Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ ===================================================== Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3636 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑΣ Γ. ΠΤΗΝΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙΔΙΚΟΥ ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΝΑ-ΜΠΕΤΤΙΝΑ ΧΑΙΔΙΤΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΠΑΝΤΕΛΗΣ ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΝΑ-ΜΠΕΤΤΙΝΑ ΧΑΙΔΙΤΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΤΕΛΛΑ ΔΟΥΜΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΗΛΙΑΣ ΜΠΑΛΑΣΚΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΛΙΑΚΟΠΟΥΛΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2 και ν. 1268/82 άρθρο 50 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 3

4 4

5 Αφιερωμένο στο σύζυγό μου, τους γονείς και διδασκάλους μου και όσους υπομονετικά μου συμπαραστάθηκαν 5

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...15 ΕΙΣΑΓΩΓΗ...16 Α. Συστήματα που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση Το νάτριο και το νερό Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα Ορμονικά/παρακρινικά συστήματα...22 α. Δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος Αγγειοτενσίνη ΙΙ...22 β. Αλδοστερόνη...25 γ. Ενδοθηλίνη Αυτορρύθμιση...26 Β. Χρόνια νεφρική νόσος. Ορισμός στάδια...28 Γ. Σχέση νεφρικής λειτουργίας αρτηριακής υπέρτασης...31 Δ. Στόχοι ρύθμισης αρτηριακής πίεσης σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες...34 Ε. Αντιυπερτασικά φάρμακα: συσχέτιση με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της αρτηριακής υπέρτασης επίδραση στη νεφρική λειτουργία Αποκλειστές συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης...37 α. Διαβητική νεφροπάθεια...37 β. Μη διαβητική (υπερτασική) νεφροπάθεια...41 γ. Συνδυασμός αμεα ΑΥΑ Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Αποκλειστές β-υποδοχέων Διουρητικά Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Αποκλειστές α-υποδοχέων

8 7.Κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά φάρμακα Αναστολείς ρενίνης Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης Μη φαρμακευτικές επεμβατικές μέθοδοι...59 ΣΤ. Μέθοδοι ανάλυσης δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία υπέρτασης Χαρακτηριστικά δεδομένων από ιατρεία υπέρτασης Μέθοδοι ανάλυσης της αλλαγής της νεφρικής λειτουργίας Ελλιπή δεδομένα...64 α. Μηχανισμοί απώλειας δεδομένων...64 β. Τεχνικές αντιμετώπισης ελλιπών δεδομένων...66 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...69 Α. ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Σκοπός μελέτης Σχεδιασμός μελέτης...70 α. Πληθυσμός μελέτης...70 β. Έκβαση και καθοριστικοί παράγοντες...72 γ. Περιγραφή των μετρούμενων παραμέτρων...72 δ. Περιγραφή των μεθόδων μέτρησης...73 ε. Έκθεση στην αντιυπερτασική αγωγή...74 στ. Ανάλυση υποομάδων Στατιστικά μοντέλα...75 α. Περιγραφική στατιστική...75 β. Μοντέλα μικτών επιδράσεων...76 γ. Ελλιπή δεδομένα Ηθική δεοντολογία...81 Β. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...82 Ι. ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Πληθυσμός Χαρακτηριστικά

9 2. Φαρμακευτική αγωγή...93 α) Αντιυπερτασικές ουσίες...93 β) Συνδυασμοί φαρμάκων...96 γ) Τακτικές συνταγογράφησης (prescription patterns) και οι μεταβολές τους...99 δ) Ποσοστό παραμονής στην αρχική φαρμακευτική αγωγή (persistence rate) Ελλιπή δεδομένα ΙΙ. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΛΛΑΓΗΣ Μεταβολές της ΑΠ κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Μεταβολές ρυθμού σπειραματικής διήθησης (egfr) κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Α) Ανάλυση χωρίς τις εργαστηριακές μεταβλητές Β) Ανάλυση με τις εργαστηριακές μεταβλητές Γ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Δεδομένα από εξωτερικά ιατρεία Παραδείγματα μελετών από εξωτερικά ιατρεία Συχνότητα παρακολούθησης και ΑΠ Τακτικές συνταγογράφησης Παραμονή στο αρχικό σχήμα Μεταβολές στη νεφρική λειτουργία υπό την επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής Ανάλυση με τις εργαστηριακές τιμές ύστερα από εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλής απόδοσης Περιορισμοί της μελέτης ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ SUMMARY AND CONCLUSIONS Βιβλιογραφία

10 10

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η υψηλή αρτηριακή πίεση αποτελεί σημαντικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παράλληλα όμως αποτελεί το δεύτερο συχνότερο τροποποιήσιμο παράγοντα για την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου στον αναπτυγμένο κόσμο, όπου ο τρόπος ζωής ευνοεί την ανάπτυξη της καρδιαγγειακής νόσου και της υπέρτασης, με τον υψηλό επιπολασμό μεταβολικού συνδρόμου που παρατηρείται, αλλά και την υψηλή πρόσληψη αλατιού. Στη φαρέτρα της φαρμακευτικής αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης περιλαμβάνεται πληθώρα φαρμακευτικών σκευασμάτων, τα οποία κατατάσσονται σε έξι-εφτά κύριες φαρμακευτικές κατηγορίες. Οι επιδράσεις και η αποτελεσματικότητά τους στην επίτευξη των στόχων ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης έχει αποτελέσει το αντικείμενο μελέτης για πολλές κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει την υπεροχή συγκεκριμένων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων, όσον αφορά την προστασία της νεφρικής λειτουργίας. Η ιδέα για την παρούσα μελέτη ξεκίνησε έχοντας ως αρχικό έναυσμα τη διάθεση για την ανάδειξη του θεραπευτικού και κλινικού έργου που επιτελείται στα ιατρεία υπέρτασης της Α Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, ενώ στη συνέχεια γεννήθηκε η επιθυμία για εμβάθυνση της ανάλυσης, ώστε να αναδειχθεί η επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη νεφρική λειτουργία με το πέρασμα του χρόνου μέσα από την κλινική πραγματικότητα ενός ιατρείου υπέρτασης σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση. Παρά τη διαθεσιμότητα πολλών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών με παρόμοιο αντικείμενο, η μελέτη δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία έχει μόλις αρχίσει τα τελευταία χρόνια, ενώ καμία παρόμοια μελέτη δεν έχει πραγματοποιηθεί στον ελληνικό 11

12 χώρο. Ο λόγος γι αυτό είναι οι πρακτικές δυσκολίες και οι περιορισμοί που παρουσιάζει η ανάλυση δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία, τα οποία χαρακτηρίζονται από αρκετή ανομοιογένεια αλλά και ελλιπή στοιχεία, ενώ διαφέρουν από τις προκαθορισμένες, αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες των κλινικών δοκιμών. Έτσι απαιτείται η εφαρμογή προχωρημένων μεθόδων στατιστικής ανάλυσης που διευκολύνουν τη μελέτη της αλλαγής με την πάροδο του χρόνου. Μέσα από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, αναδεικνύονται οι φαρμακευτικές επιδράσεις σε πραγματικές συνθήκες. Αυτό βοηθάει στην καλύτερη κατανόηση της επίδρασης της φαρμακευτικής αγωγής, καθώς στην καθημερινή πράξη η αγωγή προσαρμόζεται ελεύθερα και εξειδικευμένα για το κάθε άτομο. Έτσι, τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές και καλά σχεδιασμένες μελέτες παρατήρησης από εξωτερικά ιατρεία αλληλοσυμπληρώνονται και είναι απαραίτητες προκειμένου να μπορούμε να έχουμε πιο ισορροπημένες κρίσεις, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων. Η πορεία συγγραφής του παρόντος πονήματος αποτέλεσε μια πορεία προς μιαν άλλη Ιθάκη, κατά την οποία ιδιαίτερη σημασία για μένα είχε, όχι τόσο ο προορισμός, αλλά το ταξίδι, το οποίο ήταν πλούσιο σε εποικοδομητικές εμπειρίες. Η μύηση στο χώρο της στατιστικής, με τη συλλογή, επεξεργασία και ανάλυση των δεδομένων, οδήγησε στη διαρκή προσπάθεια για όσο το δυνατό περισσότερη εμβάθυνση στο αντικείμενο της μελέτης. Η συμμετοχή, στη συνέχεια, με την παρουσίαση αποτελεσμάτων σε εθνικά και διεθνή συνέδρια αποτέλεσαν κίνητρο για την ολοκλήρωση της προσπάθειας και τη δημοσίευση των ευρημάτων σε διεθνή περιοδικά. Πάνω από όλα όμως, η εκπόνηση της παρούσας διατριβής ήταν μια άσκηση στην υπομονή και την επιμονή στο πεδίο της έρευνας που συνέβαλε στην απόκτηση των απαραίτητων εφοδίων ώστε το ταξίδι αυτό να συνεχιστεί δια 12

13 βίου. Τόσο στην έναρξη όσο και κατά την πορεία αυτού του ταξιδιού πραγματικά ανεκτίμητη ήταν η παρουσία και συμβολή του Καθηγητή μου, κυρίου Αναστάσιου Λαζαρίδη, Ομότιμου Καθηγητή Παθολογίας και Νεφρολογίας του ΑΠΘ, χωρίς την αποδοχή και ενθάρρυνση του οποίου, το παρόν πόνημα δεν θα είχε πραγματοποιηθεί. Θα ήθελα από τη θέση αυτή θερμά και εκ βάθους καρδιάς να τον ευχαριστήσω για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, τις πολύτιμες συμβουλές του, τη σταθερή συμπαράστασή του και τη διακριτική του επιτήρηση, καθ όλην την πορεία της εκπόνησης της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω και στα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. Καταρχάς στην κυρία Άννα-Μπεττίνα Χάιδιτς, Επίκουρο Καθηγήτρια του τομέα Βιολογικών Επιστημών και Προληπτικής Ιατρικής, που σταθερά μου συμπαραστάθηκε και με ενθάρρυνε στο ταξίδι μου στη στατιστική μελέτη και ανάλυση των δεδομένων. Ευχαριστώ επίσης θερμά τον Καθηγητή Παθολογίας κύριο Παντελή Ζεμπεκάκη, για την αμέριστη συμπαράστασή του καθ όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής και για τη συνεισφορά του στην παρούσα μελέτη με τη συμμετοχή του στο ιατρείο υπέρτασης της κλινικής. Θα ήθελα επιπλέον να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως τον κύριο Ιωάννη Τζιόλα, ειδικό Παθολόγο και υπεύθυνο του ιατρείου υπέρτασης της Α Παθολογικής Κλινικής επί πολλά έτη, το αρχείο του οποίου χρησιμοποίησα για την παρούσα μελέτη, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε να μελετήσω τα δεδομένα που είχε συλλέξει επί δεκαετίες στο ιατρείο. Ευχαριστώ επίσης και όλους τους γιατρούς και συνεργάτες του ιατρείου υπέρτασης που με την συμβολή τους συμμετείχαν στην συλλογή των δεδομένων της παρούσας μελέτης. Ιδιαιτέρως θα ήθελα να ευχαριστήσω την Ειδικό Παθολόγο και 13

14 επιστημονική συνεργάτιδα της Α Παθολογικής Κλινικής κυρία Μαρία Ποικιλίδου, χωρίς τη συμβολή της οποίας το ταξίδι αυτό δεν θα είχε ξεκινήσει, καθώς και την ουσιώδη βοήθειά της κατά την έναρξη του εγχειρήματος αλλά και τη σταθερή συμπαράστασή της στη συνέχεια. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους γονείς μου για την ατέρμονη υπομονή και την αγάπη τους. 14

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16 Αναστασία Πτηνοπούλου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) έχει λάβει τις τελευταίες δεκαετίες διαστάσεις επιδημίας, όπως δείχνουν τα δεδομένα από το σύστημα καταγραφής νεφρικής νόσου των Ηνωμένων Πολιτειών (United States Renal Data System, USRDS) 1 και από το μητρώο της Ευρωπαϊκής Νεφρολογικής Εταιρείας (European Renal Association European Dialysis and Transplant Association, ERA-EDTA, Registry) 2. Στις ΗΠΑ η επίπτωση της ΧΝΑ τελικού σταδίου (ΤΣΧΝΑ) αυξήθηκε κατακόρυφα κατά τη δεκαετία του 1980 και του 1990, σταθεροποιήθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 2000, και έχει μειωθεί ελαφρώς μετά την κορύφωσή της το Όπως δείχνουν κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες, η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) είναι ο δεύτερος σημαντικότερος τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) μετά τον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) 1 3. Με βάση το USRDS, ο αριθμός των νέων περιπτώσεων ΤΣΧΝΑ με πρωτοπαθές αίτιο τον ΣΔ και την ΑΥ παρουσίαζε γενικά ταχεία αύξηση, αλλά φαίνεται ότι σταθεροποιήθηκε τα τελευταία πέντε χρόνια. Η επίπτωση της ΤΣΧΝΑ με πρωτοπαθές αίτιο την ΑΥ φαίνεται ότι αυξάνεται με την ηλικία και εμφανίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό σε ηλικία από 75 ετών και άνω, παρά σε ηλικίες ετών, σε αντίθεση με τον ΣΔ. Όσον αφορά το ποσοστό ενηλίκων με ΑΥ στις ΗΠΑ, δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή μεταξύ 1999 και 2014, ενώ το ποσοστό αυτών με ρυθμιζόμενη ΑΥ παρουσίασε σημαντική αύξηση από το 1999 ως το 2009, χωρίς όμως σημαντική μεταβολή μεταξύ του 2009 και του Περισσότεροι από τους μισούς υπερτασικούς ασθενείς (54%) φαίνεται ότι ελέγχουν την αρτηριακή τους πίεση, με το ποσοστό να είναι υψηλότερο για μεγαλύτερες ηλικίες (40-59 ετών 57,2%, άνω των 60 ετών 52,5%), συγκριτικά με νεότερες (18-39 ετών 37,4%). Επιπλέον, φαίνεται ότι οι γυναίκες είχαν ελεγχόμενη ΑΥ σε μεγαλύτερο ποσοστό (56,3%) από ότι οι άνδρες (50,6%). 4 16

17 Διδακτορική διατριβή Α. Συστήματα που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση Από τους κυριότερους παράγοντες που επηρεάζουν τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) είναι η υψηλή πρόσληψη νατρίου, η αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ), όπως και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ), καθώς και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Ο ρόλος των νεφρών στην ΑΥ που σχετίζεται με τη ΧΝΝ είναι σύνθετος, καθώς οι νεφροί ταυτόχρονα συμμετέχουν στις διεργασίες της ΑΥ αλλά και βλάπτονται από αυτή. Δρουν ως μέρος του άξονα του ΣΝΣ, ως εκκριτικά όργανα (παραγωγή ρενίνης), ως πηγή κυκλοφορούντων αγγειοσυσπαστικών ουσιών (όπως ενδοθηλίνη) και αγγειοδιασταλτικών ουσιών (όπως μονοξειδίου του αζώτου και προστακυκλίνης), αλλά και ως στόχος της ΑΠ. Τα τέσσερα κύρια συστήματα που ρυθμίζουν την ΑΠ αναπτύσσονται παρακάτω: το νάτριο με το νερό (όγκος), το ΣΝΣ, ορμονικά συστήματα όπως το ΣΡΑΑ, παρακρινικά όπως η ενδοθηλίνη και το μονοξείδιο του αζώτου, καθώς και αυτορρυθμιστικά συστήματα. Τα συστήματα αυτά δρουν ανεξάρτητα αλλά και αλληλένδετα μεταξύ τους για τη ρύθμιση της ΑΠ. 1. Το νάτριο και το νερό Η ρύθμιση της απέκκρισης νατρίου είναι μία από τις θεμελιώδεις λειτουργίες των νεφρών. Στους νεφρούς διηθούνται πάνω από mmol νατρίου την ημέρα και παράγονται ούρα που περιλαμβάνουν περίπου 150 mmol νατρίου το 24ωρο, επομένως απεκκρίνεται λιγότερο από 1% του φορτίου νατρίου που διηθήθηκε. 5 Η μακρόχρονη ρύθμιση της ΑΠ απαιτεί τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ πρόσληψης και απέκκρισης νατρίου και νερού. Ακόμα και η μικρότερη απόκλιση από αυτή την αντιστοιχία σε διάστημα μηνών και χρόνων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ογκοεξαρτώμενη υπέρταση ή υπόταση, καθώς ελάχιστες αλλαγές στον όγκο του αίματος αρκούν για να προκαλέσουν σημαντικές αλλαγές στην ΑΠ. 17

18 ΑΥ. 7 Η νεφρική απέκκριση του νατρίου επηρεάζεται από αγγειοδραστικούς Αναστασία Πτηνοπούλου Ο μηχανισμός με τον οποίο το νάτριο μπορεί να επηρεάσει την ΑΠ είναι σύνθετος. Η πρόσληψη νατρίου, είτε με τη δίαιτα είτε παρεντερικά, προκαλεί αρχικά έκπτυξη του ενδαγγειακού όγκου και αυξάνει το καρδιακό προφορτίο. Μια σειρά γεγονότων έπεται, όπου η δραστηριότητα της ρενίνης καταστέλλεται, η συγκέντρωση αλδοστερόνης πέφτει, και η αύξηση της καρδιακής παροχής μεταφράζεται σε ελάττωση της επαναρρόφησης του διηθημένου νατρίου και αύξηση της απέκκρισής του. 5 Μερικοί ασθενείς δεν παρουσιάζουν καμιά εμφανή αλλαγή στην αρτηριακή τους πίεση όταν δοκιμάζονται σε δίαιτες χαμηλού ή υψηλού νατρίου και αναφέρονται ως ανθεκτικοί σε αυξήσεις της ΑΠ επαγόμενες από το νάτριο (νατριοανθεκτικοί). Η φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι κρίσιμη για την ομοιόσταση του εξωκυττάριου όγκου υγρών, ενώ η ικανότητα διατήρησης φυσιολογικής ΑΠ σε διακυμάνσεις του νατρίου ελαττώνεται με την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Η ελάττωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (Glomerular Filtration Rate GFR) σχετίζεται με μεγαλύτερη ευαισθησία της ΑΠ στο αλάτι (νατριοευαίσθητοι ασθενείς). 6 Σε ελαττωμένη νεφρική λειτουργία απαιτείται αύξηση της ΑΠ προκειμένου να διατηρηθεί επαρκής ισορροπία νατρίου και νερού σε καταστάσεις αυξημένης πρόσληψης νατρίου. Έχει φανεί σε πειραματικά μοντέλα υπέρτασης ότι υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της ΑΠ και σε μερικές σειρές υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της πρόσληψης νατρίου και του βαθμού παράγοντες, όπως ορμονική ρύθμιση (αγγειοτενσίνη ΙΙ και αλδοστερόνη, κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ενδονεφρικές κινίνες και προσταγλανδίνες) και αλλαγές στη νεφρική συμπαθητική δραστηριότητα, καθώς και από τη σπειραματο-σωληναριακή ισορροπία (ρύθμιση του GFR, της νεφρικής αιμοδυναμικής και σωληναριακής επαναρρόφησης). 18

