EE - EP B1 KIRJELDUS

Transcript

1

2 EE - EP B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002] Käesolev leiutis käsitleb valemiga I ühendeid ja nende kasutamist selliste haiguste ravis ja profülaktikas, mille puhul on tähtis mitootiliste mootorvalkude, eriti mitootilise mootorvalgu Eg5, pärssimine, reguleerimine või moduleerimine, samuti käsitleb leiutis farmatseutilisi ravimvorme, mis sisaldavad neid ühendeid. [0003] Täpsemalt käsitleb käesolev leiutis valemiga I ühendeid, mis eelistatult pärsivad, reguleerivad ja/või moduleerivad ühte või enamat mootorvalku, ravimvorme, mis sisaldavad neid ühendeid, samuti nende kasutamise meetodeid haiguste ja kaebuste raviks, nagu angiogenees, vähk, kasvajate teke, areng ja siirded, arterioskleroos, silmahaigused, koroidaalne neovaskulariseerumine ja diabeetiline retinopaatia, põletikuhaigused, artriit, neurodegeneratsioon, restenoos, haavade paranemine või siirikuhülg. Leiutisekohased ühendid on eriti sobivad vähi raviks või profülaktikaks. [0004] Mitoosi käigus reguleerivad kromosoomide korrektse ja koordineeritud joondumise ja lahknemise eest vastutava kääviniidistiku moodustumist ja dünaamikat erinevad kinesiinid. On näidatud, et ühe mitootilise mootorvalgu Eg5 inhibeerimise tagajärjeks on kääviniitide kollaps. Selle tagajärjel ei ole kromosoomide korrektne jaotumine tütarrakkude vahel enam võimalik. See viib mitootilisele seiskumisele ja võib järgnevalt põhjustada raku surma. On kirjeldatud mootorvalgu Eg5 ülesreguleerimist näiteks rinna-, kopsu- ja käärsoolevähi kudedes. Kuna Eg5 funktsioon on mitoosispetsiifiline, siis on Eg5 inhibeerimisest mõjutatud peamiselt kiiresti poolduvad ja mittetäielikult diferentseerunud rakud. Lisaks mõjutab Eg5 ainult mitootiliste mikrotuubulite (kääviniidistiku) liikumist, ei mõjuta aga tsütoskeleti mikrotuubuleid. See on otsustava tähtsusega leiutisekohaste ühendite kõvaltoimete profiili puhul, kuna näiteks taksooli puhul täheldatavaid neuropaatiaid ei esine või esinevad nad ainult nõrgenenud kujul. Seetõttu on Eg5 inhibeerimine leiutisekohaste ühendite toimel relevantseks ravikontseptsiooniks pahaloomuliste kasvajate ravis. [0005] Üldiselt võib valemiga I ühendite abil ravida kõiki tahkeid ja mittetahkeid kasvajaid, nagu näiteks monotsüütleukeemia, aju-, urogenitaal-, lümfisüsteemi-, mao-, kõri- ja kopsu-

3 2 kartsinoom, sealhulgas kopsu adenokartsinoom ja väikserakuline kopsukartsinoom. Nende näidete hulka kuuluvad ka eesnäärme-, kõhunäärme- ja rinnakartsinoom. [0006] Üllatuslikult leiti, et leiutisekohased ühendid inhibeerivad spetsiifiliselt mitootilisi mootorvalke, eriti mootorvalku Eg5. Leiutisekohaste ühendite kasulikku bioloogilist aktiivsust on kergesti võimalik tõendada näiteks siin kirjeldatud testide abil. Sellistes testides on leiutisekohaste ühendite inhibeeriv toime, tavaliselt väljendatuna IC 50 -väärtusena, eelistatult mikromolaarses piirkonnas ja enameelistatult nanomolaarses piirkonnas. [0007] Nagu eelnevalt kirjeldati, on leiutisekohase ühendi toime relevantne erinevate haiguste puhul. Sellele vastavalt on leiutisekohased ühendid kasulikud selliste haiguste profülaktikas ja/või ravis, mis on mõjutatavad ühe või enama mitootilise mootorvalgu, eriti Eg5 inhibeerimise teel. [0008] Seega on käesoleva leiutise objektiks leiutisekohased ühendid ravimite ja/või ravimi toimeainetena nimetatud haiguste ravis ja/või profülaktikas ja leiutisekohaste ühendite kasutamine farmatseutilise preparaadi valmistamiseks nimetatud haiguste raviks ja/või profülaktikaks, samuti nimetatud haiguste ravimeetod, mis hõlmab ühe või enama leiutisekohase ühendi manustamist sellist manustamist vajavale patsiendile. [0009] On võimalik demonstreerida, et leiutisekohased ühendid mõjutavad soodsalt kasvaja ksenotransplantaadi mudelit. [0010] Peremeesorganism või patsient võib kuuluda suvalisse imetajaliiki, näiteks primaatide, eriti inimeste liiki, näriliste, sealhulgas hiirte, rottide ja hamstrite, küülikute, hobuste, veiste, koerte, kasside jne hulka. Loommudelid on vajalikud eksperimentaalsetes uuringutes, kus nad kujutavad endast inimese haiguse ravi mudelit. [0011] Konkreetse raku tundlikkust leiutisekohaste ühenditega mõjutamise suhtes võib määrata in vitro testides. Tavaliselt mõjutatakse rakukultuuri erinevates kontsentratsioonides leiutisekohase ühendiga sellise ajavahemiku jooksul, mis on piisav selleks, et toimeainetel oleks võimalik inhibeerida rakuproliferatsiooni või indutseerida rakusurma, tavaliselt ligikaudu ühe tunni kuni ühes nädala jooksul. In vitro testides võib kasutada biopsiaproovist saadud rakkude kultuure või kindlaksmääratud rakuliine. Pärast mõjutamist loendatakse allesjäänud eluvõimelised rakud. [0012] Annus sõltub kasutatavast konkreetsest ühendist, konkreetsest haigusest, patsiendi seisundist jne. Tavaliselt on raviannus piisav selleks, et sihtmärkkoes märkimisväärselt vähendada ebasoovitavat rakupopulatsiooni, säilitades seejuures patsiendi eluvõimelisuse. Ravi

4 3 jätkatakse üldjuhul seni, kuni on saavutatud märkimisväärne vähenemine, näiteks vähemalt ligikaudu 50% rakkude koguse vähenemine, ja seda võib jätkata seni, kuni organismis enam ei tuvastata olulisel määral ebasoovitavaid rakke. LEIUTISE KOKKUVÕTE [0013] Leiutis käsitleb ühendeid valemiga I, milles W on CH või N, R 1, R 2, R 3 on üksteisest sõltumatult -H, -A, arüül-, heteroarüül-, Hal, -(CY 2 ) n -SA, -(CY 2 ) n -SCF 3, -(CY 2 ) n -SCN, -(CY 2 ) n -CF 3, -(CY 2 ) n -OCF 3, tsükloalküül-, -SCH 3, -SCN, -CF 3, -OCF 3, -OA, -(CY 2 ) n -OH, -(CY 2 ) n -CO 2 R, -(CY 2 ) n -CN, -(CY 2 ) n -Hal, -(CH 2 ) n R, -(CY 2 ) n -NR 2, -(CY 2 ) n -OR, -(CY 2 ) n -OCOA, -SCF 3, -(CY 2 ) n -CONR 2, -(CY 2 ) n -NHCOA, -(CY 2 ) n - NHSO 2 A, -SF 5, -Si(CH 3 ) 3, -CO-(CY 2 ) n -CH 3, -(CY 2 ) n -N-pürrolidoon-, -(CH 2 ) n NR- COOR, -NRCOOR, -NCO, -CH 2 (CH 2 ) n COOR, -NHCOOR, -CH 2 (CH 2 ) n OH, -NR- (CH 2 ) n OH, -CH 2 NH 2, -(CH 2 ) n NR 2, -CH(OH)R 2, -CH 2 NHCOR, -(CH 2 ) n arüül-, -CH 2 (CH 2 ) n heteroarüül-, -(CH 2 ) n R 1, -NH(CH 2 ) n COOR, -CH 2 (CH 2 ) n X(CH 2 ) n arüül-, -CH 2 (CH 2 ) n X(CH 2 ) n heteroarüül-, -NH(CH 2 ) n CONR 2, -XCONR(CH 2 ) n NR 2, -N[(CH 2 ) n XCOOR]CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]- CO(CH 2 ) n X-arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]SO 2 (CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n NRCOOR]- CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n NRarüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]SO 2 (CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n X-heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n XR]SO 2 (CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n NRCOOR]CO(CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n NR-heteroarüülrühm, kusjuures mitte kõrvuti asetsevad

5 4 CY 2 -rühmad võivad olla asendatud rühmaga X, R 1 ja R 3 koos võivad olla asendatud ka rühmadega -N-C(CF 3 )=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y on -H, -A, -Hal, -OR 1, -N(R 1 ) 2, -E-R 1, A on alküül- või tsükloalküülrühm, milles üks või enam H-aatomit võivad olla asendatud Hal-ga ja/või üks või enam mitte kõrvuti asetsevat CH 2 -rühma võivad olla asendatud rühmaga X, Hal on F, Cl, Br või I, R on H või A, geminaalsete jääkide R puhul koos ka -(CH 2 ) 5 -, -(CH 2 ) 4 - või -(CH 2 ) n -X- (CH 2 ) n - või -(CH2) n -Z-(CH 2 ) n -, R 4 on H, R 5 on -(CY 2 ) n -E-(CY 2 ) n -XR 1, -(CH 2 ) 2 OH, -(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 2 NRR 1, -(CH 2 ) 3 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 OH, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NR- (CH 2 ) 2 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NR 5 (CH 2 ) 2 NR, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 -E-R 1, Q või -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NR(CH 2 ) 2 OR, E on -NR 1 SO 2 -, -SO 2 NR 1 -, -CONR 1 -, -NR 1 CO-, -COO-, -OOC-, -NR 1 CONR 1 -, -OCONR 1 -, -NR 1 COO-, -CSNR 1 -, -NR 1 CS-, -NR 1 CSNR 1 -, -SCONR 1 -, -NR 1 COS-, -OCSNR 1 -, NR 1 CSO-, SCSNR 1 -, -NR 1 CSS-rühm või üksikside, X on O, S või NR 1, Q on -(CH 2 ) p Hal, -CHO, -COR a, -(CH 2 ) p R a, -(CH 2 ) p OCOR a, -(CH 2 ) p XR 1, -(CH 2 ) p NCOR 1, -(CH 2 ) p N(R 1 ) 2, -(CH 2 ) p OR 1, -(CH 2 ) p OCON(R 1 ) 2, -(CH 2 ) p OCOOR 1, -(CH 2 ) p NH- CON(R 1 ) 2, -(CH 2 ) p NHCOOR 1, -(CH 2 ) p CN, -(CH 2 ) p COOR 1, -(CH 2 ) p -E- -(CH 2 ) p R 1, -(CH 2 ) p -E-(CH 2 ) p R a -rühm, kusjuures mitte kõrvuti asetsevad CH 2 -rühmad võivad olla asendatud rühmaga X,

6 5 R a on

7 6 Z on R 6 on R 7 on m on -OR, -NHR, -NR 2, -NR(CH 2 ) n arüül-, -NR(CH 2 ) n OR, -COOR, N-pürrolidoonrühm, -OCOR, -NR(CH 2 ) n NR 2, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n NHCOOR]COarüül-, R 1, -N[CH 2 (CH 2 ) n OR] 2, -NR(CH 2 ) n NCOOR, -X(CH 2 ) n X(CH 2 ) n XR, -NR- (CH 2 ) n X(CH 2 ) n OH, -NR(CH 2 ) n O(CH 2 ) n OH, -(CH 2 ) n COOR, -O(CO)NR(CH 2 ) n OR, -O(CO)(CH 2 ) n NR 2, -NR(CH 2 ) n NR 2, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]- CO(CH 2 ) n arüül-, -N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO- (CH 2 ) n heteroarüül-, -N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n R 1, -N(R)(CH 2 ) n N(R)COOR, -XCOO- (CH 2 ) n NR 2, -OSO 2 A, -OSO 2 CF 3, -OSO 2 Ar, -OCONR 2, -OCH 2 (CH 2 ) n NR 2 -rühm, -CH 2, X, -CHCONH 2, -CH(CH 2 ) n NR 1 COOR 1, -CHNR 1 COOR 1, -CHCON(R 1 ) 2, -NCO, -CH(CH 2 ) n COOR 1, -NCOOR 1, -CH(CH 2 ) n OH, -N(CH 2 ) n OH, -CHNH 2, -CH(CH 2 ) n N(R 1 ) 2, -CH(CH 2 ) n N(R 1 ) 2, -C(OH)R 1, -CHNCOR 1, -NCOR 1, -N(CH 2 ) n - arüül-, -N(CH 2 ) n heteroarüül-, -CHR 1, -NR 1, -CH(CH 2 ) n arüül-, -CH(CH 2 ) n heteroarüül-, -CH(CH 2 ) n R 1, -N(CH 2 ) n COOR 1, -CH(CH 2 ) n X(CH 2 ) n R 1, -CH(CH 2 ) n X- (CH 2 ) n R a, -N(CH 2 ) n CON(R 1 ) 2, -XCONR 1 (CH 2 ) n N(R 1 ) 2, -CO(CH 2 ) n R 1, -CO(CH 2 ) n R 1, -CO(CH 2 ) n XR 1, -SO 2 (CH 2 ) n R 1, -O(CH 2 ) n N(R 1 ) 2, -X(CH 2 ) n N(R 1 ) 2, -NCO(CH 2 ) n - N(R 1 ) 2, -CHR a, NR a -rühm, asendamata või ühe- või mitmekordselt asendatud arüül- või heteroarüülrühm, mis võib olla asendatud -Hal, -NO 2, -CN, -A, -OR, -OCOR, -COR, -NR 2, -CF 3, -OCF 3, -OCH(CF 3 ) 2 -rühmaga, -Hal, -NO 2, -CN, -OR, -A, -(CY 2 ) n -OR, -OCOR, -(CY 2 ) n - CO 2 R, -(CY 2 ) n -CN, -NCOR, -COR või -(CY 2 ) n -NR 2 -rühmaga asendatud arüül- või heteroarüülrühm, -(C=O)-R, -(C=O)NR 2, -(C=O)-OR, -H või -A, milles R 5 ja R 7 koos võivad tähendada ka -(CH 2 ) n -rühma, 0, 1 või 2,

