(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:

Transcript

1 PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11) Patendikirjelduse tolke number: () Prioriteeriiandmed: EE-EP US P Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutsewcg, 2340 Beerse, Br. (72) Leiutisc autorid: (96) Euroopa patenditaotluse esitamise kuupaev: (96) Euroopa patendi taotluse number: (97) Euroopa patendi valjaandmisest teatamise kuupaev: (97) Euro >pa patendi number: EP Patendikirjelduse tolke es't?.'"ise kuupsev: GAUL, Michael 66 Burgundy Place, Yardley, Pennsylvania 19067, US SEARLE, Lily Lee 237 Moody Street, Waltham, Massachusetts 0243, US RENTZEPER1, Dionisios 406 Carpenters Cove Lane, Downingtown, Pennsylvania 1933, US (74) Patendivolinik: Patendikirjelduse tolke avalikustamise kuupaev: Tonu Nelsas AAA PatendibOroo OU Tartu mnt 16, 117 Tallinn, EE (4) Asendatud fcnoksu N-alkOQIitud tiasolidiindioon kui ostrogeeniga scotud retseptor-alfa modulaatorid EE-EP Bl

2 LEIUTISE ALA Käesolev leiutis on seotud kindlate uute ühenditega, ühendite valmistamise meetoditega, koostistega, vaheühenditega ja derivaatidega ning vähi, artriidi, põletikuliste hingamisteede haiguste ja ainevahetuse häirete raviga. Täpsemalt on käesoleva leiutise ühenditeks östrogeenretseptori alfa (ERR-α) modulaatorid, mida kasutakse ERR aktiivsusega seotud haiguste raviks, haigusseisundite parandamiseks või pärssimiseks. LEIUTISE TAUST 1 2 Nukleaarsed retseptorid on transkriptsioonifaktorite superperekonna liikmed. Selle perekonna liikmed kasutavad strukturaalseid sarnasusi ja reguleerivad bioloogiliste mõjude mitmekesisust. (Olefsky, J. M. J. Biol. Chem. 01, 276(40), ). Ligandid aktiveerivad või desaktiveerivad neid transkriptsioonifaktoreid, mis kontrollivad geenide metabolismi, eristumist ja taastootmist (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 02, San Diego: Academic Press). Tänapäeval on inimgenoomi projekti raames kindlaks määratud umbes 48 selle perekonna liiget ja sugulusligande on nende hulgas kindlaks määratud umbes 28 (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, (), ). See valkude perekond koosneb modulaarsetest strukturaalsetest domeenidest, mida saab perekonna liikmete hulgas vahetada ilma funktsiooni kahjustamata. Tüüpiline nukleaarretseptor sisaldab hüpervariaabel N-terminust, konserveerunud DNA sidumisdomeeni (DBD), seotud regiooni ja konserveerunud ligandi siduvat domeeni (LBD). DBD funktsioon on retseptori suunamine kindlale DNA järjestusele (NHR vastuvõtu elemendid või NRE-d) ning LBD funktsioon on selle sugulusligandide tuvastamine. Nukleaarretseptorite järjestuses on transkriptsiooni aktivatsiooniga seotud alad. AF-1 domeen asub N-terminusel ja aktiveerib transkriptsiooni (Rochette-Egly, C. et al. Cell 1997, 90, 97-7; Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, ), samal ajal kui AF-2 on sisestatud LBD-sse ning selle transkriptsioon aktivatsioon sõltub ligandist (Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Nukleaarretseptorid saavad eksisteerida monomeeridena, homodimeeridena või heterodimeeridena ning seovad otseseks või pööratud nukleotiidi järjestuseks (Laudet and Gronmeyer, 02; Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 01, 81 (3), ).

3 2 1 2 Selle perekonna liikmed eksisteerivad kas aktiveeritud või desaktiveeritud bioloogilises olekus. Geeni aktiveerimise põhimehhanism on seotud ko-regulatoorsete valkude ligandsõltuva vahetusega. Neid ko-regulatoorseid valkusid nimetatakse ko-aktivaatoriteks või ko-desaktivaatoriteks (McKenna, L.J. et al. Endocrine Rev. 1999,, ). Desaktiveeritud olekus nukleaarretseptor on seotud oma DNA vastuvõtu elemendiga ning on ühendatud ko-desaktiveeritud valkudega, mis algatavad histooni deatsetülaasid (HDAC) (Jones, P.L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 03, 274, ). Agonisti juuresolekul toimub ko-desaktivaatorite ja ko-aktivaatorite vahetus, mis omakorda käivitab transkriptsiooni faktorid, mis kogunevad ATP-sõltuvasse kromatiini remodelleerivasse kompleksisse. Histoonid on hüperatsetüleeritud, põhjustades nukleosoomide lahtikeerdumist ning repressiooni allasurumist. AF-s domeen toimib kui ligand-sõltuv ko-regulatoorsete valkude molekulaarlüliti. Agonisti juuresolekul teeb AF-2 domeen läbi kuju muutuse ja toob esile LBD tasapinna interaktsiooniks ko-aktivaator valkudega. Agonisti puudumisel või antagonisti juuresolekul tekitab AF-2 domeen pinna, mis kiirendab interaktsiooni ko-desaktivaator valkudega. LBD interaktsioonipinnad nii koaktivaatoritele ja ko-desaktivaatoritele kattuvad ning tagavad kaitstud molekulaarmehhanismid geeni aktiveerimiseks või desaktiveerimiseks, mida jagatakse selle transkriptsioonifaktorite perekonna liikmete poolt (Xu, H.E. et al. Nature 02, 41 (6873), ). Loomulikud ligandid, mis moduleerivad nukleaarretseptorite biloogilist aktviisust, on määratud kindlaks ainult umbes pooltele tuntud nukleaarretseptoritele. Retseptoreid, millele ei ole loomulikke ligande kindlaks määratud, nimetatakse orbretseptoriteks. Nende ligandide või ühendite avastamine, mis mõjutavad orbretseptoreid, kiirendab nukleaarretseptorite rolli teadvustamist füsioloogias ja haiguses ning lihtsustab uute teraapiliste käsitluste otsinguid. Nende retseptorite alamklass, kus ei ole loomulikke ligande kindlaks määratud, on östrogeenretseptorid (ERR). ERR-α (tuntud ka kui ERR-1) on orbretseptor ning on esimene kolmest kindlaksmääratud orbnukleaarretseptorite (ERR-α, β, γ) alamperekonna ötrogeenretseptorist. ERR alamperekond on tihedalt seotud östrogeenretseptoritega (ER-α ja ER-β). ERR-α ja ERR-β isoleeriti esmakordselt madala täpsusega hübridisatsiooni abil (Giguere, V. et al. Nature

