrühma
Διαβάστε περισσότεραProtease-catalysed Direct Asymmetric Mannich Reaction in Organic Solvent
Supplementary information for the paper Protease-catalysed Direct Asymmetric Mannich Reaction in Organic Solvent Yang Xue, Ling-Po Li, Yan-Hong He * & Zhi Guan * School of Chemistry and Chemical Engineering,
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Supporting Information An Approach to 3,6-Disubstituted 2,5-Dioxybenzoquinones via Two Sequential Suzuki Couplings. Three-step Synthesis of Leucomelone Xianwen Gan, Wei Jiang, Wei Wang,,,* Lihong Hu,,*
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραSUPPORTING INFORMATION
Eur. J. Org. Chem. 2006 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, 2006 ISSN 1434 193X SUPPORTING INFORMATION Title: Sulfonamide Ligands Attained Through Opening of Saccharin Derivatives Author(s):
Διαβάστε περισσότεραSupplementary Information for
Supplementary Information for Organocatalytic Asymmetric Intramolecular [3+2] Cycloaddition: A Straightforward Approach to Access Multiply Substituted Hexahydrochromeno[4,3-b]pyrrolidine Derivatives in
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 2005
ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 005 ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ 1 Για τις ερωτήσεις 11-1 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθµό της ερώτησης και δίπλα το γράµµα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση 11 Ο µέγιστος αριθµός
Διαβάστε περισσότεραElectronic Supplementary Information
Electronic Supplementary Information Unprecedented Carbon-Carbon Bond Cleavage in Nucleophilic Aziridine Ring Opening Reaction, Efficient Ring Transformation of Aziridines to Imidazolidin-4-ones Jin-Yuan
Διαβάστε περισσότεραEnantioselective Organocatalytic Michael Addition of Isorhodanines. to α, β-unsaturated Aldehydes
Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2016 Enantioselective Organocatalytic Michael Addition of Isorhodanines to α,
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2015 Synthesis of 3-omosubstituted Pyrroles via Palladium- Catalyzed Intermolecular Oxidative Cyclization
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότεραhttp://ekfe.chi.sch.gr ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 2010 Πειράματα Χημείας Χημικές αντιδράσεις και ποιοτική ανάλυση ιόντων
http://ekfe.chi.sch.g 5 η - 6 η Συνάντηση ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ 010 Πειράματα Χημείας Χημικές αντιδράσεις και ποιοτική ανάλυση ιόντων Παρασκευή διαλύματος ορισμένης συγκέντρωσης αραίωση διαλυμάτων Παρασκευή και ιδιότητες
Διαβάστε περισσότερα3. Υπολογίστε το μήκος κύματος de Broglie (σε μέτρα) ενός αντικειμένου μάζας 1,00kg που κινείται με ταχύτητα1 km/h.
1 Ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΑΣΚΗΣΕΙΣ 1. Ποια είναι η συχνότητα και το μήκος κύματος του φωτός που εκπέμπεται όταν ένα e του ατόμου του υδρογόνου μεταπίπτει από το επίπεδο ενέργειας με: α) n=4 σε n=2 b) n=3 σε n=1 c)
Διαβάστε περισσότεραAluminium triflate as a Lewis acid catalyst for the ring opening of epoxides in alcohols
Aluminium triflate as a Lewis acid catalyst for the ring opening of epoxides in alcohols D. Bradley G. Williams* and Michelle Lawton a Department of Chemistry, University of Johannesburg, P.O. Box 524,
Διαβάστε περισσότερα=217 kj/mol (1) m Ühe mooli glükoosi sünteesil lihtainetest vabaneb footoneid: Δ H f, glükoos n (glükoos) =5,89 mol (1) E (footon)
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Vanem rühm (11. ja 12. klass) Kohtla-Järve, Kuressaare, Narva, Pärnu, Tallinn ja Tartu 6. oktoober 2018 1. a) 1 p iga õige ühendi eest. (4) b) Võrrandist ():
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 030 981 B1 KIRJELDUS Leiutise ala [0001] See leiutis käsitleb ühendeid ja meetodeid ensüümi inhibeerimiseks. Täpsemalt käsitleb leiutis ensüümi inhibeerimisel põhinevaid ravimeetodeid. Leiutise