8 7 n on ja p on S on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 või 7, 0, 1, 2, 3, 4, või 5, eelistatult 2 või 3, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 või 7, eelistatult 0, samuti nende solvaadid, tautomeerid, soolad ja stereoisomeerid, kaasa arvatud eelnevate kõikides võimalikes suhetes segud. [0014] Leiutise objektiks on ka nimetatud ühendite optiselt aktiivsed vormid, enantiomeerid, ratsemaadid, diastereoisomeerid, samuti hüdraadid ja solvaadid. Ühendi solvaatidena tuleb mõista vastastikusest külgetõmbest tulenevat inertsete lahustimolekulide adsorptsiooni valemiga I ühenditele. Solvaatideks on näiteks mono- või dihüdraadid või alkoholaadid. [0015] Sarnaseid ühendeid on kirjeldatud näiteks publikatsioonides Tetrahedron Lett., 1988, 29, , Tetrahedron Lett., 2003, 44, , J. Org. Chem., 1997, 62, , J. Org. Chem., 1999, 64, , Chem. Lett., 1995, , J. Org. Chem., 2000, 65, , Chem. Lett., 2003, 32, , US A1, neid ei ole aga nimetatud seoses vähi raviga ja/või neil ei ole leitud leiutise jaoks olulisi omadusi. [0016] Sama kehtib ka patenditaotluse WO 2004/ A1 ja selles kirjeldatud kondenseeritud heterotsükliliste ühendite kohta, mis vastavad valemile (I). [0017] Valemis (I) on radikaalid defineeritud Markushi -tüüpi rühmadena. Need ühendid võivad sisalduda farmatseutilistes preparaatides ja neid võib vähi liiki täpsustatmata kasutada vähi profülaktikaks ja raviks.

9 8 [0018] Väljend toimiv kogus tähendab ravimi või farmatseutilise toimeaine sellist kogust, mis kutsub koes, süsteemis, loomas või inimeses esile sellise bioloogilise või meditsiinilise vastuse, mida uurija või meedik on otsinud või mida ta on soovinud saavutada. Sellest tulenevalt tähendab väljend terapeutiliselt toimiv kogus sellist kogust, mis kutsub inimesel või mõnel muul imetajal esile vähemalt ühe järgnevatest toimetest (võrrelduna subjektiga, kellele antud kogust ei manustatud): tervise parenemine, tervistumine, haiguse, haiguspildi, haigusseisundi, kaebuse, häire või kõrvaltoimete preventsioon või kõrvaldamine või ka haiguse, kaebuse või häire süvenemise pidurdamine. Väljend terapeutiliselt toimiv kogus hõlmab ka koguseid, mis toimivad normaalset füsioloogilist funktsiooni tõstvalt või tugevdavalt. [0019] Leiutise objektiks on ka valemiga I ühendite segude kasutamine, näiteks kahe diastereoisomeeri segude kasutamine suhtes näiteks 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 või 1 : Eriti eelistatult puudutab see stereoisomeersete ühendite segusid. [0020] Leiutise objektiks on valemiga I ühendid ja nende soolad ning samuti patendinõudlusele vastavate valemiga I ühendite ning nende soolade, solvaatide ja stereoisomeeride valmistamise meetod, mis erineb selle poolest, et ühendil valemiga II milles R 1, R 2 ja R 3 on eelnevalt toodud tähendustega, lastakse reageerida ühendiga valemiga III milles R 6 on eelnevalt toodud tähendusega, ja ühendiga valemiga IV

10 9 milles S' tähendab 0, 1 või 2, või vastavalt asendatud ühenditega, eelistatult prootonhappe või Lewis e happe, nagu näiteks trifluoroäädikhappe, heksafuoroisopropanooli, vismut(iii)kloriidi, üterbium(iii)triflaadi, skandium(iii)triflaadi või tseerium(iv)ammooniumnitraadi juuresolekul. [0021] Sel viisil saadakse vastavad tetrahüdrokinoliinid, mis happe vesilahuste, näiteks soolhappe toimel muundatakse analoogseteks kinoliinideks. Sõltuvalt reaktsiooni läbiviimisest tekivad need kinoliinid ka otse. Eelistatud kinoliinideks on ühendid valemiga 1A. [0022] Eelistatult redutseeritakse saadud kinoliinid vesinikuga nikli või naatriumi juuresolekul ja etanooli juuresolekul tetrahüdrokinoliinideks, mis seejärel, näiteks pärast diastereomeeride lahutamist, viiakse külgahelaid nagu näiteks R 5 modifitseerides ja enantiomeere lahutades üle valemiga I ühenditeks nii, nagu see on näiteks esitatud järgneval skeemil.

11 10 milles R 1 on eelnevalt toodud tähendusega ja s tähendab eelistatult 0, 1 või 2, eriti 1.

12 11 [0023] Eelistatult lahutatakse eelnevalt kirjeldatud meetodi kohaselt saadud valemiga I ühendite diastereomeeride ja enantiomeeride segud vajaduse korral kromatograafiliselt või kristallimise teel. [0024] Vajaduse korral viiakse eelnevalt kirjeldatud meetodi kohaselt saadud valemiga I alused ja happed üle nende sooladeks. [0025] Eelnevas ja järgnevas osas vastavad rühmade R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, X, Y, E, Q, R a, Z, W, p, s, m ja n tähendused valemis I toodud tähendustele, kui ei ole selgesti märgitud teisiti. Üksikute rühmade korduval esinemisel ühes ühendis on rühmade tähendusesed etteantud tähenduste piirides üksteisest sõltumatud. [0026] A tähendab alküülrühma, mis on eelistatult hargnemata (lineaarne) või hargnenud ja sisaldab 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 või 10 C-aatomit. Eelistatult tähendab A metüülrühma, lisaks sellele etüül-, propüül-, isopropüül-, butüül-, isobutüül-, sec-butüül- või tert-butüülrühma, lisaks ka pentüül-, 1-, 2- või 3-metüülbutüül-, 1,1-, 1,2- või 2,2-dimetüülpropüül-, 1-etüülpropüül-, heksüül-, 1-, 2-, 3- või 4-metüülpentüül-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- või 3,3-dimetüülbutüül-, 1- või 2-etüülbutüül-, 1-etüül-1-metüülpropüül-, 1-etüül-2-metüülpropüül-, 1,1,2- või 1,2,2-trimetüülpropüülrühma, samuti eelistatult näiteks trifluorometüülrühma. Eriti eelistatult tähendab A 1, 2, 3, 4, 5 või 6 C-aatomiga alküülrühma, eelistatult metüül-, etüül-, propüül-, isopropüül-, butüül-, isobutüül-, sec-butüül-, tert-butüül-, pentüül-, heksüül-, trifluorometüül, pentafluoroetüül- või 1,1,1-trifluoroetüülrühma. A tähendab ka tsükloalküülrühma. Tsükloalküülrühm tähendab eelistatult tsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüül- või tsükloheptüülrühma, eriti aga tsüklopentüülrühma. [0027] E on eelistatult -NR 1 SO 2 -, -SO 2 NR 1 -, -CONR 1 -, -NR 1 CO-, -NR 1 -CO-NR 1 - või -OCONR 1 -rühm. R 1 on eelistatult -A, -CF 3, -OCF 3, -SA, -SCN, -CH 2 CN, -OCOA, -Hal, -SCF 3, eelistatult ka tert-butüül-, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3, isopropüül-, etüül- või metüülrühm. Eelistatult on R 1 tertbutüül-, isopropüül-, etüül-, -CF 3, metüül-, -Br, -Cl, -SCF 3, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3, n-propüül-, -OCH 3, -SCH 3, n-butüül-, -SCN, -CH 2 CN-rühm. Eriti eelistatult on R 1 tert-butüül-, isopropüül-, etüül- või -CF 3 -rühm. R 2 tähendab eelistatult -Hal, -A või -OA, eriti -Br, tsüklopropüül-, -OCH 3 -rühma. Lisaks on eriti eelistatud H või F.

13 12 [0028] R 3 on eelistatult H või A, eriti H. R 3 paikneb eelistatult 5. asendis. R 3 tähendab eriti H või F. [0029] Eriti eelistatud valemiga I ühendites on rühmad R 2 ja R 3 samaegselt H. Lisaks on eelistatud valemiga I ühendid, milles üks rühmadest R 2 ja R 3 on H ja teine rühm on F. R 5 on eelistatult ühega järgnevatest tähendustest, milles X, R 1, E, Y, n ja R a on eelnevalt toodud tähendustega. [0030] Eriti eelistatult vastab R 5 ühele järgnevatest tähendustest: -(CH 2 ) 2 OH, -(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 2 NRR 1, -(CH 2 ) 3 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 OH, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NR(CH 2 ) 2 NRR 1, -(CH 2 ) 2 CH(OH)- CH 2 NR 5 (CH 2 ) 2 NR, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 -E-R 1, -Q, -(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NR(CH 2 ) 2 OR, milles R, R 1, E ja Q on eelnevalt toodud tähendustega. [0031] R a on eelistatult 1-piperasinüül-, N-morfolinüül-, -NHR või -NR 2 -rühm. [0032] R 6 on eelistatult asendamata või ühe- või mitmekordselt asendatud -Hal, -CN, -NO 2, -OH, -CF 3, -OCH(CF 3 ) 2, -OCOCH 3 või A-ga asendatud fenüül-, 2-, 3- või 4-püridüül-, pürimidüül-, furüül- või tienüülrühm. Eelistatult ei ole R 6 heteroaromaatne rühm. Eriti tähendab R 6 ühte järgnevatest rühmadest:

14 13, milles X tähendab O, S või NR ja eriti O või S, A on eelnevalt toodud tähendusega, eelistatult aga tähendab metüülrühma ja Hal on eelistatult F või Cl. [0033] Lisaks on eriti eelistatud valemiga I ühendid, milles R 6 on järgmiste tähendustega:

15 14 [0034] R 7 tähendab eelistatult H või A, eriti H. [0035] Arüülrühm tähendab eelistatult asendamata või -Hal, -A, -OH, -OA, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH, -COOA, -CONH 2, -NHCOA, -NHCONH 2, -NHSO 2 A, -CHO, -COA, SO 2 NH 2, -SO 2 A, -CH 2 -COOH või -OCH 2 -COOH-rühmadega ühe-, kahe- või kolmekordselt asendatud fenüül-, naftüül- või bifenüülrühma. Arüülrühm tähendab eelistatult fenüül-, o-, m- või p-tolüül-, o-, m- või p-etüülfenüül-, o-, m- või p-propüülfenüül, o-, m- või p-isopropüülfenüül, o-, m- või p-tert-butüülfenüül-, o-, m- või p-hüdroksüfenüül-, o-, m- või p-metoksüfenüül-, o-, m- või p-nitrofenüül-, o-, m- või p-aminofenüül-, o-, m- või p-(n-metüülamino)fenüül-, o-, m- või p-(n-metüülaminokarbonüül)- fenüül-, o-, m- või p-atseetamidofenüül-, o-, m- või p-metoksüfenüül-, o-, m- või p-etoksüfenüül-, o-, m- või p-etoksükarbonüülfenüül-, o-, m- või p-(n,n-dimetüülamino)fenüül-, o-, m- või p-(n,n-dimetüülaminokarbonüül)fenüül-, o-, m- või p -(N-etüülamino)fenüül-, o-, m- või p-(n,n-dietüülamino)fenüül-, o-, m- või p-fluorofenüül-, o-, m- või p-bromofenüül-, o-, m- või p- klorofenüül-, o-, m- või p-(metüülsulfoonamido)fenüül-, o-, m- või p-(metüülsulfonüül)fenüülrühma, lisaks eelistatult 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- või 3,5-difluorofenüül-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- või 3,5-diklorofenüül-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- või 3,5-dibromofenüül-, 2,4- või 2,5-dinitrofenüül-, 2,5- või 3,4-dimetoksüfenüül-, 3-nitro-4-klorofenüül-, 3-amino- 4-kloro-, 2-amino-3-kloro-, 2-amino-4-kloro-, 2-amino-5-kloro- või 2-amino-6-klorofenüül-, 2-nitro-4-N,N-dimetüülamino- või 3-nitro-4-N,N-dimetüülaminofenüül-, 2,3-diaminofenüül-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- või 3,4,5-triklorofenüül-, 2,4,6-trimetoksüfenüül-, 2-hüdroksü- 3,5-diklorofenüül-, p-jodofenüül-, 3,6-dikloro-4-aminofenüül-, 4-fluoro-3-klorofenüül-, 2-fluoro-4-bromofenüül-, 2,5-difluoro-4-bromofenüül-, 3-bromo-6-metoksüfenüül-, 3-kloro- 6-metoksüfenüül-, 3-kloro-4-atseetamidofenüül-, 3-fluoro-4-metoksüfenüül-, 3-amino-6-metüülfenüül-, 3-kloro-4-atseetamidofenüül või 2,5-dimetüül-4-klorofenüülrühma.

