EE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
|
|
- Ίσις Γιαννόπουλος
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2 Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV replikatsioon toimub peamiselt maksa hepatotsüütides. Ringlevad HCV osalesed seonduvad hepatsüütide pinnal retseptoritega ja sisenevad seejärel rakkudesse. Olles sisenenud hepatotsüüti, kasutab HCV rakusisest mehhanismi, mis on vajalik replikatsiooni teostumiseks. Lindenbach, B. Nature 436(7053):932-8 (2005). HCV genoom on transleeritud tootma ühte umbes 3011 aminohappega valku. Seda nn polüproteiini töötlevad seejärel proteolüütiliselt viiruse ja raku proteaas, et produtseerida kolme strukturaalset (virioniga seotud) ja seitset mittestrukturaalset (NS, non-structural) valku. HCV kodeerib kahte proteaasi, NS2 tsüsteiini autoproteaasi ja NS3-4A seriini proteaasi. NS valgud haaravad seejärel viiruse genoomi kaasa RNA replikatsioonikompleksi, mis on seotud ümberkorraldatud tsütoplasma membraanidega. RNA replikatsioon toimub NS5B RNA-st sõltuva RNA polümeraasi vahendusel, mis produtseerib negatiivse RNA ahela vaheastme. Negatiivne RNA ahel toimib mudelina uute viiruse genoomide positiivsete ahelate produtseerimisel. Tekkiva genoomi saab seejärel transleerida, edasi replitseerida või pakkida uutesse viirusosakestesse. Uued viirusosakesed puhkevad tõenäoliselt sekretsioonitees ja vabanevad rakupinnal. HCV replikatsioonitase on kõrge, nakatunud isiku organismis tekib päevas umbes triljon osakest. Korrektuuri puudumise tõttu HCV RNA polümeraasi poolt iseloomustab HCV-d ka erakordselt kõrge muteerumistase, tegur, mis võib aidata viirusel hoiduda peremeesorganismi immuunreaktsiooni eest. HCV isolaatide geneetilise erinevusel põhjal jaotatakse C-hepatiidi viiruse liigid kuueks genotüübiks (1 6) ning iga genotüüp jaguneb omakorda mitmeks alamtüübiks. Alamtüübid jagunevad edasi kvaasiliikideks vastavalt nende geneetilisele erinevusele. HCV genotüüpide dominantsus ja distributsioon varieerub maailma erinevais paigus. Näiteks Põhja-Ameerikas domineerib
3 2 genotüüp 1a, millele järgnevad genotüübid 1b, 2a, 2b ja 3a. Euroopas domineerib genotüüp 1b, millele järgnevad 2a, 2b, 2c ja 3a. Genotüübid 4 ja 5 esinevad peaaegu eranditult Aafrikas. Genotüüp on kliiniliselt oluline interferoonil põhinevale ravile reageerimise kindlakstegemisel ja ravi vajaliku kestuse määramisel. Genotüüpide 1 ja 4 reaktsioon interferoonil põhinevale ravile on väiksem kui teistel genotüüpidel (2, 3, 5 ja 6). Genotüüpide 1 ja 4 puhul on tavaline interferooniravi kestus 48 nädalat, kusjuures genotüüpide 2 ja 3 ravi kestab 24 nädalat. Maailma Tervishoiuorganisatsiooni hinnangul on HCV-sse nakatunute arv maailmas miljonit inimest (3% maailma elanikkonnast). Ligikaudu 75% neist on krooniliselt nakatunud tuvastatava HCV RNA-ga nende plasmas. Nimetatud kroonilistel viirusekandjatel on oht haigestuda tsirroosi ja/või maksavähki aastaste patsientide järeljälgimisega uuringus tekkis 7 16%-l patsientidest tsirroos, 0,7 1,3%-l maksavähk ja 1,3 3,7% suri erinevate maksahaiguste tagajärjel. Praegu on ainukeseks võimalikuks raviks interferooni α-2 (või selle polümeerseotud vormi) kasutamine kas iseseisvalt või kombineeritult ribaviriiniga. Siiski on püsivat ravitulemust täheldatud vaid umbes 40% patsientide puhul, samuti kaasnevad raviga tõsised kahjulikud kõrvaltoimed. Seega on suur vajadus tugevate ja selektiivsete HCV inhibiitorite järele. Teemaga seotud kirjelduste alla kuuluvad USA patendid nr ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ja USA patentide publikatsioon nr. US2003/ A1, Kanada patent nr A1, Saksamaa patendid nr A1, , , , Euroopa patendid nr. EP A2, EP A2, EP A1, Suurbritannia patent nr A, PCT patendi publikatsioonid nr. WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/ A1, WO 03/ A2, WO 03/ A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, et al., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4: , J. COMB. CHEM., 2002, Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A Jul 5;97 (14):7981-6). Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-
4 3 c]pyridins", 747: , JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, et al., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48 (48): , TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23(1):56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESICII ZHURNAL, Lisaks vt WO 05/ Olemas on vajadus ühendite järele, millel oleksid HCV-vastased ravi- ja/või profülaktilised omadused, sealhulgas tugev toime, selektiivsus ja biosaadavus suukaudsel manustamisel (sobiv üks või kaks korda päevas manustamiseks), madal toksilisus (sealhulgas sobivad tulemused herg-kanalite patch clamp analüüsis, kopsuturse puudumine, mõju puudumine QT-intervallile), minimaalne ainevahetuse aktiveerimine/glutatiooni adukti moodustamine või selle toime puudumine, genotoksilisuse puudumine, madal ainevahetuse ringlus ja madal plasmakliirens, laiaulatuslik HCV genotüüpide vastane (eriti 1a ja 1b, 2, 3 ja 4) efektiivsus, tõhusus HCV-resistentsuse mutatsioonide (resistentsusprofiilide vähene kattumine teiste mitte-nukleosiidsete NS5B inhibiitoritega kliinilistes uuringutes) suhtes ning kokkusobivus teiste HCV ravimitega, näiteks interferooni ja ribaviriiniga. Ravimi ohutus peaks võimaldama pidevat manustamist vähemalt ühe aasta vältel. LEIUTISE KOKKUVÕTE Vastavalt eelloetletud eesmärkidele esitatakse ühend valemiga (1) koos selle soolade ja solvaatidega. IUPAC: 5-({6-[2,4-bis(trifluorometüül)fenüül] püridasiin-3-üül}metüül)-2-(2-fluorofenüül)-5h-imidaso[4,5-c]püridiin. CAS: 5H-
5 4 imidaso[4,5-c]püridiin, 5-[[6-[2,4-bis(trifluorometüül)fenüül]püridasiin-3-üül]metüül]- 2-(2-fluorofenüül). Ühend (1) on otstarbekas imetajatel (täpsemalt inimesel) ilmneva HCV-nakkuse ravimiseks kasutatava ravimi tootmisel. Leiutise üheks teostusviisiks on valemile (1) vastava ühendi valmistamise meetod, mis hõlmab (a) 5-[6-kloro-püridasiin-3-üülmetüül]-2-(2- fluoro-fenüül)-5h-imidaso[4,5-c]püridiini reageerimise 2,4-bis(tri-fluorometüül)- fenüülboorhappega struktuuriga R 1 OR 2 O(R 4 O) a R 3 tähistatava lahuse juuresolekul, kusjuures R 1, R 2, R 3 ja R 4 iseseisvalt on C 1 -C 6 alküül ja a on 0 või 1, ning (b) ühendi (1) eraldamise. Ühes teostusviisis esitatakse meetod ühendi (1) valmistamiseks, kusjuures meetod hõlmab vaheühendi (2), mis liidab 2,4-bis(trifluorometüül)fenüülboorhappe 3-kloro-6-metüülpüridasiiniga, et anda vaheühend (2a)
6 5 ühendi (2a) töötlemise klooriva ainega, et saada alküüliv aine (3) ja alküüliva aine (3) kasutamise vaheühendi (2) alküülimiseks tavatingimustel, et saada ühend (1). Alküüliv aine (3) on uudne ja moodustab osa käesolevast leiutisest, ja on sama ühend, milles kloori kohal on asendajaks pigem metüül, mitte klorometüül või broom, fluor või jood. Leiutise üks teostusviis seondub valemile (1) vastava ühendi ravimkoostistega, mille koostises on vähemalt üks farmatseutiliselt sobiv abiaine. Ühes teostusviisis
7 6 moodustatakse valemile (1) vastav ühend orgaanilise happega ja võimalik valmistatav ravimvorm on näiteks kapsel. Ühes teostusviisis on ühend (1) mikroniseeritud ja sellest on valmistatud suspensioon. Ühendit (1) või leiutisele vastavaid ravimkoostisi kasutatakse C-hepatiidi ravimiseks või profülaktikaks. JOONISTE LOETELU Joonis 1 kujutab näite 1b kohaselt saadud kristallilises olekus ühendi (1) võrdlusstandardi pulber-röntgendifraktsiooni mustrit. Joonis 2 kujutab näite 1a kohaselt saadud amorfses olekus ühendi (1) Research Lot 6 pulber-röntgendifraktsiooni mustrit. Joonis 3 kujutab näite 1b kohaselt saadud kristallilises olekus ühendi (1) võrdlusstandardi DSC termogrammi (1 C/min skaneering). Joonis 4 kujutab näite 1a kohaselt saadud amorfses olekus ühendi (1) Research Lot 6 DSC termogrammi (5 C/min skaneering). LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS Leiutisele vastavat ravimkoostist manustatakse ravialusele imetajale (sealhulgas inimesele) valdkonnas tuntud mis tahes viisil, nt suukaudselt, intranasaalselt, subkutaanselt, intramuskulaarselt, intradermaalselt, parenteraalselt või kateteriseerimise teel, terapeutiliselt efektiivses koguses, s.t. koguses, millel on HCV-d või HCV replikatsiooni inhibeeriv toime. Efektiivseks koguseks peetakse kogust, mis tagab plasmataseme 100 nm, kolmekordse valgu reguleeritud EC90. Tavapäraselt võib selle inimese puhul saavutada, kui suukaudselt manustatakse 0,5 5 mg/kg, keskmiselt 0,7 2,2 mg/kg, üldjuhul 1,2 mg/kg kehakaalu kohta. Leiutisele vastava ühendi optimaalne kogus sõltub erialaspetsialistidele tuntud erinevatest tegurist, sealhulgas ühendi biosaadavusest vastava vormina, ravialuse ainevahetusest ja ühendi omandamisest, ravialuse toitumusest, ravimkoostisesse lisatud kandjate ja abiainete valikust ja muudest teguritest. Tavaliselt määratakse sobiv annustamine prekliiniliste ja kliiniliste meetoditega ja see kuulub