4 3 1988, 331, 91-94), millele järgnes hiljem ERR-γ avastamine.(hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, ). ERR ja ER jagavad järjestuse sarnasust koos kõrgeima homoloogiaga, mida märgati nende DBD-s, umbes 60% ja ning kõik toimis vastastikku klassikalise DNA östrogeeni reaktsioonelemendiga. Hiljutised biokeemilised uuringud näitasid, et ERR ja ER kasutab sihtgeene, kaasa arvatud ps2, laktoferiin, aromataas ja osteopontiin ja kasutab ko-regulaator valku. (Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 02, 13, 2-22; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, ; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 02, 272, ; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T. Teng. J. Biol. Chem. 00, 27, ). Seetõttu on ERR üheks peamiseks funktsiooniks reguleerida östrogeeni reaktsioongeenide reaktsiooni. Steroidhormooni östrogeeni mõju on seotud peamiselt rinnaga, luu ja emaka sisekestaga. Seega nende ühendite tuvastamine, mis toimivad vastastikku ERR-ga, peab parandama luuhaiguste, rinnavähi ja sigimiselunditega seotud haiguste ravi. 1 ERR-α esineb nii normaalses koes kui ka rinnavähiga koes (Ariazi, E.A. et al. Cancer Res. 02, 62, 6-618). On näidatud, et ERR-α peamine funktsioon normaalses koes on olla östrogeenitundliku geeni desaktivaatoriks/repressoriks. On näidatud, et östrogeeni mittetundlikkus (ER-α negatiivne) rinnavähis või rakuliinides on ERR-α aktiveeritud olekus (Ariazi et al., 02). Seetõttu ühendid, mis toimivad vastastikku ERR-ga, võivad olla kasutatavad sellise rinnavähi ravimisel mis on ER-α negatiivne ja mittetundlik klassikalise antiöstrogeenteraapia suhtes või saab seda kasutada antiöstrogeentundliku rinnavähi lisaagensina. Sellised agensid võivad toimida kui antagonostid, vähendades nendes konkreetsetes kudedes ERR-α bioloogilist aktiivsust. 2 Paljud menopausijärgsed naised kannatavad osteoporoosi all, mille põhjustab östrogeeni tootmise vähenemine. Östrogeeni taseme alanemine põhjustab luude hõrenemist (Turner, R.T. et al. Endocrine Rev. 1994, 1(3), 27-0). Anaboolset mõju luude arengule on täheldatud osteoporoosiga menopausijärgsetel patsientidel (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 43-1), kuid molekulaarne mehhanism on tundmatu, kuna ER-a ja ER-b mõjub väiksemate luustiku defekidega loomadele, kus ötsrogeenide toime on tüüpiliselt esindatud. (Korach, K. S. Science 1994, 266, ; Windahl, S.H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 4(7), ). ERR-α esinemist luus reguleerib östrogeen

5 4 1 (Bonnelye, E. et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, ; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 01, 13, ). ERR-α taset reguleeritakse läbi osteoblasti eristamisetappide. ERR-α üleesinemine roti ülakolju osteoblastis, mis on luu diferentseerumise aktsepteeritud mudeliks, põhjustab luusõlme moodustumise suurenemise, samal ajal kui roti ülakolju osteoblastide ravimine ERR-α antisensiga põhjustab luusõlmede moodustumise vähenemist. ERR-α reguleerib ka osteopontiini, valku, mida arvatakse olevat seotud luu maatriksi moodustamisega. Seetõttu võib ühenditel, mis moduleerivad ERR-α-d, suurendades selle aktiivsust, olla anaboolne mõju luu tiheduse regeneratsioonile ning see tagab eelise võrreldes olemasolevate luuhõrenemise vähendamise käsitluste ees, kuid ei oma anaboolset mõju. Sellised ühendid saavad suurendada retseptori aktiivsust ka võimaliku mehhanismi abil: i) suurendades retseptori ühinemist valkudega, mis suurendab selle aktiivsust või parandab retseptori stabiilsust; ja ii) suurendades retseptori rakkudevahelisi kontsentratsioone ning järelikult suurendades ka selle aktiivsust. Vastupidiselt nende luuhaiguste suhtes, mille põhjuseks on ebanormaalne luu kasv, võivad ühendid mis toimivad vastastikku ERR-α-ga ning suurendavad selle bioloogilist aktiivsust, soodustada nende haiguste ravi, takistades luu kasvu. Retseptori ühinemise antagonism koos ko-aktivaator valkudega vähendab retseptori aktiivsust. 2 ERR-α esineb ka südame-, rasv- ja lihaskoes ning moodustab koos PGC-1 ko-aktivaator perekonnaga transkriptsioonaktiivse kompleksi, ko-aktivaatorid osalevad energia homöostaasis, mitokondri biogeneesis, maksa glükoneogeneesis ja rasvhapete beetaoksüdeerimisega seotud geenide regulatsioonis. (Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 03, 0(21), ). ERR-α reguleerib keskmise ahelaga atsüül-coa dehüdrogenaasi aktivaatori (MCAD) sisaldust. Keskmise ahelaga atsüül-coa dehüdrogenaas on geen, mis on seotud rasvhapete beetaoksüdeerimise esialgse reaktsiooniga. On täheldatud, et rasvkoes reguleerib ERR-α energia kulu MCAD regulatsiooni kaudu (Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997,17, ; Vega, R.B. and D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, ). Antisense katsetel roti kalvariosteoblastis, toimus lisaks luusõlme moodustumisele, ka adipotsüüdi differentseerumismarkerite, kaasa arvatud ap2 ja PPAR-γ suurenemine (Bonnelye, E. et al. Endocrinology 02, 143, ). Hiljuti kirjeldas ERR-α knockout mudel, et

6 näidatud vähendatud rasva mass, mis on seotud wild-tüübiga ja DNA kiibi analüüsi andmetega, näitas muutusi geenitasemete esinemises, mis on seotud adipogeneesiga ja energia metabolismiga (Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 03, 23(22), ). Hiljem täheldati, et ERR-α reguleerib endoteliaalset lämmastikoksiidi süntaasi, geeni, millel on kaitsemehhanism arterskleroosi vastu (Sumi, D. and L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 03, 0, ). Biokeemiline fakt toetab ERR-α osalemist metaboolses homöostaasis ja rakkude differentseerumises adipotsüütides. Seetõttu saavad ERR-α ga vastastikku toimivad ühendid mõjutada energia homöostaasi ning võivad seetõttu olla kasulikud ülekaaluga ja metaboolse sündroomiga seotud haiguste, kaasa arvatud arterosklerooside ja diabeetide ravimisel. (Grundy, S.M. et al. Circulation 04, 9(3), ). 1 Lion Bioscience AG on avaldanud kindlate pürasooli derivaatide kasutamist ERR-α antagonistidena vähi, osteoporoosi, ülekaalu, lipiidi haiguste ja veresoonkonna haiguste ning viljakuse reguleerimiseks (European Published Patent Application ). 2 Uute ERR-α pöördagonistide järele on pidev vajadus. Samuti on vajadus ka ERR-α pöördagonistide järele, mida kasutatakse alljärgnevate haigusseisundite raviks: anküloseerivad spondüliidid, arteroskleroosid, artriidid (nagu näiteks reumatoidartriit, nakkuslik artriit, lapseea artriit, psoriaatiline artriit, reaktiivne artriit), luuhaigused (kaasa arvatud luu moodustumisega seotud haigused), rinnavähk (kaasa arvatud antiöstrogeen teraapiale mittealluvad), veresoonkonna haigused, kõhrega seotud haigused (nagu näiteks kõhre vigastus/hõrenemine, kõhre degeneratsioon ning kõhre moodustamisega seotud haigused), kondrodüsplaasia, kondrosarkoom, krooniline selja vigastus, krooniline bronhiit, krooniline põletikuline hingamisteede haigus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, diabeet, homöostaasi häired, podagra, pseudopodagra, lipiidide haigused, metaboolne sündroom, müoloom, ülekaal, osteoartriit, Lobsteini sündroom, osteolüütiline luu metastaas, osteomalaatsia, osteoporoos, Paget' haigus, periodontiit, polümüalgia, reuma, Reiter' sündroom, korduv stressi kahjustus, hüperglükeemia, kõrgendatud veresuhkru tase ja insuliini resistentsus.