16 15 [0036] Heteroarüülrühm tähendab eelistatult ühe- või kahetuumalist asendamata või ühe-, kahe- või kolmekordselt -Hal, -A, -NO 2, -NHA, -NA 2, -OA, -COOA või CN-rühmaga asendatud aromaatset heterotsüklit, mis sisaldab ühte või enamat N-, O- ja/või S-aatomit. [0037] Heteroarüülrühm tähendab eriti eelistatult ühetuumalist küllastunud või aromaatset heterotsüklit, mis sisaldab ühte N-, O- või S-aatomit, ja mis võib olla asendamata või ühe-, kahe- või kolmekordselt asendatud -Hal, -A, -NHA, -NA 2, -NO 2, -COOA või bensüülrühmaga. [0038] Edasiseid asendusi mitte arvestades tähendab asendamata heteroarüülrühm näiteks 2- või 3-furüül-, 2- või 3-tienüül-, 1-, 2- või 3-pürrolüül-, 1-, 2, 4- või 5-imidasolüül-, 1-, 3-, 4- või 5-pürasolüül-, 2-, 4- või 5-oksasolüül-, 3-, 4- või 5-isoksasolüül-, 2-, 4- või 5-tiasolüül-, 3-, 4- või 5-isotiasolüül-, 2-, 3- või 4-püridüül-, 2-, 4-, 5- või 6-pürimidinüülrühma, lisaks eelistatult 1,2,3-triasool-1-, -4- või -5-üül-, 1,2,4-triasool-1-, -3- või 5-üül-, 1- või 5-tetrasolüül-, 1,2,3-oksadiasool-4- või -5-üül-, 1,2,4-oksadiasool-3- või -5-üül-, 1,3,4-tiadiasool-2- või -5-üül-, 1,2,4-tiadiasool-3- või -5-üül-, 1,2,3-tiadiasool-4- või -5-üül-, 3- või 4-püridasinüül-, pürasinüül-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- või 7-indolüül-, 4- või 5-isoindolüül-, 1-, 2-, 4- või 5-bensimidasolüül-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- või 7-bensopürasolüül-, 2-, 4-, 5-, 6- või 7-bensoksasolüül-, 3-, 4-, 5-, 6- või 7-bensisoksasolüül-, 2-, 4-, 5-, 6- või 7-bensotiasolüül-, 2-, 4-, 5-, 6- või 7-bensisotiasolüül-, 4-, 5-, 6- või 7-bens-2,1,3-oksadiasolüül-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- või 8-kinolüül-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- või 8-isokinolüül-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- või 8-kinnolinüül-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- või 8-kinasolinüül-, 5- või 6-kinoksalinüül-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- või 8-2H-benso- [1,4]oksasinüülrühma, lisaks eelistatult 1,3-bensodioksool-5-üül-, 1,4-bensodioksaan-6-üül-, 2,1,3-bensotiadiasool-4- või -5-üül- või 2,1,3-bensoksadiasool-5-üülrühma. [0039] Hal tähendab eelistatult F, Cl või Br, aga ka I, eriti eelistatult F või Cl. [0040] Kogu leiutise ulatuses võivad kõik ühendis mitmekordselt esinevad rühmad olla ühesugused või erinevad, st nad on üksteisest sõltumatud. [0041] Valemiga I ühendid võivad sisaldada ühte või enamat kiraalset tsentrit ja seetõttu esineda erinevates stereoisomeersetes vormides, valem I hõlmab kõiki nimetatud vorme. [0042] Eriti eelistatud valemiga I ühenditeks on osavalemitega IA kuni IB ühendid,

17 16, milles R 1, R 5, R 6 on eelnevalt toodud tähendustega, samuti nende ühendite ratsemaadid või muud enantiomeeride segud. Eriti eelistatud on valemiga IA ühendid. [0043] Vastavalt eeltoodule on leiutise objektiks eriti need valemiga I ühendid, milles vähemalt ühel nimetatud rühmadest on üks eelnevalt toodud eelistatud tähendustest. Mõningaid eelistatud ühendirühmi saab esitada järgnevate osavalemite I1 kuni I27 abil:

18 17

19 18

20 19

21 20

22 21, samuti nende ühendite soolad ja solvaadid, diastereomeerid ja enantiomeerid ning nende kõikides võimalikes suhetes segud. [0044] Valemiga I ühendid ja ka nende valmistamiseks vajalikud lähteained valmistatakse tavaliste tuntud meetodite abil, nagu neid on kirjanduses kirjeldatud (näiteks standardiks olevates teostes nagu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,

23 22 Stuttgart) ja sellistes reaktsioonitingimustes, mis nimetatud muundamisteks on tuntud ja sobivad. Seejuures võib kasutada ka tuntud, siin lähemalt mittekirjeldatud variante. [0045] Lähteained võib soovi korral moodustada ka in situ, nii et neid reaktsioonisegust ei eraldata, vaid muundatakse kohe edasi valemiga I ühenditeks. [0046] Muundamine toimub tavaliselt inertses lahustis, eelistatult prootonhappe või Lewis e happe, nagu TFA, HFIP, vismut(iii)-soolad, üterbium(iii)-soolad või CAN, juuresolekul. Sõltuvalt rakendatavatest tingimustest on reaktsiooniaeg vahemikus mõnest minutist 14 päevani, reaktsioonitemperatuur on ligikaudu vahemikus 0 C kuni 180 C, tavaliselt vahemikus 0 C kuni 100 C, eriti eelistatult vahemikus 15 C kuni 35 C. [0047] Inertsete lahustitena kasutamiseks sobivad näiteks süsivesinikud, nagu heksaan, petrooleeter, benseen, tolueen või ksüleen, klooritud süsivesinikud, nagu trikloroetüleen, 1,2-dikloroetaan, tetrakloorsüsinik, kloroform või diklorometaan, nitriilid nagu atsetonitriil, väävelsüsinik, karboksüülhapped, nagu sipelghape või äädikhape, nitroühendid, nagu nitrometaan või nitrobenseen, või nimetatud lahustite segud. [0048] Valemiga I ühendid, milles R 7 ei ole H, valmistatakse eelistatult nende valemiga I ühendite, milles R 7 on H, alküülimise või atsüülimise teel. [0049] Soovi korral võib funktsionaalselt muudetud amino- ja/või hüdroksürühma valemiga I ühendis vabastada solvolüüsi või hüdrogenolüüsi teel tuntud meetodite abil. Seda võib teha näiteks NaOH või KOH abil vees, vee-thf või vee-diokaani segus temperatuurivahemikus 0 C kuni 100 C. [0050] Estri redutseerimine aldehüüdiks või alkoholiks või nitriili redutseerimine aldehüüdiks või amiiniks või kinoliini redutseerimine tetrahüdrokinoliiniks toimub eriala asjatundjale tuntud ja orgaanilise keemia standardtöödes kirjeldatud meetodite abil. Kinoliinide redutseerimiseks kasutatakse eelistatult vesinikku metallkatalüsaatori nagu näiteks Ni juuresolekul. Samuti on võimalik redutseerimine leelismetalliga alkoholi juuresolekul. [0051] Eriti kasutatakse valemiga I ühendite saamiseks valemiga I ühenditele vastavate kinoliinide hüdrogeenimist. [0052] Käesoleva patenditaotluse objektiks on ka kinoliinid ja nende kasutamine vaheproduktidena. Eelistatud on kinoliinid valemiga IA,

24 23 milles R 1, R 2, R 3, R 5 ja R 6 on eelnevalt toodud tähendustega. [0053] Eriti eelistatud vaheühenditeks on järgnevad kinoliinid:

25 24

26 25

27 26

28 27

29 28. [0054] Nimetatud leiutisekohaseid ühendeid võib kasutada nende lõplikus mitte-soolavormis. Teisalt hõlmab käesolev leiutis ka nende ühendite kasutamist farmatseutiliselt ohutute soolade vormis, mida võib erialal tuntud eeskirjade kohaselt saada erinevatest orgaanilistest ja anorgaanilistest hapetest ja alustest. Valemiga I ühendite farmatseutiliselt ohutud soolavormid valmistatakse enamasti tavapärasel viisil. Kui valemiga I ühend sisaldab karboksüülhapperühma, siis võib sobiva soola saada ühendi muundamisel vastava aluse abil aluse liitsoolaks. Sellisteks alusteks on näiteks leelismetallihüdroksiidid, sealhulgas kaaliumhüdroksiid, naatriumhüdroksiid ja liitiumhüdroksiid, leelismuldmetallihüdroksiidid, nagu baariumhüdroksiid ja kaltsiumhüdroksiid, leelismetallialkoholaadid, näiteks kaaliumetanolaat ja naatriumpropanolaat, samuti erinevad orgaanilised alused, nagu piperidiin, dietanoolamiin ja N-metüülglutamiin. Siia kuuluvad ka valemiga I ühendite alumiiniumisoolad. Teatud valemiga I ühendite happeliitsoolasid moodustada nii, et neid töödeldakse farmatseutiliselt ohutute orgaaniliste või anorgaaniliste hapetega, näiteks vesinikhalogeniidiga, nagu vesinikkloriid-, vesinikbromiidvõi vesinikjodiidhape, teiste mineraalhapete ja neile vastavate sooladega, nagu sulfaat, nitraat või fosfaat ja sarnastega, samuti alküül- ja monoarüülsulfonaatidega, nagu etaansulfonaat, tolueensulfonaat ja benseensulfonaat, samuti teiste orgaaniliste hapete ja neile vastavate sooladega, nagu atsetaat, trifluoroatsetaat, tartraat, maleaat, suksinaat, tsitraat, bensoaat, salitsü-

30 29 laat, askorbaat ja sarnased. Sellele vastavalt kuuluvad mittepiiravalt valemiga I ühendite farmatseutiliselt ohutute happeliitsoolade hulka järgnevad: atsetaat, adipaat, alginaat, arginaat, aspartaat, bensoaat, benseensulfonaat (besülaat), bisulfaat, bisulfit, bromiid, butüraat, kamperaat, kampersulfonaat, kaprülaat, kloriid, klorobensoaat, tsitraat, tsüklopentaanpropionaat, diglükonaat, divesinikfosfaat, dinitrobensoaat, dodetsüülsulfaat, etaansulfonaat, fumaraat, galakteraat (limahappest), galakturonaat, glükoheptanoaat, glükonaat, glutamaat, glütserofosfaat, hemisuksinaat, hemisulfaat, heptanoaat, heksanoaat, hipuraat, vesinikkloriid, vesinikbromiid, vesinikjodiid, 2-hüdroksüetaansulfonaat, jodiid, isetionaat, isobutüraat, laktaat, laktobionaat, malaat, maleaat, malonaat, mandelaat, metafosfaat, metaansulfonaat, metüülbensoaat, monovesinikfosfaat, 2-naftaliinsulfonaat, nikotinaat, nitraat, oksalaat, oleaat, pamoaat, pektinaat, persulfaat, fenüülatsetaat, 3-fenüülpropionaat, fosfaat, fosfonaat, ftalaat. [0055] Lisaks kuuluvad aluste abil moodustatud leiutisekohaste ühendite soolade hulka mittepiiravalt alumiiniumi-, ammooniumi-, kaltsiumi-, vase-, raud(iii)-, raud(ii)-, liitiumi-, magneesiumi-, mangaan(iii)-, mangaan(ii), kaaliumi-, naatriumi- ja tsingisoolad, Eelnevalt nimetatud sooladest on eelistatud ammooniumisoolad, leelismetallide soolad, nagu naatriumija kaaliumisoolad, samuti leelismuldmetallide soolad, nagu kaltsiumi- ja magneesiumisoolad. Farmatseutiliselt ohutute orgaaniliste mittetoksiliste alustega saadud valemiga I ühendite soolade hulka kuuluvad mittepiiravalt primaarsete, sekundaarsete ja tertsiaarsete amiinide soolad, asendatud amiinide, sealhulgas ka looduslike asendatud amiinide soolad, tsükliliste amiinide soolad, samuti aluseliste ioonivahetusvaikude soolad, näiteks arginiini, betaiini, kofeiini, kloroprokaiini, koliini, N,N'-dibensüületüleendiamiini (bensatiini), ditsükloheksüülamiini, dietanoolamiini, dietüülamiini, 2-dietüülaminoetanooli, 2-dimetüülaminoetanooli, etanoolamiini, etüleendiamiini, N-etüülmorfoliini, N-etüülpiperidiini, glükamiini, glükoosamiini, histidiini, hüdrabamiini, isopropüülamiini, lidokaiini, lüsiini, meglumiini, N-metüül- D-glükamiini, morfoliini, piperasiini, piperidiini, polüamiinvaikude, prokaiini, puriinide, teobromiini, trietanoolamiini, trietüülamiini, trimetüülamiini, tripropüülamiini, samuti tris(hüdroksümetüül)metüülamiini (trometamiini) soolad. [0056] Käesoleva leiutise kohaseid aluselisi, lämmastikku sisaldavaid rühmi sisaldavaid ühendeid võib kvarterniseerida ühenditega, nagu (C 1 -C 4 )alküülhalogeniidid, näiteks metüül-, etüül-, isopropüül- ja tert-butüülkloriid, -bromiid ja -jodiid, di(c 1 -C 4 )alküülsulfaadid, näiteks dimetüül-, dietüül- ja diamüülsulfaat, (C 10 -C 18 )alküülhalogeniidid, näiteks detsüül-, dodetsüül-, laurüül-, müristüül- ja stearüülkloriid, -bromiid ja -jodiid, samuti arüül(c 1 -C 4 )alküül-