8 7 erialaspetsialistide tavapäraste oskuste hulka. Leiutisele vastava ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus jaotatakse mitmeks väiksemaks päevaseks annuseks ja manustatakse kas iga päev või mitmepäevaste intervallidega olenevalt nakkuse iseloomust, patsiendi üldseisundist ja leiutisele vastavast ühendist valmistatud ravimvormist. Tavaliselt manustatakse ühendit kaks korda päevas. Leiutisele vastavat ühendit kasutatakse koos teiste HCV-nakkuste vastast toimet omavate ainetega. Neid aineid manustatakse ravi käigus kas eraldi või kombineerituna ühendiga (1) ühes ravimvormis, näiteks tablettides, lahustes või kapslites. Nimetatud täiendavate ainete alla kuuluvad näiteks interferoon-alfa, ribaviriin ja/või ühendid, mida käsitletakse dokumentides EP , WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/ ja/või WO 03/ (või loetletud patendiperede muudes publikatsioonides). Leiutisele vastavat ühendit rakendava ravi käigus kasutatavate muude ainete hulka kuuluvad ka ühendid, mis on käesolevalt kliinilise uuringute faasis, täpsemalt HCV proteaasi inhibiitorid, näiteks VX-950 (Vertex Pharmaceuticals), SCH (Schering Plough) ja BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), nukleosiidsed HCV inhibiitorid, näiteks NM283, NM107 (mõlemad Idenix/Novartis) ja R1626 (Hoffmann-LaRoche), ja mitte-nukleosiidsed HCV inhibiitorid, sealhulgas HCV-086 ja -796 (mõlemad ViroPharma/Wyeth). Täiendavaid viirusevastaseid aineid kasutatakse tavapärastes kogustes, kuigi juhul, kui leiutisele vastav ühend ja täiendav aine tõstavad vastastikku efektiivsust, võib iga toimeaine kogust valikuliselt vähendada ja seda tehakse kindlasti juhul, kui ained toimivad sünergeetiliselt. Tavaliselt aga kasutatakse aineid nende tavapärastes kogustes ühtsete kombineeritud ravimkoostistena. Koos ühendiga manustatavad ained valmistatakse ühendiga ühtses ravimkoostises, kui nad on keemiliselt kokkusobivad ja kavandatav manustamisviis on sama. Vastasel juhul esitatakse nad ravimkomplektidena või pakenditena, mis sisaldavad kahte ainet eraldi pakendites või lahtrites. Leiutisele vastav ühend toodetakse kas vaba alusena või soolana. Soolad valmistatakse tavaliselt kas orgaanilise ja/või anorgaanilise happe lisamisega vabale alusele. Hapete näideteks on: (1) anorgaanilised happed: vesinikhalogeenhapped, nt vesinikkloriid- või vesinikbromiidhape, väävelhape,
9 8 lämmastikhape, fosforhape ja väävelhape; või (2) orgaanilised happed, nt atseethape, propaanhape, hüdroksüäädikhape, bensoehape, 2- hüdroksüpropaanhape, 2-oksopropaanhape, piimhape, fumaarhape, tartaarhape, püroviinamarihape, maleiinhape, maloonhape, õunhape, salitsüülhape (nt 2- hüdroksübensoehape), p-aminosalitsüülhape, 2-hüdroksüetaansulfoonhape, laktobioonhape, suktsiinhape, oksaalhape ja sidrunhape; orgaanilised sulfoonhapped, nt metaanslfoon-, etaansulfoon-, benseensulfoon-, p- tolueensulfoonhape, C 1 -C 6 alküülsulfoon- ja tsükloheksaansulfaamhapped. Tüüpiliste soolade alla kuuluvad kloriidid, sulfaadid, bisulfaadid, mesülaadid, besülaadid, esülaadid, fosfaadid, oksalaadid, maleaadid, suktsinaadid, tsitraadid, malonaadid ja/või furmaadid. Leiutis hõlmab ka leiutisele vastava ühendi soolad ühe või enama aminohappega, tavaliselt looduslikult esinevad aminohappega, näiteks ühega valkudes esinevatest aminohapetest. Soovitavalt on happeline vastasioon füsioloogiliselt ohutu ja ei ole toksiline ning on muul viisil farmatseutiliselt sobiv, välja arvatud juhtudel, kui soola kasutatakse ühendite valmistamisel vaheühendina ja toksilisus ei ole sealjuures oluline. Tavaliselt manustatakse ühendit (1) vaba alusena, kuid sobivate soolade hulka kuuluvad mesülaadid (metaansulfoonhappega) ja soolhappega saadavad soolad. Leiutisele vastav ühend hõlmab ka solvaadid, mis moodustatakse kas leiutisele vastavast ühenditest või nende sooladest, näiteks hüdraadid, alkoholaadid jmt. Leiutisele vastav farmatseutiline ühend moodustatakse traditsiooniliste farmatseutiliste kandjate või abiainetega, mille valikul lähtutakse tavapärasest praktikast. Tabletid võivad sisaldada abiaineid, libestusaineid, täiteaineid, siduvaid aineid jmt. Vesilahused valmistatakse steriilsetena ja juhul kui kavandatav manustamisviis ei ole suukaudne manustamine, on nad tavaliselt isotoonilised. Ravimkoostised võivad sisaldada abiaineid, mis on loetletud näiteks väljaandes Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005), ning nende alla kuuluvad muu hulgas askorbiinhape ja muud antioksüdandid, geelistavad ained, nt EDTA, karbohüdraadid, nt dekstriin, hüdroksüalküültselluloos, hüdroksüalküülmetüültselluloos ja/või orgaanilised happed, nt oleiinhape või steariinhape. Termin farmatseutiliselt sobiv kandja tähistab käesoleva leiutise tähenduses mis tahes materjali või ainet, mis esineb ravimkoostises koos toimeainega, et
10 9 hõlbustada ravimi valmistamist ja/või tarvitamist või kandmist ravitavale kohale. Leiutisele vastavates ravimkoostistes kasutamiseks sobivad kandjad on erialaspetsialistidele tuntud. Nende hulka kuuluvad märgavad ained, dispergeerivad ained, liimained, emulgeerivad ained, lahustid, libestusained, katteained, antibakteriaalsed ja seenevastased ained (näiteks fenool, sorbhape, kloorbutanool) ning isotoonilised ained (näiteks suhkrud või naatriumkloriid), mis on farmatseutiliseks kasutuseks sobivad, s.t. ei ole imetajatele toksilised. Leiutisele vastavad ravimkoostised võib valmistada mis tahes tuntud meetodi abil, näiteks toimeainet homogeenselt segades, kattes ja/või jahvatades kas ühe või mitmeetapilise protsessi käigus koos valitud kandja ja vajaduse korral muude lisanditega, näiteks pindaktiivsete ainetega. Leiutisele vastavat ühendit sisaldavad ravimkoostised, mis on valmistatud mikrokuulidena (tavaliselt diameetriga ligikaudu 1 kuni 10 gm), on otstarbekad kui piiratud või aeglase vabanemisega ravimvormid. Ravimkoostises võib ühendi (1) peenestada seguks, milles keskmine osakeste suurus jääb vahemikku 1 20 mikronit. Näites 1b valmistatud aine on saadud nõeljate kristallidena ja selle kristalliliste osakeste suurus jääb üldjuhul vahemikku mikronit. Saadus mikroniseeriti Jet mill-00 abil rõhul psi, et saada osakesed, mille suurus oli 3 4 mikronit ja pindala 7-8 ruutmeetrit/g. Siiski on partiide lähtekristallide suurus varieeruv ja mikroniseerimise astet võib valida. Sellest lähtuvalt määratletakse mikroniseeritud ühend (1) kui kristalliline või amorfne ühend (1), mida on mikroniseeritud vastavalt siinkohal näitena kirjeldatule. Saadud osakeste suurus ega pindala ei ole määrava tähtsusega. Mikroniseeritud ühend (1) lahustatakse vesilahuses, kusjuures lahustumist võib hõlbustada suspendeeriva aine, emulgaatori ja/või pindaktiivse ainega vastavalt allpool esitatud kirjeldusele. Üldjuhul on ravimkoostis ühendi (1) lahustatud vorm, mille saamiseks on ühend (1) lahustatud sobivas lahustis või lahustavas aines või nende kombinatsioonis. Orgaanilises lahustis lahustatud ühend (1) on otstarbekas vaheühendina kristallilises vormis esineva ühendi (1) valmistamisel, kuid tavaliselt lahustatakse ühend ravi- või profülaktilisel eesmärgil manustamiseks farmatseutiliselt sobivas abiaines.