19 Διδακτορική διατριβή Μικρή αύξηση έκκρισης ρενίνης, κυκλοφορούσας αγγειοτενσίνης II ή αλδοστερόνης, ή ενεργοποίηση των νεφρικών απαγωγών συμπαθητικών νεύρων, μπορεί να μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία έτσι ώστε να εμποδίζεται σημαντικά η φυσιολογική νατριουρητική και διουρητική απάντηση στην ΑΠ. Υπό αυτές τις συνθήκες, η διατήρηση φυσιολογικής απέκκρισης νατρίου και νερού απαιτεί τη σημαντική αύξηση της ΑΠ. Η ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ και οι αλλαγές στη νεφρική συμπαθητική δραστηριότητα μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τη διαχείριση νατρίου και νερού, καθώς ελαττώνεται η νεφρική αιματική ροή (renal blood flow, RBF), μεταβάλλεται το κλάσμα διήθησης (filtration fraction, FF=GFR/RBF) και αυξάνεται η επαναρρόφηση στα περισωληναριακά τριχοειδή. 8 Έτσι, μειώνεται η ικανότητα των νεφρών να αυξάνουν γρήγορα την απέκκριση νατρίου στα ούρα, όταν η πρόσληψη νατρίου αυξάνεται, και διαταράσσεται η φυσιολογική διατήρηση ομοιόστασης του εξωκυττάριου όγκου υγρών. Υπό αυτές τις συνθήκες, εκπτύσσεται ο εξωκυττάριος χώρος και αυξάνεται η ΑΠ, ώστε να υπερβεί το έλλειμμα απέκκρισης, σε μια προσπάθεια να επαναφέρει των όγκο υγρών του σώματος στη φυσιολογική κατάσταση. Άλλα μονοπάτια που επηρεάζουν τη ρύθμιση του νατρίου από τους νεφρούς περιλαμβάνουν αλλαγές σε εικοσανοειδή, όπως το 20- υδροξυεικοσιτετρανοΐκό οξύ (20-HETE), και κινινογόνα. Αύξηση του 20- HETE επάγει τη διούρηση σε καταστάσεις φόρτισης με νάτριο, ενώ αποτυχία αύξησής του παρατηρείται σε νατριο-ευαίσθητη υπέρταση. Επίσης, η ενεργοποίηση της κινίνης επάγει την αγγειοδιαστολή και νατριούρηση, έτσι ώστε η αποτυχία παραγωγής τους σε φόρτιση με νάτριο συμβάλλει στην υπέρταση. 5 Τέλος, η αυξημένη πρόσληψη νατρίου έχει φανεί ότι προάγει την ανάπτυξη σπειραματικής και διαμεσοσωληναριακής ίνωσης, μέσω της αυξημένης παραγωγής του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα-β (transforming growth factor-beta, TGF-β) και μονοξειδίου του αζώτου από τα 19

20 Αναστασία Πτηνοπούλου ενδοθηλιακά κύτταρα, οδηγώντας έτσι στην προοδευτική απώλεια νεφρώνων και την ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας. 9 Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη νατρίου σύμφωνα με τις οδηγίες του Εθνικού Ιδρύματος των ΗΠΑ για τη ΧΝΝ του 2004 (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, NKF KDOQI) για τα στάδια 1 έως 4 της ΧΝΑ είναι 2,4g νατρίου την ημέρα. 10 Στις πιο πρόσφατες όμως οδηγίες KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) του , όπως και στις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (World Health Organization WHO 2012) 12 και στις Ευρωπαϊκές οδηγίες του , συνιστάται η ελάττωση πρόσληψης νατρίου σε κάτω από 2g ημερησίως στους ενήλικες (87 mmol νατρίου ή 5g χλωριούχου νατρίου, δηλαδή αλατιού), με σκοπό την ελάττωση της ΑΠ και του καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου. Έχει φανεί ότι ελάττωση της ημερήσιας πρόσληψης άλατος στα περίπου 5g έχει ως αποτέλεσμα μέτρια ελάττωση της συστολικής ΑΠ (ΣΑΠ) (1-2mmHg) σε νορμοτασικά άτομα και μεγαλύτερη μείωση σε υπερτασικά άτομα (4-5mmHg). Επιπλέον, σε ΧΝΑ ο περιορισμός πρόσληψης νατρίου μπορεί να ελαττώσει τον αριθμό και τη δόση των αντιυπερτασικών φαρμάκων. 13 Εξάλλου, μια δίαιτα χαμηλή σε νάτριο μπορεί να ενισχύσει τη δράση των διουρητικών, συμβάλλοντας έτσι στον έλεγχο του εξωκυττάριου όγκου 14. Στις Ευρωπαϊκές χώρες εκτιμάται ότι το 75% της πρόσληψης νατρίου προέρχεται από επεξεργασμένα τρόφιμα ή τρόφιμα εστιατορίου, ενώ σε πολλές χώρες η συνήθης πρόσληψη κυμαίνεται μεταξύ 9 12g αλατιού την ημέρα. 15 Επιπλέον, σύμφωνα με τα πιο πρόσφατα δεδομένα της μελέτης για τη δημόσια υγεία και τη διατροφή των ΗΠΑ (National Health and Nutrition Examination Survey NHANES) λιγότερο από 10% των ερωτηθέντων πληρούσαν τις εθνικές συστάσεις για την πρόσληψη νατρίου στις ΗΠΑ

21 Διδακτορική διατριβή 2. Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα Η νεφρική συμπαθητική δραστηριότητα μπορεί να μεταβάλει την απέκκριση νατρίου και νερού ενεργοποιώντας την επαναρρόφηση νατρίου με πολλούς μηχανισμούς. Πρώτον, η απελευθέρωση νευροαδρενεργικού μεταφορέα (transmitter) στα κοκκιώδη παρασπειραματικά κύτταρα, μέσω ενεργοποίησης β1-αδρενεργικού υποδοχέα, αυξάνει την έκκριση ρενίνης. 17 Δεύτερον, οι απαγωγές νεφρικές συμπαθητικές ίνες ενεργοποιούν άμεσα τη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο ή στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Επιπλέον, έχει φανεί ότι η ενεργοποίηση α-αδρενεργικών υποδοχέων στα νεφρικά σωληνάρια αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου μέσω της ενεργοποίησης ανταλλαγής νατρίου-υδρογόνου. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η άμεση νευρογενής ενεργοποίηση επαναρρόφησης νατρίου έχει ως αποτέλεσμα να φθάνει ελαττωμένη ποσότητα χλωριούχου νατρίου στο άπω σωληνάριο, οδηγώντας έτσι στην περαιτέρω ενεργοποίηση της έκκρισης ρενίνης από την πυκνή κηλίδα. Η υπερδραστηριότητα του ΣΝΣ αποτελεί χαρακτηριστικό των ασθενών με ΧΝΝ και παίζει σημαντικό ρόλο στη γένεση της υπέρτασης και το ρυθμό ελάττωσης της νεφρικής λειτουργίας Επιπλέον, σχετίζεται με την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών και την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς. 21,22 Δεδομένα από κλινικές και πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι στη ΧΝΝ ο νεφρός στέλνει παλίνδρομα ερεθίσματα που ενεργοποιούν υποθαλαμικά κέντρα, ενώ επιπλέον, ελαττώνεται ο καταβολισμός των κυκλοφορουσών κατεχολαμινών. 20 Μέσω των β1, β2 και α1 υποδοχέων του, το ΣΝΣ δρα στο νεφρό ρυθμίζοντας τον αγγειοκινητικό τόνο των αρτηριολίων, με σκοπό τη διατήρηση σταθερής σπειραματικής διήθησης. 23 Πιο συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση των β1 υποδοχέων προκαλεί την έκκριση ρενίνης, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, και την αύξηση της 21

22 Αναστασία Πτηνοπούλου καρδιακής παροχής, η ενεργοποίηση των β2 υποδοχέων επάγει την αγγειοδιαστολή και τη γλυκογονόλυση, ενώ οι α1 υποδοχείς προκαλούν αγγειοσύσπαση. 23 Στην περίπτωση της ΧΝΝ, λόγω της ελάττωσης της νεφρικής αιματικής ροής, τα απαγωγά αρτηριόλια συσπώνται περισσότερο από τα προσαγωγά, ώστε να αυξηθεί η ενδοσπειραματική πίεση, και κατά συνέπεια το κλάσμα διήθησης, και να διατηρηθεί επαρκής σπειραματική διήθηση. Όσον αφορά ασθενείς με ΤΣΧΝΑ που είναι σε αιμοκάθαρση, αρχικές μελέτες έδειξαν αυξημένη συμπαθητική νευρική δραστηριότητα στους μυς αυτών που είχαν ανθεκτική υπέρταση. Στους ασθενείς αυτούς, η ΑΠ έπεφτε σε χαμηλότερες τιμές μετά από αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή, γεγονός που υποδηλώνει την αμφίδρομη σχέση νεφρών-σνσ. 18 Ακόμα και νεφρική βλάβη των πρώιμων σταδίων μπορεί να προκαλέσει αύξηση της μυϊκής συμπαθητικής νευρικής δραστηριότητας. 19 Η ενεργοποίηση των απαγωγών νεύρων προς τους νεφρούς έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα (αντι-νατριούρηση) και η μέγιστη διέργεση των νεύρων αυτών συμβάλλει στην αύξηση της νεφρικής αγγειακής αντίστασης. 24 Όπως φαίνεται επομένως, υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ πρόσληψης χλωριούχου νατρίου, νεφρικής πίεσης διήθησης και της νεφρικής συμπαθητικής δραστηριότητας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ουσιαστικές μεταβολές στη νεφρική λειτουργία με αποτέλεσμα την έκπτυξη του εξωκυττάριου όγκου υγρών και την αύξηση της ΑΠ. 3. Ορμονικά/παρακρινικά συστήματα α. Δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος Αγγειοτενσίνη ΙΙ Το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης (ΣΡΑ) αποτελεί έναν από τους κύριους μηχανισμούς ρύθμισης της ΑΠ. 25 Παίζει ρόλο στη διατήρηση της ομοιοστασίας άλατος και νερού, ενώ επιπλέον, ασκεί τροφικές δράσεις και ρυθμίζει την αγγειακή απάντηση στη βλάβη και τη φλεγμονή. Η ρενίνη 22

23 Διδακτορική διατριβή παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής υπό την επίδραση ερεθισμάτων όπως η μείωση της νεφρικής αιματικής ροής, και αντιδρά στην κυκλοφορία με το αγγειοτενσινογόνο παράγοντας την αγγειοτενσίνη Ι. Αυτή με τη σειρά της μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη ΙΙ στα πνευμονικά τριχοειδή με την επίδραση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ). 26 Η αγγειοτενσίνη ΙΙ ασκεί τις δράσεις της μέσω των ΑΤ 1 και ΑΤ 2 υποδοχέων της. 27 Οι χαρακτηριστικές φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η γενικευμένη αγγειοσύσπαση, η διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων προς έκκριση αλδοστερόνης, η αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ αλλά και της ευαισθησίας των αγγείων στις κατεχολαμίνες, η αύξηση της επιθυμίας για νερό και αλάτι, η διέγερση της έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και η άμεση επαναρρόφηση νατρίου και διττανθρακικών στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αιμοδυναμικής του νεφρού, μέσω σύσπασης του απαγωγού αρτηριδίου του σπειράματος, με αποτέλεσμα να αυξάνονται η ενδοσπειραματική τριχοειδική πίεση και το κλάσμα διήθησης. 8 Επιπλέον, φαίνεται ότι η αγγειοτενσίνη αυξάνει τη λευκωματουρία επιδρώντας στη δομή του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών, είτε μεταβάλλοντας τη μορφολογία των τοιχωματικών κυττάρων, είτε αυξάνοντας το μέγεθος των πόρων της βασικής μεμβράνης. 28 Μικρές μεταβολές στα επίπεδα των κυκλοφορουσών ορμονών δεν προκαλούν υπέρταση υπό φυσιολογικές συνθήκες, καθώς η νεφρική λειτουργία διαθέτει απεκκριτικές εφεδρείες. Στην περίπτωση όμως νεφρικής βλάβης, όπου οι νεφροί δεν απαντούν φυσιολογικά σε παροδικές αυξήσεις της ΑΠ, μικρού βαθμού ενεργοποίηση του ΣΡΑ έχει ως αποτέλεσμα κατακράτηση νατρίου και νερού και ανάπτυξη σοβαρής ΑΥ. Επιπλέον, η χρόνια ενεργοποίηση του ΣΡΑ προάγει φλεγμονώδεις, θρομβωτικές και αθηροσκληρωτικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη βλάβη των οργάνων 23

24 Αναστασία Πτηνοπούλου στόχων. 29 Η δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ οδηγεί σε υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων, καθώς και αυξημένη παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας. Οι τροφικές αυτές επιδράσεις είναι μία από τις κυριότερες αιτίες για τις παθολογοανατομικές αλλοιώσεις που χαρακτηρίζουν την υπερτασική νεφροσκλήρυνση και τη διαβητική νεφροπάθεια. 30 Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ότι η ενεργοποίηση των ΑΤ 1 και ΑΤ 2 υποδοχέων έχει αντίθετα αποτελέσματα. 31 Ουσιαστικά, η αγγειοτενσίνη ΙΙ ασκεί όλες τις κλασικές δράσεις της μέσω των ΑΤ 1 υποδοχέων. Από την άλλη, η ενεργοποίηση των ΑΤ 2 υποδοχέων ελαττώνει το αποτέλεσμα της διέγερσης των ΑΤ 1. Φαίνεται ότι η διέγερση των ΑΤ 2 προκαλεί αγγειοδιαστολή, μέσω παραγωγής βραδυκινίνης, cgmp, μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και μετατροπής της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2) σε PGF2A, και πιθανώς νατριούρηση, 32 ενώ μακροπρόθεσμα έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της αύξησης και του πολλαπλασιασμού και την προαγωγή της απόπτωσης των κυττάρων. 33 Γενικά, οι ΑΤ 2 υποδοχείς φαίνεται να παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο σε καταστάσεις ιστικής επιδιόρθωσης και κυτταρικής αναγέννησης. (Πίνακας 1) Πίνακας 1. Ιδιότητες ΑΤ 1 και ΑΤ 2 υποδοχέων ΑΤ 1 υποδοχείς ΑΤ 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Αγγειοδιαστολή Κατακράτηση νατρίου (έκκριση Νατριούρηση αλδοστερόνης και αντιδιουρητικής ορμόνης, επαναρρόφηση νατρίου στους νεφρούς) Υπερτροφία και υπερπλασία λείων Αναστολή της αύξησης και του μυϊκών κυττάρων, αυξημένη πολλαπλασιασμού, προαγωγή της παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας απόπτωσης των κυττάρων Σύσπαση του απαγωγού αρτηριδίου του σπειράματος Αγγειοδιαστολή, μέσω παραγωγής τοπικά στο σπείραμα βραδυκινίνης, cgmp και ΝΟ και μετατροπή της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2) σε PGF2A 24

25 Διδακτορική διατριβή Παράλληλα με το παραπάνω κυκλοφορούν ΣΡΑ, έχουν ταυτοποιηθεί και ιστικά ΣΡΑ στους νεφρούς, τα αγγεία, τον εγκέφαλο, την καρδιά, τα επινεφρίδια. 34 Υποδοχείς αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν ταυτοποιηθεί στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα και η ενδονεφρική αγγειοτενσίνη ΙΙ έχει φανεί να αυξάνει την απορρόφηση νατρίου σε αυτά τα σημεία με ενεργοποίηση της ανταλλαγής νατρίου-υγρογόνου. β. Αλδοστερόνη Η έκκριση της αλδοστερόνης από το φλοιό των επινεφριδίων διεγείρεται από τη δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ και προκαλεί κατακράτηση νατρίου και νερού, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της ΑΠ. Πέρα από αυτή τη δράση της, η αλδοστερόνη προκαλεί δυσμενείς μεταβολές στα αγγεία της καρδιάς και των νεφρών. Πιθανοί μηχανισμοί, μέσω των οποίων η αλδοστερόνη επάγει τη φλεγμονή και την ίνωση, είναι η διέγερση της έκφρασης του αναστολέα ενεργοποίησης πλασμινογόνου 1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI- 1), 35 η ενεργοποίηση ριζών οξυγόνου και η αυξημένη έκφραση του TGF-β. 36 Συχνά περιγράφονται σε ΧΝΝ αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης, παρά την κατακράτηση νατρίου, ίσως λόγω ενεργοποίησης του ΣΡΑ. Έχει φανεί ότι τα επίπεδα αλδοστερόνης πολλαπλασιάζονται με την πτώση του GFR. 37,38 γ. Ενδοθηλίνη Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν σημαντική συμμετοχή του αυτοκρινικού/ παρακρινικού νεφρικού συστήματος ενδοθηλίνης στην εξέλιξη της ΧΝΝ από διάφορα αίτια. Το σύστημα των ενδοθηλινών περιλαμβάνει ουσίες που ασκούν ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση και μέτρια αγγειοδιασταλτική. Συνολικά έχουν αναγνωριστεί τρεις ισομορφές ενδοθηλίνης, η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1), η ενδοθηλίνη-2 (ΕΤ-2) και η ενδοθηλίνη-3 (ΕΤ-3), η κυριότερη των οποίων είναι η ΕΤ-1, γνωστή από το ,40 Οι ενδοθηλίνες δρουν σε 25

26 Αναστασία Πτηνοπούλου υποδοχείς που βρίσκονται στο ενδοθήλιο και τις λείες μυϊκές ίνες. Διακρίνονται δύο τύποι υποδοχέων, οι ΕΤ-Α υποδοχείς που εντοπίζονται κυρίως στις λείες μυϊκές ίνες και οι ΕΤ-Β που βρίσκονται στο ενδοθήλιο. 41 Στους νεφρούς οι υποδοχείς ενδοθηλίνης βρίσκονται σε υψηλή συγκέντρωση. Χαρακτηριστικό είναι ότι η μυελώδης μοίρα του νεφρού έχει τη μεγαλύτερη συγκέντρωση υποδοχέων ενδοθηλίνης στο σώμα, με πάνω από 70% των υποδοχέων να είναι τύπου Β. 42 Είναι φανερό πως το σύστημα των ενδοθηλινών παίζει σημαντικό ρόλο στην αιμοδυναμική του νεφρού και τη σωληναριακή λειτουργία. Η ενεργοποίηση των ΕΤ-Β υποδοχέων συνεπάγεται αγγειοδιαστολή, μέσω της απελευθέρωσης αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, όπως μονοξειδίου του αζώτου, προστακυκλίνης και αδρενομεδουλίνης. 43,44 Επιπλέον, η ενεργοποίησή τους επάγει τη νατριούρηση και τη διούρηση, με διαφορετικούς μηχανισμούς στα διάφορα τμήματα του νεφρώνα, 45,46 ενώ μετέχουν και στην κάθαρση της ΕΤ Αντίθετα, οι ΕΤ-Α υποδοχείς προκαλούν αγγειοσύσπαση και φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Έτσι, προκαλώντας σύσπαση στα απαγωγά αρτηριόλια, αυξάνουν την ενδοσπειραματική τριχοειδική πίεση και την υπερδιήθηση. Αξιοσημείωτο είναι ότι η ΕΤ-1 έχει πολύ ισχυρή αγγειοσυσταλτική δράση, 30 έως 50 φορές πιο ισχυρή από ισομοριακές ποσότητες νοραδρεναλίνης και αγγειοτενσίνης ΙΙ Αυτορρύθμιση Η νεφρική αυτορρύθμιση αφορά τις διεργασίες για τη διατήρηση της αιμάτωσης του νεφρού παρά τις απότομες διακυμάνσεις της ΑΠ. Καθορίζει το ποσό των διακυμάνσεων της πίεσης που φθάνει στο σπείραμα, τα περισωληναριακά τριχοειδή και την κυκλοφορία της μυελώδους μοίρας, και επομένως είναι πιθανά σημαντική για τις λειτουργίες της διήθησης, της επαναρρόφησης, της νατριούρησης και της υπερτασικής βλάβης στο νεφρό. 26

27 Διδακτορική διατριβή Οι ενδονεφρικοί αυτορρυθμιστικοί μηχανισμοί διατηρούν τη νεφρική ροή αίματος και τον GFR ανεξάρτητα από τη νεφρική πίεση αιμάτωσης (renal perfusion pressure) σε ένα εύρος πιέσεων μεταξύ mmhg. 49 Όταν η ΑΠ αυξάνεται πέρα από το ανώτερο όριο της φυσιολογικής δυνατότητας αυτορρύθμισης, η νεφρική βλάβη εξελίσσεται πολύ γρήγορα. Αν όμως η δυνατότητα αυτορρύθμισης ελαττωθεί, η βλάβη παρατηρείται ακόμα και με μέτρια υπέρταση, καθώς επιτρέπεται η μετάδοση της υψηλής συστηματικής πίεσης στο σπείραμα, με αποτέλεσμα υψηλές πιέσεις διήθησης και επιταχυνόμενη σπειραματοσκλήρυνση. 50 Θεωρείται ότι η αυτορρύθμιση της νεφρικής ροής αίματος βασίζεται σε δύο κυρίως μηχανισμούς, το μυογενές αντανακλαστικό και τη σωληναριοσπειραματική παλίνδρομη αυτορρύθμιση. Νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι υπάρχει και ένας τρίτος μηχανισμός, οι διεργασίες του οποίου όμως δεν είναι ακόμα διευκρινισμένες. 51 Το μυογενές αντανακλαστικό αφορά τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων σε αύξηση της ενδοαυλικής πίεσης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της διαμέτρου και την αύξηση της αγγειακής αντίστασης. 50 Η σωληναριοσπειραματική παλίνδρομη αυτορρύθμιση είναι ένας πιο πολύπλοκος μηχανισμός που είναι χαρακτηριστικός των νεφρών και οδηγεί σε σύσπαση του προσαγωγού αρτηριδίου ως απάντηση στην αύξηση της συγκέντρωσης χλωριούχου νατρίου στην πυκνή κηλίδα στο άπω σωληνάριο, όπου η συγκέντρωση νατρίου εξαρτάται από το ρυθμό σωληναριακής ροής. Μεγαλύτερη ροή συνεπάγεται αυξημένη συγκέντρωση νατρίου στο άπω σωληνάριο. Μια αύξηση στην ΑΠ θα επαυξήσει τη σωληναριακή ροή, λόγω αυξημένης σπειραματικής διήθησης και μειωμένης επαναρρόφησης στο εγγύς σωληνάριο. Αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης χλωριούχου νατρίου στην πυκνή κηλίδα, που θα προκαλέσει σύσπαση του προσαγωγού αρτηριδίου, συμβάλλοντας έτσι στην αυτορρύθμιση της νεφρικής αιματικής ροής και της διήθησης