7 6 LEIUTISE OLEMUS Käesolevas leiutises on esitatud uudsed ühendid, mida saab kasutada näiteks ERR-α pöördagonistina, selliste ühendite valmistamise meetodid, farmatseutilised ühendid, mis sisaldavad ühte või mitut sellist ühendit, farmatseutiliste ühendite valmistamise meetodeid, mis sisaldavad ühte või mitut sellist ühendit ja ERR-α ga seotud ühe või mitme haiguse ravimise, ärahoidmise, takistamise või seisundi parandamisega seotud meetodid, mis kasutavad selliseid ühendeid või farmatseutilisi koostisi. Käesoleva leiutise ühte aspekti kirjeldab ühend valemiga (I) 1 2 kus X on S; n on 1-4 R 1 on halogeen, valikuliselt asendatud C 1-4 alküüliga, valikuliselt asendatud C 1-4 alkoksü või hüdroksüül rühmaga; R 2 on valitud halogeenist, mis on asendatud C 1-3 alküül, tsüano, halogeen, -C(O)NH 2, ja -C(O)O-C 1-4 alküül rühmaga või alternatiivselt on R 2 ühendatud R 3 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud arüülrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3 ; R 3 on H või alternatiivselt on R 3 ühendatud R 2 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud arüülrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3 ; R 4 on halogeen, tsüano, halogeen on asendatud C 1-3 alküül, -C CH, -C(O)O-C 1-4 alküül, -C(O)NH 2, või -S(O 2 )-C 1-4 alküül rühmaga; ja R ja R 6 on sõltumatult H või valikuliselt asendatud C 1-4 alküülrühmaga või alternatiivselt on R ja R 6 ühendatud N aatomiga, et moodustada valikuliselt asendatud -9 liikmega N- sisaldusega heteroarüül või valikuliselt asendatud -7 liikmega N-sisaldusega heterotsüklüül; või optiline isomeer, enantiomeer, diastereomeer, cis-trans isomeer, ratsemaat, eelravim või farmatseutiliselt aktsepteeritud sool.

8 7 Käesoleva leiutise teine aspekt kirjeldab farmatseutilist ühendit, mis koosneb vähemalt ühest ühendist valemiga (I) ja vähemalt ühest farmatseutiliselt aktsepteeritud kandjast. 1 Käesolev leiutis kirjeldab ka meetodit ERR-α aktiivsusest põhjustatud haiguse, terviserikke või seisundi ravimiseks, mis seisneb isikule vähemalt ühe valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivse koguse manustamises. Nende haiguste, tervisehäirete või seisundite loetelu võib sisaldada, kuid ei ole piiratud alljärgnevatega: anküloseerivad spondüliidid, arteroskleroosid, artriidid (nagu näiteks reumatoidartriit, nakkuslik artriit, lapseea artriit, psoriaatiline artriit, reaktiivne artriit), luuhaigused (kaasa arvatud luu moodustumisega seotud haigused), rinnavähk (kaasa arvatud antiöstrogeen teraapiale mittealluvad), veresoonkonna haigused, kõhrega seotud haigused (nagu näiteks kõhre vigastus/hõrenemine, kõhre degeneratsioon ning kõhre moodustamisega seotud haigused), kondrodüsplaasia, kondrosarkoom, krooniline selja vigastus, krooniline bronhiit, krooniline põletikuline hingamisteede haigus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, diabeet, homöostaasi häired, podagra, pseudopodagra, lipiidide haigused, metaboolne sündroom, müoloom, ülekaal, osteoartriit, Lobsteini sündroom, osteolüütiline luu metastaas, osteomalaatsia, osteoporoos, Paget' haigus, periodontiit, polümüalgia, reuma, Reiter' sündroom, korduv stressi kahjustus, hüperglükeemia, kõrgendatud veresuhkru tase ja insuliini resistentsus. Valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivne kogus võib olla alates 0,1 mg/päevas kuni 000 mg/päevas. 2 Lisaks kirjeldab käesolev leiutis farmatseutilise ühendi valmistamise protsessi, mis koosneb mis tahes valemiga (I) ühendi ja farmatseutiliselt aktsepteeritud soola kokkusegamisest. Leiutise lisavariandid ja eelised tulevad esile alljärgnevalt esitatud detailsemate arutelude, skeemide, näidete ja nõudluspunktide kaudu. LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS Käesolev leiutis on seotud uudsete ERR-α modulaatoritega ja ühenditega mitmete haigusseisundite, kaasa arvatud, kui mitte piiratud vähi, artriitide, põletikuliste

9 8 hingamisteede haiguste, luuhaiguste, metaboolsete haiguste ning nende haiguste poolt põhjustatud sümptomite või komplikatsioonide ravimiseks, leevendamiseks, ärahoidmiseks või takistamiseks. Käesoleva leiutise ühte aspekti kirjeldab ühend valemiga (I) 1 2 kus X on S; n on 1-4 R 1 on halogeen, valikuliselt asendatud C 1-4 alküül rühmaga, valikuliselt asendatud C 1-4alkoksü, või hüdroksüül rühmaga; R 2 on valitud halogeeni hulgast, mis on asendatud C 1-3 alküül, tsüano, halogeen, -C(O)NH 2, ja -C(O)O-C 1-4 alküül rühmaga või alternatiivselt on R 2 ühendatud R 3 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud arüülrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3 ; R 3 on H või alternatiivselt on R 3 ühendatud R 2 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud arüülrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3 ; R 4 on halogeen, tsüano, halogeen on asendatud C 1-3 alküül, -C CH, -C(O)O-C 1-4 alküül, -C(O)NH 2 või -S(O 2 )-C 1-4 alküül rühmaga; ja R ja R 6 on sõltumatult H või valikuliselt asendatud C 1-4 alküül rühmaga või alternatiivselt on R ja R 6 ühendatud N aatomiga, et moodustada valikuliselt asendatud -9 liikmega N- sisaldusega heteroarüül või valikuliselt asendatud -7 liikmega N-sisaldusega heterotsüklüül; või optiline isomeer, enantiomeer, diastereomeer, cis-trans isomeer, ratsemaat, eelravim, prodravim või farmatseutiliselt aktsepteeritud sool. Täpsemalt sisaldab käesolev leiutis valemiga (i) ühendi cis-trans isomeeri, millel on alljärgnev struktuur, kus X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, R ja R 6 on vastavalt eelpool kirjeldatule:

10 9 Eelistatult on R 1 asendatud C 1-4 alkoksü rühmaga. Enam eelistatult on R 1 -O-CH 3. Eelistatult, R 2 on CF 3. Eelistatult, R 3 on H. Eelistatult, R 2 on ühendatud R 3 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud arüülrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3.. Enam eelistatult on R 2 ühendatud R 3 ga, et moodustada fenüültuumaga ühendatud fenüüllrühm, millega on ühendatud näidatud R 2 and R 3. 1 Eelistatult, R 2 on CF 3 ja R 3 on H. Eelistatult, R 4 on tsüano rühm. Enim eelistatult, R 4 on tsüano ja R 2 on CF 3. Eelistatult sisaldab käesolev leiutis ühendit valemiga (I) kus, R 1 on -O-CH 3 : R 2 on CF 3 ; R 3 on H: R 4 on CN; X on S;

11 R ja R 6 on sõltumatult ühendatud C 1-4 alküül rühmaga või alternatiivselt on R ja R 6 ühendatud N aatomiga, et moodustada valikuliselt asendatud liige, mis on valitud ja või optiline isomeer, enantiomeer, diastereomeer, ratsemaat, cis-trans isomeer, eelravim või farmatseutiliselt aktsepteeritud sool. Enim eelistatult, käesoleva leiutise näidis sisaldab ühendeid valemiga (I), kus R ja R 6 on - CH 3, või alternatiivselt on R and R 6 ühendatud N aatomiga, et moodustada valikuliselt asendatud liige, mis on valitud 1 2 ja Käesoleva leiutise eesmärgiks on välja pakkuda ühend, mis on valitud alljärgnevate ainete hulgast: 4-{2-metoksü-4-[3-(2-morfoliin-4-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]- fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-(2-metoksü-4-{3-[2-(4-metüül-piperasiin-1-üül)-etüül]-2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül}-fenoksü)-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-fluorofenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil;

12 {2-fluoro-4-[3-(2-morfoliin-4-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]- fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dietüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-imidasool-1-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-piperidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürasool-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-[1,2,4]triasool-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2- metoksü-fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-Asepaan-1-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrool-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; ja 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-fluorofenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil. Enam eelistatult on ühend Enam eelistatult on ühend

13 12 Enam eelistatult on ühend Enam eelistatult on ühend Käesoleva leiutise teine aspekt kirjeldab farmatseutilise ühendit, mis koosneb vähemalt ühest ühendist valemiga (I) ja vähemalt ühest farmatseutiliselt aktsepteeritud kandjast. Eelistatult võib käesoleva leituse farmatseutiline koostisosa sisaldada vähemalt ühte ERRα poolt põhjustatud haiguse raviks, leevendamiseks või ärahoidmiseks kasutatavat lisa agensit, ravimit, medikamenti, antikeha ja/või inhibiitorit. Enam eelistatult, koosneb käesoleva leiutise farmatseutilise segu ühendist, mis on valitud alljärgnevate ainete hulgast: {2-metoksü-4-[3-(2-morfoliin-4-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]- fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; ja 4-(2-metoksü-4-{3-[2-(4-metüül-piperasiin-1-üül)-etüül]-2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül}-fenoksü)-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-fluorofenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{2-fluoro-4-[3-(2-morfoliin-4-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]- fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-dietüülamino-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil;

14 {4-[3-(2-imidasool-1-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-piperidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürasool-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-[1,2,4]triasool-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2- metoksü-fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[3-(2-asepaan-1-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolo-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil; ja 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1-üül-etüül)-tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-fluorofenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil. Enam eelistatult, sisaldab käesoleva leiutise farmatseutiline ühend vähemalt Käesolev leiutis sisaldab ühendit, mida kasutatakse ERR-α aktiivsusest põhjustatud haiguse, tervisekahjustuse või seisundi ravimise või diagnoosimise meetodis, mis seisneb isikule vähemalt ühe valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivse koguse manustamises. 2 Käesolev leiutis sisaldab ühendit, mida kasutatakse ERR-α põhjustatud seisundi ärahoidmise või pärssimise meetodis, mis seisneb kõnealusele isikule vähemalt ühe valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivse koguse manustamises Käesolev leiutise sisaldab ka ühendit, mida kasutatakse eeldiabeedi seisundi ravimise meetodis, mis seisneb kõnealusele isikule vähemalt ühe valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivse koguse manustamises

15 14 Nende haiguste, tervisehäirete või seisundite loetelu võib sisaldada, kuid ei ole piiratud alljärgnevatega: anküloseerivad spondüliidid, arteroskleroosid, artriidid (nagu näiteks reumatoidartriit, nakkuslik artriit, lapseea artriit, psoriaatiline artriit, reaktiivne artriit), luuhaigused (kaasa arvatud luu moodustumisega seotud haigused), rinnavähk (kaasa arvatud antiöstrogeen teraapiale mittealluvad), veresoonkonna haigused, kõhrega seotud haigused (nagu näiteks kõhre vigastus/hõrenemine, kõhre degeneratsioon ning kõhre moodustamisega seotud haigused), kondrodüsplaasia, kondrosarkoom, krooniline selja vigastus, krooniline bronhiit, krooniline põletikuline hingamisteede haigus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, diabeet, homöostaasi häired, podagra, pseudopodagra, lipiidide haigused, metaboolne sündroom, müoloom, ülekaal, osteoartriit, Lobsteini sündroom, osteolüütiline luu metastaas, osteomalaatsia, osteoporoos, Paget' haigus, periodontiit, polümüalgia, reuma, Reiter' sündroom, korduv stressi kahjustus, hüperglükeemia, kõrgendatud veresuhkru tase ja insuliini resistsentsus. 1 Vastavalt leiutise ühele aspektile on avaldatud ühendid ja koostised kasutatavad alljärgnevate haigusseisundite ja haiguste ravimisega, ärahoidmisega või pärssimisega seotud sümptomite vähendamisega: luuhaigused, luu moodustumisega seotud haigused, kõhre moodustumine, kõhre hõrenemine, kõhre degeneratsioon, kõhre vigastus, ankylosing spondylitis, krooniline selja vigastus, podagra, osteoporoos, osteolüütiline luu metastaas, müoloom, kondrodüsplaasia, kondrosarkoom, osteogenees, osteomalaatsia, Paget' haigus, polümüalgiline reuma, pseudopodagra, artriit, nakkuslik artriit, osteartriit, psoriaatiline artriit, reaktiivne artriit, lapseea artriit, Reiter' sündroom ja korduv stressi kahjustus. 2 Vastavalt leiutise teisele aspektile on avaldatud ühendid ja koostises kasutatavad alljärgnevate seisundite ja haiguste ravimisega, ärahoidmisega või pärssimisega seotud sümptomite vähendamisega: peridontaalhaigus, krooniline põletikuline hingamisteede haigus, krooniline bronhiit ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus. Vastavalt leiutise järgevale aspektile on avaldatud ühendid ja koostises kasutatavad rinnavähi seisundite ja haiguste ravimisega, ärahoidmisega või pärssimisega seotud sümptomite vähendamisega.