11 10 Ravimkoostises kasutamiseks on ühendi (1) lahustamiseks sobivad ained näiteks vesi koos erinevate orgaaniliste hapetega (tavaliselt C4 C24), tavaliselt rasvhapetega, mille näideteks on kapriinhape, oleiinhape, lauriinhape, palmitiinhape ja/või müristiinhape. Rasvahapped võivad olla küllastatud või küllastamata või ka mõlemate segu. Orgaanilistele hapetele lisaks või nende asemel võib kasutada ka polüetüleenglükoole (PEGe) ja/või lühikese, keskmise või pika ahelaga mono-, di- või triglütseriide. Ka lühikese, keskmise või pika ahelaga polümeerseotud rasvhappeid võib kasutada samal viisil. Kõige tavalisemad orgaanilised happed on karboksüülhapped, mille happelisus on seotud karboksüülrühmaga COOH. OSO 3 H-rühma sisaldavad sulfoonhapped on siinkohal kasutamiseks suhteliselt tugevad happed. Soovitavalt sisaldab kasutatav hape lipofiilset domääni. Sobivad on mono- ja dikarboksüülhapped. Leiutisele vastavates ravimkoostistes võib kasutada sobivaid pindaktiivseid aineid (ükskõik milline allpool loetletud ainetest, kas üks või mitu, tavaliselt üks). Selliseid aineid tuntakse ka emulgaatoritena ja nad on käesolevale leiutisele vastavates ravimkoostistes kasulikud. Need ained on mitteioonsed, katioonsed ja/või anioonsed ained, millel on emulgeerivad, dispergeerivad ja/või märgavad omadused. Sobivate anioonsete pindaktiivsete ainete hulka kuuluvad nii vees lahustuvad seepained kui ka vees lahustuvad sünteetilised pindaktiivsed ained. Sobivad seepained on leelis- ja leelismuldmetallide soolad, kõrgemate rasvhapete (C10 C22) asendamata või asendatud ammooniumsoolad, nt oleiin- või steariinhappe naatrium- või kaaliumsoolad, või looduslikud rasvhapped, mis leiduvad näiteks kookospähkliõlis või seebirasvas. Sünteetiliste pindaktiivsete ainete hulka kuuluvad polüakrüülhapete naatrium- või kaltsiumsoolad, rasvsulfonaadid ja -sulfaadid, sulfoneeritud bensimidasooli derivaadid ja alküülarüülsulfonaadid. Rasvsulfonaadid ja -sulfaadid on tavaliselt leelis- ja leelismuldmetallide soolad, asendamata ammooniumsoolad või ammooniumsoolad, asendatud alküüli või arüüli radikaalidega, millel on 8 kuni 22 süsiniku aatomit, nt naatriumi või kaaliumi lignosulfoonhappe või dodetsüülsulfoonhappe soolad või segu rasvalkoholi sulfaatidest, mis saadakse looduslikest rasvhapetest, leelis- või leelismuldmetallide soolad väävel- või väävlishappe estritega (nt naatriumlaurüülsulfaat) ja rasvalkoholi/etüleenoksiidi
12 11 aduktide sulfoonhapetega. Sobivad sulfoonitud bensimidasooli derivaadid sisaldavad eelistatavalt 8 kuni 22 süsiniku aatomit. Alküülarüülsulfonaatide näideteks on naatrium-, kaltsium- või alkoholamiinsoolad dodetsüülbenseensulfoonhappe või dibutüül-naftaleensulfoonhappega või naftaleensulfoonhappe/formaalaldehüüdi kondensatsioonisaadusega. Samuti on sobivad vastavad fosfaadid, nt fosforhappe estrite soolad ja p-nonüülfenooli adukt etüleen- ja/või propüleenoksiididiga, või fosfolipiidid. Selleks sobivad fosfolipiidid on looduslikud (pärinevad loomsetest või taimsetest rakkudest) või kefaliini või letsitiini tüüpi sünteetilised fosfolipiidid, nt fosfatidüületanoolamiin, fosfatidüülseriin, fosfatidüülglütseriin, lüsoletsitiin, kardiolipiin, dioktanüülfosfatidüülkoliin, dipalmitoüülfosfatidüülkoliin ja nende segud. Käesolev leiutis hõlmab ka selliste ainete vesiemulsioonid. Sobivate mitteioonsete pindaktiivsete ainete hulka kuuluvad polüetoksüülitud ja polüpropoksüülitud derivaadid alküülfenoolidest, rasvalkoholidest, rasvhapetest, alifaatsetest amiinidest ja amiididest, mille molekulis sisaldub vähemalt 12 süsiniku aatomit, alküülareensulfonaadid ja dialküülsulfosuktsinaadid, näiteks polüglükooleetri derivaadid alifaatsetest või tsükloalifaatsetest alkoholidest, küllastatud või küllastamata rasvhapetest ja alküülfenoolidest, kusjuures nimetatud derivaadid sisaldavad 3 kuni 10 glükooleetri rühma ja 8 kuni 20 süsiniku aatomit (alifaatses) süsivesiniku osas ja 6 kuni 18 süsiniku aatomit alküülfenooli alküülosas. Sobivate mitteioonsete pindaktiivsete ainete hulka kuuluvad ka vees lahustuvad polüetüleenoksiidi aduktid polüpropüleenglükooliga, etüleendiaminopolüpropüleenglükooliga, mille alküülahelas sisaldub 1 kuni 10 süsiniku aatomit, kusjuures adukt sisaldab 20 kuni 250 etüleenglükooleetri rühma ja/või 10 kuni 100 propüleenglükooleetri rühma. Sellistes ühendites sisaldub tavaliselt 1 kuni 5 etüleenglükooli üksust ühe propüleenglükooli üksuse kohta. Mitte-ioonsete pindaktiivsete ainete tüüpilisteks näideteks on nonüülfenool-polüetoksüetanool, kastoorõli polüglükooleetrid, polüpropüleen/polüetüleenoksiidi aduktid, tributüülfenoksüpolüetoksüetanool, polüetüleenglükool ja oktüülfenoksüpolüetoksüetanool. Sobivad mitte-ioonsed pindaktiivsed ained on ka polüetüleensorbitaani (näiteks polüoksüetüleensorbitaantrioleaat), glütserooli, sorbitaani, sukroosi ja pentaerütritooli rasvhapete estrid.
13 12 Sobivate katioonsete pindaktiivsete ainete hulka kuuluvad kvaternaarsed ammooniumsoolad, eriti haliidid, millel on 4 süsivesiniku radikaali valikuliselt asendatud halo, fenüüli, asendatud fenüüli või hüdroksüga; näiteks kvaternaarsed ammooniumisoolad, milles sisaldub N-asendajana vähemalt üks C8 C22 alküülradikaal (nt ketüül, laurüül, palmitüül, müristüül ja oleüül) ja teiste asendajatena asendamata või halogeenitud madalama alküüli, bensüüli ja/või hüdroksü (hydroxy-lower) alküülradikaalid. Selleks otstarbeks sobivate pindaktiivsete ainete täpsema kirjelduse leiab väljaannetest McCutcheon s Detergents and Emulsifiers Annual (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), Tensid-Taschenbucw, 2nd ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) ja Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., New York, 1981). Käesolevale leiutisele vastavat ühendit manustatakse ravialuse seisundiga sobival mis tahes viisil, näiteks suukaudselt, rektaalselt, nasaalselt, paikselt (sealhulgas silma kaudu, bukaalselt, keelealuse ravimina), vaginaalselt ja parenteraalselt (sealhulgas subkutaanselt, intramuskulaarselt, intravenoosselt, intradermaalselt, intratekaalselt ja epiduraalselt). Eelistatud manustamisviis võib varieeruda ja sõltub näiteks patsiendi seisundist, kuid üldiselt eelistatakse suukaudset manustamist. Leiutisele vastava ühendi suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimvorm on tavaliselt valmistatud eraldi üksustena, näiteks erinevate kapslite või tablettidena, millest igaüks sisaldab eelnevalt määratletud koguse toimeainet kas pulbrina või graanulitena, veel või muul lahustaval ainel põhineva lahuse või suspensioonina, ka vedela õli-vees või vesi-õlis emulsioonina. Leiutisele vastava ühendi võib valmistada ka boolusena või erinevate pastadena. Tabletid valmistatakse kas pressimise või vormimise teel, valikuliselt koos ühe või enama täiendava koostisosaga. Pressitud tablettide valmistamiseks pressitakse vabalt voolavas vormis, näiteks pulbrilises või granuleeritud olekus, leiutisele vastav ühend sobivas pressimisseadmes, valikuliselt segatuna siduva ainega, libestusainega, inertse lahjendajaga, säilitusainega, pindaktiivse ja/või dispergeeriva ainega. Vormitud tablettide valmistamiseks kasutatakse sobivat
14 13 seadet, milles vormitakse tabletiks inertse vedela lahjendajaga niisutatud pulbrilises olekus ühend. Tabletid võib katta või poolitada või valmistada nad nii, et toimeaine vabaneb neist aeglaselt või ajaliselt reguleeritult. Ravimkoostisi võib valmistada ka pealekantava salvi või kreemina, milles toimeaine(te) sisaldus on näiteks vahemikus 0,075 kuni 20 massiprotsenti (w/w) (sealhulgas võib toimeaine(te) sisaldus olla vahemikus 0,1 kuni 20% juurdekasvuga 0,1%, näiteks 0,6 massi%, 0,7 massi% jne), eelistatult 0,2 kuni 15 massiprotsenti ja kõige eelistatumalt 0,5 kuni 10 massiprotsenti. Salv valmistatakse ühendist kas parafiini või veega seguneva salvi baasil. Alternatiivina võib ühendist valmistada kreemi õli-vees kreemi baasil. Soovi korral võib kreemi veefaas sisaldada näiteks 30 massiprotsenti mitmehüdroksüülset alkoholi, s.t. alkoholi, millel on kaks või enam hüdroksüülrühma, näiteks propüleenglükool, butaan-1,3-diool, mannitool, sorbitool, glütserool ja polüetüleenglükool (sealhulgas PEG-400) ja nende segud. Paikselt kasutatavad ravimkoostised võivad soovi korral sisaldada ühendit, mis soodustab toimeaine nahka või muusse ravitavasse kohta absorbeerumist või sellest läbitungimist. Naha läbitavust parandavate ainete näideteks on dimetüülsulfoksiid ja selle analoogid. Emulsioonide õlifaas koostatakse valdkonnas tuttavatest koostisosadest tuntud meetodite kohaselt. Kuna nimetatud faas võib sisaldada vaid emulgaatorit, koosneb see soovitavalt vähemalt ühest emulgaatorist koos rasva või õliga või rasva ja õli seguga. Valikuliselt esineb hüdrofiilne emulgaator koos lipofiilse emulgaatoriga, mis toimib stabilisaatorina. Samuti sisalduvad koostises eelistatavalt nii õli kui ka rasv. Segatuna moodustavad emulgaator(id) ja stabilisaator(id) nn emulgeeriva vaha ning vaha koos õli ja rasvaga moodustavad nn emulgeeriva salvi, mis on kreemina valmistatud ravimvormi õli sisaldava pihusfaas (dispersne faas). Ravimvormi jaoks sobiva õli või rasva valik oleneb soovitavatest kosmeetilistest omadustest. Seega võib valmistada kreemi, mis ei ole rasvane, ei kleepu ning on maha pestav ja sellise konsistentsiga, et kreem ei leki välja tuubidest ega muudest kasutatud pakenditest. Kasutada võib ka sirge või hargnenud ahelaga, ühe-või kahealuselisi alküülestreid, mille näideteks on diisoadipaat, isoketüülstearaat, kookospähkli rasvhapete propüleenglükooldiester, isopropüülmüristaat,
15 14 deküüloleaat, isopropüülpalmitaat, butüülstearaat, 2-etüülheksüülpalmitaat või nimetuse all Crodamol CAP tuntud hargnenud ahelaga estrite segu, kusjuures eelistatakse kolme viimast estrit. Neid võib kasutada nii üksikult kui ka kombineerituna, olenevalt soovitud saavutatavatest omadustest. Alternatiivina võib kasutada kõrge sulamispunktiga lipiide, näiteks pehmet parafiini ja/või vedelat parafiini või muid mineraalõlisid. Silma kaudu manustatavate paikseks kasutamiseks sobivate ravimkoostiste hulka kuuluvad ka silmatilgad, mille valmistamiseks lahustatakse või suspendeeritakse toimeaine sobivas kandjas, eriti kuulub siia toimeaine vesilahus. Toimeaine kontsentratsioon nimetatud ravimkoostistes on vahemikus 0,5 kuni 20 massiprotsenti, eelistatult 0,5 kuni 10 massiprotsenti, eriti eelistatult ligikaudu 1,5 massiprotsenti. Paikseks kasutamiseks suus sobivad pastillid, mis valmistatakse toimeainest maitsestava aine baasil, tavaliselt on maitsestavaks aineks sukroos ja akaatsia või tragant; pastillid võib valmistada toimeainest inertse aine, näiteks želatiini ja glütseriini või sukroosi ja akaatsia baasil, suuveed valmistatakse toimeainest ja sobivast vedelast kandjast. Rektaalselt manustatavad ravimvormid võib valmistada küünaldena sobival baasil koos näiteks kakaovõi või salitsülaadiga. Nasaalselt manustatavad ravimvormid, milles kandja on tahke aine, sisaldavad jämedat pulbrit osakeste suurusega näiteks vahemikus 20 kuni 500 mikronit (sealhulgas võib osakeste suurus olla ka vahemikus 20 kuni 500 mikronit juurdekasvuga 5 mikronit, näiteks 30 mikronit, 35 mikronit jne), mida manustatakse kas aerosool- või pulbri inhalaatorite abil, mille erinevaid variante on hulgaliselt kättesaadaval. Ninatilkadena või -aerosoolidena esinevate ravimvormide alla, milles kandja on vedelik, kuuluvad toimeaine vesivõi õlilahused. Vaginaalselt manustatavate ravimvormid võib valmistada vaginaalsuposiidina, tampoonina, kreemina, geelina, pastana, vahuna või aerosoolina, mis lisaks toimeainele sisaldavad valdkonnas tuntud sobivat kandjat.