28 Αναστασία Πτηνοπούλου Το προσαγωγό αρτηρίδιο έχει την ιδιότητα ότι απαντά γρήγορα σε απότομες αυξήσεις της ΑΠ με αγγειοσύσπαση (μυογενές αντανακλαστικό), ενώ, όταν η πίεση ελαττωθεί στη συνέχεια, η αγγειοδιαστολή του γίνεται σε βραδύτερο χρόνο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, όταν το προσαγωγό αρτηρίδιο δέχεται συνεχή ερεθίσματα αυξημένης πίεσης να βρίσκεται σε παρατεταμένη αγγειοσύσπαση. Σε πειραματικά μοντέλα φάνηκε ότι οι αλλαγές στη συστολική ΑΠ είχαν μεγαλύτερη επίδραση από ότι οι αλλαγές στη διαστολική ΑΠ ή τη μέση ΑΠ. 50 Επιπλέον, οι δραστικές μορφές οξυγόνου και το μονοξείδιο του αζώτου ρυθμίζουν τους μηχανισμούς του μυογενούς αντανακλαστικού και της σωληναριοσπειραματικής παλίνδρομης αυτορρύθμισης. Το μονοξείδιο του αζώτου μετριάζει την ένταση, την ταχύτητα και τη συμμετοχή του μυογενούς αντανακλαστικού, ενώ η αγγειοτενσίνη ΙΙ δεν επηρεάζει την ισορροπία των αυτορρυθμιστικών μηχανισμών. Ενδιαφέρον έχει ότι στα αρχικά στάδια της διαβητικής νεφροπάθειας ενεργοποιούνται μηχανισμοί που ενισχύουν την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου στους νεφρούς, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη χαρακτηριστικών αιμοδυναμικών αλλαγών που πιθανόν συμβάλλουν στις δομικές αλλαγές στα σπειράματα. Με την εξέλιξη της διαβητικής νεφρικής νόσου, επικρατούν παράγοντες, όπως η αυξανόμενη συσσώρευση τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (glycation), που καταστέλλουν τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου. 52 Β. Χρόνια νεφρική νόσος. Ορισμός στάδια. Η ΧΝΝ μπορεί να εξελίσσεται σιωπηρά για χρόνια. Χαρακτηριστικό είναι ότι μια αύξηση της κρεατινίνης από 0,6 mg/dl σε 1,2 mg/dl, παρόλο που είναι εντός των φυσιολογικών ορίων, αντικατοπτρίζει απώλεια του 50% των νεφρώνων. Οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες KDOQI για τη ΧΝΝ ορίζουν τη νεφρική έκπτωση ως δομικές ή λειτουργικές ανωμαλίες του νεφρού για χρονικό διάστημα τουλάχιστον τριών μηνών, που εκδηλώνονται 28

29 Διδακτορική διατριβή είτε ως νεφρική βλάβη (που συχνά ανιχνεύεται από την επίμονη πρωτεϊνουρία) με ή χωρίς μείωση του GFR κάτω από 60 ml/min/1,73m 2, είτε ως μείωση του GFR με ή χωρίς ένδειξη νεφρικής βλάβης. 53 Η νεφρική λειτουργία χωρίζεται με βάση το GFR σε πέντε κατηγορίες, σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες οδηγίες KDIGO του Αυτή η ταξινόμηση αναγνωρίζει τη σημασία της διαίρεσης του σταδίου της ΧΝΝ σε στάδιο 3α και 3β, με βάση παρόντα δεδομένα που υποστηρίζουν διαφορετικές εκβάσεις και προφίλ κινδύνου σε αυτές τις κατηγορίες. Σε απουσία ενδείξεων νεφρικής βλάβης, οι κατηγορίες 1 και 2 δεν πληρούν τα κριτήρια για χρόνια νεφρική νόσο. (Πίνακας 2) Πίνακας 2. Κατηγορίες GFR στη ΧΝΝ Κατηγορία GFR GFR (ml/min/1,73m 2 ) Ορισμός G1 >=90 Φυσιολογικό ή υψηλό G Ελαφρώς ελαττωμένο G3a Ελαφρώς έως μετρίως ελαττωμένο G3b Μετρίως έως σοβαρά ελαττωμένο G Σοβαρά ελαττωμένο G5 <15 Νεφρική ανεπάρκεια Η πρωτεϊνουρία, είτε ως μικρολευκωματινουρία είτε ως κλινικώς έκδηλη λευκωματουρία, είναι αποδεδειγμένα δείκτης βλάβης της νεφρικής λειτουργίας αλλά και παράγοντας επιδείνωσης της ΧΝΝ, καθώς προάγει φλεγμονώδεις και ινώδεις διεργασίες στα σωληναριακά κύτταρα, με επακόλουθο την ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης και σωληναριακής ατροφίας. 55 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND), που αφορούσε ενήλικες Ολλανδούς, το 18,9% των ατόμων με μικρολευκωματινουρία είχαν ΑΥ, ενώ το ποσοστό αυτό έφτανε το 38,1% στα άτομα με μακρολευκωματουρία. Επίσης βρέθηκε ότι η παθολογική απώλεια λευκωματίνης στα ούρα μεταξύ mg/L αφορούσε το 11,5% του υπερτασικού πληθυσμού. 56 Από τα 29

30 Αναστασία Πτηνοπούλου στοιχεία της ίδιας μελέτης, σε 5651 άτομα που παρακολουθήθηκαν για 6,5 χρόνια, παρατηρήθηκε ότι η αύξηση της αλβουμινουρίας σχετιζόταν με επακόλουθη αύξηση στο ποσοστό απώλειας νεφρικής λειτουργίας στους άνδρες. 57 Ακόμα και ασθενείς με GFR μεγαλύτερο από 60ml/min έχουν σημαντικά αυξημένο σχετικό κίνδυνο για θνητότητα και νεφρικά συμβάματα όταν ο λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων (urine albumin to creatinine ratio uacr) είναι πάνω από 30mg/g. Η σχέση της αλβουμινουρίας με τη ΧΝΝ είναι συνεχής, έχουν όμως καθοριστεί αδρά τρεις κατηγορίες για πρακτικούς λόγους, σύμφωνα με τις οδηγίες KDIGO. 54 Στην τρίτη κατηγορία περιλαμβάνεται και το νεφρωσικό σύνδρομο (έκκριση αλβουμίνης>2200mg/24ωρο, uacr>2220mg/g). (Πίνακας 3) Πίνακας 3. Κατηγορίες αλβουμινουρίας στη ΧΝΝ Κατηγορία Ρυθμός έκκρισης αλβουμίνης (mg/24ωρο) uacr (mg/g) Ορισμός Α1 <30 <30 Φυσιολογικό έως ελαφρά αυξημένο Α Μετρίως αυξημένο Α3 >300 >300 Σοβαρά αυξημένο Η πρόοδος της μικρολευκωματινουρίας μπορεί να περιοριστεί με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, 58,59 είτε να προχωρήσει σε μακρολευκωματουρία και ΧΝΝ. Αξίζει να αναφερθεί ότι εκτός από την αλβουμινουρία και τους υπόλοιπους ΚΑ παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω, το οικογενειακό ιστορικό για ΑΥ, 60 το ουρικό οξύ, η υποξία που προκαλείται από την αναιμία 64,65 και η μειωμένη φυσική δραστηριότητα 66 έχουν αποδειχθεί ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ. 30

31 Διδακτορική διατριβή Γ. Σχέση νεφρικής λειτουργίας αρτηριακής υπέρτασης Τα επίπεδα της ΑΠ έχουν συσχετιστεί ισχυρά με το ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Η ΑΠ μπορεί να είναι τόσο αποτέλεσμα της ΧΝΝ, όσο και σημαντικός παράγοντας για την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής βλάβης, γεγονός που καθιστά δύσκολο σε πολλές περιπτώσεις να καθοριστεί ποια από τις δύο καταστάσεις προηγήθηκε. Στη μεγάλη επιδημιολογική μελέτη Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), όπου παρακολουθήθηκαν προοπτικά για 16 χρόνια άνδρες ηλικίας ετών, συσχετίστηκε θετικά ο κίνδυνος εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας με τα επίπεδα της ΑΠ. 67 Επιπρόσθετα, στη μελέτη Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) φάνηκε ότι ο GFR μειωνόταν ταχύτερα στους ασθενείς με υψηλότερη τιμή ΑΠ και ιδιαίτερα σε αυτούς με υψηλές τιμές λευκωματουρίας κατά την έναρξη της μελέτης. 59 Έχει φανεί ότι η μείωση της ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝ ελαττώνει το ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όπως αναφέρουν οι Bakris και συν., μία ανάλυση μακροχρόνιων κλινικών μελετών με ασθενείς που είχαν διαβητική ή μη νεφρική νόσο δείχνει ξεκάθαρα ότι όσο χαμηλότερη ΑΠ πετύχαιναν, σε επίπεδα περίπου mmHg, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. 68 Επιπλέον, η ρύθμιση της ΑΠ έχει αξιοσημείωτη επίδραση στην ελάττωση της πρωτεϊνουρίας. Είναι άλλωστε πλέον έκδηλο ότι η επίπτωση της μείωσης της ΑΠ, όσον αφορά την επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου, είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς με σημαντική πρωτεϊνουρία. Για παράδειγμα, στη μεταανάλυση των Jafar και συν., η οποία περιέλαβε μελέτες με ασθενείς που είχαν μη διαβητική νεφρική νόσο, χαμηλότερος κίνδυνος εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία πάνω από 1g/ημέρα σχετιζόταν με συστολική πίεση mmHg, ενώ σε ασθενείς με μικρότερο βαθμό πρωτεϊνουρίας, το όφελος από χαμηλότερα επίπεδα ΑΠ δεν ήταν ξεκάθαρο

32 Αναστασία Πτηνοπούλου Εξάλλου, οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν αυξημένη πιθανότητα για ΚΑ συμβάματα και ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται προοδευτικά με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η ΑΥ είναι ως γνωστόν σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ΚΑ νόσο και η ρύθμισή της ελαττώνει τον κίνδυνο σε ασθενείς με χρόνια νεφρική βλάβη. Οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση ΑΥ συνήθως έχουν χαρακτηριστικά που έχουν ενοχοποιηθεί για ΚΑ νόσο, καθώς και για την εμφάνιση και την εξέλιξη της ΧΝΑ, όπως είναι η ηλικία, 70 η παχυσαρκία, 71,72 η δυσλιπιδαιμία, 73,74 το κάπνισμα και η συνυπάρχουσα διάγνωση ΣΔ. 78 Σύμφωνα με το USRDS, το ένα τέταρτο αυτών που φθάνουν στις μονάδες υποκατάστασης έχουν ως κύρια αιτία την ΑΥ. Πιο συγκεκριμένα, το ποσοστό επίπτωσης ΤΣΧΝΑ στις ΗΠΑ με βάση την κύρια αιτία ήταν 43,8% για το ΣΔ και 26,8% για την ΑΥ το Αξιοσημείωτο είναι ότι στον ίδιο πληθυσμό ο αριθμός των νέων περιπτώσεων ΤΣΧΝΑ που αποδόθηκαν στην ΑΥ αυξήθηκε κατά 52% μεταξύ 1995 και Στην Ελλάδα, με βάση τα στοιχεία από την Έκθεση του Εθνικού Αρχείου Καταγραφής Νεφροπαθών για τη δεκαπενταετία , ο αριθμός των υπό θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας ασθενών αυξήθηκε τουλάχιστον τρεις φορές. 79 Με βάση το ίδιο αρχείο, ο ΣΔ ενοχοποιείται για το 26% της ΤΣΧΝΑ, οι σπειραματονεφρίτιδες για το 17%, η ΑΥ για το 9% και ακολουθούν οι πυελονεφρίτιδες και συγγενείς καταστάσεις, ενώ σε μεγάλο ποσοστό ασθενών το αίτιο παραμένει άγνωστο. Όσον αφορά την επίπτωση της ΑΥ στον ελληνικό πληθυσμό, αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έγιναν τα τελευταία δέκα χρόνια με ποικίλο σχεδιασμό, οι οποίες δείχνουν ότι το ένα τρίτο περίπου του πληθυσμού πάσχει από ΑΥ, ενώ τα ποσοστά επίγνωσης της νόσου και ρύθμισης της ΑΠ στα επιθυμητά επίπεδα ποικίλλουν. Στις μελέτες Didima (1999) 80 και Naoussa (2004) 81, ενώ το ποσοστό εμφάνισης ΑΥ ήταν παρόμοιο, περίπου 30%, τα ποσοστά επίγνωσης (60,8% και 18,6% αντίστοιχα) και ελέγχου της 32

33 Διδακτορική διατριβή ΑΥ (27% και 2,2% αντίστοιχα) ήταν πολύ καλύτερα στην πρώτη. Στη μελέτη Attica, στην οποία συμμετείχαν περίπου 2300 ενήλικες, η συχνότητα εμφάνισης της ΑΥ ήταν 38,2% στους άντρες και 23,9% στις γυναίκες. 82 Το 65% των αντρών και το 40% των γυναικών δεν λάμβαναν θεραπεία, ενώ μόνο το 15% του υπερτασικού πληθυσμού ρύθμιζε καλά την πίεσή του. Η μεγαλύτερη επιδημιολογική μελέτη που έγινε μέχρι σήμερα είναι η HYPERTENSHELL (2006), η οποία περιλάμβανε άτομα από διάφορες υγειονομικές περιφέρειες της χώρας (το 0,1% του ελληνικού πληθυσμού). 83 Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου ήταν παρόμοια με τις προηγηθείσες μελέτες (31,1%) και το ποσοστό επίγνωσης της νόσου ήταν 60,2%. Συνολικά, ο μισός περίπου υπερτασικός πληθυσμός λάμβανε θεραπεία και το ένα τρίτο αυτών είχε καλή ρύθμιση, ποσοστό που φαίνεται αρκετά μικρό συγκριτικά με το 54% των υπερτασικών ασθενών που φαίνεται να ελέγχουν την ΑΠ στις ΗΠΑ, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, με τη σημείωση βέβαια ότι στα δεδομένα από το USRDS το ποσοστό ελέγχου για τις μικρότερες ηλικίες ήταν μικρότερο. 4 33

34 Αναστασία Πτηνοπούλου Δ. Στόχοι ρύθμισης αρτηριακής πίεσης σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες Σύμφωνα και με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες τόσο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης και Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESH ESC), 13 όσο και της 8 ης έκθεσης της Μικτής Επιτροπής των ΗΠΑ για την πρόληψη, διερεύνηση, αξιολόγηση και θεραπεία της ΑΥ (The Eighth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure the JNC 8 report) 84, ο γενικός στόχος για τους ασθενείς με ΑΥ είναι η ελάττωση της ΑΠ κάτω από 140/90mmHg. Χαμηλότερα επίπεδα, κάτω από 130/90mmHg, προτείνονται ως στόχος για ασθενείς με ΧΝΝ και συνυπάρχουσα σημαντική πρωτεϊνουρία από τις οδηγίες ESH Οι οδηγίες KDIGO του 2012 για την ΑΥ στη ΧΝΝ συνιστούν επίπεδα ΑΠ κάτω από 140/90mmHg, όταν η αλβουμίνη ούρων είναι κάτω από 30mg/24ωρο, και κάτω από 130/80mmHg, όταν η αλβουμίνη ούρων είναι πάνω από 30mg/24ωρο. 85 Επιπλέον, οι οδηγίες KDOQI συνιστούν πιθανότατα ακόμα χαμηλότερο στόχο ΑΠ σε ασθενείς με μη διαβητική ΧΝΑ και πρωτεϊνουρία πάνω από mg/g, σχολιάζουν όμως ότι οι ενδείξεις γι' αυτό δεν είναι ισχυρές. 86 Στις πιο πρόσφατες Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες του 2013 σημειώνεται επίσης ότι η ελάττωση της ΑΠ κάτω από 130/80 σε ασθενείς με ΣΔ ή ΧΝΝ δεν υποστηρίζεται από τα ευρήματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. 13 Όσον αφορά τους ηλικιωμένους ασθενείς, είναι γεγονός ότι η πλειοψηφία των μελετών δεν περιλαμβάνει αυτές τις ηλικίες ασθενών, ενώ οι μελέτες που εξέτασαν τις επιπτώσεις της ελάττωσης της ΑΠ στους ηλικιωμένους χρησιμοποιούν συνήθως στόχους μεγαλύτερους από 130mmHg. Ακόμα, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η ελάττωση της ΑΠ σε αυτούς τους ασθενείς κάτω από 130mmHg, όχι μόνο δεν είχε κάποιο όφελος, αλλά μπορούσε να οδηγήσει σε βλάβη

35 Διδακτορική διατριβή Εξάλλου, στον αντίποδα της άποψης ότι όσο χαμηλότερη η ΑΠ τόσο μεγαλύτερα τα οφέλη, υπάρχει η υπόθεση της J καμπύλης, όσον αφορά τη σχέση ΑΠ και κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Σύμφωνα με αυτήν, η μείωση της ΑΠ κάτω από 120/70mmHg συνοδεύεται από αύξηση παρά ελάττωση στεφανιαίων συμβαμάτων, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη αθηροσκληρωτική νόσο. 87 Στη μελέτη Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD, 2010) σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 δεν φάνηκε να υπάρχει μικρότερος καρδιαγγειακός κίνδυνος όταν ο στόχος ΑΠ ήταν κάτω από 120mmHg, συγκριτικά με το στόχο κάτω από 140mmHg, ενώ σε ορισμένους από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα με το χαμηλότερο στόχο ΑΠ υπήρχαν ενδείξεις ελάττωσης της νεφρικής λειτουργίας. 88 Η πιο πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT, 2015) εξέτασε εάν υπάρχει όφελος από την ελάττωση της συστολικής ΑΠ κάτω από 120mmHg συγκριτικά με κάτω από 140mmHg σε μη διαβητικούς ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών με παράγοντες κινδύνου για ΚΑ νόσο ή ΧΝΝ. Η μελέτη περιέλαβε 9361 ασθενείς από τις ΗΠΑ, από τους οποίους οι 2648 είχαν ΧΝΑ. 89 Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 3,26 χρόνια και φάνηκε ότι στην ομάδα εντατικής θεραπείας το ποσοστό του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου για έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, εγκεφαλικό, καρδιακή ανεπάρκεια ή ΚΑ θάνατο, ήταν μειωμένο συγκριτικά με την ομάδα της συνήθους θεραπείας (5,2 έναντι 6,8 τοις εκατό). Επίσης ήταν μειωμένη η θνησιμότητα (3,3 έναντι 4,5 τοις εκατό). Παρόλ' αυτά, η εντατική θεραπεία της ΑΥ αύξησε τα ποσοστά οξείας νεφρικής ανεπάρκειας (ΟΝΑ), υπονατριαιμίας και συγκοπικών επεισοδίων. 90 Από τις μέχρι τώρα μελέτες, δεν έχει αποδειχθεί η ύπαρξη J-καμπύλης για τα νεφρικά τελικά συμβάματα, υπάρχουν όμως ενδείξεις για πιθανά αρνητικές επιπτώσεις στη νεφρική λειτουργία από την εντατική θεραπεία της 35