16 1 Vastavalt leiutise teisele aspektile on avaldatud ühendid ja koostised kasutatavad metaboolse sündroomi, ülekaalu, homöostaasi haiguste, diabeetide, lipiidi haiguste, veresoonkonna haiguste, arteroskleroosi, hüperglütseemia, kõrgendatud veresuhkru taseme ja insuliini resistentsuse seisundite ja haiguste ravimisega, ärahoidmisega ja/või pärssimisega seotud sümptomite vähendamisega. 1 Eelistatult, käesolev leiutise meetod, mis seisneb isikule vähemalt (a) ühe valemiga (I) ühendi teraapiliselt efektiivse koguse manustamises; ja (b) vähemalt ühe lisaagensi, mis on valitud teise ERR-α pöördagonisti, ERR-α antagonisti, glükokinaasi modulaatori, dibaeedivastase agensi, ülekaaluvastase agensi, lipiiditaset vähendava agensi, trombotsüüdivastase agensi, otsese tromobiini inhibiitori ja vererõhku alandava agensi hulgast. Enam eelistatult erineb teise ERR-α pöördagonisti lisaagens (b) ühendist (a). Enam eelistatult on lisaagens (b) ülekaaluvastane agens, mis on valitud CB1 antagonistide, monoamiini tagasihaarde inhibiitorite ja lipaasi inhibiitorite hulgast. Enam eelistatult on lisaagens (b) valitud rimonobandi, sibutramiini ja orlistati hulgast. Käesolev leiutis sisaldab ka ühendit, mida kasutatakse ühe või mitme ERR-α poolt põhjustatud seisundi ravimise või pärssimise meetodis, antud meetod hõlmab leiutise ühendi manustamist isikutele farmatseutiliselt efektiivses koguses. Käesoleva leiutise järgnevaks eesmärgiks on välja pakkuda farmatseutilise ühendi valmistamise meetod, kaasa arvatud mis tahes ühendi valemiga (I) ja farmatseutiliselt aktsepteeritud soola kokkusegamist. 2 Leiutis kirjeldab farmatseutilisi ühendeid, mis sisaldavad ilma piiranguteta, ühte või mitut avaldatud ühendit ja farmatseutiliselt aktsepteeritud kandjaid või abiaineid. Leiutise järgnevas variandis kirjeldatakse meetodit ERR-α poolt põhjustatud isiku seisundi ravimiseks või parandamiseks valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivse koguse manustamise kaudu, kus valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus on alates 0,1 mg/annuse kohta kuni g/annuse kohta. Eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiive kogus alates 0, mg/annuse kohta kuni 00 mg/annuse kohta. Enam eelistatult

17 16 on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus alates 1 mg/doosi kohta kuni 0 mg/doosi kohta. Leiutise järgnevas teostuses on valemiga (I) ühendi dooside arv päevas 1 kuni 3 annust. Leiutise järgnevas teostuses on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivseks koguseks alates 0,001 mg/kg/päevas kuni mg/kg/päevas. Enam eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus alates 0,01 mg/kg/päevas kuni 2 mg/kg/päevas. 1 Leiutise järgnevas teostuses kirjeldatakse meetodit ERR-α poolt isikule põhjustatud seisundi progresseerumise ärahoidmiseks või pärssimiseks valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivse koguse manustamise kaudu, kusjuures valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus on alates 0,1 mg/annuse kohta kuni g/annuse kohta. Eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiive kogus alates 1 mg/annuse kohta kuni 0 mg/annuse kohta. Leiutise järgnevas teostuses on valemiga (I) ühendi annuste arv päevas 1 kuni 3 annust. Leiutise järgnevas teostuses on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivseks koguseks alates 0,001 mg/kg/päevas kuni mg/kg/päevas. Enam eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus alates 0,01 mg/kg/päevas kuni 2 mg/kg/päevas 2 Leiutise järgnevas teostuses on kirjeldatud meetodit isiku eeldiabeedi seisundi ravimiseks valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivse koguse manustamise kaudu, kusjuures valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus on alates 0,1 mg/annuse kohta kuni g/annuse kohta. Eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiive kogus alates 1 mg/doosi kohta kuni 0 mg/annuse kohta. Leiutise järgnevas variandis on valemiga (I) ühendi annuste arv päevas 1 kuni 3 annust. Leiutise järgnevas variandis on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivseks koguseks alates 0,001 mg/kg/päevas kuni mg/kg/päevas. Enam eelistatult on valemiga (I) ühendi terapeutiliselt efektiivne kogus alates 0,01 mg/kg/päevas kuni 2 mg/kg/päevas Leiutis on kirjeldatud allpool. A) Mõisted [001] Mõned mõisted on defineeritud alljärgnevalt vastavalt nende kasutamisele

18 17 Juhul kui ei ole teisiti märgitud, kasutatakse sõna alküül kas üksi või asendusrühma osana, ning mis tähendab küllastunud, hargnenud või sirge ahelaga monovalentset süsivesinikradikaali, mis saadakse ühe vesiniku aatomi eemaldamisel lähtealkaani üksiku süsiniku aatomist. Tüüpilised alküülrühmad sisaldavad, kuid ei ole piiratud, metüüli; etüüle etanüüli kujul; propüüle propaan-1-üüli kujul, propaan-2-üüli kujul, tsüklopropaan- 1-üüli kujul; butüüle butaan-1-üüli kujul, 2-metüül-propaan-1-üüli kujul, tsüklobutaan-1- üüli ja muude sarnaste ainete kujul. Eelistatud variantides on alküülrühmad C 1-6 alküül rühmad, koos eriti eelistatud C 1-3 rühmadega. Akoksü radikaalid on hapnikueetrid, mis on moodustatud eelnevalt kirjeldatud sirge või hargnenud ahelaga alküülrühmadest. Mõnedes variantides on alküül- või alkoksürühmad asendatud ühe kuni viie, eelistatult ühe kuni kolme rühmaga, kaasa arvatud, kuid mitte piiratud, okso-, amino-, alkoksü-, karboksü-, heterotsüklüül-, hüdroksüül- ja halogeenrühm (F, Cl, Br või I). 1 2 Mõiste alkenüül viitab küllastumata hargnenud, sirge ahelaga või tsüklilisele monovalentsele süsivesiniku radikaalile, millel on vähemalt üks C-C kaksikside, ning mis saadakse ühe vesiniku aatomi eemaldamisel lähtealkaani üksiku süsiniku aatomist. Radikaali kaksikside võib olla kas cis- või trans- konfiguratsioonis. Tüüpilised alkenüülrühmad sisaldavad, kuid ei ole piiratud, etenüüli; propenüüle, prop-1-een-1-üüli, prop-1-een-2-üüli, prop-2-een-1-üüli, prop-2-een-2-üüli, tsükloprop-1-een-1-üüli; tsükloprop-2-een-1-üüli kujul; butenüülid, nagu but-1-een-1-üül, but-1-een-2-üül, 2- metüül-prop-1-een-1-üül, but-2-een-1-üül, but-2-een-1-üül, but-2-een-2-üül, buta-1,3- dieen-1-üül, buta-1,3-dieen-2-üül, tsüklobut-1-een-1-üül, tsüklobut-1-een-3-üül, tsüklobuta-1,3-dieen-1-üül, jne. ja muude sarnaste ainete kujul. Mõnedes variantides on alkenüülrühmad asendatud ühe kuni viie, eelistatult ühe kuni kolme rühmaga, kaasa arvatud, kuid mitte piiratud, okso-, amino-, alkoksü-, karboksü-, heterotsüklüül-, hüdroksüül- ja halogeenrühm. Mõiste alkünüül viitab küllastumata hargnenud, sirge ahelaga või tsüklilisele monovalentsele süsivesiniku radikaalile, millel on vähemalt üks C-C kolmikside, ning mis saadakse ühe vesiniku aatomi eemaldamisel lähtealkaani üksiku süsiniku aatomist. Tüüpilised alkünüülrühmad sisaldavad, kuid ei ole piiratud, etünüüli; propünüüle, nagu näiteks prop-1-üün-1-üül, prop-2-üün-1-üül, jne.; butünüüle, nagu näiteks but-1-üün-1-