16 15 Parenteraalselt manustatavate ravimvormide hulka kuuluvad kas vee või mõne muu vedeliku baasil valmistatud steriilsed süstelahused, mis võivad sisaldada antioksüdante, puhvreid, bakteriostaatilisi aineid ja lahuseid, mis muudavad ravimvormi isotooniliseks patsiendi vere suhtes; samuti kuuluvad siia vee või mõne muu vedeliku baasil valmistatud steriilsed suspensioonid, mis võivad sisaldada suspendeerivaid ja viskoossust suurendavaid aineid. Ravimid paigutatakse ühte või mitut annust sisaldavasse pakendisse, näiteks ampulli või viaali, ja neid võib säilitada kas külm-kuivatatult (lüofiliseeritud) olekus, millele on süstimiseks vaja lisada vaid steriilne vedelkandja, näiteks vesi, vahetult enne kasutamist. Ekstemporaalsed süstelahused ja suspensioonid võib valmistada steriilsete pulbritena, graanulite või kapslitena, nagu on kirjeldatud eespool. Leiutisele vastava ühendi võib valmistada ka ajaliselt reguleeritud vabanemisega ravimvormina, mille puhul ühendi vabanemist reguleeritakse eesmärgiga võimaldada harvemat annustamist või parandada leiutisele vastava ühendi farmako-kineetilist või toksilisuse profiili. Reguleeritud vabanemisega ravimvormid valmistatakse valdkonnas tuntud meetoditega, millest paljud hõlmavad toimeaine kasutamise koos ühe või enama polümeerse kandjaga, näiteks polüestri, polüaminohappe, polüvinüülpürrolidiini, etüleenvirüülatsetaadi kopolümeeri, metüültselluloosi, karboksümetüültselluloosi ja/või protamiinsulfaadiga. Ravimi vabanemise kiiruse ja toime kestuse reguleerimiseks võib toimeaine sisestada polümeerse aine, näiteks hüdrogeeli, polüpiimhappe, hüdroksümetüültselluloosi, polümetüülmetakrülaadi ja muude ülalkirjeldatud polümeeride osakestesse, nt mikrokapslitesse. Samuti on sobivad kolloidsed ravimi manustamise süsteemid, näiteks liposoomid, mikrokuulid, mikroemulsioonid, nanoosakesed, nanokapslid jne. Olenevalt manustamisviisist võib osutuda vajalikuks ravimvormide, näiteks tablettide katmine kaitsekihiga. Leiutise arusaadavamaks muutmiseks esitatakse järgmised näited, mida kirjeldatakse vaid illustreerimise eesmärgil ja mis ei piira mingil määral leiutise nõudluses esitatud ulatust.
17 16 NÄIDE 1A 5-({6-[2,4-bis(trifluorometüül)fenüül]püridasiin-3-üül}metüül)-2-(2-fluorofenüül)-5Himidaso[4,5-c] püridiini sünteesimine. Kirjeldatavas meetodis osutus dimetoksüetaan ja sellega seonduvad lahustid, mille üldvalem on R OR 2 O(R 4 O)aR 3, milles R 1, R 2, R 3 ja R 4 valitakse C 1 -C 6 alküülide hulgast ja milles a on 0 või 1, eriti otstarbekaks võrreldes tavapärase lahusti DMF-iga. Harilikult on rühmast R 1, R 2, R 3 ja R 4 iga liige iseseisvalt C 1 -C 6 alküül ja a on 0 või 1. C 1 -C 6 alküül hõlmab täielikult küllastatud primaarse, sekundaarse või tertsiaalse süsivesiniku rühmad 1 kuni 6 süsiniku aatomiga ning siia kuuluvad muu hulgas metüül, etüül, propüül, butüül jne. Etapp 1 Ühend MW Kogus Mmol Ekvivalendid LM 128,56 5 g 38,9 1 TCCA 232,41 3,62 g 15,6 0,4 CHCl ml Kaubanduslikult kättesaadavale lähtematerjali (LM) lahusele CHCl 3 -s lisati temperatuuril 60 C trikloroisotsüanuurhape (TCCA, trichloroisocyanuric acid). Lahust segati 1,5 tundi, seejärel jahutati see maha ja filtreeriti, kasutades HiFlo- Celite i. Filtraat kontsentreeriti ja kuivatati vaakumiga. Saagis oli 5,037 g. Etapp 2
18 17 Ühend MW Kogus mmol Ekvivalendid L.M ,073 g 31,12 1 Tuumaine 213,2 6,635 g 31,12 1 NaOH(10%) 40 1,245 g 31,12 1 DMF 320 ml (Kirjanduses kirjeldatud viisil valmistatud) tuumaine lahusele DMF-is (dimetüülformamiidis) lisati NaOH. Selle etapi LM (valmistatud 1. etapis) lahustati seejärel DMF-is (20 ml) ja lisati aeglaselt eelmisele lahusele. Reaktsiooni segati kolm tundi, lahjendati veega ja ekstraheeriti EtOAc-ga. Orgaaniline kiht kuivatati Na 2 SO 4 -ga. Lahusti eemaldati ja saadus rekristalliseeriti DCM-iga (diklorometaaniga). Saagis oli 5,7 g. Etapp 3 Ühend MW Kogus mmol Ekvivalendid A 453,79 95mg 0,209 1 DME 500ul 2N aq. Na 2 CO ul 0, ,4-bisCF 3-257,93 80,9 mg 0,313 1,5 fenüülboorhape Pd(PPh 3 ) mg 0,0104 0,05 Ühend A lahustati dimetoksüetaanis (DME-s). Lahusele lisati 2,4-bis(triflurometüül) fenüülboorhape ja 2N Na 2 CO 3 vesilahus. Saadud kahefaasilisele segule lisati Pd(PPh 3 ) 4 ja reaktsiooni kuumutati seejärel temperatuuril 80 C 72 tundi.
19 18 Reaktsioon jahutati toatemperatuurini, filtreeriti läbi Celite i ja viimane pesti EtAOcga. Filtraat kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati 6 g SiO 2 -l, kasutades ühendi elueerimiseks MeOH/CH 2 Cl 2. Sel viisil saadud ühend oli saastatud PPh 3 (O)-ga. Saadust puhastati uuesti 1 mm Chromatotron plaadil 0 kuni 5% MeOH/CH 2 Ch-ga 1% astmetena. Puhastatud osad pandi kokku ja kontsentreeriti vaakumis, seejärel kuivatati kõrgvaakumi tingimustes 12 tundi. Saadi 11,8 mg ühendi (1) vaba alust, milles puudus PPh 3 saaste. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) 6,20 (s, 2) 7,32 (m, 3). 7,52 (m, 1). 45 7,78 (d, 1) 7,89 (d, 1) 7,95 (s, 2) 8,15 (m, 3). 8,35 (d, 1) 9,12 (s, 1) LC/MS M+H = 518
20 19 NÄIDE 1B 5-({6-[2,4-bis(trifluorometüül)12fenüül]püridasiin-3-üül}metüül)-2-(2-fluorofenüül)- 5H-imidaso[4,5-c]püridiini sünteesimine Näide kirjeldab ühendi (1) saamise täiendavat meetodit, milles kasutatakse järgmisi skeeme. Metasulfoonhape lisati 2-fluorobensoehappele jahutusega reaktoris, mis hoidis temperatuuri T 50 C. Seejärel lisati segu jahutamiseks 3,4-diaminopüridiin portsjonite kaupa, hoides temperatuuri 35 C. Pärast seda tõsteti reaktori temperatuur tasemele 50 C. Ühe kogusena lisati fosforpentoksiid. Reaktsiooni kuumutati temperatuuril C vähemalt kolm tundi. Reaktsiooni täielikku toimumist kontrolliti HPLC analüüsiga. Reaktsioon jahutati välisõhu
21 20 temperatuurini ja lisati portsjonite aeglaselt kaupa vesi, et reaktsioon summutada. Seejärel lahjendati reaktsioonisegu veega. Lahustumatud osakesed eraldati filtreerimise teel. Filtraadi ph reguleeriti ammooniumhüdroksiidiga tasemele 5,5 5,8. Reaktsioonil lasti seista ja segul granuleerida kuni neli tundi välisõhu temperatuuril. Seejärel reguleeriti ph ammooniumhüdroksiidiga tasemeni 8,0 9,3. Heljumit hoiti välisõhu temperatuuril vähemalt kaks tundi. Tahke osa eraldati filtreerimise teel ja pesti esmalt veega, siis IPE-ga. Märg mass kuivatati vaakumis temperatuuril mitte üle 60 C, kuni jäi vaid 1% vett. Saadud kuiv saadus on tuumaine (2). Materjalid M.W Wt. suhtarv Moolisuhe 3,4-Diaminopüridiin 109,13 1,0 1,0 2-Fluorobensoehape 140,11 1,4 1,1 Metaansulfoonhape 96,1 7,0 8,0 Fosforpentoksiid 141,94 1,3 1,0 Vesi 18, Isopropüüleeter 102,17 5,0 --- Ammooniumhüdroksiid 35, Ühendi (2a) lahust 1,2-dikloroetaanis kuumutati temperatuurini C. Lisati trikloroisotsüanuurhape ja segu kuumutati temperatuuril C vähemalt kaks tundi. Reaktsiooni täielikku toimumist kontrolliti HPLC analüüsiga. Reaktsioon jahutati välisõhu temperatuurini. Celite i abil absorbeeriti lahustumatud osakesed, seejärel eraldati tahke aine filtreerimise teel. Filtraati pesti 0,5N naatriumhüdroksiidi lahusega. Orgaaniline kiht kontsentreeriti madalaimaks segatavaks koguseks ja asendati DMF-iga. Lisati tuumaine (2) ja 10%-line