36 Αναστασία Πτηνοπούλου ΑΥ. 91 Χρειάζονται όμως περαιτέρω μελέτες που να δείχνουν τις πιθανές επιπτώσεις ή τα οφέλη. Το σίγουρο είναι ότι για να δούμε σημαντικά οφέλη από την ελάττωση της ΑΠ, οφείλουμε να ελέγξουμε την ΑΥ όσο το δυνατό νωρίτερα, πριν να αναπτυχθούν σημαντικές βλάβες στα όργανα-στόχους. 36

37 Διδακτορική διατριβή Ε. Αντιυπερτασικά φάρμακα: συσχέτιση με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της αρτηριακής υπέρτασης επίδραση στη νεφρική λειτουργία. Κάθε φάρμακο που ρυθμίζει την ΑΠ θεωρείται ότι είναι νεφροπροστατευτικό. Παρόλα αυτά, πέρα από τη ρύθμιση της πίεσης, έχει φανεί πως ορισμένες αντιυπερτασικές ουσίες έχουν ευεργετική δράση στους νεφρούς και μέσω άλλων μηχανισμών, οι οποίοι ελαττώνουν την πρωτεϊνουρία και προστατεύουν το νεφρικό επιθήλιο, όπως θα αναλυθεί παρακάτω. Μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες παρέχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της αντιυπερτασικής θεραπείας στη ΧΝΝ. 1. Αποκλειστές συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης Δεδομένου ότι η αγγειοτενσίνη ΙΙ έχει δυσμενείς δράσεις στους νεφρούς, οι αποκλειστές του ΣΡΑ κατέχουν σημαντική θέση στην αντιμετώπιση της ΑΥ. Δύο βασικές κατηγορίες φαρμάκων έχουν ως άμεσο στόχο την αναστολή της παραγωγής και δράσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ, μέσω διαφορετικών, συμπληρωματικών μηχανισμών. Οι αναστολείς του ΜΕΑ (αμεα) εμποδίζουν τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στο ενεργό πεπτίδιο αγγειοτενσίνη ΙΙ. Οι αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ) ανταγωνίζονται εκλεκτικά τη δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στους υποδοχείς αυτούς. α. Διαβητική νεφροπάθεια Μία από τις πρώτες μελέτες που αφορούν την επίδραση των αμεα στη λειτουργία των τελικών οργάνων δημοσιεύτηκε το 1993 από την ομάδα Collaborative Study Group. 92 Στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκε ότι σε 409 ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και νεφροπάθεια, η χορήγηση 25mg καπτοπρίλης τρεις φορές ημερησίως είχε νεφροπροστατευτική δράση, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, η οποία ήταν ανεξάρτητη από την ελάττωση της ΑΠ. Τη μελέτη αυτή ενίσχυσαν στη συνέχεια μεγαλύτερες μελέτες, όπως η 37

38 Αναστασία Πτηνοπούλου Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation study (MICRO-HOPE), η οποία ήταν σκέλος της μελέτης HOPE και δημοσιεύτηκε το Σε αυτή τη μελέτη, σε 3577 ασθενείς με ΣΔ, κυρίως τύπου 2 (μόνο 81 ασθενείς είχαν ΣΔ τύπου 1), με έναν τουλάχιστον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και χωρίς κλινική πρωτεϊνουρία, φάνηκε πως ένας αμεα, η ραμιπρίλη, ελάττωσε τη συχνότητα εμφάνισης κλινικώς έκδηλης νεφροπάθειας κατά 24% (p=0,027). 93 Παρομοίως, η μελέτη Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA 2) σύγκρινε την ιρμπεσαρτάνη με εικονικό φάρμακο για χρονική περίοδο δύο ετών και έδειξε σημαντικό πλεονέκτημα υπέρ του ΑΥΑ στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία. Έτσι, μόνο το 5,2% των ασθενών που λάμβαναν 300mg ιρμπεσαρτάνης και το 9,7% αυτών που λάμβαναν 150mg εξελίχθηκαν σε διαβητική νεφροπάθεια, έναντι 14,9% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. 94 Το δεύτερο σκέλος του προγράμματος για τη μελέτη της ιρμπεσαρτάνης στη διαβητική νεφροπάθεια (The Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation Prevention and Treatment of Diabetic Nephropathy, PRIME) 95 μετά την IRMA 2, η μελέτη Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT), περιέλαβε ασθενείς με κλινικώς έκδηλη νεφροπάθεια και έδειξε μεγαλύτερη ελάττωση της πρωτεϊνουρίας στην ομάδα της ιρμπεσαρτάνης συγκριτικά με την αμλοδιπίνη (μείωση κατά 33% έναντι 6%). 96 Σε παρόμοιο πληθυσμό η μελέτη Reduction of Endpoints in Noninsulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) 97 αναπαρήγαγε τα ευρήματα της IDNT. Η μελέτη MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) έδειξε ότι η βαλσαρτάνη μείωσε την αλβουμινουρία σε μεγαλύτερο ποσοστό από ότι η αμλοδιπίνη σε χρονικό διάστημα έξι μηνών σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία (ποσοστό 44% έναντι 8%, p<0,001). 98 Τη σημασία 38

39 Διδακτορική διατριβή των ΑΥΑ στη διαβητική νεφροπάθεια υπογράμμισε και η μετα-ανάλυση των Siebenhofer και συν. 99 Επιπλέον, η πιο πρόσφατη μελέτη Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), η οποία περιέλαβε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών με ΣΔ τύπου 2 (4447 ασθενείς) με τουλάχιστον ένα επιπρόσθετο παράγοντα ΚΑ κινδύνου και νορμοαλβουμινουρία, έδειξε ότι η ολμεσαρτάνη επιβράδυνε την εμφάνιση μικροαλβουμινουρίας κατά 23% συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (p=0,01) ανεξάρτητα από την ΑΠ κατά την έναρξη, καθώς και το βαθμό ελάττωσης της ΑΠ, σε μια μέση τιμή χρόνου παρακολούθησης 3,2 χρόνια. 100,101 Ερμηνεύοντας τα αποτελέσματα αυτών και άλλων σημαντικών μελετών, οι κατευθυντήριες οδηγίες KDOQI για την ΑΥ στη ΧΝΝ προτείνουν τους αμεα ως φάρμακα εκλογής για τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και τους ΑΥΑ για τους ασθενείς με ΣΔ τύπου Η μελέτη Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Trial (DETAIL) είναι η μόνη μακρόχρονη μελέτη που σύγκρινε τις δύο αυτές κατηγορίες φαρμάκων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά της, οι αμεα και οι ΑΥΑ δεν διέφεραν ουσιαστικά στην επιβράδυνση της έκπτωσης του GFR σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και νεφροπάθεια. 103 Βέβαια κάποιοι περιορισμοί στο σχεδιασμό της μελέτης, όπως το μικρό μέγεθός της, ο σχετικά μικρός αριθμός ασθενών με μακροαλβουμινουρία και ο μεγάλος αριθμός ασθενών με φυσιολογικό GFR, κάνουν επισφαλή την εξαγωγή συμπερασμάτων. 39

40 Πίνακας 4 Διαβητική Νεφροπάθεια και αποκλειστές ΣΡΑ Μελέτη Πληθυσμός Κύρια τελικά σημεία Collaborative Study Group,1993 MICRO-HOPE, 2000 IRMA 2, 2001 IDNT, 2001 RENAAL, 2001 MARVAL, 2002 ΣΔ 1 (Ν=409) με πρωτεϊνουρία ΣΔ και 1 παράγοντα ΚΑ κινδύνου (Ν=3577), χωρίς κλινική πρωτεϊνουρία ΑΥ, ΣΔ 2 και μικρολευκωματινουρία (Ν=590) ΣΔ 2 και κλινικώς έκδηλη νεφροπάθεια (Ν=1715) ΣΔ 2 και νεφροπάθεια (Ν=1513) ΣΔ 2 και μικρολευκωματινουρία (N=332) Διπλασιασμός της κρεατινίνης Σύνθετος ΚΑ θάνατος, ΕΜ και ΑΕΕ Eμφάνιση πρωτεϊνουρίας Κύριο: σύνθετη έκβαση διπλασιασμού κρεατινίνης, ΤΣΧΝΑ, ολικής θνητότητας. Σύνθετη έκβαση διπλασιασμού κρεατινίνης, ΤΣΧΝΑ και ολικής θνητότητας Μεταβολές στην πρωτεϊνουρία DETAIL, 2004 ΣΔ 2 (Ν=250) Κύριο: μεταβολή στην αρχική GFR. Δευτερεύον: ΤΣΧΝΑ, ολική θνητότητα Siebenhofer et al. - Meta-analysis, 2004 (RENAAL, IDNT, LIFE) ROADMAP, 2010 ΑΥ, ΣΔ (3 μελέτες, N=4423) ΣΔ 2 και 1 παράγοντα ΚΑ κινδύνου (N=4447), χωρίς μικροαλβουμινουρία Ολική θνητότητα, ΚΑ θνητότητα, ΤΣΧΝΑ. Εμφάνιση μικροαλβουμινουρίας Χρόνος παρακολούθησης 3 χρόνια (διάμεσος τιμή) Παρέμβαση καπτοπρίλη 75mg έναντι εικονικού φαρμάκου 4,5 χρόνια ραμιπρίλη 10mg έναντι εικονικού φαρμάκου 2 χρόνια ιρμπεσαρτάνη 150mg ή 300mg έναντι εικονικού φαρμάκου 2,6 χρόνια (μέση τιμή) 3,4 χρόνια (μέση τιμή) ιρμπεσαρτάνη 300mg έναντι εικονικού φαρμάκου ή αμλοδιπίνης 10mg λοσαρτάνη mg έναντι εικονικού φαρμάκου 24 εβδομάδες Βαλσαρτάνη 80mg αμλοδιπίνη 5mg 5 χρόνια τελμισαρτάνη 80mg έναντι εναλαπρίλης 20mg > 1 χρόνο ΑΥΑ έναντι εικονικού φαρμάκου ή κλασικής αντιυπερασικής θεραπείας 3,2 χρόνια (μέση τιμή) Ολμεσαρτάνη 40mg έναντι εικονικού φαρμάκου Έκβαση RRR = 48% (p=0,007). Ελάττωσε τη συχνότητα εμφάνισης κλινικώς έκδηλης νεφροπάθειας κατά 24%. 5,2% για τα 300mg και 9,7% για τα 150mg ιρμπεσαρτάνης εξελίχθηκαν σε διαβητική νεφροπάθεια, έναντι 14,9% για το εικονικό φάρμακο. Προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (adjusted hazard ratio) για τα 300mg 0,32 (p<0,001). Η πρωτεϊνουρία ελαττώθηκε κατά 33% στην ομάδα της ιρμπεσαρτάνης συγκριτικά με 6% στην ομάδα της αμλοδιπίνης. Συγκριτικά με την αμλοδιπίνη, η ιρμπεσαρτάνη εμφάνισε RRR 23% για το κύριο τελικό σημείο (p=0,006), 37% για διπλασιασμό κρεατινίνης (p=0,001) και 23% για ΤΣΧΝΑ (p=0,07), και συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, RRR 20% για το κύριο τελικό σημείο (p=0,02), 33% για διπλασιασμό κρεατινίνης (p=0,003) και 23% για ΤΣΧΝΑ (p=0,07). RRR για το σύνθετο αποτέλεσμα 16% (p=0,02), για το διπλασιασμό της κρεατινίνης 25% (p=0,006) και για ΤΣΧΝΑ 28% (p=0,002). Η λοσαρτάνη δεν είχε σημαντική επίδραση στην ολική θνητότητα. Η βαλσαρτάνη μείωσε το ποσοστό αλβουμινουρίας κατά 44%, σε αντίθεση με την αμλοδιπίνη που το μείωσε μόνο κατά 8%. Η μέση ετήσια έκπτωση της GFR ήταν 3,7 και 3,3 ml/min/1,73m 2 για την τελμισαρτάνη και την εναλαπρίλη αντίστοιχα. Οι ΑΥΑ δεν παρουσίασαν σημαντική μείωση στην ολική και ΚΑ θνητότητα, παρουσίασαν όμως στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα στην ΤΣΧΝΑ συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο με αναλογία πιθανοτήτων (odds ratio) 0,73. Μικροαλβουμινουρία αναπτύχθηκε σε 8,2% για την ομάδα της ολμεσαρτάνης και 9,8% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση αυξήθηκε κατά 23% με την ολμεσαρτάνη (hazard ratio 0,77, p=0,01). ΚΑ=Καρδιαγγειακός. ΕΜ=Έμφραγμα του μυοκαρδίου. ΑΕΕ=Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο. RRR=Relative Risk Reduction (ελάττωση σχετικού κινδύνου). MICRO-HOPE=Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal outcomes in the HOPE study. IRMA 2=Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria study. IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. RENAAL=Reduction of Endpoints in Noninsulindependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan. MARVAL=MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan. DETAIL=Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Trial.

41 Διδακτορική διατριβή β. Μη διαβητική (υπερτασική) νεφροπάθεια Όσον αφορά την υπερτασική νεφρική νόσο, μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σημαντική ωφέλεια από τη χρήση αποκλειστών του ΣΡΑ, όπως και στη διαβητική νεφροπάθεια. Η μελέτη Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency in non-diabetic patients (ESPIRAL) σύγκρινε την επίδραση της φοσινοπρίλης και μιας διυδροπυριδίνης, της μακράς δράσης νιφεδιπίνης (gastrointestinal therapeutic system GITS), στην εξέλιξη της ΧΝΝ σε 241 υπερτασικούς μη διαβητικούς ασθενείς, που παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον τρία χρόνια. 104 Στο τέλος των τριών ετών, το 21% των ασθενών της ομάδας της φοσινοπρίλης και το 36% αυτών που ανήκαν στην ομάδα της νιφεδιπίνης εμφάνισαν τελικά νεφρικά σημεία (διπλασιασμό της κρεατινίνης ή ένταξη σε πρόγραμμα υποκατάστασης). Επιπλέον, η πρωτεϊνουρία ελαττώθηκε κατά μέσο όρο κατά 57% στην ομάδα της φοσινοπρίλης, έναντι αύξησης κατά 7% στην ομάδα της νιφεδιπίνης. Η μεγαλύτερη σε έκταση African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) που παρακολούθησε 1094 αφρο-αμερικανούς ασθενείς για 3 έως 6,4 χρόνια, έδειξε ελάττωση του κινδύνου για τη σύνθετη κλινική έκβαση στην ομάδα της ραμιπρίλης συγκριτικά με τις ομάδες της μετοπρολόλης και της αμλοδιπίνης κατά 22% (p=0,04) και 38% (p=0,004) αντίστοιχα. 105 Και στις δύο παραπάνω μελέτες ο αποκλεισμός του ΜΕΑ συσχετίστηκε με νεφροπροστατευτική δράση που ήταν ανεξάρτητη της ελάττωσης της ΑΠ. Επιπλέον, μία post-hoc ανάλυση της μελέτης Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN) έδειξε ότι η εξέλιξη της νόσου και η απάντηση στον αποκλεισμό του ΜΕΑ δεν σχετιζόταν με τη σοβαρότητα της νεφρικής ανεπάρκειας, παρότι βρέθηκε ότι η πρόληψη της ΤΣΧΝΑ είχε ισχυρή συσχέτιση με τη διάρκεια της θεραπείας (p<0,0001) και ήταν μεγαλύτερη όταν η έναρξη των αμεα γινόταν σε πιο πρώιμα στάδια. 106 Οι Hou και συν., οι οποίοι παρακολούθησαν 317 ασθενείς με μη διαβητική νεφροπάθεια για 41

42 Αναστασία Πτηνοπούλου ένα μέσο χρονικό διάστημα 3,4 ετών, έδειξαν ότι η μπεναζεπρίλη είχε προστατευτική δράση σε ασθενείς με στάδιο 4 ΧΝΑ. 107 Παρόλ αυτά, ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι, όσον αφορά την επίδραση των αμεα στο GFR και την απέκκριση καλίου, επομένως η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Τη σημασία των αμεα στην προστασία της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεγαλύτερη πρωτεϊνουρία κατά την έναρξη, επιβεβαιώνει και η μετα-ανάλυση των Jafar και συν., η οποία συμπεριέλαβε 11 μελέτες με συνολικά 1860 μη διαβητικούς νεφροπαθείς ασθενείς. 108 Επιπλέον, ο Kent και συν. προτείνουν ότι δεν υπάρχει ιδιαίτερο όφελος από τη χρήση αμεα σε μη διαβητικούς ασθενείς με πρωτεΐνη ούρων κάτω από 500mg την ημέρα, 109 ενώ η πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση των Sharma και συν. επισημαίνει την έλλειψη αποδείξεων για την αποτελεσματικότητα των αμεα και ΑΥΑ σε ασθενείς με στάδια 1 3 ΧΝΑ χωρίς ΣΔ. 110 Αξιοσημείωτο είναι ότι οι οδηγίες KDOQI για την υπέρταση δεν προτείνουν κάποια συγκεκριμένη ομάδα φαρμάκων για μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ που έχουν λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων κάτω από 200mg/g

43 Πίνακας 5 Μη Διαβητική (Υπερτασική) Νεφροπάθεια και αποκλειστές ΣΡΑ Μελέτη Πληθυσμός Κύρια τελικά σημεία ESPIRAL, 2001 ΑΥ και αύξηση κατά 25% ή τουλάχιστον κατά 0,5mg/dl στην τιμή της κρεατινίνης τα τελευταία 2 έτη (N=241) AASK, 2002 Αφρο-αμερικανοί ασθενείς με υπερτασική νεφροπάθεια (N=1094) REIN, 1997 REIN-2, 2005 Jafar et al. μεταανάλυση, 2001 Μη διαβητικοί πρωτεϊνουρικοί ασθενείς (N=352) χωρισμένοι σε δύο ομάδες ανάλογα με την αρχική πρωτεϊνουρία (1-3g/24h και 3g/24h) Μη διαβητικοί πρωτεϊνουρικοί ασθενείς (N=335) μη διαβητική νεφροπάθεια (11 μελέτες, N=1860) Διπλασιασμός της κρεατινίνης ή/και ένταξη σε πρόγραμμα υποκατάστασης Ρυθμός έκπτωσης GFR, σύνθετη έκβαση ελάττωσης της GFR 50% (ή 25 ml/min per 1,73 m 2 ) από το αρχικό, ΤΣΧΝΑ ή θάνατος. Ρύθμος έκπτωσης GFR Εμφάνιση ΤΣΧΝΑ με βάση το βαθμό ελέγχου της ΑΠ Μεταβολές στην ΑΠ και την πρωτεϊνουρία, ΤΣΧΝΑ και σύνθετη έκβαση διπλασιασμού κρεατινίνης και ΤΣΧΝΑ Χρόνος παρακολούθησης Παρέμβαση 3 χρόνια φοσινοπρίλη 10-30mg έναντι νιφεδιπίνης 30-60mg 3 6,4 χρόνια ραμιπρίλη 2,5-10mg ή αμλοδιπίνη 5-10mg ή μετοπρολόλη mg Διάμεσος τιμή 32 μήνες στην πρώτη ομάδα και 16 μήνες στη δεύτερη 3 χρόνια (διάμεσος τιμή 19 μήνες) 2,2 χρόνια (μέση τιμή) ραμιπρίλη έναντι εικονικού φαρμάκου ραμιπρίλη 2,5-5mg (με την προσθήκη φελοδιπίνης 5-10mg για την επίτευξη της ΑΠ -στόχου) α-μεα Έκβαση 21% της φοσινοπρίλης και το 36% της νιφεδιπίνης εμφάνισαν το κύριο τελικό σημείο. Η πρωτεϊνουρία ελαττώθηκε κατά μέσο όρο κατά 57% στην ομάδα της φοσινοπρίλης, έναντι αύξησης κατά 7% στην ομάδα της νιφεδιπίνης. Ελάττωση του κινδύνου για σύνθετη έκβαση κατά 22% στην ομάδα της ραμιπρίλης συγκριτικά με τη μετοπρολόλη και κατά 38% συγκριτικά με την αμλοδιπίνη. Η ραμιπρίλη ελάττωσε το ρυθμό έκπτωσης της GFR σε χρόνιους νεφροπαθείς με πρωτεϊνουρία 3g/24h σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι η ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,53 έναντι 0,88mL/min, p=0,03). Ο βαθμός ελάττωσης της πρωτεϊνουρίας στην ομάδα της ραμιπρίλης συσχετίστηκε αντιστρόφως με την ελάττωση της GFR (p = 0,035). Ο έλεγχος της ΑΠ ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες. 23% των ασθενών με χαμηλότερη ρύθμιση της ΑΠ (<130/80mmHg) και 20% αυτών με τη συνήθη ρύθμιση (διαστολική ΑΠ <90mmHg) εμφάνισαν ΤΣΧΝΑ (αναλογία κινδύνου [HR] 1,00, p=0,99). Η ρύθμιση της ΑΠ σε χαμηλότερα επίπεδα δε φαίνεται να προσφέρει επιπλέον νεφρική προστασία σε μη διαβητικούς ασθενείς. Βέβαια η διαφορά που επιτεύχθηκε στην ΑΠ ανάμεσα στις δύο ομάδες ήταν μόλις 4,1mmHg για τη συστολική και 2,8mmHg για τη διαστολική πίεση. Οι ασθενείς υπό αμεα παρουσίασαν μεγαλύτερη ελάττωση κατά μέσο όρο στη συστολική και διαστολική ΑΠ (4,5mmHg και 2,3mmHg, αντίστοιχα) και στην απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα (0,46g/d). Ο προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (adjusted relative risk) στην ομάδα των αμεα ήταν 0,69 για την ΤΣΧΝΑ και 0,70 για τη σύνθετη έκβαση. Ασθενείς με μεγαλύτερη απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα στην αρχή της μελέτης ωφελήθηκαν περισσότερο από τη θεραπεία με αμεα. Από τα δεδομένα δεν εξάγεται κάποιο συμπέρασμα για το αν το όφελος αυτό επεκτείνεται και στην περίπτωση που η πρωτεϊνουρία είναι <0,5 g/d στην αρχή της μελέτης. ESPIRAL=Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency in non-diabetic patients. AASK=African American Study of Kidney Disease and Hypertension. REIN=Ramipril Efficacy in Nephropathy.