Διαβάστε περισσότεραΗΛΙΑΣΚΟΣ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ. Γενικής Παιδείας Χημεία Α Λυκείου ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΥΨΗΛΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ. Επιμέλεια: ΒΑΣΙΛΗΣ ΛΟΓΟΘΕΤΗΣ
ΗΛΙΑΣΚΟΣ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΥΨΗΛΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ Γενικής Παιδείας Χημεία Α Λυκείου Επιμέλεια: ΒΑΣΙΛΗΣ ΛΟΓΟΘΕΤΗΣ e-mail: info@iliaskos.gr www.iliaskos.gr 1 57 1.. 1 kg = 1000 g 1 g = 0,001 kg 1
Διαβάστε περισσότεραSupporting Information
Supporting Information Metal-catalyzed Stereoselective and Protecting-group-free Synthesis of 1,2-cis-Glycosides Using 4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl Glycosides as Glycosyl Donors Tomonari Tanaka,* 1
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραDirect Transformation of Ethylarenes into Primary Aromatic Amides with N-Bromosuccinimide and I 2 -aq NH 3
Supporting Information Direct Transformation of Ethylarenes into Primary Aromatic Amides with N-Bromosuccinimide and I 2 -aq NH 3 Shohei Shimokawa, Yuhsuke Kawagoe, Katsuhiko Moriyama, Hideo Togo* Graduate
Διαβάστε περισσότεραΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΑΒΒΑΤΟ 7 ΙΟΥΝΙΟΥ 2003 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ ΩΝ: ΕΞΙ (6)
ΑΡΧΗ ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Σ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΑΒΒΑΤΟ 7 ΙΟΥΝΙΟΥ 003 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ ΩΝ: ΕΞΙ (6) ΘΕΜΑ ο Για τις ερωτήσεις. -.4 να γράψετε στο
Διαβάστε περισσότεραSUPPORTING INFORMATION
SUPPORTING INFORMATION Heronamides A C, new polyketide macrolactams from an Australian marine-derived Streptomyces sp. A biosynthetic case for synchronized tandem electrocyclization. Ritesh Raju, Andrew
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότεραSynthesis of Sex Pheromone Candidates of Apocheima cinerarius Erschoff and Screening of the Activity
AGROCHEMICALS Vol. 52, No. 3 Mar. 20,,,. [J]., 20, 52(3): 165-170. 1,2 1 3 1 1 (1. 830011 2. 100049 3. 100080) GC EAD GC EAD Z4 14 OAc Z6 14 OAc Z4 14 OAc Z6 14 OAc TQ460.3 A 1006-04(20)03-0165-06 Synthesis
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότεραΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΥΠΕΡΙΩΔΟΥΣ- ΟΡΑΤΟΥ, UV-Vis (ULTRAVIOLET- VISIBLE SPECTROMETRY) ΑΘΗΝΑ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2015
ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΥΠΕΡΙΩΔΟΥΣ- ΟΡΑΤΟΥ, UV-Vis (ULTRAVIOLET- VISIBLE SPECTROMETRY) ΑΘΗΝΑ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2015 ΑΡΧΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ Η Φασματομετρία UV-Vis στηρίζεται στην μέτρηση της απορρόφησης ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας
Διαβάστε περισσότεραSupplementary material
Electronic Supplementary Material (ESI) for New Journal of Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry and the Centre National de la Recherche Scientifique 2015 Supplementary material Recyclable
Διαβάστε περισσότεραXHMEIA ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ. Απαντήσεις Θεμάτων Πανελληνίων Επαναληπτικών Εξετάσεων Γενικών Λυκείων. ΘΕΜΑ Α Α1. γ Α2. β Α3. δ Α4. γ Α5. α ΘΕΜΑ Β. Β1. α.
27 Μαΐου 2015 XHMEIA ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Απαντήσεις Θεμάτων Πανελληνίων Επαναληπτικών Εξετάσεων Γενικών Λυκείων ΘΕΜΑ Α Α1. γ Α2. β Α3. δ Α4. γ Α5. α ΘΕΜΑ Β Β1. α. Σωστό Το γινόμενο της Κ a ασθενούς οξέος ΗA με
Διαβάστε περισσότεραN-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks
N-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks Käesolev leiutis käsitleb hüdrasiini derivaatide valemiga I: milles W on kloor või trifluorometüülrühm, X
Διαβάστε περισσότερα