22 21 naatriumhüdroksiidi vesilahus. Reaktsiooni segati välisõhu temperatuuril vähemalt kaheksa tundi. Reaktsiooni täielikku toimumist kontrolliti HPLC analüüsiga. Reaktsioonile lisati veel 10% kogus 10%-list naatriumhüdroksiidi. Seejärel küllastati reaktsioonisegu veega, et eraldada puhastamata saadus. Pärast granuleerimist vähemalt ühe tunni vältel eraldati tahke osa ja pesti vee ning isopropüüleetriga. Lisati etüülatsetaat ja kuumutati tagasijahutusega (sisetemp C) ühe kuni viie tunni vältel, et saadus lahustada, seejärel jahutati nelja kuni kaheksa tunni vältel aeglaselt temperatuurini C. Reaktori sisu loksutati temperatuuril C 8 kuni 20 tundi, tahke osa koguti filtreerimise teel ja loputati etüülatsetaadiga. Kergsulav (s.t. DSC ligikaudu 220 kraadi Celsiuse järgi) amorfne ühend (1) eraldati. Amorfne ühend (1) lahustati etüülatsetaadis, kuumutades tagasijahutusega (sisetemperatuur C) üks kuni viis tundi. Veesisaldus reguleeriti ligikaudu 0,2%-ni, eemaldades vesi aseotroopiliselt (etüülatsetaadiga on veesisalduse ülemine piir umbes 0,6 massiprotsenti; kui veesisaldus on umbes 0,9 massiprotsenti, sadestub amorfne materjal uuesti ja kristalle ei saada). Reaktori sisu jahutatakse aeglaselt temperatuurini C nelja kuni kaheksa tunni vältel, seejärel loksutatakse temperatuuril C 8 20 tundi ja kogutakse tahke osa filtreerimise teel. Tahke aine loputatatakse etüülatsetaadiga ja kuivatatakse vaakumis temperatuuril mitte üle 60 C, et saada kuiv kristalliline ühend (1). Materjalid M.W. Wt. suhtarv Moolisuhe 3-kloro-6-metüülpüridasiin 128,56 1,0 1,0 2,4bis(triflurometüül)fenüülboorhape 257,93 4,0 2,0 X-Phos 476,72 0,18 0,05 Palladiumatsetaat 224,49 0,04 0,025 1,2-Dimetoksüetaan 90,12 16,7 --- Kaaliumkarbonaat 138,21 2,15 2,0 Vesi 18,02 7,8 --- Vaskjodiid 190,45 0,037 0,025 Celite --- 0, Heptaan 100,2 22,4 ---
23 Tuumamagnetresonantsi ( 1 H-, 13 C- ja 19 F-NMR) spektrid 22 Ühendi (1) tuumamagnetresonantsi (NMR) spektrid vastavad väljapakutud struktuurile. DMSO-d6-s oleva ühendi (1) 13 C, 19 F ja 1 H-NMR spektrid mõõdeti Varian UnityInova-400 FT-NMR spektromeetriga. Spektrid on esitatud tabelis allpool. NMR keemilise nihke omistamiseks teostati 2D korrelatsioonieksperimendid (COSY, HSQC, HMBC ja HSQCTOCSY). 1 H- ja 13 C-NMR keemilise nihke omistamine ühend (1) tugietalonile Aatom δc/ppm (DMSO-d 6 ) δf/ppm (DMSO-d 6 ) δh/ppm (DMSO-d 6 ) 1A 140,16 2A 128,32 (q a, J CF = 32 Hz) 3A 123,61; m 8,24 (m, 1 H) 4A 130,27 (q, J CF = 34 Hz) 5A 129,54 (q, J CF = 3 Hz) 8,22 (m, 1 H) 6A 133,36 7,88 (m, 1 H) 7A 123,20 (q, J CF = 273 Hz) b 8A 123,02 (q, J CF = 275 Hz) b 1B 158,76 2B 128,16 8,01 (d, 1 H, J = 8,4 Hz) 3B 126,20 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz) 4B 157,70 5B 60,49 6,17 (s, 2 H) 2C 131,86 8,31 (m, 1 H) 3C 112,63 7,86 (m, 1 H) 4C 155,44 6C 168,11 (d, J CF = 6 Hz) 8C 145,08 9C 133,06 9,25 (s, 1H) 1D 123,11 (d, J CF =10 Hz) 2D 160,46 (d, J CF = 254 Hz) D 116,59 (d, J CF = 22 Hz) 7,29 (m, 1 H) 4D 130,84 (d, J CF = 8 Hz) 7,46 (m, 1 H)
24 23 Aatom δc/ppm (DMSO-d 6 ) δf/ppm (DMSO-d 6 ) δh/ppm (DMSO-d 6 ) 5D 124,13 (d, J CF = 4 Hz) 7,31 (m, 1 H) 6D 131,72 (d, J CF = 2 Hz) 8,35 (m, 1 H) a. multipliitsus, s: singlett, d: dublett, q: kvartett, m: multiplett b. vastastikku vahetatavad signaalid Skaneeriv diferentsiaalkalorimeetria Ühendi (1) proovidega, mis valmistati vastavalt näidetes 1a (Research lot 6) ja 1b (ülejäänud proovid) kirjeldatud meetoditele, teostati skaneeriva diferentsiaalkalorimeetria mõõtmine (aparatuur DSC2010, tootja TA Instruments Corporation) lämmastiku keskkonnas, proovide mass 5±1 mg, temperatuuri tõusu kiirus: kas 1 C minutis, 5 C minutis või 10 C minutis, lahtisel alumiiniumalusel, kasutades indiumi võrdlusstandardina. Saadud DCS kõveral määrati entalpia, ekstrapoleeritud algtemperatuur ja endotermilise piigi tipptemperatuur. Ühendi (1) tüüpiliste partiide DSC tulemused on esitatud tabelis 1. Kui DSC skaneering teostati näite 1b meetodi kohaselt saadud kristallilises olekus ühendile (1) tingimustel 1 C/min, on endotermilise piigi entalpia ligikaudu S1 J/g ±1 J/g ja ekstrapoleeritud algtemperatuur 233,2 C ± 2,0 C. Endotermilise piigi tipp on 233,9 C± 3,0 C. Tabel 1. Ühendi (1) partiide kohta saadud DSC näitlikud väärtused 10 C/min skan. 1 C/min skan. alguspiik põhipiik alguspiik põhipiik entalpia (J/g) Ühend (1) 235,8 237,2 233,7 234,6 89,5 võrdlusstandard Ühend (1)-A-1 n/a n/a 234,8 234,0 --- Ühend (1)-B-1 kogus 1 235,2 237,4 231,6 232,2 78,5 Ühend (1)-B-1 kogus 2 236,1 238,5 234,3 235,6 80,9 **Research Lot 6 220,2 221,3 mõõtmata mõõtmata 39.1 Märkus: Kõik C peale entalpia **5 C/min skan. Lot 6 kohta
25 Pulber-röntgendifraktsioon 24 Näidete 1a ja 1b meetodite kohaselt valmistatud proove analüüsiti sellisena, nagu nad saadi, segades vaid spaatliga enne analüüsi. Proov paigutati alumiiniumelemendile, mõõtmisel kasutati pulber-röntgendifraktomeetrit (XRD- 6000, Shimadzu Lab X, tootja Shimadzu Corporation, röntgenkiirte allikas: Cu-Kα1 kiir, röntgenitoru pinge: 35 kv, toru vool: 40 ma, skaneerimise kiirus: 2 minutis, pideva skaneerimise režiim, proovisamm: 0,02, skaneerimisvahemik: 4 35, β telje rotatsioon: 60 rpm). Näite 1b meetodi järgi saadud ühendi (1) mikroniseerimata, nõeljate kristallide pulber-röntgendifratsiooni mustril on iseloomulikud difraktsioonipiigid 13,46; 15,59; 16,90; 17,48; 23,05 ja 30,15 difraktsiooninurkade 20 ( ) juures, mõõdetuna difraktomeetriga (joonis 1). Väärib märkimist, et näites testitud ühendi (1) mikroniseerimata, rasksulaval (235 C) nõeljate kristallidega vormil täheldati teatud mõju vastavalt eelistatud asendile ja osakeste suurusele. Seetõttu peaks joonist 1 käsitlema vaid näitlikustavana, sest kristalli suuruse ja asendi muutmine muudab diagrammil piikide kõrgusi. Lisaks võib esineda ülalnimetatud difraktsiooninurga 20 ( ) juures difraktsioonipiikide väärtuste mõõtmisvigu, mis tulenevad mõõteinstrumendist või mõõtmistingimustest. Üldjuhul jääb mõõtmisviga vahemikku ±0,3. Shimadzu XRD-6000 spetsifikatsioon on ±0,04. Samuti võivad mõnel juhul piikide asukohad varieeruda sõltuvalt saadusest ja eksperimenditingimuste kõikumistest, seega tuleb neid pidada ligikaudseteks. Näite 1a meetodi järgi (või näite 1b meetodi järgi valmistatud saadus enne heljumi taasmoodustumise etappi) saadud ühendi (1) 220 C kergsulava tahke vormi pulber-röntgendifraktsiooni muster langeb kokku amorfse materjali mustriga (joonis 2). Meetodi 1b saadus on kristalliline ühend (1), milles praktiliselt puudub amorfne ühend. Selle skaneeriv diferentsiaalkalorimeetria (DSC) näitab endotermilist algust temperatuuril 235 C. Ligikaudne sulamissoojus (DH f ) on 81J/g (42 KJ/mole) ± 1 J/g. Kristalliline ühend (1) valmistatakse nii, et selles peaaegu puudub amorfne ühend (1), muutes reaktsioonisegu uuesti heljumiks peaaegu veevabas kristalliseerimislahustis, nagu on kirjeldatud eespool. Kristalliseerimislahusti võib
26 25 olla mis tahes lahusti või kaaslahustisegu, milles ühend (1) lahustub. Sobivate lahustite hulka kuuluvad isopropüülatsetaat/ etüülatsetaat-kaaslahusti või etüülatsetaat iseseisvalt. Peaaegu veevaba lahusti all mõeldakse lahustit, mille veesisaldus on äärmiselt väike, nii et meetodile 1b vastava ühendi (1) koostis sisaldab kristallilist ühendit (1) ja alla 40 massiprotsendi, tavaliselt alla 30, 20, 10, 5, 3, 2 või 1 massiprotsendi ühendi (1) muud vormi (sealhulgas amorfset vormi) ühendi (1) saaduse koostises leiduvate vormide kogumassist. Üldjuhul on peaaegu veevaba lahusti veesisaldus 0,5 0,6% kristalliseeriva lahusti massist, kuigi lubatav veekogus võib varieeruda vastavalt protsessi eesmärkidele. Näiteks võib veesisaldus olla suurem, kui soovitud saaduses võib ühendi (1) amorfne osa olla suurem. Lubatud veekoguse määramine ja valimine kuulub vaieldamatult erialaspetsialistide oskuste hulka ja sõltub mitmest tegurist, sealhulgas lahustist ja selle omadustest, vett puhastavate ainete olemasolust, reaktsiooni temperatuurist ja muudest tingimustest. Näitele 1b vastava ühendi (1) lahustuvus on 0,7 mikrogrammi/ml; pka 5,8; logp 2,8; ph lahustuvusprofiili geomeetriline keskmine (3 partiid) 458 mikrogrammi/ml ph tasemel 2 ja 0,7 mikrogrammi/ml ph tasemel 7,3. Geomeetriline keskmine lahustuvus (3 partiid) simuleeritud seedemahlas (söömata: ph 6,4; 0,75 mm letsitiin; 3 mm sapphappe naatriumisoola, 270 mosmol; söönud: ph 5,0; 3,75 mm letsitiin, 15 mm sapphappe naatriumisoola, 635 mosmol) oli 19,1 mikrogrammi/ml (söömata) and 122 mikrogrammi/ml (söönud). Erinevate partiide mõõdetud väärtused varieerusid, seega tuleb kõiki parameetreid peale molekulmassi (MW, molecular weight) pidada ligikaudseteks. Hapetega tiitrimisel esines kõrgem lahustuvus mesülaatidel (>20 mg/ml) võrreldes kloriidide (umbes 0,6 mg/ml) või sulfaatide (0,5 mg/ml) vastasioonidega. NÄIDE 2 Ühendi (1) koostiste moodustamine