31 30 halogeniidid, näiteks bensüülkloriid ja fenetüülbromiid. Selliste soolade abil võib valmistada nii vees kui ka õlis lahustuvaid leiutisekohaseid ühendeid. [0057] Eelnimetatud soolade seas on mittepiiravalt eelistatud atsetaat, trifluoroatsetaat, besülaat, tsitraat, fumaraat, glükonaat, hemisuktsinaat, hipuraat, vesinikkloriid, vesinikbromiid, isetionaat, mandelaat, meglumiin, nitraat, oleaat, fosfonaat, pivalaat, naatriumfosfaat, stearaat, sulfaat, sulfosalitsülaat, tartraat, tiomalaat, tosülaat ja trometamiin. [0058] Valemiga I aluseliste ühendite happeliitsoolade valmistamiseks viiakse ühendi vaba aluseline vorm kontakti soovitud happe piisava kogusega, saades seeläbi soolavormi tavalisel viisil. Vaba alus regenereeritakse tavalisel viisil soolavormi kontakti viimisel mõne alusega ja vaba aluse eraldamisega. Vabad alused erinevad teatud määral neile vastavatest soolavormidest mõnede füüsikaliste omaduste poolest nagu lahustuvus polaarsetes lahustites, leiutise raamides vastavad aga soolad muidu siiski vastavatele vabadele alusevormidele. [0059] Nagu nimetatud, saadakse valemiga I ühendite farmatseutiliselt ohutud aluseliitsoolad metallide või amiinide, nagu leelismetallid ja leelismuldmetallid, või orgaaniliste amiinidega. Eelistatud metallid on naatrium, kaalium, magneesium ja kaltsium. Eelistatud orgaanilised amiinid on N,N'-dibensüületüleendiamiin, kloroprokaiin, koliin, dietanoolamiin, etüleendiamiin, N-metüül-D-glükamiin ja prokaiin. [0060] Leiutisekohaste happeliste ühendite aluseliitsoolad valmistatakse vaba happelise vormi kontakti viimisel soovitud aluse piisava kogusega, selliselt saadakse sool tavalisel viisil. Vaba happe võib tavalisel viisil regenereerida soolavormi happega kontakti viimise ja vaba happe eraldamise teel. Vabad happed erinevad teatud määral neile vastavatest soolavormidest mõnede füüsikaliste omaduste poolest nagu lahustuvus polaarsetes lahustites, leiutise raamides vastavad soolad muidu siiski nende vastavatele vabadele happevormidele. [0061] Kui leiutisekohane ühend sisaldab enam kui ühte rühma, mis võib moodustada selliseid farmatseutiliselt ohutuid sooli, siis hõlmab leiutis ka mitmekordseid sooli. Tüüpiliste mitmekordsete soolade hulka kuuluvad mittepiiravalt näiteks bitartraat, diatsetaat, difumaraat, dimeglumiin, difosfaat, dinaatrium- ja trivesinikkloriid. [0062] Eelneva põhjal on näha, et väljendi farmatseutiliselt ohutu sool all mõistetakse siin toimeainet, mis sisaldab valemiga I ühendit selle ühendi soolana, eriti siis, kui sellel soolavormil on parendatud farmakokineetilised omadused võrreldes vaba vormi või mõne teise varemkasutatud soolavormiga. Toimeaine viimine farmatseutiliselt ohutu soola vormi võib toimeainele anda ka soovitud farmakokineetilised omadused, mida sellel varem ei

32 31 olnud, ja võib isegi positiivselt mõjutada selle toimeaine terapeutilise mõju farmakodünaamikat organismis. [0063] Lisaks on leiutise objektiks ravimid, mis sisaldavad vähemalt ühte valemiga I ühendit ja/või selle solvaate ja stereoisomeere, kaasa arvatud nende kõikides suhetas segud, vajaduse korral ka kandjaid ja/või abiaineid. [0064] Farmatseutilisi preparaate võib valmistada ühikannustena, mis sisaldavad ühikannuse kohta kindla koguse toimeainet. Üks selline ühikannus võib sõltuvalt ravitavast haigusseisundist, manustamise viisist ja patsiendi vanusest, kehamassist ning seisundist sisaldada näiteks 0,5 mg kuni 1 g, eelistatult 1 mg kuni 700 mg, eriti eelistatult 5 mg kuni 100 mg leiutisekohast ühendit, või farmatseutilisi preparaate võib manustada ühikannustena, mis sisaldavad ühikannuse kohta kindla koguse toimeainet. Eelistatud ühikannusvormid sisaldavad toimeaine päevaannust või osaannust, nagu esitati eelnevalt, või vastavat osa toimeainest. Selliseid farmatseutilisi preparaate valmistatakse farmaatsia valdkonnas üldtuntud meetodite kohaselt. [0065] Farmatseutilisi preparaate on võimalik kohandada manustadamiseks kõikidel sobivatel viisidel, näiteks peroraalselt (kaasa arvatud bukaalselt või sublingvaalselt), rektaalselt, nasaalselt, toopiliselt (kaasa arvatud bukaalselt, sublingvaalselt või transdermaalselt), vaginaalselt või parenteraalselt (kaasa arvatud subkutaanselt, intramuskulaarselt, intravenoosselt või intradermaalselt). Selliseid preparaate võib valmistada farmaatsia valdkonnas üldtuntud meetodite kohaselt, kusjuures toimeaine segatakse näiteks kandja (kandjate) või abiaine- (te)ga. [0066] Peroraalseks manustamiseks ettenähtud farmatseutilisi preparaate võib valmistada eraldi ühikutena, nagu näiteks kapslid või tabletid, pulbrid või granulaadid, lahused või suspensioonid vesilahustes või mittevesilahustes, söödavad vahud või vahttoidud või õli-vees vedelemulsioonid või vesi-õlis vedelemulsioonid. [0067] Nii võib näiteks peroraalsel manustamisel tableti või kapslina kombineerida toimeainekomponendid peroraalselt manustatava mittetoksilise ja farmatseutiliselt ohutu inertse kandjaga, nagu näiteks etanool, glütserool, vesi jt. Pulbrite valmistamiseks segatakse sobivalt peenestatud ühend samal viisil peenestatud farmatseutilise kandjaga, nagu näiteks söödav süsivesik, nagu näiteks tärklis või mannitool. Lisada võib ka maitseainet, konservanti, dispergeerimist hõlbustavat ainet ja värvainet. [0068] Kapslite valmistamiseks täidetakse vormitud želatiinkestad eelnevalt kirjeldatud viisil valmistatud pulbriseguga. Enne täitmist võib tahkel kujul pulbrisegule lisada libi- ja määr-

33 32 deaineid, nagu näiteks kolloidne ränihape, talk, magneesiumstearaat, kaltsiumstearaat või polüetüleenglükool. Lisada võib ka murendavaid aineid ja lahustumist parandavaid aineid, nagu näiteks agar-agar, kaltsiumkarbonaat või naatriumkarbonaat, et parendada kapsli manustamise järgset ravimi omastamist. [0069] Lisaks võib soovi või vajaduse korral segule lisada sobivaid side-, määrde- ja murendavaid aineid, samuti värvaineid. Sobivateks sideaineteks on tärklis, želatiin, looduslikud suhkrud, nagu näiteks glükoos või beeta-laktoos, maisi magusained, looduslik ja sünteetiline kummi, nagu näiteks akaatsia, tragakant või naatriumalginaat, karboksümetüültselluloos, polüetüleenglükool, vahad jt. Nendes ravimvormides kasutatavate määrdeainete hulka kuuluvad naatriumoleaat, naatriumstearaat, magneesiumstearaat, naatriumbensoaat, naatriumatsetaat, naatriumkloriid jt. Murendavate ainete hulka kuuluvad mittepiiravalt tärklis, metüültselluloos, agar, bentoniit, ksantaankummi jt. Tablettide valmistamisel valmistatakse näiteks pulber, granuleeritakse see või pressitakse kuivalt kokku, lisatakse määrdeaine ja murendav aine ja pressitakse kõik koos tabletiks. Pulbrisegu valmistamiseks segatakse sobival viisil peenestatud ühend lahjendusaine või nagu eelnevalt kirjeldati, aluse ning vajaduse korral sideainega, nagu näiteks karboksümetüültselluloos, alginaat, želatiin või polüvinüülpürrolidoon, lahustumist aeglustava aine, nagu näiteks parafiin, resorptsiooni kiirendaja, nagu näiteks kvarternaarne sool, ja/või absorbeeriva ainega, nagu näiteks bentoniit, kaoliin või dikaltsiumfosfaat. Pulbrisegu granuleerimiseks niisutatakse seda sideainega, nagu näiteks siirup, tärklisepasta, akaadia-lima või tselluloosi- või polümeermaterjali lahused, ja pressitakse läbi sõela. Alternatiivina granuleerimisele võib pulbrisegu lasta läbi tablettimismasina, seejuures saadakse ebaühtlase kujuga klombid, mis võib lagundada graanuliteks. Selleks, et vältida kleepumist tabletivormide külge, võib graanulitele rasvasuse suurendamiseks lisada stearhapet, stearaatsoola, talki või mineraalõli. Rasvaseks muudetud segu pressitakse seejärel tablettideks. Leiutiskohastele ühenditele võib ka lisada vabalt voolavat inertset kandjat ja pressida otse, granuleerimis- ja kuivpressimisetappe läbimata, tablettideks. Kasutada võib läbipaistvat või läbipaistmatut kaitsekihti, mis koosneb šellakkattest, suhkru- või polümeermaterjalikihist ja läiget andvast vahakihist. Erinevate ühikannuste eristamiseks võib neile kihtidele lisada värvaineid. [0070] Peroraalseks manustamiseks ettenähtud vedelikke, nagu näiteks lahused, siirupid ja eliksiirid, võib valmistada ühikannustena nii, et nende antud kogus sisaldab etteantud koguse ühendit. Siirupeid saab valmistada, lahustades ühendi sobiva maitsega vesilahuses, eliksiirid

34 33 valmistatakse mittetoksilist alkoholkandjat kasutades. Suspensioonid valmistatakse ühendi dispergeerimisel mittetoksilises kandjas. Lisada võib ka lahustumise hõlbustajat ja emulgaatorit, nagu näiteks etoksüülitud isosterüülalkohol ja polüoksüetüleensorbitooleeter, konservante, maitselisandeid, nagu näiteks piparmündiõli, või looduslikke magusaineid või sahhariini või teised kunstlikke magusaineid jt. [0071] Peroraalseks manustamiseks ettenähtud ühikannuspreparaadid võivad vajaduse korral olla suletud ka mikrokapslitesse. Võib valmistada ka sellise preparaadi, millest toimeaine vabaneb pikema aja jooksul või pidurdunult, näiteks kasutades kattekihte või viies materjali polümeeri, vahasse jne. [0072] Valemiga I ühendeid, samuti nende sooli ja solvaate võib manustada ka liposoomidesse sisestatud süsteemide abil, nagu näiteks väikesed unilamellaarsed vesiikulid, suured unilamellaarsed vesiikulid ja multilamellaarsed vesiikulid. Liposoome võib valmistada erinevatest fosfolipiididest, nagu näiteks kolesterool, stearüülamiin või fosfatidüülkoliinid. [0073] Valemiga I ühendeid, samuti nende sooli ja solvaate võib kohale toimetada ka monokloonsete antikehade kui individuaalsete kandjate abil, millega seotakse leiutisekohase ühendi molekulid. Ühendeid võib siduda ka lahustuvate polümeeride kui sihtmärgile suunatud ravimite kandjatega. Selliste polümeeride hulka võivad kuuluda polüvinüülpürrolidoon, püraan-kopolümeer, polühüdroksüpropüülmetakrüülamidofenool, polühüdroksüetüülaspartamidofenool või polüetüleenoksiidpolülüsiin, mis on asendatud palmitoüülrühmadega. Lisaks võivad ravimi kontrollitult vabanemise saavutamiseks ühendid olla seotud ka bioloogiliselt lagundatava polümeeriga, nagu näiteks polüpiimhape, polü-epsilonkaprolaktoon, polühüdroksüvõihape, polüortoester, polüatsetaal, polüdihüdroksüpüraan, polütsüanoakrülaat ja hüdrogeelide ristseotud või amfipaatsed plokk-kopolümeerid. [0074] Pikemaajalise tugeva kontakti saavutamiseks vastuvõtja epidermisega võib transdermaalseks manustamiseks ettenähtud farmatseutilised preparaadid valmistada isekleepuvate plaastritena. Nii võib toimeaine plaastrist väljutada näiteks iontoforeesi teel, nii nagu seda on üldiselt kirjeldatud publikatsioonis Pharmaceutical Research, 1986, 3 (6), 318. [0075] Toopiliseks manustamiseks sobivad farmatseutilised preparaadid võib valmistada salvi, kreemi, suspensiooni, losjooni, pulbri, lahuse, pasta, geeli, sprei, aerosool või õlina. [0076] Silmade või teiste väliste kudede, näiteks suu ja naha ravimiseks manustatakse preparaadid eelistatult toopilise salvi või kreemina. Salvi valmistamisel võib toimeaine