19 18 1 üül, but-1-üün-3-üül, but-3-üün-1-üül, jne. ja muud sarnased ained. Mõnedes teostustes on alkenüülrühmad asendatud ühe kuni viie, eelistatult ühe kuni kolme rühmaga, kaasa arvatud, kuid mitte piiratud, okso-, amino-, alkoksü-, karboksü-, heterotsüklüül-, hüdroksüül- ja halogeenrühm. Mõiste heteroarüül viitab monovalentsele heteroaromaatsele radikaalile, mis saadakse ühe vesiniku aatomi eemaldamisel üksikust lähteheteroaromaatse tsükli süsteemist. Tüüpilised heteroarüülrühmad sisaldavad monotsüklilisi või bitsüklilisi süsteeme, kus üks või mõlemad tsüklid on heteroaromaatsed. Heteroaromaatsed tsüklid võivad koosneda 1-4 heteroaatomist, mis on valitud O, N ja S hulgast. Näidised sisaldavad, kuid ei ole piiratud, radikaale, mis on saadud karbasoolist, imidasoolist, indasoolist, indoolist, indolisiinist, isoindoolist, isokinoliinist, isotiasoolist, isoksasoolist, naftüridiinist, oksadiasoolist, oksasoolist, puriinist, pürasiinist, pürasoolist, püridasiinist, püridiinist, pürimidiinist, pürroolist, pürrolisiinist, kinasoliinist, kinoliinist, kinolisiinist, kinoksaliinist, tetrasoolist, tiadiasoolist, tiasoolist, tiofeenist, triasoolist, ksanteenist ja muudest sarnastest ainetest. Mõnedes variantides on heteroarüül asendatud. Näiteks saab heteroarüüli asendada, s.t. valikuliliselt asendada C 1-6 alküül, C 2-6 alkenüül, C 2-6 alkünüül, halogeen, hüdroksüül, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C 1-4 alküül,-c(o)nr'r" -OR', -SR'-C(O)R', -N(R')(R"), -S(O) 2 -R', ja -S(O) 2 -N(R')(R") rühmaga, kusjuures R' ja R" on sõltumatult valitud H, C 1-6 -alküül, arüül, heteroarüül ja/või heterotsüklüül rühmade hulgast. 2 Alljärgnevalt kasutatav mõiste arüül viitab aromaatsetele rühmadele, mis sisaldavad stabiilseid 6-liikmelisi monotsüklilisi või -liikmelisi bitsüklilisi või 14-liikmelisi tritsüklilisi süsinikust koosnevaid aroomatse tsükli süsteeme. Arüülrühmade näidised sisaldavad, kuid ei ole piiratud, fenüül- või naftalenüülrühmasid. Näiteks saab arüüli asendada, s.t. valikuliselt asendada C 1-6 alküül, C 2-6 alkenüül, C 2-6 alkünüül, halogeen, hüdroksüül,-cn, -C(O)OH,-C(O)O-C 1-4 alküül, -C(O)NR'R", -SR', -OR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O) 2 -R', ja-s(o) 2 -N(R')(R") rühmadega, kusjuures R' ja R" on sõltumatult valitud H, C 1-6 -alküül, arüül, heteroarüül ja/või heterotsüklüül rühmade hulgast. Mõiste heterotsüklüül või heterotsükkel on 3-8 liikmeline küllastunud või osaliselt küllastunud või on ühendatud tsüklisse, mis sisaldab süsiniku aatomeid ja 1 kuni 6 N, O ja

20 19 S hulgast valitud heteroaatomit. Heterotsüklüülrühm võib olla ühendatud misathes heteroaatomigaõi süsiniku aatomiga, mille tulemusena moodustatakse stabiilne struktuur. Heterotsüklüülrühmade näidised sisaldavad, kuid ei ole piiratud, 2-imidasoliini, imidasolidiini; morfoliini, oksasoliini, 2-pürroliini, 3-pürroliini, pürrolidiini, püridooni, pürimidooni, piperasiini piperidiini, indoliini, tetrahüdrofurani, 2-pürroliini, 3-pürroliini, 2-imidasoliini, 2-pürasoliini, indolinooni. Mõnedes versioonides saab heterotsüklüüli või heterotsükklit sõltumatult asendada s.t. valikuliselt asenedada C 1-6 alküül, C 2-6alkenüül, C 2-6 alkünüül, halogeen, hüdroxüül, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C 1-4 alküül, -C(O)NR'R" -OR', -SR' -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O) 2 -R', ja-s(o) 2 -N(R')(R") rühmaga, kusjuures R' ja R" on sõltumatult valitud H, C 1-6 -alküül, arüül, heteroarüül ja/või heterotsüklüül rühmade hulgast. 1 Mõistet okso kasutatakse kas eraldi või osana asendusrühmast. O= on ühendatud kas süsiniku või väävli aatomiga. Näiteks on ftalimiid ja sahhariin kahe okso asendajaga ühendi näiteks. Mõiste cis-trans isomeer viitab stereoisomeersetele olefiinidele või tsükloalkaanidele (või heteroanaloogidele), mis erinevad viitetasapinna aatomite (või rühmade) asendite poolest: juhul kui mõlemad asendusrühmad asuvad tsükli tasandi ühel poolel on tegemist cis vormiga. Kui asendusrühmad on aga tsükli tasandi erinevatel pooltel on tegu trans vormiga 2 Mõiste asendatud viitab radikaalile, mille üks või mitu vesiniku aatomit on igaüks sõltumatult asendatud sama või erineva asendajaga. Asendajatega seoses tähendab mõiste sõltumatult seda, kui on võimalik rohkem kui üks asendaja, sellised asendajad võivad olla samad või erineda üksteisest. Mõiste ühend hõlmab toodet, mis koosneb kindlast kogusest kindlatest ainetest, samuti mis tahes toode, mis tekib, otseselt või kaudselt kindlast kogusest kindlate ainete kombinatsioonist.