27 26 Ühendi (1) koostised valmistati mass-massi baasil, et saavutada toimeaine massiprotsent 10. Et valmistada 12 kg lahust, olid ühendi (1) kapslite (20 mg ja 40 mg) näitlikud koostised järgmised. Ühendi (1) kapslite (20 mg ja 40 mg) näitlikud koostised Koostisosad % w/w Kapsli sisaldus (mg/ühik) 20 mg 40 mg Viide käsiraamatule Funktsioon Ühend 1 10,00 20,0 40,0 puudub toimeaine Oleiinhape 84,55 169,1 338,2 NF lahusti Polüsorbaat 80 5,00 10,0 20,0 NF pindaktiivne aine Butüülitud 0,10 0,2 0,4 NF antioksüdant hüdroksütolueen (BHT) Butüülitud hüdroksüanisool (BHT) 0,35 0,7 1,4 NF antioksüdant Kapsli koeliimi koeliim lahus Etanool Puhastatud vesi ---b ---b ---b ---b ---b ---b USP USP Kapsli kest, N/A 1 igaüks 1 igaüks puudub kapsli kest suurus 0 Licaps valge läbipaistmatu Kokku 100,00 200,0 400,0 a Koostis on 1:1 w/w etanool:vesi lahus. b Eemaldatud kapsli sulgemise protsessi ajal. Mahuti/nõu: 12 kg roostevaba teras Kaalumise järjekord: 0,012 kg butüülitud hüdroksütolueen (0,10%) 0,035 kg butüülitud hüdroksüanisooli (0,35%) 1,2 kg ühendi (1) vaba alust (10%). 0,6 kg polüsorbaat 80 (5%) kaalutud 10,153 kg oleiinhapet (ekvivalentne 84,55 g-ga (84,55%))
28 27 Ühendi (1) 20 mg ja 40 mg kapslid valmistatakse üksikute etappide jadana. Ühendi(1) raviaine, oleiinhape, polüsorbaat 80, butüülitud hüdroksütolueen (BHT) ja butüülitud hüdroksüanisool (BHA) segu segatakse seni, kuni saadakse lahus. Lahusega täidetakse želatiinist 2 poolega kõvakapslid. Suletud kapslid kinnitatakse alkoholi veelahusega, mis sulgemise protsessi ajal aurustub. Enne pakendamist teostatakse suletud kapslite vaakum-lekketest. Alternatiivsed koostised Valemile (1) vastavast ühendist võib moodustada ka lahustatud vormi koos järgmiste ainetega: Rasvhapped (lühikese, keskmise ja pika ahelaga, küllastatud või küllastamata), üldjuhul C4 kuni C22. Tüüpilised rasvhapped on lauriinhape, kapriinhape või oleiinhape. Alkoholid, näiteks etanool, bensüülalkohol, glütserool, polüetüleenglükool 200, polüetüleenglükool 300, polüetüleenglükool 400. Pindaktiivsed ained, sealhulgas nii ioonilised kui ka mitte-ioonilised pindaktiivsed ained. Mitte-iooniliste pindaktiivsete ainete näideteks on polüoksüetüleensorbitaani rasvhapete estrid, sorbitaani rasvhappe ester, polüoksüetüleeni kastoorõli derivaadid, polüoksüetüleenglütserooli oksüstearaat, polüetüleenglükool 60, hüdrogeenitud kastoorõli ja/või etüleenoksiidi ja propüleenoksiidi plokkkopolümeerid. Antioksüdandid, näiteks butüülitud hüdroksüanisool (BHA), butüülitud hüdroksütolueen (BHT), vitamiin E ja/või vitamiin E PEG 1000 suktsinaat keemilise stabiilsuse saamiseks. Viskoossust tekitavad ained (silikoondioksiid, polüetüleenglükoolid, titaanoksiid ja muud taolised). Kõigi ülalloetletud ainete segud.
29 28 Kapslid võivad olla pehmest elastsest želatiinist või kõvast želatiinist või kõvast hüdroksüpropüülmetüültselluloosist. Vedelkoostised (lahused või kapslitesse paigutatud lahused) annavad täiendava biosaadavuse suukaudsel manustamisel. Kapslite täitmine Pehmete želatiinkapslite koostis ja valmistamine on tehnikavaldkonnas hästi tuntud. Kapslite koostises on tavaliselt massiprotsenti želatiini, 10 40% plastifikaatorit või plastifikaatorite segu ja ligikaudu 25 40% vett. Plastifikaatoriks võivad olla glütseriini või sorbitooli derivaadid, propüleenglükool ja muud selletaolised või nende kombinatsioon. Pehmete želatiinkapslite tootmiseks ja täitmiseks tuntakse erinevaid meetodeid, näiteks pöörlevate matriitsketaste või lindimeetodi või accogel-seadme kasutamine. Želatiinist kõvakapslid võib osta ettevõtetelt Capsugel, Greenwood, S.C või teistelt tarnijatelt. Kapslid täidetakse käsitsi või täitmismasinate abil. Ravimkoostiste valmistamine Üldjuhul võib valmistada leiutisele vastavad koostised järgmisel viisil. Koostisosad segatakse sobiva suurusega nõus, kasutades mikserit (segamismahuti võib puhastada lämmastikuga). Farmatseutiliselt sobivad rasvhapped ja farmatseutiliselt sobivad antioksüdandid segatakse toatemperatuuril. (Lahust võib vajadusel soojendada sobiva temperatuurini, lauriinhappe puhul näiteks temperatuurini 45 C, et rasvhapet vedelamaks muuta). Lisatakse valemile (1) vastav ühend ja segatakse viimase lahustumiseni. Segades lisatakse farmatseutiliselt sobiv pindaktiivne aine. Želatiinist kõvakapslid täidetakse saadud segu sobiva kogusega. Ravimvormide täiendavad koostised Valemi (1) ühend 8,0 PEG ,8 EtOH 9,2 Kokku 100,0
30 Valemi (1)ühend 8,0 EtOH 11,0 PG 7,4 Maisine ,8 Cremophor 36,8 RH40 Kokku 100,0 29 Valemi (1) ühend 8,0 Oleiinhape 92,0 Kokku 100,0 Valemi (1) ühend 8,0 Oleiinhape 73,6 EtOH 9,2 Tween 20 9,2 Kokku 100,0 Valemi (1) ühend 8,00% Oleiinhape 87,40% Tween 80 4,60% Kokku 100,0% VALEMI (1) ÜHEND 20,00% Oleiinhape 80,0% Kokku 100,00% VALEMI (1) ÜHEND 20,00% Oleiinhape 76,00% Tween 80 4,00% Kokku 100,00% VALEMI (1) ÜHEND 8,00 Oleiinhape 86,47% Tween 80 4,60% Aerosil 200 0,92%
31 BHT 0,01% Kokku 100,0% 30 VALEMI (1) ÜHEND 8,00 Oleiinhape 85,55% Tween 80 4,60% Aerosil 200 1,84% BHT 0,01% Kokku 00,0% VALEMI (1) ÜHEND 8,00 Oleiinhape 85,55% Tween 80 4,60% Aerosil 200 1,84% BHT 0,01% Kokku 100,0% VALEMI (1) ÜHEND 10,00 Oleiinhape 84,55% Tween 80 5,00% BHA 0,35% BHT 0,1% Kokku 100,0% NÄIDE 2A Ühendi (1) mikroniseeritud vorm Mikroniseeritud toimeaine (Jet mill-00 rõhul psi; 3-4 mikronit keskmine suurus, ligikaudu 7-8 m 2 /g) segati kuivalt laktoosi, mikrokristallilise tselluloosi, naatiumkroskarmelloosi, naatiumlaurüülsulfaadi, tartaarhappe ja hüdroksüpropüültselluloosiga. Segu granuleeriti pulbrisegu pihustades. Graanulid kuivatati fluidisaatoril. Kuivatatud graanulite sobiva suuruse saamiseks tükeldati spetsiaalse veski abil, seejärel segati täiendava koguse mikrokristallilise tselluloosi ja naatriumkroskarmelloosiga. Pulbrilisele segule lisati libestavat
32 31 magneesiumstearaati ja seejärel pressiti tablettideks rullpressi abil. Tabletid kaeti lõpuks kilekattega. Järgmises tabelis on esitatud erinevad ravimkoostised, mis on katsetatud koertega, kellele manustati 40 mg ühendi (1) annused, mis moodustab ligikaudu 4 mg/kg. Tabelist nähtub selgelt ühendi (1) lahustatud koostiste paremat toimet. In-vivo andmete kokkuvõte Annuse Protsess Valem Ravimi AUC 24 F vorm hulk (%) C max (µm) (µm hr) (%) RSD (%) Tahke Pulbertäide a PIC 50 0,7 2, Lahustatud Vedeltäide Kapriinhape 20 4, Lauriinhape 20 2,6 14, Oleiinhape 8 3, , , ainult SLS 20 0,4 4, SLS & 20 0,4 2, Planetaarmikser e viinhape Tahke SLS & 20 0,9 6, viinhape b Fluidisaator SLS & 20 0,3 4, viinhape a Kasutatud mikroniseeritud API b Annustati koertele, kellele mao ph alandamiseks oli antud pentagastriini NÄIDE 3 Ühendi (1) viirusevastane toime Leiutisele vastaval ühendil ilmneb HCV replikoni vastane toime (analüüsi kirjeldatakse dokumendis WO 05/063744) nii genotüübi 1a kui 1b suhtes, äärmiselt madal tsütotoksilisus (> nm Huh-7, HepG2 ja MT4 rakkudes) ja soodsalt kõrge selektiivsusindeks. Ühendi toime genotüübile 2a on olulisel määral nõrgem.
HAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότεραTÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I
TARTU ÜLIKOOL TEADUSKOOL TÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I LAHUSED Natalia Nekrassova Õppevahend TK õpilastele Tartu 008 LAHUSED Looduses ja tehnikas lahused omavad suurt tähtsust. Taimed omandavad
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότεραPüridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότερα[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/432 49 suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α,
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότεραHAPNIKUTARBE INHIBEERIMISE TEST
HAPNIKUTABE INHIBEEIMISE TEST 1. LAHUSED JA KEMIKAALID 1.1 Üldised põhimõtted Lahuste valmistamiseks kasutada analüütiliselt puhtaid kemikaale. Kasutatav vesi peab olema destilleeritud või deioniseeritud
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότεραLokaalsed ekstreemumid
Lokaalsed ekstreemumid Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne maksimum, kui leidub selline positiivne arv δ, et 0 < Δx < δ Δy 0. Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne miinimum,
Διαβάστε περισσότερα9. AM ja FM detektorid
1 9. AM ja FM detektorid IRO0070 Kõrgsageduslik signaalitöötlus Demodulaator Eraldab moduleeritud signaalist informatiivse osa. Konkreetne lahendus sõltub modulatsiooniviisist. Eristatakse Amplituuddetektoreid
Διαβάστε περισσότεραGeomeetrilised vektorid
Vektorid Geomeetrilised vektorid Skalaarideks nimetatakse suurusi, mida saab esitada ühe arvuga suuruse arvulise väärtusega. Skalaari iseloomuga suurusi nimetatakse skalaarseteks suurusteks. Skalaarse
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραCompress 6000 LW Bosch Compress LW C 35 C A ++ A + A B C D E F G. db kw kw /2013
55 C 35 C A A B C D E F G 50 11 12 11 11 10 11 db kw kw db 2015 811/2013 A A B C D E F G 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραChk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND
EE - EP199746B1 Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb rasva kompositsiooni ja rasva kompositsiooni sisaldavat täiustatud tervise- ja toiduainet, toidulisandit ja ravimit. Leiutis
Διαβάστε περισσότεραPlaneedi Maa kaardistamine G O R. Planeedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kera. Joon 1
laneedi Maa kaadistamine laneedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kea. G Joon 1 Maapinna kaadistamine põhineb kea ümbeingjoontel, millest pikimat nimetatakse suuingjooneks. Need suuingjooned, mis läbivad
Διαβάστε περισσότερα2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon
2.2. MAATRIKSI P X OMADUSED 19 2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon Maatriksi X (dimensioonidega n k) veergude poolt moodustatav vektorruum (inglise k. column space) C(X) on defineeritud järgmiselt: Defineerides
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραHSM TT 1578 EST 6720 611 954 EE (04.08) RBLV 4682-00.1/G
HSM TT 1578 EST 682-00.1/G 6720 611 95 EE (0.08) RBLV Sisukord Sisukord Ohutustehnika alased nõuanded 3 Sümbolite selgitused 3 1. Seadme andmed 1. 1. Tarnekomplekt 1. 2. Tehnilised andmed 1. 3. Tarvikud
Διαβάστε περισσότεραFunktsiooni diferentsiaal
Diferentsiaal Funktsiooni diferentsiaal Argumendi muut Δx ja sellele vastav funktsiooni y = f (x) muut kohal x Eeldusel, et f D(x), saame Δy = f (x + Δx) f (x). f (x) = ehk piisavalt väikese Δx korral
Διαβάστε περισσότεραSTM A ++ A + A B C D E F G A B C D E F G. kw kw /2013
Ι 47 d 11 11 10 kw kw kw d 2015 811/2013 Ι 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi 2010/30/ täiendavates määrustes () nr 811/2013,
Διαβάστε περισσότεραN-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks
N-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks Käesolev leiutis käsitleb hüdrasiini derivaatide valemiga I: milles W on kloor või trifluorometüülrühm, X
Διαβάστε περισσότεραgaas-tahke Lahustumisprotsess:
5. LAHUSED Lahus on kahest või enamast komponendist (lahustunud ained, lahusti) koosnev homogeenne süsteem. Ainete agregaatolekute baasil saab eristada järgmisi lahuseid: gaas-gaas gaas-vedelik gaas-tahke
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραKonjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri
Konjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ravimite suunatud kohaletoimetamist. Leiutis käsitleb konjugaate, mille võib saada distearoüülfosfatidüületanoolamiini-polüetüleenglükooli-maleimiidi
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE. Ravimil on müügiluba lõppenud
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS VIRACEPT 50 mg/g suukaudne pulber. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pudel sisaldab 144 g suukaudset pulbrit. Suukaudse pulbri iga
Διαβάστε περισσότεραEnergiabilanss netoenergiavajadus
Energiabilanss netoenergiajadus 1/26 Eelmisel loengul soojuskadude arvutus (võimsus) φ + + + tot = φ φ φ juht v inf φ sv Energia = tunnivõimsuste summa kwh Netoenergiajadus (ruumis), energiakasutus (tehnosüsteemis)
Διαβάστε περισσότεραLisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus
Lisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus 1. Haljala valla metsa pindala Haljala valla üldpindala oli Maa-Ameti
Διαβάστε περισσότεραPLASTSED DEFORMATSIOONID
PLAED DEFORMAIOONID Misese vlavustingimus (pinegte ruumis) () Dimensineerimisega saab kõrvaldada ainsa materjali parameetri. Purunemise (tugevuse) kriteeriumid:. Maksimaalse pinge kirteerium Laminaat puruneb
Διαβάστε περισσότεραAndmeanalüüs molekulaarbioloogias
Andmeanalüüs molekulaarbioloogias Praktikum 3 Kahe grupi keskväärtuste võrdlemine Studenti t-test 1 Hüpoteeside testimise peamised etapid 1. Püstitame ENNE UURINGU ALGUST uurimishüpoteesi ja nullhüpoteesi.
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin)
Pakendi infoleht: teave kasutajale Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin) Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile
Διαβάστε περισσότεραLisa 1 Tabel 1. Veeproovide analüüside ja mõõtmiste tulemused Kroodi
Lisa 1 Tabel 1. Veeproovide analüüside ja mõõtmiste tulemused Kroodi Proovi nr EE14002252 EE14001020 EE14002253 EE140022980 EE14001021 9 2-6 EE14002255 2-7 EE1 4002254 10 2-8 EE140022981 Kraav voolamise
Διαβάστε περισσότεραVedelikkromatograafilise meetodi optimeerimine. Näited ajakirja LC&GC Europe erinevatest numbritest
Vedelikkromatograafilise meetodi optimeerimine Näited ajakirja LC&GC Europe erinevatest numbritest 1 Eesmärgid? Arenda meetodit kuni see on piisav sinu vajadustele, siis lõpeta Iga meetodit saab teha paremaks
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότερα2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass
2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass 1. Andresele anti analüüsiks kolm tahket metalli, millest kaks olid väliselt väga sarnased, kolmas oli pisut tuhmim. Andres leidis, et antud
Διαβάστε περισσότεραEcophon Line LED. Süsteemi info. Mõõdud, mm 1200x x x600 T24 Paksus (t) M329, M330, M331. Paigaldusjoonis M397 M397
Ecophon Line LED Ecophon Line on täisintegreeritud süvistatud valgusti. Kokkusobiv erinevate Focus-laesüsteemidega. Valgusti, mida sobib kasutada erinevates ruumides: avatud planeeringuga kontorites; vahekäigus
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED
D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes,
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini
Διαβάστε περισσότεραETTEVALMISTUS KEEMIAOLÜMPIAADIKS II
ETTEVALMISTUS KEEMIALÜMPIAADIKS II ÜLESANDED VALEMITE MÄÄRAMISE KHTA III SÜSTEMAATILINE LÄHENEMINE LAHENDAMISELE Kõikvõimalikud lihtsustamised ja eeldused on eelkõige vajalikud aja säästmiseks Mõnikord
Διαβάστε περισσότεραJätkusuutlikud isolatsioonilahendused. U-arvude koondtabel. VÄLISSEIN - COLUMBIA TÄISVALATUD ÕÕNESPLOKK 190 mm + SOOJUSTUS + KROHV
U-arvude koondtabel lk 1 lk 2 lk 3 lk 4 lk 5 lk 6 lk 7 lk 8 lk 9 lk 10 lk 11 lk 12 lk 13 lk 14 lk 15 lk 16 VÄLISSEIN - FIBO 3 CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS + KROHV VÄLISSEIN - AEROC CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond 4 Leidke
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 8. KARBNÜÜLÜENDID (LK 15 16) II osa 1. Butaani ja propanooni (atsetooni) molekulid omavahel vesiniksidemeid ei moodusta, sellest nende madal keemistemperatuur.
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 035 047 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb ristseotud fibrinogeeni või selle derivaati sisaldava ekstratsellulaarse maatriksi kompositsiooni valmistamise meetodit, nimetatud meetodiga
Διαβάστε περισσότερα( ) ( ) 2008/2009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass
008/009 õ.a. keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 9. klass. a) ρ ( A ) = 5,5 ρ( ) ( A ) = ( A ) = 5,5 ( ) = 5,5 g/mol = 7g/mol ( A) = = A, kloor / V 5,5 / V m m r 7/ 5,5 b) X Fe, raud A, kloor
Διαβάστε περισσότεραEcophon Square 43 LED
Ecophon Square 43 LED Ecophon Square 43 on täisintegreeritud süvistatud valgusti, saadaval Dg, Ds, E ja Ez servaga toodetele. Loodud kokkusobima Akutex FT pinnakattega Ecophoni laeplaatidega. Valgusti,
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Immunogeensed kompositsioonid
Immunogeensed kompositsioonid 2 Käesolev patenditaotlus on seotud immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinidega, mis sisaldavad Hib sahhariidi konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati;
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI
ORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI Käesolev õppevahend on koostatud mitmete varem väljaantud kõrgkooli õpikute abil ja on mõeldud Sisekaitseakadeemia päästeteenistuse eriala üliõpilastele õppeaine RAKENDUSKEEMIA
Διαβάστε περισσότεραFenüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena
enüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena 2 30 Käesolev leiutis käsitleb mittesteroidseid glükokortikoidretseptorit siduvaid ühendeid ja nimetatud ühendeid sisaldavaid
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότερα9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer catalysts
Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini.