44 Αναστασία Πτηνοπούλου γ. Συνδυασμός αμεα ΑΥΑ Βλέποντας την αποτελεσματικότητα των αμεα και των ΑΥΑ στην προστασία της νεφρικής λειτουργίας, γεννήθηκε η υπόθεση ότι ο συνδυασμός τους θα βελτίωνε ακόμα περισσότερο τα νεφρικά αποτελέσματα. Μία από τις πρώτες σχετικές μελέτες σε διαβητική νεφροπάθεια, η Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study (CALM, 2000), παρακολούθησε 199 ασθενείς με ΑΥ, ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία επί 24 εβδομάδες και έδειξε ότι η συνδυασμένη θεραπεία καντεσαρτάνης 16mg με λισινοπρίλη 20mg συσχετίστηκε με καλύτερο έλεγχο της ΑΠ και μεγαλύτερες μειώσεις στη μικροαλβουμινουρία απ' ότι η μονοθεραπεία. 111 Αντίθετα, η CALM II, η οποία σύγκρινε τον παραπάνω συνδυασμό με διπλάσια δόση λισινοπρίλης ως μονοθεραπεία (40mg) σε 75 ασθενείς για 12 μήνες, δεν έδειξε στατιστική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στην ελάττωση της συστολικής ΑΠ και της αλβουμινουρίας. 112 Επίσης, στη μελέτη Irbesartan in the Management of PROteinuric patients at high risk for Vascular Events (IMPROVE, 2007), η οποία σύγκρινε το συνδυασμό ιρμπεσαρτάνης ραμιπρίλης με τη ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία σε 405 ασθενείς για 20 βδομάδες, δεν φάνηκαν διαφορές στη μικροαλβουμινουρία, παρά την καλύτερη ρύθμιση της ΑΥ που παρατηρήθηκε στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας. 113 Την περαιτέρω μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη συνδυασμένη θεραπεία έδειξαν οι μετααναλύσεις των Jennings και συν. 114 και Kunz και συν. 115 Η ανάγκη για ασφαλέστερο προσδιορισμό των ευνοϊκών ή δυσμενών ενεργειών του συνδυασμού οδήγησε σε μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας. Η κυριότερη μελέτη για το συνδυασμό αμεα/αυα ως σήμερα είναι η μελέτη Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET, 2008), η οποία εξέτασε την επίδραση του συνδυασμού τελμισαρτάνης με ραμιπρίλη συγκριτικά με μονοθεραπείες σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική νόσο ή ΣΔ με βλάβη τελικών οργάνων, 44

45 Διδακτορική διατριβή και έδειξε μικρότερη αύξηση της αλβουμινουρίας στις ομάδες της τελμισαρτάνης (p=0,004) και της συνδυασμένης θεραπείας (p=0,001) που διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (μέση τιμή 56 μήνες). Αξιοσημείωτο είναι ότι οι περισσότεροι ασθενείς είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη και μόνο λίγοι (4%) είχαν σημαντική πρωτεϊνουρία, με αποτέλεσμα να υπάρχει ένας πολύ περιορισμένος αριθμός νεφρικών τελικών σημείων, τα οποία ήταν πιο συχνά στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας (p=0,038). Οι περιπτώσεις οξείας αιμοκάθαρσης ήταν σημαντικά πιο συχνές για τη συνδυασμένη θεραπεία συγκριτικά με τη ραμιπρίλη (p=0,02), όπως επίσης σημαντική ήταν και η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στα περιστατικά υπερκαλιαιμίας (p<0,001). 116 Η μελέτη Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA-NEPHRON-D) σύγκρινε το συνδυασμό λοσαρτάνης και λισινοπρίλης με τη λοσαρτάνη ως μονοθεραπεία σε 1448 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και σημαντική πρωτεϊνουρία με μέσο χρόνο παρακολούθησης τα 2,2 χρόνια. Η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα για λόγους ασφαλείας, καθώς παρατηρήθηκαν περισσότερα επεισόδια οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και υπερκαλιαιμίας στην ομάδα με τη συνδυασμένη θεραπεία. Εξάλλου, στον περιορισμένο χρόνο παρακολούθησης, η συνδυασμένη θεραπεία δεν φάνηκε να είχε σημαντικό όφελος όσον αφορά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου, τη θνησιμότητα ή την ΚΑ νόσο. 117 Όπως είναι εμφανές, οι παρούσες ενδείξεις δεν αποδεικνύουν ότι η συνδυασμένη θεραπεία είναι ανώτερη. Αντίθετα, μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες εκβάσεις. Οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ESH-ESC 13 και της JNC7 118, βασισμένες στα αποτελέσματα των κλινικών μελετών και μετααναλύσεων που αναδεικνύουν τη σημαντική νεφρική και καρδιαγγειακή προστασία των αποκλειστών του ΣΡΑ, προτείνουν την επιλογή τους ως αρχική θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με υπέρταση και νεφρική βλάβη, εκτός αν αντενδείκνυνται, όπως στην αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικών αρτηριών και στην κύηση. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ότι στην πλειοψηφία 45

46 Αναστασία Πτηνοπούλου των μελετών δεν περιλαμβάνονται ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με ΧΝΝ είναι λιγότερο πιθανό να έχουν πρωτεϊνουρία 119 και επομένως, δεν θα είχαν όφελος από τον αποκλεισμό του ΣΡΑ. 109 Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι είναι πιο επιρρεπείς σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια και υπερκαλιαιμία, λόγω δομικών και λειτουργικών μεταβολών χαρακτηριστικών της γήρανσης του νεφρού. 120 Με βάση αυτά τα δεδομένα αμφισβητείται η χρήση αποκλειστών του ΣΡΑ στους ηλικιωμένους. 121 Είναι γεγονός ότι το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας, όσον αφορά την αντιυπερτασική αγωγή και τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, έχει επικεντρωθεί κυρίως στους αμεα και τους ΑΥΑ. Ανάλογο ενδιαφέρον δεν υπήρξε για τις υπόλοιπες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Έτσι τα στοιχεία που είναι διαθέσιμα για την επίδραση των υπόλοιπων κατηγοριών στο νεφρό είναι πολύ λιγότερα. 2. Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (ΑΔΑ) χρησιμοποιούνται τόσο στην αντιμετώπιση της υπέρτασης όσο και στη στηθάγχη και τις αρρυθμίες. Διακρίνονται στις διυδροπυριδίνες, όπως είναι η αμλοδιπίνη, η φελοδιπίνη, η νιφεδιπίνη κ.ά., και στις μη-διυδροπυριδίνες, όπως η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη. Οι διυδροπυριδίνες είναι κατά κύριο λόγο περιφερικά αγγειοδιασταλτικά, ενώ οι μη-διυδροπυριδίνες έχουν και κεντρική καρδιοπροστατευτική δράση, ελαττώνουν τον καρδιακό ρυθμό και τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, και ονομάζονται αλλιώς καρδιοεκλεκτικοί ΑΔΑ. Οι δίαυλοι ασβεστίου εντοπίζονται στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων και στα μυοκαρδιακά κύτταρα. Στο νεφρικό αγγειακό και σωληναριακό ιστό ανευρίσκονται L-, T-, N-, και P/Q-δίαυλοι ασβεστίου. 122 Είναι ετερογενώς κατανεμημένοι στα νεφρικά αρτηριόλια και ο αποκλεισμός τους προκαλεί διαφορετικές δράσεις στη νεφρική μικροκυκλοφορία. Στην πλειοψηφία τους, 46

47 Διδακτορική διατριβή οι ΑΔΑ αποκλείουν τους L-διαύλους. Οι πρώτης γενιάς ΑΔΑ, όπως η νιφεδιπίνη, δρουν αποκλειστικά στους L-διαύλους και προκαλούν διαστολή κυρίως του προσαγωγού αρτηριδίου, προκαλώντας έτσι σπειραματική υπέρταση, με αποτέλεσμα βλάβη στη νεφρική μικροκυκλοφορία. Θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι η καλή ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να εξουδετερώσει αυτόν τον κίνδυνο, όμως οι Griffin και συν., σε πειραματική μελέτη με μοντέλα εναπομείναντος νεφρού, σύγκριναν τους L-εκλεκτικούς ΑΔΑ με τους Τ-εκλεκτικούς και βρήκαν ότι και οι δύο κατηγορίες έχουν αρνητικές επιδράσεις στη σπειραματοσκλήρυνση, παρά τη σημαντική ελάττωση της ΑΠ, λόγω των επιβλαβών επιδράσεων στη νεφρική αυτορρύθμιση. 123 Αντίθετα, οι νεότεροι διυδροπυριδινικοί ΑΔΑ, όπως εφονιδιπίνη, 124,125 μανιδιπίνη, 126,127 μπενιδιπίνη 128 (κυκλοφορούν κυρίως στις Ασιατικές χώρες), δρουν τόσο στους Τ όσο και στους L-διαύλους και προκαλούν αγγειοδιαστολή τόσο των προσαγωγών όσο και των απαγωγών αρτηριολίων. Επιπρόσθετα, αναφέρεται ότι οι αναστολείς Τ-διαύλων ασκούν ανασταλτική δράση στις φλεγμονώδεις διεργασίες και την έκκριση ρενίνης, 122 ενώ περιορίζουν το οξειδωτικό στρες. 128 Φαίνεται, επομένως, πως οι ΑΔΑ που δρουν τόσο στους L όσο και στους Τ-διαύλους ασκούν μεγαλύτερη νεφροπροστατευτική δράση. Αυτό επιβεβαιώνεται από τη μελέτη των Abe και συν., όπου η μπενιδιπίνη είχε μεγαλύτερη αντιπρωτεϊνουρική δράση απ' ότι η αμλοδιπίνη σε χρόνιους νεφροπαθείς ασθενείς 3 ου -5 ου σταδίου που ήταν ήδη σε μέγιστη αγωγή με αναστολείς του ΣΡΑ, 129 και από τη μελέτη των Ohta και συν., η οποία έδειξε ότι η αντιπρωτεϊνουρική δράση της μπενιδιπίνης ήταν ανεξάρτητη από την αντιυπερτασική της δράση. 130 Μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, οι οποίες στην πλειοψηφία τους σύγκριναν διυδροπυριδινικούς ΑΔΑ με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων, έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα των ΑΔΑ στην ελάττωση της ΑΠ. Η μελέτη Valsartan Long-term Use Evaluation (VALUE) σύγκρινε την αμλοδιπίνη με τη βαλσαρτάνη, 131 η Intervention as a 47

48 Αναστασία Πτηνοπούλου Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) σύγκρινε τη νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσμευσης με το συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης αμιλορίδης, 132 η Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) σύγκρινε τη νιτρενδιπίνη με εικονικό φάρμακο 133 και η μελέτη International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST) έδειξε ότι η θεραπεία βασισμένη στη βεραπαμίλη ήταν το ίδιο αποτελεσματική στην ελάττωση της ΑΠ όσο και η ατενολόλη. 134 Η INSIGHT έδειξε επιπλέον ότι η νιφεδιπίνη ήταν πιο νεφροπροστατευτική, καθώς στην ομάδα των διουρητικών παρατηρήθηκε μικρή αλλά στατιστικά σημαντική διαφορά στην ελάττωση της GFR, συγκριτικά με τη νιφεδιπίνη. Ακόμα, σε post-hoc ανάλυση της μελέτης SYST-EUR για νεφρικές εκβάσεις παρατηρήθηκε ότι η συχνότητα εμφάνισης ήπιας νεφρικής ανεπάρκειας ελαττώθηκε κατά 64% (p=0,04) στην ομάδα του ΑΔΑ και η πρωτεϊνουρία κατά 33% (p=0,03). Μάλιστα, η πρωτεϊνουρία ελαττώθηκε περισσότερο στους διαβητικούς ασθενείς, 71% συγκριτικά με 20% στους μη διαβητικούς, ενώ στους ασθενείς που είχαν πρωτεϊνουρία από την αρχή της μελέτης η κρεατινίνη ορού ελαττώθηκε σημαντικά (p<0,001). 135 Αντίθετα με τα παραπάνω, στη μελέτη Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) φάνηκε ότι η αμλοδιπίνη ελάττωσε τη συστολική ΑΠ λιγότερο από τη χλωροθαλιδόνη (υψηλότερη κατά 0,8mmHg, p=0,03). Ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης ΤΣΧΝΑ μεταξύ χλωροθαλιδόνης και αμλοδιπίνης, οι καμπύλες για την κρεατινίνη ορού προτείνουν μικρότερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας στην ομάδα της αμλοδιπίνης. 136 Σε post-hoc ανάλυση της ίδιας μελέτης για τη νεφρική έκβαση δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συχνότητα ανάπτυξης ΤΣΧΝΑ ή 50% έκπτωσης του GFR μεταξύ αμλοδιπίνης, λισινοπρίλης και χλωρθαλιδόνης σε υπερτασικούς ασθενείς με ελαττωμένο GFR. 137 Μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα δείχνουν ότι οι μηδιυδροπυριδίνες ελαττώνουν την πρωτεϊνουρία περισσότερο από τις 48

49 Διδακτορική διατριβή διυδροπυριδίνες σε υπερτασικούς ασθενείς, διαβητικούς και μη διαβητικούς. Έτσι, οι Bakris και συν. σε συστηματική ανασκόπηση που περιέλαβε 28 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΑΥ και πρωτεϊνουρία έδειξαν ότι υπήρχε 2% αύξηση της πρωτεϊνουρίας για τις διυδροπυριδίνες, ενώ για τις μη-διυδροπυριδίνες υπήρχε 30% ελάττωση. 138 Απ' την άλλη, στη μελέτη Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), που έγινε σε ασθενείς με ΑΥ και ΣΔ τύπου 2, ενώ παρατηρήθηκε ελάττωση της μικρολευκωματινουρίας υπό το συνδυασμό βεραπαμίλης με τραντολαπρίλη, δεν φάνηκε η προσθήκη της βεραπαμίλης να βελτιώνει σημαντικά τα νεφρικά αποτελέσματά της αναστολής του ΣΡΑ με την τραντολαπρίλη. 139,140 Επιπλέον, στη μελέτη Verapamil Versus Amlodipine in Nondiabetic Nephropathies Treated with Trandolapril (VVANNTT), η οποία έγινε σε ασθενείς με μη-διαβητική νεφροπάθεια που είχαν πρωτεϊνουρία και ήταν υπό αγωγή με αμεα, η προσθήκη είτε μη-διυδροπυριδινικού ή διυδροπυριδινικού ΑΔΑ δεν άλλαξε σημαντικά την εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας. 141 Λόγω της χημικής τους ετερογένειας, οι ΑΔΑ διαφέρουν ως προς την επίδρασή τους στην πρωτεϊνουρία και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Αξίζει να σημειωθεί, πως οι ΑΔΑ με βραχεία δράση, προκαλούν αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ και διέγερση του ΣΡΑ, λόγω της οξείας περιφερικής αγγειοδιαστολής, ενώ οι ΑΔΑ με μακρό χρόνο δράσης μπορεί να είναι χρήσιμοι σε ασθενείς με ΧΝΝ που ανήκουν στους non-dippers, δηλαδή ελαττώνουν λιγότερο από 10% την ΑΠ τους κατά τη διάρκεια της νύχτας Αποκλειστές β-υποδοχέων Η συμμετοχή του ΣΝΣ στη ρύθμιση της ΑΠ αναλύθηκε παραπάνω. Η προπανολόλη αποτελεί κλασική ουσία της ομάδας των β-αποκλειστών και μαζί με την καρβεδιλόλη και τη λαβεταλόλη ανήκουν στους μη εκλεκτικούς β-αποκλειστές, δηλαδή δρουν τόσο στους β1 όσο και στους β2 υποδοχείς. 49

50 Αναστασία Πτηνοπούλου Στους β1- ή καρδιο-εκλεκτικούς αποκλειστές ανήκουν η μετοπρολόλη, η ατενολόλη και η νεμπιβολόλη. Οι β-αποκλειστές παρουσιάζουν ετερογένεια ως ομάδα φαρμάκων και περιλαμβάνουν ουσίες που εμφανίζουν αξιοσημείωτες πρόσθετες δράσεις. Έτσι, η καρβεδιλόλη και η λαβεταλόλη αποκλείουν επιπλέον τους α1-υποδοχείς, με αποτέλεσμα να μπλοκάρουν την αντιδραστική αγγειοσύσπαση και να ασκούν αγγειοδιασταλτική δράση. 143 Ακόμα, αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ μπορούν να ελαττώσουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και να αυξήσουν τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης, σε αντίθεση με τους υπόλοιπους β-αποκλειστές Η καρβεδιλόλη και η νεμπιβολόλη εμφανίζουν αντιοξειδωτική δράση, προστατεύοντας το ενδοθήλιο από το αυξημένο οξειδωτικό στρες που παρατηρείται στη ΧΝΝ Η δράση τους αυτή μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της μικροαλβουμινουρίας. 150,151 Αγγειοδιασταλτικά δρα και η νεμπιβολόλη απελευθερώνοντας μονοξείδιο του αζώτου. 152 Εξάλλου, οι β- αποκλειστές προκαλούν ελάττωση της έκκρισης ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή. Οι νεότεροι β-αποκλειστές καρβεδιλόλη και νεμπιβολόλη με την αγγειοδιασταλτική και αντιοξειδωτική τους δράση φαίνεται να έχουν περισσότερο ευεργετικά αποτελέσματα, καθώς ελαττώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ενώ έχουν ουδέτερες μεταβολικά δράσεις, και μπορούν να χορηγηθούν με περισσότερη ασφάλεια για τη ρύθμιση της ΑΠ στους ασθενείς με ΧΝΝ. 153 Παρόλ αυτά οι β-αποκλειστές χρησιμοποιούνται σε μικρό βαθμό, πιθανότατα λόγω του φόβου των ανεπιθύμητων επιδράσεών τους. 154 Μία μελέτη της βάσης δεδομένων USRDS, όσον αφορά τη νοσηρότητα και τη θνητότητα στην αιμοκάθαρση, έδειξε ότι μόνο το 20% των ασθενών αυτών λάμβαναν θεραπεία με β-αποκλειστή. 155 Παρόμοια τάση παρατηρείται και στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ΧΝΝ. 156 Είναι γνωστό ότι οι κλασικοί β- αποκλειστές (προπανολόλη, ατενολόλη, μετοπρολόλη) ελαττώνουν τον GFR και τη νεφρική ροή αίματος, καθώς ελαττώνουν την καρδιακή παροχή, ενώ 50