21 Mõiste subjekt viitab loomale, eelistatult imetajale, enam eelistatult inimesele, keda ravitakse, uuritakse või kelle suhtes teostatakse katset. Eeldatakse, et mis tahes asendaja või muutuja definitsioon konkreetses molekuli asukohas on sõltumatu selle asukohast molekuli struktuuris. Eeldatakse, et käesoleva leiutise ühendite asendajaid ja asendusskeeme saab valida vastavalt tehnoloogia tasemele, et tagada keemiliselt stabiilselt ühendid ning et neid saab kergesti sünteesida vastavalt tuntud meetoditele ning käesoleva leituse meetoditele. Alljärgnevalt kasutatud mõistet pöördagonist kasutatakse ühendite ja ainete suhtes, millel on võime vähendada retseptori aktivatsiooni taset agonisti puudumisel, selle asemel, et blokeerida aktivatsioon, mille kutsub esile retseptoriga seotud agonist. 1 Metaboolsed häired, haigused või seisundid sisaldavad, kuid ei ole piiratud, diabeetidega, ülekaaluga ning nendega seotud sümptomitega või komplikatsioonidega. Nad koosnevad sellistest seisundites nagu IDDM (insuliinsõltuv diabeet), NIDDM (mitteinsuliinsõltuv diabeet), IGT (glükoosi tolerantsushäire), IFG (paastuglükoosi häire), Sündroom X (või metaboolne sündroom), hüperglütseemia, kõrgendatud vereglükoosi tase ja insuliini resistentsus. Seisundid, nagu näiteks IGT või IFG on tuntud ka kui eeldiabeedi seisund või eeldiabeedi olukord. 2 Olemasolevale tehnika tasemele vastavad avaldatud farmatseutiliste koostiste või avaldatud ravimite kombinatsioonide terapeutiliselt ja profülaktiliselt efektiivsete dooside kindlaksmääramise meetodid. Terapeutilisel eesmärgil kasutatav alljärgnev mõiste terapeutiliselt efektiivne kogus tähendab iga aktiivse ühendi või farmatseutilise agensi kogust, kas eraldi või kombinatsioonis, mis toob esile koesüsteemi, looma või inimese bioloogilise või meditsiinilise reageeringu, mis on tuvastatud uurija, loomaarsti, arsti või muu praktiseeriva arsti poolt, mis hõlmab ravitavate haiguste või haigusseisundi sümptomite leevendamist. Profülaktilistel eesmärkidel (s.t. haigusseisundi puhkemise või progresseerumise pärssimist) tähendab mõiste terapeutiliselt efektiivne kogus iga aktiivse ühendi või farmatseutilise agensi kogust, kas eraldi või kombinatsiooni, mis ravib või pärsib haigusseisundi puhkemist või progresseerumist, mis on tuvastatud uurija,

22 21 loomaarsti, arsti või muu praktiseeriva arsti poolt. Seega annab käesolev leiutis kahe või enama ravimi kombinatsioonid, kus näiteks (a) iga ravim manustatakse sõltumatult terapeutilisest või füsioloogilisest efektiivsest kogusest; (b) kombinatsiooni vähemalt ühte ravimit manustatakse koguses, mis eraldi manustamisel on alla terapeutilise või profülaktilise koguse, kuid on terapeutiline või profülaktiline, kui manustatakse kombinatsioonis leiutise teise või lisa ravimiga; või (c) mõlemad (või enam) ravimid manustatakse koguses, mis eraldi manustamisel on alla terapeutilise või profülaktilise koguse, kuid on terapeutiline või profülaktiline, kui manustatakse koos. 1 2 Mõiste farmatseutiliselt aktsepteeritud sool viitab mittetoksilisele farmatseutiliselt aktsepteeritud soolale (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 1-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Teisi tuntud soolasid võib samuti kasutada käesoleva leiutise ühendite või nende farmatseutiliselt aktsepteeritud soolade valmistamiseks. Tüüpilised orgaanilised või anorgaanilised happed hõlmavad, kuid ei ole piiratud, vesinikkloriidhapet, vesinikbroomhapet, vesinikjoodhapet, perkloorhapet, väävelhapet, lämmastikhapet, fosforhapet, äädikhapet, propinioonhapet, glükoolhapet, piimhapet, sukiinhapet, maleiinhapet, fumaarhapet, õunhapet, viinhapet, sidrunhapet, bensoehapet, mandelhapet, metaansulfoonhapet, hüdroksüetaansulfoonhapet, benseensulfoonhapet, oksaalhapet, emboonhapet, 2-naftaleensulfoonhapet, p-tolueenfulfoonhapet, tsüklohekaansulfoonhapet, salitsüülhapet, sahhariin-või trifluoroäädikhapet. Tüüpilised orgaanilised ja anorgaanilised alused hõlmavad, kuid ei ole piiratud, aluseliste või katioonsete sooladega, nagu näiteks bensatiin, kloroprokaiin, koliin, dietanoolamiin, etüleendiamiin, meglumiin, prokaiin, alumiinium, kaltsium, liitium, magneesium, kaalium, naatrium ja tsink. B) Ühendid Käesoleva leiutise tüüpilised ühendid on esitatud alljärgnevast tabelis 1:

23 22 Tabel I STRUKTUUR ÜHEND # 1 2 NIMETUS 4-{2-metoksü-4-[3-(2-morfoliin-4- üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-fenoksü}-3- trifluorometüül-bensonitriil 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)- 2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 3 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1- üül-etüülütiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4 4-(2-metoksü-4-{3-[2-(4-metüülpiperasiin-1-üül)-etüül]-2,4-dioksotiasolidiin--üülideenmetüül}- fenoksü)-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[3-(2-dimetüülamino-etüül)- 2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-fluoro-fenoksü}- 3-trifluorometüül-bensonitriil 6 4-{2-fluoro-4-[3-(2-morfoliin-4-

24 23 STRUKTUUR ÜHEND # NIMETUS üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-fenoksü}-3- trifluorometüül-bensonitriil 4-{4-[3-(2-dietüülamino-etüül)-2,4- diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[3-(2-imidasool-1-üül-etüül)- 2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-piperidiin-1- üül-etüül)-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürasool-1- üül-etüül)-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[2,4-diokso-3-(2- [1,2,4]triasool-1-üül-etüül)- tiasolidiin--üülideenmetüül]-2-

25 24 STRUKTUUR ÜHEND # NIMETUS trifluorometüül-bensonitriil metoksü-fenoksü}-3-4-{4-[3-(2-asepaan-1-üül-etüül)- 2,4-diokso-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrool-1- üül-etüül)-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-metoksüfenoksü}-3-trifluorometüülbensonitriil 14 4-{4-[2,4-diokso-3-(2-pürrolidiin-1- üül-etüül)-tiasolidiin-- üülideenmetüül]-2-fluoro-fenoksü}- 3-trifluorometüül-bensonitriil C) Süntees Leiutises on kirjeldatud meetodid avaldatud ühendite valmistamiseks vastavalt traditsioonilistele orgaanilise sünteesi meetoditele ning ka vastavalt maatriksmeetodile või vastavalt kombinatoorsetele sünteesimeetoditele. Skeemil 1 on kirjeldatud soovitatud sünteesi suunad. Kasutades skeemi, alljärgnevaid juhiseid ja näiteid võib vastavate oskustega isik välja töötada leiutise ühendi valmistamiseks analoogsed või sarnased meetodid. Need meetodid on esindavad sünteesi skeemi, kuid nende eesmärgiks ei ole leiutise ulatuse piiramine.