35 34 segada kas parafiinse või veega seguneva kreemialusega. Alternatiivina võib toimeainest valmistada kreemi õli-vees kreemialuse või vesi-õlis kreemialuse abil. [0077] Toopiliseks manustamiseks silma sobivateks farmatseutilisteks preparaatideks on silmatilgad, milles toimeaine on lahustatud või suspendeeritud sobivas kandjas, eriti vesilahustis. [0078] Toopiliseks manustamiseks suhu sobivad farmatseutilisted preparaadid hõlmavad imemistablette, pastille ja suuloputusvahendeid. [0079] Rektaalseks manustamiseks sobivad farmatseutilised preparaadid on valmistatud ravimküünalde või klüsmide vormis. [0080] Nasaalseks manustamiseks sobivad farmatseutilised preparaadid, milles kandjaks on tahke aine, sisaldavad jämedateralist pulbrit, mille osakeste suurus on näiteks vahemikus mikromeetrit ja mida manustatakse samal viisil kui nuusktubakat, st kiire inhaleerimisega ninasse tihedalt nina vastu surutud pulbrit sisaldavast mahutist. Ninasprei või ninatilkadena manustatavateks sobivateks preparaatideks, milles kandjaks on vedelik, on toimeaine lahused vees või õlis. [0081] Inhaleerimise teel manustamiseks sobivate farmatseutiliste preparaatide hulka kuuluvad peeneteralised tolmud või udud, mis tekitatakse erinevat tüüpi rõhu all olevate dosaatorite abil aerosoolide, nebulisaatorite või insuflaatoritega. [0082] Vaginaalseks manustamiseks sobivad farmatseutilised preparaadid võib valmistada pessaaride, tampoonide, kreemide, geelide, pastade, vahtude või spreide kujul. [0083] Parenteraalseks manustamiseks sobivate farmatseutiliste preparaatide hulka kuuluvad vesilahuste ja mittevesilahuste kujul steriilsed süstelahused, mis sisaldavad antioksüdante, puhveraineid, bakteriostaatikume ja lahustunud aineid, mille abil preparaat muudetakse ravitava vere suhtes isotooniliseks, samuti veepõhised ja mitteveepõhised steriilsed suspensioonid, mis võivad sisaldada suspendeerivaid aineid ja paksendajaid. Preparaadid võivad olla üksikannuste või mitmekordsete annuste kujul, näiteks kinnistes ampullides ja viaalides, ja võivad säilitamiseks olla kuivkülmutatud (lüofiliseeritud) nii, et vahetult enne tarvitamist on vaja lisada ainult steriilset vedelat kandjat, näiteks süstevett. Retseptikohaseid süstelahuseid ja suspensioone võib valmistada steriilsetest pulbritest, graanulitest ja tablettidest. [0084] On mõistetav, et lisaks eelnevalt eriti nimetatud komponentidele võivad preparaadid tulenevalt nende kasutamise eesmärgist sisaldada ka teisi antud valdkonnas tavalisi vahen-

36 35 deid, nii näiteks võivad peroraalseks manustamiseks ettenähtud preparaadid sisaldada maitseaineid. [0085] Valemiga I ühendi terapeutiliselt toimiv kogus sõltub tervest reast teguritest, sealhulgas näiteks looma vanusest ja massist, ravimist vajava haiguse täpsest seisundist ja selle raskusastmest, preparaadi omadustest ja manustamisviisist ning lõplikult määratakse see raviarsti või loomaarsti poolt. Siiski on leiutisekohase ühendi toimiv kogus neoplastilise kasvaja, näiteks jämesoole- või rinnakartsinoomi ravimisel üldjuhul vahemikus 0,1 kuni 100 mg/kg ravitava (imetaja) kehamassi kohta päevas ja eriti tüüpilisena vahemikus 1 kuni 10 mg/kg kehamassi kohta päevas. Seega on 70 kg kaaluva täiskasvanud imetaja tegelik päevaannus tavaliselt vahemikus 70 kuni 700 mg, kusjuures selle koguse võib manustada ühe annusena päeva jooksul või tavaliselt mitme osaannusena (nagu näiteks kahe, kolme, nelja, viie või kuue annusena) päevas nii, et päevane koguannus on sama. Soola või solvaadi või selle füsioloogiliselt funktsionaalse derivaadi toimiva koguse võib määrata selle osakaaluna leiutisekohase ühendi kui sellise toimivast kogusest. Võib arvata, et samasugused annused sobivad ka teiste eelnevalt nimetatud haigusseisundite raviks. [0086] Lisaks on leiutise objektiks ravimid, mis sisaldavad vähemalt ühte valemiga I ühendit ja/või selle solvaate ja stereoisomeere, kaasa arvatud nende kõikides suhetes segud, ja vähemalt ühte täiendavat ravimtoimeainet. [0087] Eelistatult, kuid mitte ainult, kombineeritakse valemiga I ühenditega tabelis 1 toodud ravimeid. Valemiga I ühendite ja tabeli 1 ravimite kombinatsiooni võib kombineerida ka valemiga V ühenditega. Tabel 1 alküülivad ained tsüklofosfamiid busulfaan ifosfamiid melfalaan heksametüülmelamiin tiotepa kloorambutsiil dakarbasiin karmustiin lomustiin prokarbasiin altretamiin estramustiinfosfaat meklooretamiin streptosotsiin temosolomiid semustiin

37 Tabel 1 plaatinaühendid 36 tsisplatiin oksaliplatiin spiroplatiin karboksüftalatoplaatina tetraplatiin ormiplatiin iproplatiin karboplatiin ZD-0473 (AnorMED) lobaplatiin (Aetema) satraplatiin (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM (Sumitomo) AP-5280 (Access) antimetaboliidid asatsütidiin gemtsitabiin kapetsitabiin 5-fluorouratsiil floksuridiin 2-klorodesoksüadenosiin 6-merkaptopuriin 6-tioguaniin tsütarabiin 2-fluorodesoksütsütidiin metotreksaat idatreksaat tomudeks trimetreksaat desoksükoformütsiin fludarabiin pentostatiin raltitrekseed hüdroksüuurea detsitabiin (SuperGen) klofarabiin (Bioenvision) irofulveen (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinüültsütidiin (Taiho) topoisomeraasi inhibiitorid amsakriin epirubitsin etoposiid teniposiid või mitoksantroon irinotekaan (CPT-11) 7-etüül-10-hüdroksükamptotetsiin topotekaan deksrasoksanet rubitekaan (SuperGen) eksatekaanmesülaat (Daiichi) kvinamed (ChemGenex) gimatekaan (Sigma- Tau) diflomotekaan (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrutsiin (Spectrum) J (Merck & Co)

38 Tabel 1 37 (TopoTarget) piksantroon (Novuspharrna) rebekkamütsiini analoogid (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) kasvajatele mõjuvad antibiootikumid daktinomütsiin (aktinomütsiin amonafiid D) asonafiid doksorubitsiin (adriamtsiin) desoksürubitsiin valrubitsiin daunorubitsiin (daunomütsiin) epirubitsiin terarubitsiin idarubitsiin rubidasoon plikamütsiinp porfiromütsiin tsüanomorfolinodoksorubitsiin mitoksantroon (Novantron) antrapürasool oksantrasool losoksantroon bleomütsiinsulfaat (blenoksaan) bleomütsiinhape bleomütsiin A bleomütsiin B mitomtsiiin C MEN (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) mitoosi pidurdavad ained paklitakseel SB dotsetakseel (GlaxoSmithKline) kolhitsiin E7010 (Abbott) vinblastiin PG-TXL (Cell Therapeutics) vinkristiin vinorelbiin IDN 5109 (Bayer) vindesiin A (Abbott) dolastatiin 10 (NCI) A (Abbott) risoksiin (Fujisawa) LU (BASF) mivobuliin (Wamer-Lambert) D (ASTA Medica) ER (Eisai)

39 Tabel 1 38 kemadotiin (BASF) RPR A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotiloon B (Novartis) T (Tularik) T (Tularik) krüptofütsiin 52 (Eli Lilly) vinfluniin (Fabre) auristatiin PE (Teikoku Hormone) BMS (BMS) BMS (BMS) BMS (BMS) taksopreksiin (Protarga) kombretastatiin A4 (BMS) isohomohalikondriin-b (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-paklitakseel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) asaepotiloon B (BMS) BNP (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatiin-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) aromataasi inhibiitorid aminoglutetimiid letrosool anastrasool formestaan eksemestaan atamestaan (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) tümidülaatsüntaasi inhibiitorid pemetrekseed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrekseed (Eximias) CoFactor (BioKeys) DNA-antagonistid trabektediin (PharmaMar) glufosfamiid (Baxter International) albumiin + 32P (Isotope Solutions) tümektatsiin (NewBiotics) edotreotiid (Novartis) mafosfamiid (Baxter International) apasikvoon (Spectrum Pharmaceuticals) O 6 -bensüülguaniin (Paligent) farnesüültransferaasi inhibiitorid arglabiin (NuOncology Labs) ionafarniib (Schering-Plough) tipifamiib (Johnson & Johnson) perillüülalkohol (DOR

40 Tabel 1 39 BAY (Bayer) BioPharma) pumba inhibiitorid CBT-1 (CBA Pharma) tarikvidaar (Xenova) MS-209 (Schering AG) sosukvidaar-trihüdrokloriid (Eli Lilly) birikodaar-ditsitraat (Vertex) histoonatsetüültransferaasi inhibiitorid tatsedinaliin (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) pivaloüüloksümetüülbutüraat (Titan) depsipeptiid (Fujisawa) metalloproteinaasi inhibiitorid ribonukleosiidreduktaasi inhibiitorid neovastaat (Aeterna Laboratories) marimastaat (British Biotech) galliummaltolaat (Titan) Triapin (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS (Celltech) tesatsitabiin (Aventis) Didox (Molecules for Health) TNF-alfa-agonistid/antagonistid virulisiin (Lorus Therapeutics) revimiid (Celgene) CDC-394 (Celgene) endoteliin-a-retseptori antagonistid atrasentaan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) retiinhappe retseptori agonistid fenretiniid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinoiin (Ligand) immunomodulaatorid interferoon onkofaag (Antigenics) GMK (Progenics) adenokartsinoomi vaktsiin (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) deksosoom-teraapia (Anosys) pentriks (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) kasvajavaktsiin (Intercell) noreliin (Biostar)

41 Tabel 1 40 JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) sünkrovaks-vaktsiinid (CTL Immuno) melanoomi vaktsiin (CTL Immuno) p21-ras-vaktsiin (GemVax) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 13-aletiin (Dovetail) CLL-tera (Vasogen) hormonaalsed ja antihormonaalsed ained östrogeenid prednisoon konjugeeritud östrogeenid metüülprednisoloon etinüülöstradiool prednisoloon kloortrianiseen aminoglutetimid idenöstrool leuproliid hüdroksüprogesteroonkaproaat gosereliin medroksüprogesteroon leuporeliin testosteroon bikalutamiid testosteroonpropionaat flutamiid fluoksümesteroon oktreotiid metüültestosteroon nilutamiid dietüülstilbestrool mitotaan megestrool P-04 (Novogen) tamoksifeen 2-metoksüöstradiool toremofiin (EntreMed) deksametasoon arsoksifeen (Eli Lilly) fotodünaamilised ained talaporfiin (Light Sciences) teraluks (Theratechnologies) moteksafiin-gadoliinium (Pharmacyclics) Pd-Bacteriopheophorbid (Yeda) luteetsium-teksafüriin (Pharmacyclics) hüperitsiin türosiinkinaasi inhibiitorid imatiniib (Novartis) leflunomiid (Sugen/Pharmacia) kahaliid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon)

42 Tabel 1 41 ZDI839 (AstraZeneca) erlotiniib (Oncogene Science) kanertiniib (Pfizer) skvalamiin (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalaniib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoksodiool O trastusumaab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) erinevad ained SR (CCK-A inhibiitor, Sanofi-Synthelabo) tokladesiin (tsüklilise AMP agonist, Ribapharm) alvotsidiib (CDK inhibiitor, Aventis) CV-247 (COX-2 inhibiitor, Ivy Medical) P54 (COX-2 inhibiitor, Phytopharm) CapCell (CYP450 stimulant, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3 antagonist, GlycoGenesys) G17DT immunogeen (gastriini inhibiitor, Aphton) efaproksiraal (oksügenaator, Allos Therapeutics) PI-88 (heparanaasi inhibiitor, Progen) tesmilifeen (histamiini BCX-1777 (PNP inhibiitor, BioCryst) ranpimaas (ribonukleaasi stimulant, Alfacell) galarubitsiin (RNA sünteesi inhibiitor, Dong-A) tirapasamiin (redutseeriv aine, SRI International) N-atsetüültsüsteiin (redutseeriv aine, Zambon) R-flurobiprofeen (NF-kappaB inhibiitor, Encore) 3CPA (NF-kappaB inhibiitor, Active Biotech) seokaltsitool (D-vitamiini retseptori agonist, Leo) TM-601 (DNA

43 42 Tabel 1 antagonist, YM BioSciences) histamiin (histamiin H2 retseptori agonist, Maxim) tiasofuriin (IMPDH inhibiitor, Ribapharm) tsilengitiid (integriini antagonist, Merck KGaA) SR (IL-1 antagonist, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (mtor kinaasi inhibiitor, Wyeth) eksisulind (PDE-V inhibiitor, Cell Pathways) CP-461 (PDE-V inhibiitor, Cell Pathways) AG-2037 (GART inhibiitor, Pfizer) WX-UK1 (plasminogeeni aktivaatori inhibiitor, Wilex) PBI-1402 (PMN stimulant, ProMetic LifeSciences) bortesomiib (proteasoomi inhibiitor, Millennium) SRL-172 (T-rakkude stimulant, SR Pharma) TLK-286 (glutatioon S transferaasi inhibiitor, Telik) PT-100 (kasvufaktori agonist, Point Therapeutics) midostauriin (PKC inhibiitor, Novartis) brüostatiin-1 (PKC stimulant, GPC Biotech) CDA-II (apoptoosi soodustaja, Everlife) SDX-101 (apoptoosi soodustaja, Salmedix) tseflatoniin (apoptoosi soodustaja, ChemGenex) antagonist, TransMolecular) eflomitiin (ODC inhibiitor, ILEX Oncology) minodroonhape (osteoklasti inhibiitor, Yamanouchi) indisulaam (p53 stimulant, Eisai) aplidiin (PPT inhibiitor, PharmaMar) rituksimaab (CD20-antikehad, Genentech) gemtusumaab (CD33- antikehad, Wyeth Ayerst) PG2 (hematopoeesi tugevdaja, Pharmagenesis) Immunol (Triclosansuuloputusvahend, Endo) triatsetüüluridiin (uridiini eelvorm, Wellstat) SN-4071 (sarkoomivastane aine, Signature BioScience) TransMID-107 (immunotoksiin, KS Biomedix) PCK-3145 (apoptoosi soodustaja, Procyon) doranidasool (apoptoosi soodustaja, Pola) CHS-828 (tsütotoksiline aine, Leo) trans-retiinhape (diferentseerija, NIH) MX6 (apoptoosi soodustaja, MAXIA)