51 Διδακτορική διατριβή αυξάνουν την περιφερική αγγειοσύσπαση μέσω των α1 υποδοχέων που μένουν ακάλυπτοι. 157 Επιπλέον, οι β-αποκλειστές μπορούν να προκαλέσουν βρογχόσπασμο, υπερκαλιαιμία, επηρεάζουν το λιπιδαιμικό προφίλ, μειώνουν την υπογλυκαιμική δράση της ινσουλίνης και καλύπτουν τα σημεία υπογλυκαιμίας (τρόμος, ταχυκαρδία). Πώς όμως συγκρίνονται οι β-αποκλειστές με τις υπόλοιπες κατηγορίες φαρμάκων, όσον αφορά τη νεφρική προστασία; Η μελέτη AASK έδειξε ότι η ραμιπρίλη ελάττωσε την εξέλιξη την υπερτασικής νεφρικής νόσου σε μεγαλύτερο βαθμό απ' ότι η μετοπρολόλη ή η αμλοδιπίνη, όμως οι ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με μετοπρολόλη είχαν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ΤΣΧΝΑ ή θανάτου συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν αγωγή με αμλοδιπίνη. 105 Μία μεγάλης έκτασης μετα-ανάλυση, η οποία έγινε το 2005 και συμπεριέλαβε 13 κλινικές μελέτες που σύγκριναν β-αποκλειστή με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα και 7 μελέτες που σύγκριναν β-αποκλειστή με εικονικό φάρμακο, έδειξε 16% αύξηση των εγκεφαλικών επεισοδίων και 3% της συνολικής θνησιμότητας με τους β-αποκλειστές συγκριτικά με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών. 158 Με βάση τα αποτελέσματα αυτά οι β- αποκλειστές αμφισβητήθηκαν ως φάρμακα πρώτης εκλογής στην υπέρταση. 159 Δυστυχώς δεν υπάρχουν πολλές μελέτες για τα νεφρικά αποτελέσματα από τη μακροχρόνια χρήση των β-αποκλειστών. Η σημασία όμως της ενεργοποίησης του ΣΝΣ στην παθογένεια της υπέρτασης και της ΧΝΝ, καθώς και η αυξημένη ΚΑ θνησιμότητα και θνητότητα στους ασθενείς με ΧΝΑ, δικαιολογεί τη χρήση των β-αποκλειστών, ιδιαίτερα των νεότερων αγγειοδιασταλτικών ουσιών, ως επικουρική θεραπεία στη ΧΝΝ που μπορεί να προσφέρει παράλληλα καρδιοπροστασία. 51

52 Αναστασία Πτηνοπούλου 4. Διουρητικά Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας οδηγεί στην κατακράτηση νατρίου και νερού, αυξάνοντας έτσι τον εξωκυττάριο όγκο και κατά συνέπεια την ΑΠ. Τα διουρητικά φάρμακα επομένως έχουν κύρια θέση στη ρύθμιση της ΑΠ στους ασθενείς με ΧΝΝ, καθώς βοηθούν στη μείωση του εξωκυττάριου όγκου. 160,161 Τα διουρητικά διακρίνονται στα θειαζιδικά, όπως η χλωροθειαζίδη και η χλωροθαλιδόνη, στα διουρητικά της αγκύλης, όπως η φουροσεμίδη, τα καλιοσυντηρητικά, στα οποία περιλαμβάνεται η αμιλορίδη, και στους ανταγωνιστές αλδοστερόνης, οι οποίοι θα αναφερθούν παρακάτω. Τα θειαζιδικά διουρητικά, ιδιαίτερα η χλωροθαλιδόνη, έχουν μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από ότι τα διουρητικά της αγκύλης. Χρησιμοποιούνται σε ανεπίπλεκτη ΑΥ και στα αρχικά στάδια ΧΝΑ (GFR>50ml/min), ενώ τα διουρητικά της αγκύλης χορηγούνται σε πιο προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30ml/min), καθώς και σε οξείες καταστάσεις. 102 Ο χρόνος ημίσειας ζωής των διουρητικών, ιδιαίτερα των διουρητικών της αγκύλης, είναι σχετικά βραχύς. Αυτό σημαίνει κλινικά ότι η διουρητική δράση εξαφανίζεται πολύ γρήγορα, με αποτέλεσμα η επαναρρόφηση του νατρίου να αυξάνεται και να μηδενίζεται το κέρδος από την προηγηθείσα νατριούρηση (rebound phenomenon). Το φαινόμενο αυτό μπορεί να ξεπεραστεί με τη χορήγηση των διουρητικών σε διαιρεμένες δόσεις στη διάρκεια της ημέρας. 162,163 Αξίζει να τονιστεί ότι η χορήγηση διουρητικών σε αυξημένες δόσεις μπορεί να προκαλέσει αυξημένη διούρηση με αποτέλεσμα υποογκαιμία, υπόταση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, όπως υπονατριαιμία και υποκαλιαιμία, και τελικά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Συχνός είναι ο συνδυασμός διουρητικού με αμεα για την αποφυγή διαταραχών του καλίου. Ο συνδυασμός όμως αυτός μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη νεφρική λειτουργία. 52

53 Διδακτορική διατριβή Διάφορες μελέτες έχουν δείξει τη σημασία των διουρητικών για τη ΧΝΝ. Στη μελέτη των De Nicola και συν., όπου διερευνήθηκε ο βαθμός ελέγχου και θεραπείας της ΑΥ σε 1200 ασθενείς με ΧΝΑ από την Ιταλία, φάνηκε ότι παρότι το 70% των ασθενών λάμβαναν αντιυπερτασική αγωγή με πολλαπλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων αναστολέων του ΣΡΑ, η ΑΠ ελεγχόταν μόνο στο 12% των περιπτώσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα διουρητικά χορηγούνταν στη μειοψηφία των ασθενών (37%) και σε ανεπαρκείς δόσεις στις μισές περιπτώσεις. 164 Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι το κύριο εμπόδιο για την καλή ρύθμιση της ΑΠ ήταν πιθανόν ο ανεπαρκής έλεγχος του εξωκυττάριου όγκου. Επιπλέον, στη μελέτη των Abe και συν. φάνηκε να έχει νεφροπροστατευτική δράση η προσθήκη χαμηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με ΑΥ και ΧΝΑ 3ου 4ου σταδίου, στους οποίους η ΑΠ δεν ρυθμιζόταν ικανοποιητικά παρά τον εντατικό αποκλεισμό του ΣΡΑ με μέγιστη συνιστώμενη δόση ΑΥΑ και αμεα, καθώς ελάττωσε σημαντικά την ΑΠ, ενώ ελαττώθηκε σημαντικά και ο λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης στα ούρα. 161 Επιπλέον, η μελέτη ALLHAT έδειξε ότι η χλωροθαλιδόνη μείωνε τη συστολική ΑΠ περισσότερο από ότι η αμλοδιπίνη και η λισινοπρίλη, ενώ στην post-hoc ανάλυση βρέθηκε ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ΤΣΧΝΑ μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. 137 Η χρήση των διουρητικών ως μονοθεραπεία έχει αμφισβητηθεί. Ενώ προτείνεται ως θεραπεία πρώτης εκλογής από τις Ευρωπαϊκές 13 και Αμερικάνικες 118 οδηγίες για την υπέρταση, 165 υπάρχουν ερευνητές που αμφιβάλλουν για αυτήν την άποψη. 166 Οι αντιρρήσεις βασίζονται στο γεγονός ότι η ενεργοποίηση του ΣΡΑ από τα διουρητικά, καθώς και οι διαταραχές στο μεταβολισμό του σακχάρου και των λιπιδίων 167,168 που αυτά προκαλούν, έχουν τελικά αρνητικές καρδιαγγειακές επιπτώσεις. Διάφορες μελέτες ως 53

54 Αναστασία Πτηνοπούλου τώρα έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα όταν αυτά συνδυάζονται με β-αποκλειστές, ελαττώνει την ανοχή στη γλυκόζη και αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης πρωτοεμφανιζόμενου ΣΔ. Παραδείγματα τέτοιων μελετών αποτελούν η μελέτη Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE), 169 η μελέτη INSIGHT 132 και η μελέτη Captopril Prevention Project (CAPPP). 170 Εξάλλου, οι Hawkins και Houston, συνθέτοντας τα στοιχεία από διαφορετικές εθνικές βάσεις δεδομένων των ΗΠΑ, για τη δεκαετία , με την τεχνική συγχώνευσης δεδομένων, συμπέραναν ότι η αυξανόμενη χρήση διουρητικών σχετιζόταν άμεσα με την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ΤΣΧΝΑ με μια χρονική υστέρηση δύο ετών. 171 Είναι γεγονός ότι υπάρχει σημαντική έλλειψη στην ιατρική βιβλιογραφία μελετών που να αναλύουν τη μεσοπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη επίδραση των διουρητικών στη νεφρική λειτουργία. Οι ως τώρα μελέτες έχουν περιορισμένη χρονική διάρκεια και ίσως τα μακροχρόνια αποτελέσματα της χρήσης των διουρητικών να είναι διαφορετικά από αυτά που αναπαράγονται στις συνθήκες των μελετών. Όμως ο έλεγχος της κατακράτησης υγρών παραμένει το πιο σημαντικό κλειδί στην αντιμετώπιση της ΑΥ σε ασθενείς με ΧΝΑ, και αυτό κατά κύριο λόγο δεν μπορεί να επιτευχθεί χωρίς την προσθήκη διουρητικού. 5. Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Παρότι οι αμεα και οι ΑΥΑ καταστέλλουν το ΣΡΑ, έχει φανεί ότι δεν ελέγχουν επαρκώς τα επίπεδα αλδοστερόνης στο αίμα, λόγω του φαινομένου διαφυγής της αλδοστερόνης με τη χρήση τους. 172 Επομένως, η χρήση των ανταγωνιστών αλδοστερόνης (ΑΑ) μπορεί να ενισχύσει την αντιυπερτασική θεραπεία. 173 Διακρίνονται στους μη-εκλεκτικούς, σπιρονολακτόνη, με την οποία υπάρχει μεγαλύτερη εμπειρία στην εφαρμογή της, καθώς κυκλοφορεί περισσότερα χρόνια, και τους εκλεκτικούς, επλερενόνη. Όπως φάνηκε, και οι 54

55 Διδακτορική διατριβή δύο αυτές ουσίες ελαττώνουν την αλβουμινουρία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Οι Rossing και συν. έδειξαν ότι 25mg σπιρονολακτόνη, όταν προστέθηκαν σε μέγιστη δόση ενός αμεα ή ΑΥΑ είχαν ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση κατά 33% (p<0,001) της αλβουμινουρίας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και νεφροπάθεια. 174 Επιπλέον, οι Epstein και συν. έδειξαν ότι η προσθήκη επλερενόνης mg σε αγωγή με αμεα σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και νεφροπάθεια, οδήγησε σε ελάττωση της αλβουμινουρίας κατά 41% (p<0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 175 Από την άλλη μεριά, σημαντική παρενέργεια είναι η υπερκαλιαιμία, η οποία μπορεί να επιταθεί από τη συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, το ΣΔ, τη σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, τη μεγάλη ηλικία και την ταυτόχρονη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων. Οι ΑΑ δεν συνιστώνται όταν η κρεατινίνη ορού είναι πάνω από 2,5mg/dl, η κάθαρση κρεατινίνης είναι χαμηλότερη από 30ml/min ή το κάλιο ορού είναι πάνω από 5mmol/L. 118,176 Δυστυχώς δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν άμεσα τους μη-εκλεκτικούς με τους εκλεκτικούς ΑΑ, όπως δεν υπάρχουν και μελέτες που να αξιολογούν μακροχρόνια την νεφρική εξέλιξη με προσθήκη ΑΑ σε άλλους αποκλειστές του ΣΡΑ. 177 Επομένως, η προσθήκη των ΑΑ δεν μπορεί ακόμα να προταθεί ως συνήθης επιλογή σε ασθενείς με ΧΝΝ. 6. Αποκλειστές α-υποδοχέων Οι α-αδρενεργικοί αποκλειστές αποκλείουν τους α1-υποδοχείς αναστέλλοντας έτσι την αγγειοσύσπαση που προκαλεί το ΣΝΣ μέσω της νοραδρεναλίνης και προκαλούν αγγειοδιαστολή, μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και ελάττωση της ΑΠ. Στην ομάδα των α-αδρενεργικών αποκλειστών ανήκουν η δοξαζοσίνη, η τεραζοσίνη και η πραζοσίνη. Από την έρευνα που έχει γίνει μέχρι σήμερα δεν φάνηκε να προσφέρουν κάποιο ιδιαίτερο όφελος στην προστασία από τον καρδιαγγειακό και το νεφρικό κίνδυνο. Όπως έδειξε η ALLHAT, τόσο τα καρδιαγγειακά όσο και τα νεφρικά 55

56 Αναστασία Πτηνοπούλου τελικά σημεία δεν μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα του α-αποκλειστή (δοξαζοσίνη) συγκριτικά με την ομάδα του διουρητικού στους ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων και αυτών χωρίς ΣΔ (σχετικός κίνδυνος [relative risk, RR] 1,18). 178 Οι α-αποκλειστές στερούνται δυσμενών μεταβολικών επιδράσεων, αλλά δεν είναι τόσο ισχυρά αντιυπερτασικά φάρμακα, ιδιαίτερα ως μονοθεραπεία, γι' αυτό και δεν χρησιμοποιούνται συχνά σήμερα. Μπορούν όμως να εφαρμοστούν σε συνδυασμό με άλλες ουσίες σε νεφροπαθείς που παρουσιάζουν ανθεκτική υπέρταση. 179 Εκτός από τις αγγειοδιασταλτικές τους ιδιότητες, χαλαρώνουν επίσης τις λείες μυϊκές ίνες (αυχένας ουροδόχου κύστης και ουρήθρα) και χρησιμοποιούνται στην καλοήθη υπερτροφία προστάτη. Η γνωστότερη ανεπιθύμητη ενέργειά τους είναι η απότομη εμφάνιση ορθοστατικής υπότασης μετά την πρώτη δόση (first dose effect), κάτι το οποίο μπορεί να αποφευχθεί αν γίνει έναρξη της αγωγής με χαμηλή δοσολογία. Άλλες γνωστές παρενέργειες είναι η κεφαλαλγία, η ξηρότητα στόματος, η καταβολή και η αδυναμία. Οι παρενέργειες αυτές έχουν ελαττωθεί με τις καινούργιες μορφές. 7. Κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά φάρμακα Τα κεντρικώς δρώντα φάρμακα, όπως η κλονιδίνη, η α-μεθυλντόπα και η νεότερη μοξονιδίνη, διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και δρουν κεντρικά ενεργοποιώντας τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς, στο αγγειοκινητικό κέντρο στο στέλεχος του εγκεφάλου και στον υποθάλαμο, ελαττώνοντας το συμπαθητικό τόνο, με αποτέλεσμα πτώση στην ΑΠ, την καρδιακή συχνότητα και την καρδιακή παροχή. 180 Δρουν επίσης περιφερικά, ελαττώνοντας τις περιφερικές αντιστάσεις. Δεν έχουν δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις, ενώ οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι ξηροστομία, αίσθημα ζάλης, κόπωση, κατευναστική δράση και υπνηλία. Η απότομη διακοπή της κλονιδίνης, και σε μικρότερο βαθμό της μονοξιδίνης 56

57 Διδακτορική διατριβή και της guanfacine, σχετίζεται με το γνωστό φαινόμενο διακοπής ή στέρησης, που οφείλεται στην επανεργοποίηση του ΣΝΣ και χαρακτηρίζεται από ανησυχία, εφίδρωση, τρόμο, αίσθημα παλμών, πονοκέφαλο και αναπηδώσα αύξηση της ΑΠ. Η μονοξιδίνη και η ριλμενιδίνη, από τις νεότερες ουσίες της ομάδας αυτής, έχουν περισσότερο εκλεκτική δράση στους υποδοχείς Ι1-ιμιδαζολίνης (στον πλάγιο δικτυωτό πυρήνα), εμφανίζοντας έτσι σε μικρότερο βαθμό τις ανεπιθύμητες ενέργειες των κεντρικώς δρώντων αντιυπερτασικών. 181 Παρότι δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με την επίδραση των κεντρικώς δρώντων αντιυπερτασικών στη ΧΝΑ, αποδεικνύονται χρήσιμα φάρμακα ως πρόσθετη αγωγή στις περιπτώσεις ανθεκτικής υπέρτασης που συχνά παρατηρούνται στη ΧΝΝ. 8. Αναστολείς ρενίνης Η πιο πρόσφατη κατηγορία των αναστολέων του ΣΡΑ είναι οι αναστολείς ρενίνης (ΑΡ), οι οποίοι αναστέλλουν τη σύζευξη της ρενίνης με το αγγειοτενσινογόνο. Η ιδέα της αναστολής της ρενίνης για τον έλεγχο της ΑΥ, μπλοκάροντας την οδό του ΣΡΑ στο σημείο ενεργοποίησής του, είναι πολύ ελκυστική, καθώς η αντίδραση ρενίνης αγγειοτενσινογόνου είναι το πρώτο βήμα για την παραγωγή της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ο πρώτος εμπορικά διαθέσιμος αναστολέας ρενίνης είναι η αλισκιρένη. 182 Η αλισκιρένη ελαττώνει τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και τη δραστικότητα ρενίνης πλάσματος (plasma renin activity PRA), χωρίς να προκαλεί αντιρροπιστική αύξηση σε PRA, αγγειοτενσίνη I και αγγειοτενσίνη II, όπως παρατηρείται με τους αμεα και ΑΥΑ, 183 και είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή για την ελάττωση της ΑΠ, τόσο στο γενικό πληθυσμό των υπερτασικών ασθενών, όσο και σε ειδικές ομάδες ασθενών, όπως οι παχύσαρκοι. Μελέτες σε μοντέλα ζώων έχουν δείξει ότι η αλισκιρένη έχει νεφροπροστατευτικές, καρδιοπροστατευτικές και αντι-αθηροσκληρωτικές ιδιότητες που είναι πιθανόν ανεξάρτητες από τη μείωση της ΑΠ

58 Αναστασία Πτηνοπούλου Ενθαρρυντικά φάνηκαν να είναι τα αποτελέσματα για την ελάττωση της πρωτεϊνουρίας σε διαβητικούς ασθενείς, σύμφωνα με τη μελέτη Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes trial (AVOID). Στη μελέτη αυτή συγκρίνεται ο συνδυασμός αλισκιρένης/λοσαρτάνης με τη λοσαρτάνη ως μονοθεραπεία, σε 599 υπερτασικούς ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και νεφροπάθεια, για χρονικό διάστημα 6 μηνών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά της, στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας παρατηρήθηκε κατά 20% μεγαλύτερη ελάττωση της πρωτεϊνουρίας συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες στις δύο ομάδες. 185 Παρόλ αυτά, η μεγαλύτερη σε διάρκεια Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE) τερματίστηκε πρόωρα, όταν η ενδιάμεση επανεξέταση των δεδομένων ύστερα από μήνες έδειξε αυξημένο κίνδυνο για μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια, νεφρικές επιπλοκές, υπερκαλιαιμία και υπόταση σε ασθενείς που έπαιρναν αλισκιρένη σε συνδυασμό με έναν αμεα ή ΑΥΑ Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης-1 Στην έρευνα για την αντιμετώπιση της ΑΥ έχουν χρησιμοποιηθεί τα τελευταία χρόνια τόσο εκλεκτικοί ανταγωνιστές ΕΤ-Α υποδοχέων, όσο και μη εκλεκτικοί. Οι εκλεκτικοί ΕΤ-Α ανταγωνιστές φαίνεται να υπερτερούν από τους μη εκλεκτικούς, καθώς έτσι δεν καταργείται η ευεργετική δράση των ΕΤ-Β υποδοχέων. 187 Σε μελέτες που έχουν γίνει, τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, βρέθηκε ότι ελαττώνουν την ΑΠ, λόγω νεφρικής αγγειοδιαστολής, ενώ, επιπλέον, ελαττώνουν τη φλεγμονή, την ίνωση και την πρωτεϊνουρία. Χορήγηση σε ζώα έδειξε πως οι ΕΤ-Α ανταγωνιστές όταν συνδυάζονται με αμεα δρουν συνεργικά στην προστασία του ενδοθηλίου. 188 Στη διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη των Weber και συν., η οποία συμπεριέλαβε 379 ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, φάνηκε ότι η ουσία darusentan (εκλεκτικός ανταγωνιστής των ΕΤΑ υποδοχέων) πρόσφερε 58