EE EP1968631 B1 Vaktsiin LEIUTISE VALDKOND Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini. TEHNIKA TASE 1 2 Alla kaheaastastel lastel ei teki immuunvastust enamikule
Διαβάστε περισσότερα2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Meie keha valgud koosnevad aminohapetest, Aminohape R- rühm mida ühendavad peptiidsidemed. Peptiidside Glütsiin -H tekib ühe aminohappe karboksüülrühma
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 15. november a.
. a) A mutant E.coli B β galaktosidaas C allolaktoos D laktoos b) N = 2 aatomit Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 0. klass) 5. november 200. a. molekulis 6 prootonit + aatomit
Διαβάστε περισσότεραMORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS
MORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS Käesolev leiutis käsitleb dopamiini agonistide rühma, täpsemalt agonistide rühma, mis on D 3 -retseptorite
Διαβάστε περισσότεραHULGATEOORIA ELEMENTE
HULGATEOORIA ELEMENTE Teema 2.2. Hulga elementide loendamine Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Hulgateooria 1 / 31 Loengu kava 2 Hulga elementide loendamine Hulga võimsus Loenduvad
Διαβάστε περισσότερα3. Solvendiefektide mõju ainete omadustele ja keemilistele protsessidele. 3.1 Solvendiefektid happe-aluse protsessidele. Tasakaal ja kiirus
3. olvendiefektide mõju ainete omadustele ja keemilistele protsessidele Põhiallikas: Tasakaal ja kiirus Lahusti mõju tasakaalule ilmneb seeläbi, et erinevad lahustid solvateerivad erineva intensiivsusega
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραKOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, š
L 186/36 Euroopa Liidu Teataja 18.7.2007 KOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, šampoonidele ja juuksepalsamitele ühenduse ökomärgise andmise ökoloogilised kriteeriumid (teatavaks
Διαβάστε περισσότεραKeemiliste elementide perioodilisustabel
Anorgaanilised ained Lihtained Liitained Metallid Mittemetallid Happed Alused Oksiidid Soolad (Na, Cu, Au) (O 2, Si, H 2 ) (HCl) (KOH) (Na 2 SO 4 ) Happelised oksiidid Aluselised oksiidid (SO 2, CO 2,
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pantoprazole Actavis, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ozzion, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli (vastab
Διαβάστε περισσότεραLahused ja lahustumisprotsess konserveerimises
Lahused ja lahustumisprotsess konserveerimises Lektor: Heige Peets Ennistuskoda Kanut, 6 44 25 63 esemed@kanut.ee Tallinn-Tartu 2004 Loengu eesmärgiks on anda ülevaade ja lühike selgitus kõige üldisematest
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad
Eesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad MATEMAATIKA PIIRKONDLIK VOOR 26. jaanuaril 2002. a. Juhised lahenduste hindamiseks Lp. hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgnevas on 7.
Διαβάστε περισσότεραLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS YPOZANE 1,875 mg tabletid koertele YPOZANE 3,75 mg tabletid koertele YPOZANE 7,5 mg tabletid koertele YPOZANE 15 mg tabletid koertele 2. KVALITATIIVNE
Διαβάστε περισσότεραKäesolevas peatükis tutvustatakse protsesside ahelat biomassist energiakandjani.
Peatükk 04-00 lk 1 04-00: Biomass energia tootmiseks Energia muundamine Nagu selgitatud tekstiosas 01-00-02a, muundati päikese energia fotosünteesi käigus bioenergiaks ja see salvestus energiarikastes
Διαβάστε περισσότεραII lisa. Teaduslikud järeldused ja positiivse arvamuse alused
II lisa Teaduslikud järeldused ja positiivse arvamuse alused 14 Teaduslikud järeldused Flutiformi ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Flutiform 50/5, 125/5 ja 250/10 μg
Διαβάστε περισσότεραJoonis 1. Teist järku aperioodilise lüli ülekandefunktsiooni saab teisendada võnkelüli ülekandefunktsiooni kujul, kui
Ülesnded j lhendused utomtjuhtimisest Ülesnne. Süsteem oosneb hest jdmisi ühendtud erioodilisest lülist, mille jonstndid on 0,08 j 0,5 ning õimendustegurid stlt 0 j 50. Leid süsteemi summrne ülendefuntsioon.
Διαβάστε περισσότεραTMR praktikum. Teooria: Aatomituuma varjestatus
TMR praktikum Praktikum toimub 2-l praktikumipäeval ning koosneb kahest tööst. Tööde eesmärk on ühendite TMR spektrite interpreteerimine ning ainete identifitseerimine nii struktuurvalemi kui brutovalemi
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA I osa
ORGAANILINE KEEMIA I osa (Pildiallikas: http://www.indigo.com/models/gphmodel/molymod-d-glucose.jpg ) 1. SISSEJUHATUS Orgaaniliseks keemiaks nimetatakse keemia haru, mis käsitleb orgaanilisi ühendeid ja
Διαβάστε περισσότεραTuletis ja diferentsiaal
Peatükk 3 Tuletis ja diferentsiaal 3.1 Tuletise ja diferentseeruva funktsiooni mõisted. Olgu antud funktsioon f ja kuulugu punkt a selle funktsiooni määramispiirkonda. Tuletis ja diferentseeruv funktsioon.
Διαβάστε περισσότεραKehade soojendamisel või jahutamisel võib keha minna ühest agregaatolekust teise. Selliseid üleminekuid nimetatakse faasisiireteks.
KOOLIFÜÜSIKA: SOOJUS 3 (kaugõppele) 6. FAASISIIRDED Kehade sooendamisel või ahutamisel võib keha minna ühest agregaatolekust teise. Selliseid üleminekuid nimetatakse faasisiireteks. Sooendamisel vaaminev
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded. Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond.
Διαβάστε περισσότεραb) Täpne arvutus (aktiivsete kontsentratsioonide kaudu) ph arvutused I tugevad happed ja alused
ph arvutused I tugevad happed ja alused Tugevad happed: HCl, HBr, HI, (NB! HF on nõrk hape) HNO 3, H 2SO 4, H 2SeO 4, HClO 4, HClO 3, HBrO 4, HBrO 3, HMnO 4, H 2MnO 4 Tugevad alused: NaOH, OH, LiOH, Ba(OH)
Διαβάστε περισσότεραAS MÕÕTELABOR Tellija:... Tuule 11, Tallinn XXXXXXX Objekt:... ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR.
AS Mõõtelabor ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR. Mõõtmised teostati 200 a mõõteriistaga... nr.... (kalibreerimistähtaeg...) pingega V vastavalt EVS-HD 384.6.61 S2:2004 nõuetele. Jaotus- Kontrollitava
Διαβάστε περισσότερα2-, 3- ja 4 - tee ventiilid VZ
Kirjelus VZ 2 VZ 3 VZ 4 VZ ventiili pakuva kõrgekvaliteeilist ja kulusi kokkuhoivat lahenust kütte- ja/või jahutusvee reguleerimiseks jahutuskassettie (fan-coil), väikeste eelsoojenite ning -jahutite temperatuuri
Διαβάστε περισσότεραESF5511LOX ESF5511LOW ET NÕUDEPESUMASIN KASUTUSJUHEND 2 EL ΠΛΥΝΤΉΡΙΟ ΠΙΆΤΩΝ ΟΔΗΓΊΕΣ ΧΡΉΣΗΣ 21 HU MOSOGATÓGÉP HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ 41
ESF5511LOX ESF5511LOW ET NÕUDEPESUMASIN KASUTUSJUHEND 2 EL ΠΛΥΝΤΉΡΙΟ ΠΙΆΤΩΝ ΟΔΗΓΊΕΣ ΧΡΉΣΗΣ 21 HU MOSOGATÓGÉP HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ 41 2 www.electrolux.com SISUKORD 1. OHUTUSINFO... 3 2. OHUTUSJUHISED...
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi
Eesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi lõppvoor MATEMAATIKAS Tartus, 9. märtsil 001. a. Lahendused ja vastused IX klass 1. Vastus: x = 171. Teisendame võrrandi kujule 111(4 + x) = 14 45 ning
Διαβάστε περισσότεραp A...p D - gaasiliste ainete A...D osarõhud, atm K p ja K c vahel kehtib seos
LABO RATOO RNE TÖÖ 3 Keemiline tasakaal ja reaktsioonikiirus Keemilised rotsessid võib jagada öörduvateks ja öördumatuteks. Pöördumatud rotsessid kulgevad ühes suunas raktiliselt lõuni. Selliste rotsesside
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 1. SÜSINIKU KEEMIA (LK 24) I osa 3. Tasapinnaline struktuurivalem Ruumiline struktuurivalem C C C C C C 4. a) b) c) 5. a) b) c) C C C C C C C C C C C C C C C
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS TOBRADEX 3 mg/g / 1 mg/g silmasalv 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g salvi sisaldab 3 mg tobramütsiini ja 1 mg deksametasooni. INN. Tobramycinum,
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA. Lühikonspekt gümnaasiumile. Koostaja: Kert Martma
ORGAANILINE KEEMIA Lühikonspekt gümnaasiumile Koostaja: Kert Martma Tallinn 2005 2 Suurem osa konspektis sisalduvast õppematerjalist põhineb gümnaasiumi orgaanilise keemia õpikul: Tuulmets, A. 2002. Orgaaniline
Διαβάστε περισσότεραKDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine
EE - EP1916001 B1 KDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb humaanseid antikehi, mis seonduvad KDR-iga ja blokeerivad KDR-i seondumist vaskulaarse
Διαβάστε περισσότεραKOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD
KOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD Teema 3.1 (Õpiku peatükid 1 ja 3) Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Kombinatoorika 1 / 31 Loengu kava 1 Tähistusi 2 Kombinatoorsed
Διαβάστε περισσότεραPesumasin Πλυντήριο ρούχων Mosógép Veļas mašīna
ET Kasutusjuhend 2 EL Οδηγίες Χρήσης 17 HU Használati útmutató 34 LV Lietošanas instrukcija 50 Pesumasin Πλυντήριο ρούχων Mosógép Veļas mašīna ZWG 6120K Sisukord Ohutusinfo _ 2 Ohutusjuhised _ 3 Jäätmekäitlus
Διαβάστε περισσότερα