44 43 Tabel 1 apomiin (apoptoosi soodustaja, ILEX Oncology) urotsidiin (apoptoosi soodustaja, Bioniche) Ro (apoptoosi soodustaja, La Roche) brostallitsiin (apoptoosi soodustaja, Pharmacia) [0088] Eelistatult kombineeritakse valemiga I ühendeid tuntud vähivastaste ravimitega: Selliste tuntud vähivastaste ravimite hulka kuuluvad järgnevad: östrogeeniretseptori modulaatorid, androgeeniretseptori modulaatorid, retinoidiretseptori modulaatorid, tsütotoksilised ained, antiproliferatiivsed ained, prenüül-proteiintransferaasi pärssijad, HMG-CoA-reduktaasi pärssijad, HIV-proteaasi pärssijad, pöördtranskriptaasi pärssijad ning teised angiogeneesi pärssijad. Käesoleva leiutise kohased ühendid sobivad eriti hästi kasutamiseks koos radioteraapiaga. VEGF-i pärssimise ja radioteraapia kombinatsiooni sünergilisi toimeid on antud erialal kirjeldatud (vaadake WO 00/61186). "Östrogeeniretseptori modulaatorid" on ühendid, mis segavad või pärsivad östrogeeni seondumist retseptoriga sõltumatult sellest, millisel viisil see toimub. Östrogeeniretseptori modulaatorite hulka kuuluvad mittepiiravalt näiteks tamoksifeen, raloksifeen, idoksifeen, LY353381, LY , toremifeen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetüül-1-oksopropoksü-4-metüül-2-[4-[2-(1-piperidinüül)etoksü]fenüül]-2H-1-bensopüraan-3-üül]fenüül-2,2-dimetüülpropanoaat, 4,4'-dihüdroksübensofenoon-2,4-dinitrofenüülhüdrasoon ja SH646. "Androgeeniretseptori modulaatorid" on ühendid, mis segavad või pärsivad androgeeni seondumist retseptoriga sõltumatult sellest, millisel viisil see toimub. Androgeeniretseptori modulaatorite hulka kuuluvad näiteks finasteriid ja teised 5α-reduktaasi pärssijad, nilutamiid, flutamiid, bikalutamiid, liarosool ja abirateroonatsetaat. "Retinoidiretseptori modulaatorid" on ühendid, mis segavad või pärsivad retinoidi seondumist retseptoriga sõltumatult sellest, millisel viisil see toimub. Retinoidiretseptori modulaatorite hulka kuuluvad näiteks beksaroteen, tretinoiin, 13-cis-retinoehape, 9-cis- retinoehape,

45 44 α-difluorometüülomitiin, ILX , trans-n-(4'-hüdroksüfenüül)retiinamiid ja N-4-karboksüfenüülretiinamiid. "Tsütotoksilised ained" on ühendid, mis eelkõige vahetult mõjutades rakufunktsioone viivad rakusurmani või pärsivad raku pooldumist või segavad seda, nende seas on alküülivad ained, kasvaja nekroosifaktorid, interkaleeruvad ühendid, mikrotuubulite pärssijad ja topoisomeraasi pärssijad. Tsütotoksiliste ainete hulka kuuluvad mittepiiravalt näiteks tirapasimiin, serteneff, katsektiin, ifosfamiid, tasonermiin, lonidamiin, karboplatiin, altretamiin, prednimustiin, dibromodultsiit, ranimustiin, fotemustiin, nedaplatiin, oksaliplatiin, temosolomiid, heptaplatiin, östramustiin, improsulfaantosülaat, trofosfamiid, nimustiin, dibrospiidiumkloriid, pumitepa, lobaplatiin, satraplatiin, profiromütsiin, tsisplatiin, irofulveen, deksifosfamiid, cis-aminodikloro(2-metüülpüridiin)plaatina, bensüülguaniin, glufosfamiid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu- (heksaan-1,6-diamino)-mu-[diaminoplaatina(ii)]bis[diamino(kloro)plaatina(ii)]tetrakloriid, diarisidinüülspermiin, arseentrioksiid, 1-(11-dodetsüülamino-10-hüdroksüundetsüül)-3,7-dimetüülksantiin, zorubitsiin, idarubitsiin, daunorubitsiin, bisantreen, mitoksantroon, pirarubitsiin, pinafiid, valrubitsiin, amrubitsiin, antineoplastoon, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desokso-10-hüdroksükarminomütsiin, annamütsiin, galarubitsiin, elinafiid, MEN10755 ja 4-desmetoksü-3-desamino-3-asiridinüül-4-metüülsulfonüüldaunorubitsiin (vaadake WO 00/50032). Mikrotubuliini pärssijate hulka kuuluvad näiteks paklitakseel, vindesinsulfaat, 3',4'-didehüdro-4'-desoksü-8'-norvinkaleukoblastiin, dotsetaksool, risoksiin, dolastatiin, mivobuliinisetionaat, auristatiin, tsemadotiin, RPR109881, BMS184476, vinfluniin, krüptofütsiin, 2,3,4,5,6- pentafluoro-n-(3-fluoro-4-metoksüfenüül)benseensulfoonamiid, anhüdrovinblastiin, N,N-dimetüül-L-valüül-L-valüül-N-metüül-L-valüül-L-prolüül-L-proliin-tert-butüülamiid, TDX258 ja BMS Topoisomeraasi pärssijad on näiteks topotekaan, hükaptamiin, irinotekaan, rubitekaan, 6-etoksüpropionüül-3',4'-O-eksobensülideenkartreusiin, 9-metoksü-N,N-dimetüül-5-nitropürasolo[3,4,5-kl]akridiin-2-(6H)propaanamiin, 1-amino-9-etüül-5-fluoro-2,3-dihüdro-9-hüdroksü- 4-metüül-1H,12H-benso[de]pürano[3',4':b,7]indolisino[1,2b]kinoliin-10,13(9H,15H)-dioon, lurtotekaan, 7-[2-(N-isopropüülamino)etüül]-(20S)kamptotetsiin, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, etoposiidfosfaat, teniposiid, sobusoksaan, 2'-dimetüülamino-2'-desoksüetoposiid, GL331, N-[2-(dimetüülamino)etüül]-9-hüdroksü-5,6-dimetüül-6H-pürido[4,3-b]-

46 45 karbasool-1-karboksamiid, asulakriin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetüülamino)etüül]- N-metüülamino]etüül]-5-[4-hüdroksü-3,5-dimetoksüfenüül]-5,5a,6,8,8a,9-heksohüdrofuro- (3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioksool-6-oon, 2,3-(metüleendioksü)-5-metüül-7-hüdroksü-8-metoksübenso[c]fenantridiinium, 6,9-bis[(2-aminoetüül)amino]benso[g]isokinoliin-5,10-dioon, 5-(3-aminopropüülamino)-7,10-dihüdroksü-2-(2-hüdroksüetüülaminometüül)-6H-pürasolo- [4,5,1-de]-akridiin-6-oon, N-[1-[2-(dietüülamino)etüülamino]-7-metoksü-9-okso-9H-tioksanteen-4-üülmetüül]formamiid, N-(2-(dimetüülamino)etüül)akridiin-4-karboksamiid, 6-[[2-(dimetüülamino)etüül]amino]-3-hüdroksü-7H-indeno[2,1-c]kinoliin-7-oon ja dimesna. "Antiproliferatiivsete ainete" hulka kuuluvad antisense-rna- ja -DNA-oligonukleotiidid, nagu G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 ja INX3001, samuti antimetaboliidid, nagu enotsitabiin, karmofuur, tegafuur, pentostatiin, doksifluridiin, trimetreksaat, fludarabiin, kapetsitabiin, galotsitabiin, tsütarabinokfosfaat, fosteabiinnaatriumhüdraat, raltitrekseed, paltitreksiid, emitefuur, tiasofuriin, detsitabiin, nolatrekseed, pemetrekseed, nelsarabiin, 2'-desoksü-2'-metülideentsütidiin, 2'-fluormetüleen-2'-desoksütsütidiin, N-[5-(2,3-dihüdrobensofurüül)sulfonüül]-N'-(3,4-diklorofenüül)uurea, N-6-[4-desoksü-4-[N-2-[2(E),4(E)-tetradekadienoüül]glütsüülamino]-L-glütsero-B-L-mannoheptopüranosüül]adeniin, aplidiin, ekteinastsidiin, troksatsitabiin, 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahüdro-3H-pürimidino[5,4-b][1,4]tiasiin- 6-üül-(S)-etüül]-2,5-tienoüül-L-glutamiinhape, aminopteriin, 5-flurouratsiil, alanosiin, 11-at- setüül-8-(karbamoüüloksümetüül)-4-formüül-6-metoksü-14-oksa-1,11-diasatetra-tsüklo- ( )-tetra-2,4,6-trieen-9-üüläädikhappe ester, svainsoniin, lometreksool, deksrasoksaan, metioninaas, 2'-tsüano-2'-desoksü-N-4-palmitoüül-1-B-D-arabinofuranosüültsütosiin ja 3-aminopüridiin-2-karboksaldehüüd-tiosemikarbasoon. "Antiproliferatiivsete ainete" hulka kuuluvad ka teised kasvufaktoritevastased monokloonsed antikehad, nagu juba nimetati "angiogeneesi pärssijate" hulgas, nagu näiteks trastusumaab, samuti kasvajate supressorgeenid nagu p53, mida võib lisada rekombinantse viirusvahendatud geeniülekande abil (vaadake näiteks US patenti nr ). [0089] Eriti eelistatud on leiutisekohase ühendi kasutamine kasvajate raviks ja profülaktikaks. [0090] Kasvaja on eelistatult valitud järgmisest rühmast: lameepiteelkasvaja, põiekasvaja, maokasvaja, neerukasvaja, pea- ja kaelakasvaja, söögitorukasvaja, emakakaelakasvaja, kilpnäärmekasvaja, soolekasvaja, maksakasvaja, ajukasvaja, eesnäärmekasvaja, urogenitaaltraktikasvaja, lümfisüsteemikasvaja, maokasvaja, kõrisõlmekasvaja ja/või kopsukasvaja.

47 46 [0091] Lisaks on kasvaja eelistatult valitud järgmisest rühmast: kopsu adenokartsinoom, väikserakuline kopsukartsinoom, kõhunäärmevähk, glioblastoom, käärsoolekartsinoom ja rinnakartsinoom. [0092] Lisaks on eelistatud leiutisekohaste ühendite kasutamine vereloome- ja immuunsüsteemikasvajate raviks, eelistatult järgmisest rühmast valitud kasvajate raviks: akuutne müeloidleukeemia, krooniline müeloidleukeemia, akuutne lümfoblastleukeemia ja/või krooniline lümfoblastleukeemia. [0093] Leiutis hõlmab ka sellise patsiendi, kellel on leitud uudismoodustis nagu kasvaja, ravimeetodit, mis hõlmab a) ühe või enama valemiga I ühendi manustamist, b) ja ühe või enama valemiga V ühendi või selle happeliitsoola, eriti vesinikkloriidi manustamist, milles Y' ja Z' on teineteisest sõltumatult O või N, R 6 ja R 7 on teineteisest sõltumatult H, -OH, halogeen, -O-(C 1 -C 10 )alküül-, -OCF 3, -NO 2 või -NH 2 -rühm, n tähendab täisarvu vahemikus 2 kuni 6, mõlemad kaasa arvatud, ning R 8 ja R 9 asetsevad teineteisest sõltumatult eelistatult meta- või paraasendis ja on valitud järgmisest rühmast: kusjuures esimene ja teine ühend manustatakse samaaegselt või mõlemad manustatakse 14-päevase ajavahemiku jooksul kogustes, mis on piisavad uudismoodustise kasvu pärssimiseks.

48 47 [0094] Valemiga I ühendite kombineerimine valemiga V ühendite ja teiste pentamidiini analoogidega annab uudismoodustiste pärssimisel sünergilise toime. Valemiga V ühendeid sisaldavad kombinatsioone on nimetatud näiteks patenditaotluses WO 02/ [0095] Pentamidiini või selle derivaatide toimemehhanism ei ole käesoleval ajal veel täielikult selge. Pentamidiinil või selle derivaatidel on ilmselt pleiotroopne mõju, kuna nende manustamine viib DNA, RNA ja valgu sünteesitaseme alanemisele. Hiljuti kirjeldati, et pentamidiin on tugevatoimeline PRL1-, -2- ja 3-fosfataaside (Pathak et al., 2002) ja türosiinfosfataaside pärssija ja viimaste üleekspressioon kaasneb inimesel halvaloomulisest kasvajast uudismoodustistega. Samuti on pentamidiini kirjeldatud kui ravimit, mis seondub DNA molekuli väiksesse vakku (Puckowska et al., 2004) ja selle toime võib väljenduda geeniekspressiooni ja/või DNA sünteesi takistamises. [0096] Lisatud eksperimendid näitavad, et nii pentamidiin kui ka valemiga I ühendid seiskavad rakutsükli G2/M-faasis. pentamidiini ja valemiga I ühendite kombinatsioonidel on rakuproliferatsioonile aditiivsed kuni sünergilised toimed. [0097] Teiste sobivate pentamidiini analoogide hulka kuuluvad stilbamidiin (G-1) ja hüdroksüstilbamidiin (G-2) ja nende indoolanaloogid (näiteks G-3), ja,