59 Διδακτορική διατριβή πρόσθετη ελάττωση της ΑΠ. 189 Επιπλέον, οι Wenzel και συν. παρακολούθησαν 286 ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια, μακροαλβουμινουρία και ΑΥ για 12 εβδομάδες, και έδειξαν σημαντική μείωση στην αλβουμινουρία στην ομάδα όπου προστέθηκε η ουσία avosentan (μη εκλεκτικός ανταγωνιστής) στην ήδη χορηγούμενη αγωγή με αμεα ή ΑΥΑ. 190 Και στις δύο μελέτες κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κατακράτηση υγρών, ενώ ως σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια των ανταγωνιστών υποδοχέων ενδοθηλίνης έχει αναφερθεί η δοσοεξαρτώμενη ηπατοτοξικότητα. Οι ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης έχουν εγκριθεί και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης, 191 οι διαθέσιμες όμως μελέτες για την ΑΥ και ΧΝΑ είναι ακόμα ανεπαρκείς Μη φαρμακευτικές επεμβατικές μέθοδοι Τα τελευταία χρόνια έχει συζητηθεί αρκετά η εφαρμογή επεμβατικών μεθόδων στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής ΑΥ, όπως η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση και η διέγερση καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων. Η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση βασίζεται στη γνώση ότι η ενεργοποίηση του ΣΝΣ και η επίδρασή του στη λειτουργία των νεφρών παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και τη διατήρηση της ΑΥ. Στους νεφρούς υπάρχουν δύο δίκτυα νευρικών ινών, οι προσαγωγές και οι απαγωγές. Αυτές εκτείνονται κατά μήκος της επιφάνειας της νεφρικής αρτηρίας. Η αρχή της νεφρικής απονεύρωσης βασίζεται στην καταστροφή των ινών αυτών μέσω καυτηριασμού με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων. Η μέθοδος αυτή φάνηκε να οδηγεί σε σημαντικές μειώσεις της ΑΠ σε περιπτώσεις ανθεκτικής ΑΥ. 193 Ενδιαφέρον έχει επίσης ότι φάνηκε να έχει θετικά αποτελέσματα και σε επιλεγμένους ασθενείς με ΧΝΑ σταδίου Τα αποτελέσματα όμως αυτά δεν φάνηκε να επιβεβαιώνονται στη συνέχεια. 59

60 Αναστασία Πτηνοπούλου Έτσι, η μελέτη Symplicity Hypertension 3, που ήταν τυχαιοποιημένη τυφλή μελέτη, δεν κατάφερε να δείξει σημαντική μείωση στη ΣΑΠ σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου έξι μήνες μετά τη νεφρική απονεύρωση, παρά τη συνεχιζόμενη εντατική φαρμακευτική θεραπεία. 195 Στη θεραπεία διέγερσης καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων δοκιμάστηκε επίσης μια συσκευή, η οποία αποτελείται από μια γεννήτρια παραγωγής ερεθισμάτων, ηλεκτρόδια μεταφοράς και πλάκες επαφής με τα καρωτικά σωμάτια, και διεγείρει τους καρωτιδικούς τασεοϋποδοχεις, με στόχο τη μείωση της πίεσης. Τα πρώτα αποτελέσματα έδειξαν μείωση της ΑΠ σε ασθενείς με ανθεκτική ΑΥ, παρόλ' αυτά υπάρχει έλλειψη μακροχρόνιων μελετών με ικανοποιητικό αριθμό ασθενών ώστε να βγουν ασφαλή συμπεράσματα προς το παρόν

61 Διδακτορική διατριβή ΣΤ. Μέθοδοι ανάλυσης δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία υπέρτασης 1. Χαρακτηριστικά δεδομένων από ιατρεία υπέρτασης Ο κύριος στόχος της αντιυπερτασικής θεραπείας είναι η ρύθμιση της ΑΠ. Όπως όμως αναπτύχθηκε παραπάνω, κάθε κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων δρα με ιδιαίτερο μηχανισμό και επηρεάζει διαφορετικά τη λειτουργία των νεφρών. Η διαφορά στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων αποτελεί και το αντικείμενο της μελέτης των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, οι κυριότερες από τις οποίες αναπτύχθηκαν παραπάνω. Παρόλα αυτά, ελάχιστες μελέτες υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με τις επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής μέσα από τα δεδομένα εξωτερικών ιατρείων, ενώ φαίνεται να υπάρχει κενό όσον αφορά την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη νεφρική λειτουργία χρησιμοποιώντας τα δεδομένα ενός ιατρείου υπέρτασης, όπως θα αναλυθεί στη συζήτηση. Οι κλινικές δοκιμές είναι συχνά πολύπλοκες και απαιτούν μεγάλο κόστος, ενώ γίνονται υπό ελεγχόμενες συνθήκες, με προκαθορισμένα πρωτόκολλα ένταξης, θεραπείας και παρακολούθησης των ασθενών. 199 Επιπλέον, ένας πολύ σημαντικός περιορισμός είναι η σύντομη χρονική τους διάρκεια, κατά την οποία μπορούμε να δούμε τελικά συμβάματα μόνο στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, στους οποίους συνήθως περιορίζονται οι μελέτες αυτές. 200 Από την άλλη μεριά, στις μελέτες παρατήρησης υπάρχει ο κίνδυνος για μεροληπτικό σφάλμα επιλογής όταν στις βάσεις δεδομένων δεν έχουν καταγραφεί οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών. 201 Σε αντίθεση με τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, στην καθημερινότητα ενός ιατρείου, η θεραπευτική αγωγή προσαρμόζεται ευέλικτα στον κάθε ασθενή ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες του. Η ανταπόκριση στη θεραπεία (ρύθμιση αρτηριακής πίεσης) και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες οδηγούν στη χρήση ποικιλίας φαρμακευτικών ουσιών και συνδυασμών, με πλούσια εναλλαγή τους τόσο στον κάθε ασθενή 61

62 Αναστασία Πτηνοπούλου ξεχωριστά κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής του, όσο και στο σύνολο των ασθενών. 202 Αυτό σαφώς διαφέρει από τις μεμονωμένες κλινικές δοκιμές, οι οποίες μελετούν την επίδραση των φαρμακευτικών ουσιών σε ιδιαίτερα επιλεγμένους πληθυσμούς και σε προκαθορισμένα σχήματα, οδηγώντας έτσι στην υπερεκτίμηση ή υποεκτίμηση της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής αγωγής. Επιπλέον, σε ένα εξωτερικό ιατρείο τα μεσοδιαστήματα επισκέψεων διαφέρουν τόσο μεταξύ των ασθενών, όσο και για τον ίδιο τον ασθενή, και συνήθως δεν ακολουθούν κάποιο συγκεκριμένο σχήμα ή συγκεκριμένες οδηγίες, με αποτέλεσμα ο αριθμός των παρατηρήσεων/επισκέψεων να ποικίλει. Ενδέχεται ακόμα να μην έρχονται σε τακτά χρονικά διαστήματα. Έτσι, κάθε άτομο έχει διαφορετική συνολική περίοδο παρακολούθησης, με διαφορετικά μεσοδιαστήματα επισκέψεων, τα οποία απέχουν άνισα μεταξύ τους. Η ανάλυση μιας βάσης δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία είναι ιδιαίτερα πολύπλοκη και αποτελεί πρόκληση, ενώ απαιτεί προχωρημένες μεθόδους στατιστικής, προκειμένου να αντιμετωπιστούν ιδιαιτερότητες, όπως η ποικιλία των φαρμακευτικών ουσιών, η χρήση τους σε ανομοιογενή διαστήματα, η πιθανή συνεχής εναλλαγή τους, καθώς και η παρουσία ελλιπών στοιχείων. Παρά τις όποιες δυσκολίες μπορεί να παρουσιάζει όμως, η ανάλυση μιας τέτοιας βάσης δεδομένων είναι πιο ρεαλιστική. Επιτρέπει τη μελέτη της αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου και της κλινικής του σημασίας για τον πληθυσμό στόχο στην καθημερινή πράξη, σε ένα μεγάλο δείγμα ασθενών και με μεγάλη διάρκεια παρακολούθησης, σε αντίθεση με τις κλινικές δοκιμές, όπου η επίδραση των φαρμάκων μελετάται υπό προκαθορισμένες ιδανικές συνθήκες. 62

63 Διδακτορική διατριβή 2. Μέθοδοι ανάλυσης της αλλαγής της νεφρικής λειτουργίας Η ανάλυση της αλλαγής γίνεται συνήθως με τη χρήση ειδικών περιπτώσεων γενικών γραμμικών μοντέλων (General linear models), όπως η ανάλυση διακύμανσης (analysis of variance ANOVA), η ανάλυση διακύμανσης επαλαμβανόμενων μετρήσεων (repeated measures ANOVA), η πολυμεταβλητή ανάλυση διακύμανσης (multivariate ANOVA MANOVA), η δικτυωτή/ενφωλεασμένη (nested) MANOVA (για μοντέλα που είναι εσωτερικά δομημένα το ένα στο άλλο) και η δοκιμασία t-test. Πέρα από τα γενικά γραμμικά μοντέλα, άλλες κοινές μέθοδοι είναι η ανάλυση χρονολογικών σειρών και οι γενικευμένες εξισώσεις εκτίμησης (generalized estimating equations GEE). Τα μοντέλα αυτά υστερούν σημαντικά στις πολύπλοκες περιπτώσεις του πραγματικού κόσμου, όπως αναλύεται παρακάτω. 1. Τα γενικά γραμμικά μοντέλα μπορούν να εκτιμήσουν είτε μόνο την αλλαγή μεταξύ των προσώπων (διαπροσωπική) είτε μόνο την αλλαγή μέσα στο ίδιο το άτομο (ενδοατομική). 2. Η μελέτη της διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, προκειμένου να είναι έγκυρη, απαιτεί την υπόθεση της σφαιρικότητας. Για να ισχύει η υπόθεση της σφαιρικότητας, πρέπει να είναι ίσες οι διακυμάνσεις για κάθε ξεχωριστή μέτρηση, καθώς και ίσες οι συνδιακυμάνσεις μεταξύ όλων των ζευγών των χρονικών σημείων. Όταν η ατομική διακύμανση αλλάζει καθώς περνά ο χρόνος, τότε παραβιάζεται η υπόθεση της σφαιρικότητας. Κάτι τέτοιο ισχύει συχνά σε δεδομένα από εξωτερικά ιατρεία. Εάν σε ένα μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων δεν ισχύει η αρχή της σφαιρικότητας, ο κίνδυνος είναι να μην ανιχνευθούν στατιστικά σημαντικές επιδράσεις. 3. Η πολυδιάστατη/πολυμεταβλητή ανάλυση διακύμανσης ή η δοκιμασία t-test για συζευγμένα ζεύγη παρατηρήσεων (paired samples t-test, όταν έχουμε μόνο δύο μετρήσεις) αποφεύγει την υπόθεση της σφαιρικότητας. Μας 63

64 Αναστασία Πτηνοπούλου πληροφορεί όμως μόνο για το αν υπάρχει αλλαγή ή όχι, ενώ μας δίνει λίγες πληροφορίες για τις ατομικές ή ομαδικές πορείες εξέλιξης (growth trajectories), όπως και για τους παράγοντες που τις επηρεάζουν. Επιπλέον, απαιτεί την ύπαρξη ισοσταθμισμένων παρατηρήσεων, δηλαδή κάθε αντικείμενο πρέπει να μετρηθεί στις ίδιες συνθήκες ή χρονικές στιγμές. 4. Η δικτυωτή/ενφωλεασμένη (nested) MANOVA χρησιμοποιείται όταν έχουμε μεταβλητές δομημένες η μία εσωτερικά της άλλης (π.χ. άτομα που παρακολουθούνται σε διαφορετικά εξωτερικά ιατρεία). Γρήγορα όμως γίνεται πολύπλοκη και δύσκολο να ερμηνευτεί. 5. Η ανάλυση χρονολογικών σειρών δεν απαιτεί την υπόθεση της σφαιρικότητας, καθώς η επίδραση των συσχετίσεων μεταξύ τιμών σε κάθε χρονική στιγμή περιλαμβάνεται σαν παράμετρος στο μοντέλο, απαιτεί όμως σχετικά μικρό αριθμό ατόμων με πολλές διαφορετικές μετρήσεις για τον καθένα. 6. Τέλος, στις γενικευμένες εξισώσεις εκτίμησης η ανεξαρτησία των χρονολογικών σημείων δεν είναι απαραίτητη. Επιπλέον, μπορεί να χειριστεί τα ελλιπή δεδομένα. Δεν λαμβάνει όμως υπ όψη τη διακύμανσησυνδιακύμανση. Αυτό σημαίνει ότι όλες οι πληροφορίες για τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατομικών ή ομαδικών μετρήσεων χάνονται. 203 Για τους παραπάνω λόγους, επιλέξαμε την εφαρμογή νεότερων στατιστικών μεθόδων (μοντέλα μικτών επιδράσεων) για την ανάλυση της αλλαγής στη βάση δεδομένων μας, όπως θα αναλυθεί στο ειδικό μέρος. 3. Ελλιπή δεδομένα Η παρουσία ελλιπών δεδομένων είναι συνήθης σε βάσεις δεδομένων από εξωτερικά ιατρεία και ο τρόπος αντιμετώπισής τους διαφέρει ανάλογα με το μηχανισμό απώλειας. α. Μηχανισμοί απώλειας δεδομένων Ο μηχανισμός με τον οποίο λείπουν τα δεδομένα είναι σημαντικός. Κι 64

65 Διδακτορική διατριβή αυτό, γιατί σε κάθε περίπτωση απαιτείται άλλος τρόπος αντιμετώπισής τους. Τα δεδομένα μπορεί να λείπουν i) εντελώς τυχαία, ii) τυχαία, ή iii) να μη λείπουν τυχαία. i) Λέμε ότι τα δεδομένα λείπουν εντελώς τυχαία (missing completely at random MCAR), όταν η πιθανότητα μια παρατήρηση να λείπει είναι ανεξάρτητη από την τιμή της ίδιας της μεταβλητής ή από την τιμή οποιωνδήποτε άλλων συμμεταβλητών. Στην περίπτωση αυτή, η ανάλυση που χρησιμοποιεί μόνο παρατηρήσεις με πλήρη δεδομένα (complete cases) δεν θα διαφέρει από την ανάλυση που περιλαμβάνει όλες τις παρατηρήσεις. Έτσι το δείγμα παραμένει τυχαίο και αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού και δεν θα υπάρχει μεροληπτικό σφάλμα επιλογής στην ανάλυση μόνο με τα πλήρη δεδομένα. ii) Συχνά όμως τα δεδομένα δεν λείπουν εντελώς τυχαία, αλλά απλώς τυχαία (missing at random MAR). Μια μεταβλητή λέγεται ότι έχει τυχαία ελλιπείς τιμές, όταν άλλες μεταβλητές του μοντέλου, αλλά όχι η ίδια αυτή μεταβλητή, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προβλέψουν την απώλεια. Για παράδειγμα, μπορεί σε μια έρευνα οι άντρες να είναι λιγότερο πιθανό να απαντήσουν σε ερωτήσεις από ότι οι γυναίκες. Στην περίπτωση αυτή, το φύλο προβλέπει την απώλεια δεδομένων από άλλες μεταβλητές. Στις περιπτώσεις με τυχαία απώλεια δεδομένων, η ανάλυση μόνο με τα πλήρη δεδομένα ενέχει τον κίνδυνο μεροληπτικού σφάλματος στις εκτιμήσεις. iii) Τέλος, τα δεδομένα μπορεί να μην λείπουν τυχαία (missing not at random MNAR). Αυτό ισχύει όταν η απώλεια εξαρτάται από την ίδια την τιμή της μεταβλητής. Για παράδειγμα, άτομα με πολύ μεγάλο εισόδημα είναι πιο πιθανό να μην απαντήσουν ερωτήσεις σχετικά με το εισόδημα από ότι άτομα με μεσαίο εισόδημα, επομένως η αιτία της απώλειας τιμών δεν είναι τυχαία αλλά γνωστή. Στην περίπτωση αυτή ο μηχανισμός που προκαλεί την έλλειψη στοιχείων πρέπει να ενσωματωθεί στην ανάλυση, προκειμένου να έχουμε αμερόληπτες εκτιμήσεις

66 Αναστασία Πτηνοπούλου Επιπλέον, για να είναι εφικτή η ανάλυση μόνο με τα πλήρη δεδομένα σημαντικό είναι η ισχύς του στατιστικού ελέγχου να παραμένει επαρκής ακόμα και αν χάσουμε μέρος της βάσης δεδομένων κατά την ανάλυση. Αυτό είναι στενά συνδεδεμένο με το μέγεθος του δείγματος που παραμένει μετά από τη διαγραφή των παρατηρήσεων με ελλιπή δεδομένα. Αν το ποσοστό των δεδομένων που λείπουν είναι πολύ μικρό, ή έχουμε ένα πολύ μεγάλο αρχικό δείγμα, μπορεί η ισχύς του ελέγχου να παραμένει σημαντική. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται όταν μια ανάλυση περιλαμβάνει πολλές μεταβλητές και καθεμιά από αυτές έχει ελλιπείς τιμές σε διαφορετικές παρατηρήσεις. Στην περίπτωση αυτή το αποτέλεσμα θα είναι η διαγραφή ενός μεγάλου ποσοστού δεδομένων, παρότι το ποσοστό των ελλιπών παρατηρήσεων ανά μεταβλητή ήταν μικρό. Από τα παραπάνω γίνεται εμφανές ότι η ανάλυση των μηχανισμών απώλειας δεδομένων είναι σημαντική, καθώς μας δίνει πληροφορίες για την επιλογή των καταλληλότερων τεχνικών αντιμετώπισής τους. β. Τεχνικές αντιμετώπισης ελλιπών δεδομένων i. Listwise διαγραφή Όταν υπάρχουν ελλιπή δεδομένα σε μία βάση, η προεπιλογή που εφαρμόζεται συνήθως από τα στατιστικά πακέτα είναι η listwise διαγραφή των υποκειμένων που παρουσιάζουν ελλιπή δεδομένα (complete case analysis). Αυτό σημαίνει ότι οποιοδήποτε υποκείμενο σε μια βάση δεδομένων έχει ελλιπή δεδομένα σε οποιαδήποτε μεταβλητή, παραλείπεται κατά την ανάλυση. Αυτή είναι η προεπιλεγμένη τεχνική στα περισσότερα στατιστικά πακέτα. Το πλεονέκτημά της είναι ότι είναι απλή, μπορεί όμως να προκαλέσει μεροληπτικά σφάλματα εάν δεν πληρούνται δύο προϋποθέσεις. Αυτές είναι να λείπουν τα δεδομένα εντελώς τυχαία και η ισχύς του στατιστικού ελέγχου να παραμένει επαρκής ακόμα και αν χάσουμε μέρος της βάσης δεδομένων με τη listwise διαγραφή κατά την ανάλυση

67 Διδακτορική διατριβή ii. Αντικατάσταση με το μέσο όρο Μια άλλη γνωστή τακτική για την αντιμετώπιση των ελλιπών δεδομένων είναι η αντικατάστασή τους με το μέσο όρο της κάθε μεταβλητής. Η μέθοδος αυτή υποθέτει ότι ο μέσος όρος μίας μεταβλητής είναι η καλύτερη εκτίμηση για οποιαδήποτε παρατήρηση που λείπει από τη συγκεκριμένη μεταβλητή. 206 Μια παραλλαγή της είναι η αντικατάσταση με τον μέσο όρο της υποομάδας στην οποία ανήκει η μεταβλητή. Σύμφωνα με τους Little και Rubin, οι περιορισμοί της τακτικής αυτής είναι ότι: (α) Το μέγεθος του δείγματος υπερεκτιμάται, (β) η διασπορά υποτιμάται, (γ) οι συσχετίσεις είναι αρνητικά μεροληπτικές και (δ) η κατανομή των νέων τιμών είναι μια ανακριβής αντιπροσώπευση των τιμών του πληθυσμού, καθώς η μορφή της κατανομής διαστρεβλώνεται με την προσθήκη των τιμών οι οποίες ταυτίζονται με το μέσο όρο. Η μεροληψία που εισάγεται στη διασπορά του πληθυσμού, στη συσχέτιση και την κατανομή των μεταβλητών εξαρτάται από το ποσοστό των δεδομένων που λείπουν. 207 iii. Μέθοδος πολλαπλής απόδοσης Στην περίπτωση της τυχαίας απώλειας δεδομένων, η μέθοδος πολλαπλής απόδοσης (multiple imputation) θεωρείται η πιο έγκυρη για τη συμπλήρωση των κενών με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία. 206 Η μέθοδος αυτή θα επεξηγηθεί στο ειδικό μέρος, καθώς είναι αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη. 67