26 2 1 Kui käesoleva leiutise ühenditel on vähemalt üks kiraalkeskus, siis nad võivad vastavalt esineda enantiomeeridena. Kui ühenditel on kaks või enam kiraalkeskust, siis võivad nad lisaks esineda diastereomeeridena. Kui vastavalt leiutisele põhjustab ühendite valmistamine stereosiomeeride segu suurenemise, siis saab need isomeerid eraldada tavapäraste meetodite abil, nagu näiteks preparatiivne kromatograafia. Ühendeid saab valmistada ratseemilisel kujul või individuaalsete enantiomeeridena või kas stereospetsiifilise sünteesi või korduslahustamise abil. Ühendeid saab näiteks lahutada enantomeerideks või diastereomeerideks standardsete meetodite abil, nagu näiteks stereoisomeersete paaride moodustamine soolaga koos optiliselt aktiivse alusega, millele järgneb fraktsiooniline kristallisatsioon ja vaba happe regenereerimine. Ühendeid saab lahutada ka stereoisomeersete estrite või amiidide moodustamisega, millele järgneb kromatograafiline eraldamine ja kiraalsekundaarsuse eemaldamine. Alternatiivselt võib ühendeid eraldada HPLC kiraalkolonni abil. Kõiki kirjeldatud stereoisomeere, ratseemilisi segusid, diastereomeere, geomeetrilisi isomeere ja enantiomeere käsitletakse käesoleva leiutise piires. Lisaks sellele võivad ühendite mõned kristaallilised vormid esineda polümorfsetena ning on sellistena kirjeldatud ka käesolevas leiutises. Lisaks võivad mõned ühendid olla solvaatide kujul (s.t. hüdraatide kujul) või tavaliste orgaaniliste lahuste kujul ning neid solvaate käsitletakse samuti käesoleva leiutise piires. 2 Kirjeldatud sünteesi käigud hõlmavad Skeemi 1 ja näiteid 1 kuni 4. Nende näidete sihtühenditele analoogsed ühendid valmistatakse vastavalt sarnastele käikudel. Avaldatud ühendeid saab kasutada vastavalt kirjeldusele farmatseutiliste agensidena. Kasutatavad lühendid või akronüümid: AIBN (2,2'-asobisisobutüronitriil) Boc (tert-butüülkarbamaat) BOP (Bensotriasool-1-üloksü)tris(dimetüülamino)fosfoonium heksfluorofosfaat) BuLi (butüülliitium) DIBAL-H (Diisobutüülalumiinumhüdriid)

27 DMAP (4-(dimetüülamino)püridiin) DME (Etüleenglükooli dimetüülether) DMF (dimetüülformamiid) DMPU (1,3-dimetüül-3,4,,6-tetrahüdro-2(1H)-pürimidinoon) DMSO (metüülsulfoksiid) EDC (N-(3-dimetüülaminopropüül)-N'-etüülkarbodiimiid) EDCI (1-(3-dimetüülaminopropüül)-3-etüülkarbodiimiidi hüdrokloriid) Et (etüül) EtOAc (etüülatsetaat) h või hr (tunnid) HATU (O-(7-asabensotriasool-1-üül)-N,N,N',N'-tetrametüülurooniumi heksafluorofosfaat) HMPA (Heksametüülfosforamiid) HOBt (1-Hüdroksübensotriasooli monohüdraat) LCMS (mass-spektromeetriga kõrgsurve vedelikkromatograaf) LDA (Liitiumdiisopropüülamiid) LHMDS (liitiumheksametüüldisilasiid) Me (metüül) Mg (milligramm) MOM (Metoksümetüül ) NaHMDS (naatriumheksametüüldisilasiid) NaO t Bu (naatriumi tert-butoksiid) NBS (N-bromosukinimiid) NMP (N-metüülpürrolidinoon) rt või RT (toatemperatuur) SPE (tahke faasi ekstraheerimine) TBTU (O-bensotriasool-1-üül-N,N,N',N'-tetrametüülurooniumi heksafluorofosfaat) TEMPO (2,2,6,6-tetrametüül-1-piperdinüüloksü, vaba radikaal) TFA (trifluoroäädikhape) THF (tetrahüdrofuraan) TLC (õhekihi-kromatograafia)

28 27 Üldised juhised 1 Valemi (I) ühendit, kus n, X, R 1, R 2, R 3, R 4, R ja R 6 on kirjeldatud alljärgnevalt, saab sünteesida vastavalt Skeemil 1 kirjeldatud üldisele sünteesikäigule. Vastavate hüdroksübensaldehüüdi II ja arüülfluoriidi III, mis on kaubanduses kättesaadavad või valmistatakse kaubanduses kättesaadavatest algmaterjalidest, töötlemine alusega, nagu näiteks K 2 CO 3 lahusega DMF-s eelistatult temperatuurivahemikus 2-10 C, annab tulemuseks fenoksüaldehüüdi IV. Knoevenageli reaktsioon aldehüüdi IV ja tsüklilise diooni V vahel ning aluse, nagu näiteks piperidiin, katalüütilise koguse ja happe, nagu näiteks bensoehape juuresolekul annab tulemuseks tsüklilise fenoksüdiooni VI. Knoevangeli reaktsioon viiakse tüüpiliselt läbi aprootilises lahuses, nagu näiteks tolueenis temperatuuril 0-0 C. Reaktsioon aldehüüd IV ja tsüklilise diooni vahel viikase läbi aluse, nagu näiteks naatriumatsetaadi lahuses atsetonitriilis, temperatuuril 0-10 C või ammooniumatsetaadi äädikhappe lahuses, eelistatavalt temperatuuril 0-10 C. Dioon VI töötlemine vastava amiiniga VII, kus LG on eemaldatav rühm, nagu näiteks kloriid, bromiid, jodiid või mesülaat, aluse, nagu näiteks K 2 CO 3 lahus DMF-s, juuresolekul, eelistatavalt temperatuuril 2-10 C, annab tulemuseks ühendid valemiga I.

29 28 Näited Näide 1 4-{2-metoksü-4-[3-(2-morfoliin-4-üül-etüül)-2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül]- fenoksü}-3-trifluorometüül-bensonitriil A. 4-(4-formüül-2-metoksü-fenoksü)-3-trifluorometüül-bensonitriil 1 Vanilliini (1,6 g,,86 mmol) ja 4-fluoro-3-trifluorometüül-bensonitriili (,26 mmol) lahust DMF-s (1 ml) töödeldi K 2 CO 3 -ga (2.83 g, 21,72 mmol) ning segu kuumutati õlivannil temperatuuril 80 C 12 tunni jooksul. Reaktsioonisegu jahutati maha toatemperatuurile ning jaotati EtOAc ja H 2 O vahel. Orgaaniline faas pesti läbi veega (3x), kuivatati Na 2 SO 4 ga ning kontsentreeriti alarõhul. Silikageelkromatograafiga (EtOAc/heksaan) puhastamisel saadi tiitelühend. 1 H TMR (400 Hz, CDCl 3 ) δ,00 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,8-7,3 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1] + 322,1 (arvutatud C 16 H 11 F 3 NO 3, 322,06). B. 4-[4-(2,4-diokso-tiasolidiin--üülideenmetüül)-2-metoksü-fenoksü]-3- trifluorometüül-bensonitriil 2 Tiasolidiin-2,4-dioon (2, g, 21,79 mmol) ja 4-(4-formüül-2-metoksü-fenoksü)-3- trifluorometüül-bensonitriil (21,79 mmol) lahustati tolueenis (10 ml) ja töödeldi bensoehappega (3,27 mmol) ja piperidiiniga (2,83 mmol). Kolb oli varustatud Dean-Stark aparaadiga ning reaktsioonisegu kuumutati õlivannil temperatuuril 1 C 12 tunni jooksul. Pärast jahutamist toatemperatuurile koguti toode kokku filtreerimisega ning tiitelühendi saamiseks peenestati heksaanis.