49 48. [0098] Kõik amiidrühmad võivad üksteisest sõltumatult olla asendatud rühmadega, mis on eelnevalt defineeritud kui R 8 ja R 11. Nii nagu bensimidasoolide ja pentamidiinide puhul sobivad leiutisekohase meetodi jaoks ka stilbamidiini, hüdroksüstilbamidiini ja nende indoolderivaatide soolad. Eelistatud soolade hulka kuuluvad näiteks divesinikkloriid- ja metaansulfonaatsoolad. [0099] Täiendavalt on analoogideks ühendid, mis vastavad US patentides nr , , , , , , ja või patenditaotluses US 2002/ A1 avaldatud valemitele ja mis kõik on käesolevasse leiutisse kaasatud viitena. Analoogide hulka kuuluvad näiteks 1,5-bis(4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)pentaan, 1,3-bis(4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)propaan, 1,3-bis(2'-metoksü-4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)propaan, 1,4-bis(4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)butaan, 1,5-bis(4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)pentaan, 1,4-bis(4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)butaan, 1,3-bis(4'-(4-hüdroksüamidino)fenoksü)propaan, 1,3-bis(2'-metoksü-4'-(N-hüdroksüamidino)fenoksü)propaan, 2,5-bis[4-amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[4-amidinofenüül]furaan-bis-amiidoksiim, 2,5-bis- [4-amidinofenüül]furaan-bis-O-metüülamiidoksiim, 2,5-bis[4-amidinofenüül]furaan-bis- O-etüülamiidoksiim, 2,8-diamidinodibensotiofeen, 2,8-bis(N-isopropüülamidino)karbasool, 2,8-bis(N-hüdroksüamidino)karbasool, 2,8-bis(2-imidasolinüül)dibensotiofeen, 2,8-bis- (2-imidasolinüül)-5,5-dioksodibensotiofeen, 3,7-diamidinodibensotiofeen, 3,7-bis(N-isopropüülamidino)dibensotiofeen, 3,7-bis(N-hüdroksüamidino)dibensotiofeen, 3,7-diaminodibensotiofeen, 3,7-dibromodibensotiofeen, 3,7-ditsüanodibensotiofeen, 2,8-diamidinodibensofuraan, 2,8-di(2-imidasolinüül)dibensofuraan, 2,8-di(N-isopropüülamidino)dibensofuraan, 2,8-di(N-hüdroksüamidino)dibensofuraan, 3,7-di(2-imidasolinüül)dibensofuraan, 3,7-di(isopropüülamidino)dibensofuraan, 3,7-di(A-hüdroksüülamidino)dibensofuraan, 2,8-ditsüanodibensofuraan, 4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobifenüül-, 2-metoksü-2'-nitro-4,4'-dibromobifenüül-, 2-metoksü-2'-amino-4,4'-dibromobifenüül-, 3,7-dibromodibensofuraan, 3,7-ditsüanodibensofuraan, 2,5-bis(5-amidino-2-bensimidasolüül)pürrool, 2,5-bis[5-(2-imidasolinüül)-2-bensimidasolüül]pürrool, 2,6-bis[5-(2-imidasolinüül)-2-bensimidasolüül]püridiin, 1-metüül-

50 49 2,5-bis(5-amidino-2-bensimidasolüül)pürrool, 1-metüül-2,5-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]pürrool, 1-metüül-2,5-bis[5-(1,4,5,6-tetrahüdro-2-pürimidinüül)-2-bensimidasolüül]pürrool, 2,6-bis(5-amidino-2-bensimidasoüül)püridiin, 2,6-bis[5-(1,4,5,6-tetrahüdro- 2-pürimidinüül)-2-bensimidasolüül]püridiin, 2,5-bis(5-amidino-2-bensimidasolüül)furaan, 2,5-bis[5-(2-imidasolinüül)-2-bensimidasolüül]furaan, 2,5-bis(5-N-isopropüülamidino- 2-bensimidasolüül)furaan, 2,5-bis(4-guanüülfenüül)furaan, 2,5-bis(4-guanüülfenüül)-3,4-dimetüülfuraan, 2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahüdropürimidüül)fenüülfuraan, 2,5-bis[4-(2-imidasolinüül)fenüül]furaan, 2,5-[bis{4-(2-tetrahüdropürimidinüül)}fenüül]-p-(tolüüloksü)furaan, 2,5-[bis{4-(2-imidasolinüül)}fenüül]-3-p-(tolüüloksü)furaan, 2,5-bis{4-[5-(N-2-aminoetüülamido)bensimidasool-2-üül]fenüül}furaan, 2,5-bis[4-(3a,4,5,6,7,7a-heksahüdro-1H-bensimidasool-2-üül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(4,5,6,7-tetrahüdro-1H-1,3-diasepiin-2-üül)fenüül]- furaan, 2,5-bis(4-N,N-dimetüülkarboksühüdrasiidfenüül)furaan, 2,5-bis{4-[2-(N-2-hüdroksüetüül)imidasolinüül]fenüül}furaan, 2,5-bis[4-(N-isopropüül-amidino)fenüül]furaan, 2,5-bis- {4-[3-(dimetüülaminopropüül)amidino]fenüül}furaan, 2,5-bis{4-[N-(3-aminopropüül)amidino]fenüül}furaan, 2,5-bis[2-(imidasolinüül)fenüül]-3,4-bis(metoksümetüül)furaan, 2,5-bis- [4-N-(dimetüülaminoetüül)guanüül]fenüülfuraan, 2,5-bis{4-[(N-2-hüdroksüetüül)guanüül]fenüül}furaan, 2,5-bis[4-N-(tsüklopropüülguanüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(N,N-dietüülaminopropüül)guanüül]fenüülfuraan, 2,5-bis{4-[2-(N-etüülimidasolinüül)]fenüül}furaan, 2,5-bis- {4-[N-(3-pentüülguanüül)]}fenüülfuraan, 2,5-bis[4-(2-imidasolinüül)fenüül]-3-metoksüfuraan, 2,5-bis[4-(N-isopropüülamidino)fenüül]-3-metüülfuraan, bis[5-amidino-2-bensimidasolüül]metaan, bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]metaan, 1,2-bis[5-amidino-2-bensimidasolüül]etaan, 1,2-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]etaan, 1,3-bis[5-amidino- 2-bensimidasolüül]propaan, 1,3-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]propaan, 1,4-bis- [5-amidino-2-bensimidasolüül]propaan, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]butaan, 1,8-bis[5-amidino-2-bensimidasolüül]oktaan, trans-1,2-bis[5-amidino-2-bensimidasolüül]- eteen, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-1-buteen, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)- 2-bensimidasolüül]-2-buteen, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-1-metüülbutaan, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-2-etüülbutaan, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)- 2-bensimidasolüül]-1-metüül-1-buteen, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-2,3-dietüül-2-buteen, 1,4-bis[5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-1,3-butadieen, 1,4-bis- [5-(2-imidasolüül)-2-bensimidasolüül]-2-metüül-1,3-butadieen, bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]metaan, 1,2-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]etaan, 1,3-bis[5-amidino-

51 50 2-bensimidasolüül]propaan, 1,3-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]propaan, 1,4-bis- [5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]butaan, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]- 1-buteen, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]-2-buteen, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)- 2-bensimidasolüül]-1-metüülbutaan, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]-2-etüülbutaan, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]-1-metüül-1-buteen, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]-2,3-dietüül-2-buteen, 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]- 1,3-butadieen ja 1,4-bis[5-(2-pürimidüül)-2-bensimidasolüül]-2-metüül-1,3-butadieen, 2,4-bis(4-guanüülfenüül)pürimidiin, 2,4-bis(4-imidasoliin-2-üül)pürimidiin, 2,4-bis[(tetrahüdropürimidinüül-2-üül)fenüül]pürimidiin, 2-(4-[N-isopropüülguanüül]fenüül)-4-(2-metoksü-4-[N-ispropüülguanüül]fenüül)pürimidiin, 4-(N-tsüklopentüülamidino)-1,2-fenüleendiamiin, 2,5-bis[2-(5-amidino)bensimidasoüül]furaan, 2,5-bis[2-{5-(2-imidasolino)}bensimidasoüül]furaan, 2,5-bis[2-(5-N-isopropüülamidino)-bensimidasoüül]furaan, 2,5-bis[2-(5-Ntsüklopentüülamidino)bensimidasoüül]furaan, 2,5-bis[2-(5-amidino)bensimidasoüül]pürrool, 2,5-bis[2-{5-(2-imidasolino)}bensimidasoüül]pürrool, 2,5-bis[2-(5-N-isopropüülamidino)- bensimidasoüül]pürrool, 2,5-bis[2-(5-N-tsüklopentüülamidino)bensimidasoüül]pürrool, 1-metüül-2,5-bis-[2-(5-amidino)bensimidasoüül]pürrool, 2,5-bis[2-{5-(2-imidasolino)}bensimidasoüül]-1-metüülpürrool, 2,5-bis[2-(5-N-tsüklopentüülamidino)bensimidasoüül]-1-metüülpürrool, 2,5-bis[2-(5-N-isopropüülamidino)bensimidasoüül]tiofeen, 2,6-bis[2-{5-(2-imidasolino)}bensimidasoüül]püridiin, 2,6-bis[2-(5-amidino)bensimidasoüül]-püridiin, 4,4'-bis- [2-(5-N-isopropüülamidino)bensimidasoüül]-1,2-difenüületaan, 4,4'-bis[2-(5-N-tsüklopentüülamidino)bensimidasoüül]-2,5-difenüülfuraan, 2,5-bis[2-(5-amidino)bensimidasoüül]benso[b]furaan, 2,5-bis[2-(5-N-tsüklopentüülamidino)bensimidasoüül]benso[b]furaan, 2,7-bis- [2-(5-N-isopropüülamidino)bensimidasoüül]fluor, 2,5-bis[4-(3-(N-morfolinopropüül)karbamoüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(2-N,N-dimetüülaminoetüülkarbamoüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(3-N,N-dimetüülaminopropüülkarbamoüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(3-N-metüül- 3-N-fenüülaminopropüülkarbamoüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(3-N,N-8-N-11-trimetüülaminopropüülkarbamoüül)fenüül]furaan, 2,5-bis[3-amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[3-(N-isopropüülamidino)amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[3-[(N-(2-dimetüülaminoetüül)amidino]fenüülfuraan, 2,5-bis[4-(N-2,2,2-trikloroetoksükarbonüül)amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[4-(N-tioetüülkarbonüül)amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[4-(N-bensüüloksükarbonüül)amidinofenüül]- furaan, 2,5-bis[4-(N-fenoksükarbonüül)-amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[4-(N-(4-fluoro)fenoksükarbonüül)amidinofenüül]furaan, 2,5-bis[4-(N-(4-metoksü)fenoksükarbonüül)amidino-

52 51 fenüül]furaan, 2,5-bis[4-(1-atsetoksüetoksükarbonüül)amidinofenüül]furaan ja 2,5-bis- [4-(N-(3-fluoro)fenoksükarbonüül)amidinofenüül]furaan. Eelnevalt esitatud ühendite valmistamise meetodeid on kirjeldatud US patentides nr , , , , , , ja või US patenditaotluses avaldamisnumbriga US 2002/ A1. [0100] Leiutisekohastesse antiproliferatiivsetesse kombinatsioonidesse sobivad ka pentamidiini metaboliidid. Pentamidiin metaboliseerub organismis kiiresti vähemalt seitsmeks primaarseks metaboliidiks. Mõnel neist metaboliitidest on üks või enam pentamidiiniga ühist toimet. Pentamidiini metaboliitide antiproliferatiivne toime ilmneb kombinatsioonis mõne bensimidasooli või selle analoogiga. [0101] Järgnevalt esitatakse seitse pentamidiini analoogi: [0102] Leiutisekohased kombinatsioonid valemiga I ühenditest ja valemiga V ühendist või selle analoogidest ja metaboliitidest sobivad uudismoodustiste raviks. Kombineeritud ravi võib rakendada iseseisvalt või koos mõne teise raviga (näiteks koos operatsiooni, kiiritamise, keemiaravi, bioloogilise raviga). Lisaks võib isiku puhul, kellel uudismoodustise tekkimise

53 52 risk on suurem (näiteks geneetilise eelsoodumusega isikud või keegi, kellel on varem esinenud uudismoodustisi), rakendada profülaktilist ravi uudismoodustiste tekke pärssimiseks või pidurdamiseks. [0103] Samuti on leiutise objektiks kinesiin-atpaasi Eg5/KSP kombinatsioon valemiga V ühendite, st pentamidiiniga, selle analoogide ja/või selle metaboliitidega [0104] Kombinatsiooni kuuluvate ühendite annused ja manustamise sageduse võib määrata sõltumatult. Näiteks võib ühte ühendit manustata peroraalselt kolm korda päevas ja teist intramuskulaarselt üks kord päevas. Ühenditest võib valmistada ka ühise ravimvormi ja manustada mõlemad ühendid koos. [0105] Leiutisekohased antiproliferatiivsed kombinatsioonid võivad olla valmistatud ka farmatseutilise komplekti komponentidena. Kahest ravimist võib valmistada ühe ravimvormi, kus need on koos või eraldi. [0106] Eelnevalt ja järgnevas on kõik temperatuurid toodud Celsiuse kraadides ( C). Järgnevates näidetes tähendab tavaline töötlemine järgmist: kui see on vajalik, siis lisatakse vett, kui see on vajalik, siis viiakse ph sõltuvalt lõpp-produktide ehitusest vahemikku 2 kuni 10, ekstraheeritakse etüülatsetaadi või diklorometaaniga, faasid lahutatakse, orgaaniline faas kuivatatakse naatriumsulfaadil, aurustatakse ja puhastatakse kromatograafiliselt silikageelil ja/või kristallimise teel. Rf-väärtused on esitatud silikageeli kohta, vooluti: etüülatsetaat/metanool 9 : 1. Massispektromeetria (MS) EI (elektronlöökionisatsioon) M + FAB (kiirete aatomitega pommitamine) (M + H) + ESI (elektropihustusioniseerimine) (M + H) + APCI-MS (keemiline ionisatsioon atmosfäärirõhul massispektromeetria) (M + H) +

54 53 Näide 1 (4a,10,10a)-6-tert-butüül-10-fenüül-2,3,4a,9,10,10a-heksahüdro-1,4-dioksa-9-asafenantreeni süntees [0107] Reaktsioonitingimused a. 3-[6-tert-butüül-3-(3-hüdroksüpropüül)kinoliin-2-üül]fenooli 1 süntees [0108] 99,0 g (663 mmooli) 4-tert-butüülaniliini lahustati 500 ml atsetonitriilis ja jääs jahutades lisati 51,6 ml (670 mmooli) trifluoroäädikhapet. Teise kolbi viidi jääs jahutades 46,4 g (670 mmooli) 3,4-dihüdro-2H-püraani ja 81,8 g (670 mmooli) 3-hüdroksübensaldehüüdi 500 ml atsetonitriilis. Sellele reaktsioonisegule lisati kiiresti temperatuurini 5 C ettejahutatud aniliini trifluoroäädikhappesool ja segati sellel temperatuuril veel 24 tundi. Reaktsioonisegu aurustati, jääk suspendeeriti 2 l vees ning ph viidi naatriumhüdroksiidi abil väärtuseni 12. Tekkinud emulsiooni ekstraheeriti kaks korda 1 l tert-butüülmetüüleetriga. Orgaanilised faasid kuivatati Na 2 SO 4 -l ja kristalliti üle öö temperatuuril 4 C. Sadestunud värvitu produkt 1 filtriti ja kuivatati. Saadi 6,00 värvituid kristalle. Filtraadist eraldati patenditaotluses DE kirjeldatud viisil 3-(9-tert-butüül-3,4,4a,5,6,10b-heksahüdro-2H-pürano- [3,2-c]kinoliin-5-üül)fenool, mille võib, nagu on kirjeldatud punktis c, muundada ühendiks 1.

55 54 b. cis- ja trans-3-[6-tert-butüül-3-(3-hüdroksüpropüül)-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-2-üül]- fenooli 3b ja 3a süntees [0109] 5,00 g (14,9 mmooli) ühendit 1 lahustati absoluutses etanoolis (60 ml) ja kuumutati tagasivooluni. Keevale lahusele lisati väikeste portsjonitena minuti jooksul 6,00 g (0,23 mooli, 17,5 ekv) naatriumi ja pärast lisamise lõpetamist kuumutati veel kaks tundi tagasivoolul. Jahtunud lahusele lisati ettevaatlikult jäävett, seejärel NaHCO 3, kuni ph-väärtus muutus neutraalseks ning lahust ekstraheeriti kaks korda etüülatsetaadiga. Kogutud orgaanilised faasid kuivatati ja aurustati kuivaks. Seejärel produkt puhastati kromatograafiliselt kolonnis (etüülatsetaat/tsükloheksaan), seejuures eraldati kaks ühesuguse massiga fraktsiooni. Need värvitud tahked ained identifitseeriti kui ühendid trans-2a ja cis-2b. c. 3-(2-fenüül-6-trifluorometüülkinoliin-3-üül)propaan-1-ooli 4 süntees [0110] 0,50 g (1,50 mmooli) 5-fenüül-9-trifluorometüül-3,4,4a,5,6,10b-heksahüdro-2H-pürano[3,2-c]kinoliini 3 lahustati THF-s (15 ml), toatemperatuuril lisati 1,65 g (3,00 mmooli, 2 ekv) ammooniumtseerium(iv)nitraati ja segu segati toatemperatuuril edasi üle öö. Pärast reaktsiooni lõpetamist lisati 50 ml etüülatsetaati ja ekstraheeriti kaks korda veega. Orgaanilised faasid kuivatati ja aurustati kuivaks. Jääk kristalliti ümber etüülatsetaadist/dietüüleetrist. Saadi kergelt kollakas tahke aine (ühend 4). d. cis-3-(2-fenüül-6-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)propaan-1-ooli 5 süntees [0111] 0,44 g (1,33 mmooli) ühendit 4 viidi 15 ml metanooli, lisati 1 g Raney-niklit (niisket) ja hüdrogeeniti üle öö temperatuuril 60 C vesinikurõhul 5 baari. Katalüsaator eemaldati, lisati uuesti 1 g Raney-niklit ja hüdrogeeniti uuesti üle öö temperatuuril 60 C vesinikurõhul 5 baari. Katalüsaator filtriti, filtraat aurustati kuivaks ja jääk puhastati kromatograafiliselt

56 55 kolonnis (MeOH/etüülatsetaat). Saadi värvitu tahke aine, mis identifitseeriti ratseemilise ühendina 5. e. 2-(6-etüül-2-fenüülkinoliin-3-üül)etanooli 7 süntees [0112] Nagu kirjeldati punktis c, saadi 1,00 g (3,58 mmooli) ühendi 6 reaktsioonil 3,92 g (7,16 mmooli, 2 ekv) ammooniumtseerium(iv)nitraadiga THF-s (30 ml) kollaka tahke ainena ühend 7. f. trans-2-(6-etüül-2-fenüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)etanooli 8 süntees [0113] Nagu kirjeldati punktis b, saadi 0,80 g (2,88 mmooli) ühendi 7 reaktsioonil 0,66 g (28,8 mmooli, 10 ekv) naatriumiga EtOH-s (10 ml) värvitu tahke ainena trans-8 ja samuti värvitu tahke ainena ühend cis-8. g. trans-2-(6-etüül-2-fenüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)metaansulfoonhappe etüülestri 9 süntees [0114] 0,10 g (0,36 mmooli) trans-8 lahustati DCM-s (2 ml), toatemperatuuril lisati 76 mg (0,75, 2,1 ekv) trietüülamiini ja 50 mg (0,43 mmooli, 1,2 ekv) metaansulfonüülkloriidi, mis olid lahustatud 1 ml DCM-s, ja segati 30 min samal temperatuuril. Segu aurustati kuivaks, viidi etüülatsetaati ja pesti kaks korda veega. Orgaanilised faasid kuivatati, aurustati kuivaks

57 56 ja kasutati täiendava puhastamiseta edasises reaktsioonis. Saadi värvitu õli, mis kristallus välja üle öö (ühend 9). h. trans-[2-(6-etüül-2-fenüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)etüül]isopropüülamiini 10 süntees [0115] 0,10 g (0,28 mmooli) ühendit 9 lahustati isopropüülamiinis (0,2 ml) ja kuumutati 18 tundi rõhukolvis temperatuuril 100 C. Liigne amiin eemaldati vaakumaurustamise teel, jääk viidi etüülatsetaati ning ekstraheeriti veega. Orgaanilised faasid kuivatati, aurustati kuivaks ja jäägile lisati liias HCl iproh-s ja dietüüleetrit. Kristalliline tahke aine filtriti ja kuivatati. Saadi värvitu tahke aine (ühend 10 monovesinikkloriidsoolana). Osaliselt oli sellel etapil vajalik kolonnkromatograafiline puhastamine, sest kõrvalproduktina moodustus uuesti ühend 8. i. (6-metüül-2-fenüülkinoliin-3-üül)äädikhappe 13 süntees [0116] 2,00 g (14,6 mmooli) 2-amino-5-metüülbensaldehüüdi 11 (mis saadi 2 g (14,6 mmooli) 2-amino-5-metüülbensüülalkoholi reaktsioonil 6,52 g (75,0 mmooli) mangaandioksiidiga 50 ml DMF-s 3 tunni jooksul toatemperatuuril, millele järgnes filtrimine läbi tseliidi ja lahusti aurustamine) ja 2,60 g (14,6 mmooli) 3-bensoüülpropioonhapet 12 viidi 40 ml

58 57 MeOH-sse, toatemperatuuril lisati 10 ml 2 N NaOH vesilahust ja kuumutati 18 tundi tagasivoolul. Segu lahjendati 15 ml veega ja lisati äädikhapet, kuni ph muutus happeliseks. Tekkinud sade filtriti ja kuivatati. Saadud värvitu tahke aine identifitseeriti kui kõrge puhtusastmega soovitud produkt 13. j. (6-metüül-2-fenüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)äädikhappe 15 süntees [0117] 1,00 g (3,61 mmooli) ühendit 13 viidi 80 ml metanooli, lisati 1 g Raney-niklit (niisket) ja hüdrogeeniti üle öö temperatuuril 50 C vesinikurõhul 5 baari. Katalüsaator filtriti, filtraat aurustati kuivaks ja jääk puhastati kromatograafiliselt kolonnis (etüülatsetaat/tsükloheksan). Saadi kollakas tahke aine, mis identifitseeriti ratseemilise ühendina 14. k. N,N-dietüül-2-(6-metüül-2-fenüül-1,2,3,4-tetrahüdrokinoliin-3-üül)atseeetamiidi 15 süntees [0118] 100 mg (0,36 mmooli) ühendile 14 ja 50 ml (0,49 mmooli, 1,4 ekv) dietüülamiinile 1 ml DMF-s lisati toatemperatuuril segades 50 mg (0,37 mmooli) 1-hüdroksübensotriasooli, 140 mg (0,73 mmooli) N-(3-dimetüülaminopropüül)-N'-etüülkarbodiimiidvesinikkloriidi ning 80 ml (0,73 mmooli) 4-metüülmorfoliini. Lõpuks segati reaktsioonisegu 2 tundi toatemperatuuril. Segule lisati tert-butüülmetüüleetrit ja seda ekstraheeriti kaks korda veega. Orgaanilised faasid kuivatati, aurustati ja jääk puhastati kromatograafiliselt kolonnis (etüülatsetaat/tsükloheksaan). Saadi värvitu tahke aine, mis identifitseeriti kui ühend (2-fenüülkinoliin-3-üül)etanoleeni alternatiivne süntees l. (6-metüül-2-fenüülkinoliin-3-üül)äädikhappe etüülestri 16 süntees [0119] 0,50 g (1,80 mmooli) ühendit 13 lahustati 10 ml EtOH-s, lisati üks tilk kontsentreeritud väävelhapet ja segu kuumutati tagasivoolul kaks tundi. Lahusti eemaldati, jääk viidi etüülatsetaati ja pesti kaks korda veega. Orgaanilised faasid kuivatati ja aurustati. Ühend 16 saadi värvitu õlise jäägina.

59 58 m. 2-(6-metüül-2-fenüülkinoliin-3-üül)etanooli 17 süntees [0120] 0,12 g (3,27 mmooli) liitiumalumiiniumhüdriidi (LiAlH 4, pulbriline) suspensioonile 10 ml THF-s lisati aeglaselt, tilkhaaval segades ja jääga jahutades 0,50 g (1,64 mmooli) ühendit 16, mis oli lahustatud 5 ml THF-s. Segu segati kolm tundi toatemperatuuril, liigne LiAlH 4 lagundati küllastunud ammooniumkloriidilahuse lisamisega ja segu ekstraheeriti kaks korda etüülatsetaadiga. Ühendatud orgaanilised faasid kuivatati, lahusti eemaldati ja jääk puhastati kromatograafiliselt kolonnis (etüülatsetaat/tsükloheksaan). Saadi värvitu tahke aine (ühend 17). Seda ühendit võib edasi muundada punktides f, g ja h kirjeldatud viisil. [0121] Kõiki teisi leiutisekohaseid ühendeid saab valmistada analoogiliselt vastavate eeletappide ühenditest. Näide A: test I [0122] Leiutisekohaste ühendite toime võib määrata, määrates näiteks Eg5-ATPaasi aktiivsuse, mida saab mõõta ADP-produkti ensümaatilise regeneratsioonina ATP-ks püruvaatkinaasi (PK) toimel ja selle (ATP) järgneva NADH-sõltuva laktaatdehüdrogenaasiga (LDH) seondumise reaktsiooni abil. Seondumisel NADH-sõltuva LDH-ga saab reaktsiooni jälgida ekstinktsiooni muutumise põhjal 340 nm juures. ATP regeneratsioon tagab samal ajal ka konstantse substraadikontsentratsiooni. Ekstinktsiooni muutumist ajas analüüsitakse graafiliselt ja visuaalselt lineaarses reaktsioonipiirkonnas viiakse läbi lineaarse regressiooni analüüs. Näide B: test II [0123] Kombinatsioon algloomavastasest ainest pentamidiinist ja kinesiin-atpaasi inhibiitorist Eg5/KSP suurendab pärssivat toimet käärsoolekartsinomi rakuliini HCT116 rakuproliferatsiooni testides. Eg5 inhibiitorid rikuvad ATPaasi aktiivsust ja pärsivad rakutsükli kulgu käävipooluste lahknemise vea tõttu. [0124] Leiutisekohaste valemiga I ühendite ja valemiga V ühendite ja/või tabelis 1 esitatud ravimite kombinatsioonide toimet saab määrata järgnevalt esitatud kombinatioonitestide abil.

60 kuni 10 4 rakku defineeritud rakuliinist (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231, jne) külvatakse 96 süvendiga mikrotiiterplaadile ja kasvatatakse üle öö standardtingimustes. Testitavate kombinatsioonide ainetest valmistatakse mm põhilahused DMSO-s. Üksikute ainete lahjendusread (reeglina kolmekordne lahjendussamm) kombineeritakse üksteisega vastavalt pipeteerimisskeemile (vaadake järgnevat skeemi), säilitades seejuures DMSO konstantse lõppkontsentratsiooni 0,5% (maht/maht). Järgmisel hommikul lisatakse rakkudele testitavate ainete segud ja rakke inkubeeritakse veel 48 tundi tavalistes kasvutingimustes. Kultiveerimise lõpetamisel värvitakse rakud kristallvioletiga. Pärast kristallvioleti ekstraheerimist fikseeritud rakkudest mõõdetakse spektrofotomeetriliselt absorptsioon 550 nm juures. Selle väärtust võib käsitleda kui olemasolevate adherentsete rakkude koguse määra. Näide C: süsteviaalid [0125] 100 g valemiga I ühendi ja 5 g dinaatriumvesinikfosfaadi kolmes liitris kahekordselt destilleeritud vees valmistatud lahuse ph viiakse 2 N soolhappe lisamisega väärtuseni 6,5,