68 Αναστασία Πτηνοπούλου 68

69 Διδακτορική διατριβή ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 69

70 Αναστασία Πτηνοπούλου Α. ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ 1. Σκοπός μελέτης Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό να αναδείξει τους παράγοντες που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία σε έναν πληθυσμό με ιδιοπαθή υπέρταση, μέσα από την πραγματικότητα ενός ελληνικού ιατρείου υπέρτασης τριτοβάθμιου νοσοκομείου. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκε το σύνολο των αντιυπερτασικών φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν, καθώς και μεταβολικοί παράγοντες. Επιπρόσθετα, μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού κατά την έναρξη της μελέτης, καθώς και ο επιπολασμός της ΧΝΝ. Η απόφαση χρήσης των δεδομένων από το ιατρείο της κλινικής μας προέκυψε αφενός από την ανάγκη ανάδειξης της αποτελεσματικότητας της αντιυπερτασικής αγωγής στη ρύθμιση της ΑΠ στο κέντρο μας, αφετέρου από τη διαπίστωση του κενού που υπάρχει στη βιβλιογραφία όσον αφορά μελέτες σχετικά με την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη νεφρική λειτουργία μέσα από την καθημερινότητα των εξωτερικών ιατρείων. Παρά το μεγάλο αριθμό τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά το πώς το σύνολο των αντιυπερτασικών ουσιών, μεμονομένων ή σε συνδυασμούς, επηρεάζει την εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας σε πραγματικές συνθήκες. Ελάχιστες μελέτες είναι διαθέσιμες προς αυτήν την κατεύθυνση, ενώ καμία δεν έχει πραγματοποιηθεί στον ελληνικό χώρο. 2. Σχεδιασμός μελέτης α. Πληθυσμός μελέτης Η συλλογή των στοιχείων έγινε από την ηλεκτρονική βάση δεδομένων των ιατρείων υπέρτασης της Α Παθολογικής Κλινικής του Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ της Θεσσαλονίκης. Από τα τέσσερα ιατρεία της Α Παθολογικής Κλινικής χρησιμοποιήσαμε στοιχεία από τα δύο ιατρεία που είχαν καταγραφή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν από 01/01/1990 έως 18/07/2011. Η καταγραφή των 70

71 Διδακτορική διατριβή δεδομένων έγινε από τους υπεύθυνους ιατρούς του ιατρείου υπέρτασης σε κάθε περίοδο. Κριτήρια επιλογής Οι ασθενείς που περιλήφθηκαν στη μελέτη επελέγησαν με βάση τα παρακάτω κριτήρια: - Ηλικία μεγαλύτερη από 18 ετών. - Διάγνωση αρτηριακής υπέρτασης, όπως αυτή ορίζεται από τις διεθνείς οδηγίες ή από τη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων. - Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης στο ιατρείο τρία χρόνια. - Δύο διαφορετικές μετρήσεις κρεατινίνης κατ ελάχιστο κατά τη διάρκεια παρακολούθησης. Κριτήρια αποκλεισμού Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, δευτεροπαθή υπέρταση ή παράγοντες επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, όπως αναφέρονται παρακάτω: - Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη - Ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο. - Καρκινοπαθείς. - Ασθενείς με δευτεροπαθή υπέρταση και ενδείξεις ή υποψία νεφραγγειακής υπέρτασης. - Άτομα με γνωστή σπειραματονεφρίτιδα, αποφρακτική νεφροπάθεια ή ΧΝΑΤΣ κατά την έναρξη της μελέτης. - Συστηματική χρόνια χρήση φαρμάκων που επάγουν την υπέρταση και τη νεφρική βλάβη (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κορτικοστεροειδή). - Κατάχρηση ουσιών και αλκοόλ. - Κύηση 71

72 Αναστασία Πτηνοπούλου β. Έκβαση και καθοριστικοί παράγοντες Η κύρια έκβαση της μελέτης ήταν οι αλλαγές στη νεφρική λειτουργία. Έτσι, ως εξαρτημένη μεταβλητή χρησιμοποιήθηκε ο υπολογιζόμενος GFR. Η έκθεση στα αντιυπερτασικά φάρμακα ήταν η ανεξάρτητη μεταβλητή που μας ενδιαφέρει αρχικά. Ως παράμετροι στο μοντέλο χρησιμοποιήθηκαν η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, ο δείκτης μάζας σώματος (Body Mass Index BMI), το φύλο, η ηλικία, η κατάσταση καπνίσματος κατά την έναρξη, η διάρκεια της υπέρτασης, το οικογενειακό ιστορικό για υπέρταση, το λιπιδαιμικό προφίλ (ολική χοληστερόλη, HDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια), το ουρικό οξύ, ο αιματοκρίτης και η γλυκόζη νηστείας. γ. Περιγραφή των μετρούμενων παραμέτρων. Η εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας εκτιμήθηκε με τις αλλαγές του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (Glomerular Filtration Rate GFR), ενώ η ανάπτυξη ΧΝΝ καθορίστηκε από το επίπεδο του GFR σύμφωνα με τη νεότερη σταδιοποίηση KDIGO. 54 Η κατηγοριοποίηση της ΧΝΝ με βάση την KDIGO ταξινόμηση έχει ως εξής: στάδιο 1 egfr (υπολογιζόμενο GFR ή estimated GFR) >=90, στάδιο 2 egfr 60 89, στάδιο 3α egfr και στάδιο 3β egfr 30-44, στάδιο 4 egfr 15 29, στάδιο 5 egfr <15 ή αιμοκάθαρση. Οι αιματολογικές εξετάσεις περιελάμβαναν την κρεατινίνη (mg/dl), την ουρία (mg/dl), τη γλυκόζη (mg/dl), το ουρικό οξύ (mg/dl), την ολική χοληστερόλη (mg/dl), την HDL-χοληστερόλη (mg/dl), την LDLχοληστερόλη (mg/dl), τα τριγλυκερίδια (mg/dl), το κάλιο (mmol/l), το νάτριο (mmol/l) και το ασβέστιο (mg/dl) ορού, καθώς και τον αιματοκρίτη (%). Ο σακχαρώδης διαβήτης ορίστηκε από το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς (διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη ή αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία ή ινσουλίνη), καθώς και από την τιμή της γλυκόζης ορού. Ασθενείς με γλυκόζη 72

73 Διδακτορική διατριβή ορού νηστείας 126 mg/dl ή μεγαλύτερη θεωρήθηκαν εξ ορισμού ως διαβητικοί. Διαταραχή γλυκόζης νηστείας ορίζεται ως η γλυκόζη ορού νηστείας mg/dl σε μη διαβητικό άτομο. Ο δείκτης μάζας σώματος (body mass index, BMI) ορίζεται ως βάρος σε κιλά διαιρούμενο με το ύψος σε μέτρα στο τετράγωνο και ταξινομείται ως εξής: φυσιολογικός = 18,5-24,9, υπέρβαρος = 25-29,9 και παχύσαρκος > 30. Η κατάσταση καπνίσματος ορίστηκε ως μη-καπνιστής, πρώην καπνιστής ή καπνίζων κατά την πρώτη επίσκεψη. δ. Περιγραφή των μεθόδων μέτρησης Η μέτρηση της ΑΠ έγινε σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες κάθε περιόδου. Οι μετρήσεις έγιναν χρησιμοποιώντας ένα τυπικό πιεσόμετρο υδραργύρου και το κατάλληλο μέγεθος περιχειρίδας σε κάθε επίσκεψη. Ο ασθενής παρέμενε σε ηρεμία καθιστός για τουλάχιστον πέντε λεπτά και μετά γινόταν η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης με τον ασθενή καθιστό. Η συστολική και διαστολική πίεση καθορίζονταν από τους ήχους I και V του Korotkoff αντίστοιχα. Στην πρώτη επίσκεψη η μέτρηση γινόταν και στα δύο χέρια προκειμένου να εντοπιστούν πιθανές διαφορές. Στην περίπτωση αυτή, οι μετρήσεις γίνονταν στο χέρι με τη μεγαλύτερη ΑΠ. Δύο μετρήσεις της ΑΠ πραγματοποιούνταν με παρεμβολή τουλάχιστον ενός λεπτού ανάμεσά τους και η δεύτερη μέτρηση καταγραφόταν για την ανάλυση. Η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας έγινε μέσω του GFR, το οποίο υπολογίστηκε με την απλοποιημένη εξίσωση MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): GFR (ml/min/1,73m 2 ) = 186,3 x (κρεατινίνη ορού) -1,154 x ηλικία -0,203 (x 0,742 αν θήλυ). 208 Η μέτρηση της κρεατινίνης έγινε με τη χρωματομετρική ενζυματική μέθοδο σε χημικό αναλυτή Modular-Hitachi. Το σωματικό βάρος μετρήθηκε με προτυποποιημένη ζυγαριά σε χιλιόγραμμα (kg), ενώ το ύψος και η περιφέρεια της μέσης σε εκατοστά (cm). 73

74 Αναστασία Πτηνοπούλου ε. Έκθεση στην αντιυπερτασική αγωγή Η έκθεση στα αντιυπερτασικά φάρμακα ορίστηκε από το χρόνο χρήσης και τη δόση του φαρμάκου, ενώ χρησιμοποιήθηκε το Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) σύστημα κατάταξης για την κατάταξη των ουσιών. Προκειμένου να είναι εφικτή η σύγκριση των διαφορετικών ουσιών μεταξύ τους, η δόση των φαρμάκων υπολογίστηκε με ισοδύναμα, χρησιμοποιώντας τις καθορισμένες ημερήσιες δόσεις (Defined Daily Dose DDD) όπως έχουν οριστεί από τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας (WHO). 209 Τα φάρμακα αναλύθηκαν είτε ως μεμονωμένες φαρμακευτικές ουσίες, είτε ως κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Οι αντιυπερτασικές ουσίες χωρίστηκαν στις παρακάτω κατηγορίες: αμεα, ΑΥΑ, β-αποκλειστές, διυδροπυριδινικούς και μη-διυδροπυριδινικούς ΑΔΑ, διουρητικά (θειαζίδες, χλωρθαλιδόνη, φουροσεμίδη, αμιλορίδη) και σε άλλα φάρμακα, που περιλάμβαναν τα κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά και τους α-αποκλειστές. Επίσης μελετήθηκε το ποσοστό παραμονής στην αρχική φαρμακευτική αγωγή για κάθε κατηγορία (persistence rate). 210 στ. Ανάλυση υποομάδων Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε υποομάδες ανάλογα με το φύλο σε άντρες και γυναίκες, καθώς και ανάλογα με τη συχνότητα παρακολούθησής τους. Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες για την ΑΥ, όταν ο ασθενής φτάσει το θεραπευτικό στόχο της ΑΠ, θεωρείται λογικό να παρακολουθείται κάθε λίγους μήνες, ενώ συστήνεται να επανεκτιμώνται οι παράγοντες κινδύνου και η ασυμπτωματική βλάβη των οργάνων στόχων τουλάχιστον κάθε δύο χρόνια. 13 Στην παρούσα μελέτη συγκρίναμε ασθενείς που παρακολουθούνταν σε χρονικά διαστήματα σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες, με ασθενείς που έρχονταν στο ιατρείο υπέρτασης λιγότερο συχνά. Ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε τρεις υποομάδες. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει άτομα με μέση τιμή μεσοδιαστημάτων παρακολούθησης λιγότερο από ένα χρόνο. Η 74

75 Διδακτορική διατριβή δεύτερη ομάδα αποτελούνταν από άτομα με μέση συχνότητα επισκέψεων μεταξύ ενός και δύο ετών, και η τελευταία ομάδα περιλάμβανε άτομα που έρχονταν λιγότερο συχνά στο ιατρείο κατά μέσο όρο (μέσος ρυθμός επισκέψεων πάνω από δύο χρόνια). Επιπλέον, έγινε σύγκριση των ασθενών που χρησιμοποιούσαν αναστολείς ΣΡΑ μ αυτούς που δεν χρησιμοποιούσαν. Επίσης, συγκρίθηκαν οι ασθενείς που περιλάμβαναν είτε αναστολείς ΣΡΑ είτε ΑΔΑ στην αγωγή τους, με αυτούς που είτε χρησιμοποιούσαν ταυτόχρονα και τις δύο αυτές κατηγορίες ή καμία από αυτές. Μελετήθηκε η ρύθμιση της ΑΠ καθώς και η αλλαγή της νεφρικής λειτουργίας κατά τη χρήση των φαρμακευτικών κατηγοριών. Επίσης αναλύθηκαν τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την περίοδο χρήσης των φαρμάκων (ηλικία, ΑΠ, egfr). 3. Στατιστικά μοντέλα Οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν κατά το πλείστο χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS, version 20.0, Chicago, Illinois, USA). Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίσθηκε η τιμή p<0,05. α. Περιγραφική στατιστική Μέθοδοι περιγραφικής στατιστικής εφαρμόστηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί ο επιπολασμός των σταδίων της ΧΝΝ στον πληθυσμό αναφοράς, καθώς και τα βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού κατά την πρώτη επίσκεψη. Αυτά περιελάμβαναν την ηλικία, τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ και ΔΑΠ), τη μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ) και το φύλο. Για την περιγραφή των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν ο μέσος όρος και η σταθερή απόκλιση (standard deviation SD), ή η μέση τιμή και το ενδοτεταρτηµοριακό εύρος (interquartile range IQR) στις περιπτώσεις που η κατανομή των μεταβλητών δεν ήταν κανονική. 75

76 Αναστασία Πτηνοπούλου Για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ των τριών υποομάδων παρακολούθησης χρησιμοποιήθηκαν η μονόδρομη ANOVA ή η μη-παραμετρική δοκιμή Kruskal-Wallis, ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές χρησιμοποιήθηκε η δοκιμή χ 2. Επιπλέον, έγιναν συγκεντρωτικοί πίνακες φαρμακευτικών ουσιών και ταξινόμησή τους ανάλογα με την κατηγορία στην οποία ανήκαν, καθώς και περιγραφική ανάλυση των χαρακτηριστικών των ασθενών κατά την περίοδο χρήσης συγκεκριμένων ομάδων-κατηγοριών φαρμάκων. β. Μοντέλα μικτών επιδράσεων Όπως αναφέρθηκε στο γενικό μέρος, οι συνήθεις στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης της αλλαγής μειονεκτούν όταν αφορά την ανάλυση ενός μοντέλου που συνδυάζει πρώτον, μεγάλο αριθμό υποκειμένων, δεύτερον, ποικίλο αριθμό καταγραφών ανά άτομο σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, οι οποίες δεν χαρακτηρίζονται από περιοδικότητα, τρίτον, σημαντικό ποσοστό ελλιπών δεδομένων, ενώ, τέταρτον, αποσκοπεί στη μελέτη της αλλαγής τόσο μέσα στο ίδιο το άτομο, όσο και μεταξύ των ατόμων. Για τους παραπάνω λόγους, στην παρούσα μελέτη κρίναμε ότι ενδείκνυται η ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων σε μοντέλο μικτών επιδράσεων. Τα πολυεπίπεδα μοντέλα ή μοντέλα μικτών επιδράσεων μπορούν να υπερκεράσουν τους περιορισμούς των συνήθων μεθόδων, συμβάλλοντας έτσι στην καλύτερη κατανόηση της αληθινής φύσης της αλλαγής. 203 Πιο συγκεκριμένα, 1. Τα πολυεπίπεδα μοντέλα μπορούν να αναλύσουν τόσο την ενδοατομική, όσο και τη διατομική αλλαγή σε ένα μοντέλο ταυτόχρονα. 2. Η διακύμανση των μετρήσεων και η συνδιακύμανση μεταξύ ζευγών χρονικών στιγμών (ατομική διακύμανση) δεν είναι απαραίτητο να είναι ίσες, καθώς η σφαιρικότητα δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση. Επιπλέον, επιτρέπουν την ανάλυση πινάκων της διακύμανσης/συνδιακύμανσης, 76

77 Διδακτορική διατριβή δίνοντάς μας πληροφορίες για την ποικιλότητα μεταξύ των τιμών, των ατόμων ή των ομάδων Μας δίνουν πληροφορίες τόσο για την ατομική όσο και την ομαδική πορεία αλλαγής, καθώς και για τους παράγοντες που επηρεάζουν αυτές τις πορείες. Η ανάλυση σε πολυεπίπεδα/μικτά μοντέλα μάς δίνει τη δυνατότητα να βρούμε τον τρόπο και το βαθμό με τον οποίο μια παράμετρος επηρεάζει την εξαρτημένη μεταβλητή και όχι απλώς το αν η επίδρασή του είναι στατιστικά σημαντική ή όχι, καθώς από την ανάλυση προκύπτει ξεχωριστός συντελεστής για κάθε παράγοντα. 4. Μπορούν να χρησιμοποιήσουν οποιοδήποτε αριθμό χρονικών σημείων ή υποκειμένων. Επομένως, η ανεξαρτησία των χρονικών σημείων δεν είναι απαραίτητη. 5. Τα μοντέλα που είναι εσωτερικά δομημένα το ένα στο άλλο (nested models) είναι ευκολότερο να μελετηθούν (π.χ. επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ενφωλεασμένες μέσα στα άτομα). 6. Επιπλέον, είναι δυνατή η καλύτερη αντιμετώπιση των ελλιπών δεδομένων, σε αντίθεση με άλλες μεθόδους ανάλυσης που διαγράφουν από τη λίστα όσες περιπτώσεις δεν είναι πλήρεις (listwise διαγραφή). Από τα πλεονεκτήματα αυτής της μεθόδου είναι ότι μπορούμε να έχουμε διαφορετικά σημεία έναρξης (διαφορά ύψους) για κάθε ασθενή (μοντέλο τυχαίων σταθερών ορών random intercept model), καθώς και διαφορετικό ρυθμό εξέλιξης (κλίση) για τον καθένα (μοντέλο τυχαίων κλίσεων random slope model). Δηλαδή το κάθε άτομο μπορεί να διαφέρει στην απόκλιση από τη μέση τιμή του πληθυσμού στο χρόνο μηδέν, καθώς και στην απόκλιση από τη μέση τροχιά του πληθυσμού στην πορεία του χρόνου. 212 Αυτή είναι μια πιο ρεαλιστική προσέγγιση για τη μελέτη της αλλαγής στη νεφρική λειτουργία υπό την επίδραση της αρτηριακής πίεσης και των φαρμακευτικών ουσιών. Με τον τρόπο αυτό δίνεται ευελιξία στην ανάλυση των δεδομένων και επιτρέπεται η μελέτη της συνεχούς επίδρασης των 77

78 Αναστασία Πτηνοπούλου φαρμακευτικών ουσιών στη νεφρική λειτουργία. Ένα μοντέλο μικτών επιδράσεων μπορεί να λάβει υπόψη του τη διαφοροποίηση στην παρακολούθηση μεταξύ των ασθενών, αλλά και μέσα στον ίδιο τον ασθενή, όπως και την ποικιλία και την εναλλαγή των φαρμακευτικών ουσιών. Έτσι, μπορεί να μελετηθεί η εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας τόσο στον ίδιο τον ασθενή, όσο και μεταξύ των ασθενών. 203 Για να γίνει εφικτή η ανάλυση των δεδομένων με τη μέθοδο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, δημιουργήθηκε μία εγγραφή για κάθε επίσκεψη του ασθενή στο ιατρείο, όπου κάθε φάρμακο αποτελεί διαφορετική μεταβλητή και η χρήση του ή όχι εκφράζεται από τη μεταβολή ή όχι του χρόνου χρήσης (δηλαδή η μεταβλητή του φαρμάκου είναι μεταβλητή χρόνου). 213 Οι εγγραφές ταξινομήθηκαν με βάση την ημερομηνία επίσκεψης, ενώ χρησιμοποιήθηκε η εντολή proc mixed με την παράμετρο repeated. Δοκιμάστηκαν πολλά μοντέλα περιλαμβάνοντας διαφορετικές μεταβλητές και εξετάστηκε ποιες μεταβλητές συνέβαλαν στο μοντέλο. Για τη σύγκριση των μοντέλων και προκειμένου να εκτιμηθεί ποιο είχε την καλύτερη εφαρμογή για τα δεδομένα, χρησιμοποιήθηκαν το κριτήριο πληροφορίας του Akaike (Akaike Information criterion AIC) και το Μπεϋζιανό κριτήριο πληροφορίας (Bayesian Information criterion BIC). 203,214,215 Η μέση διαφορά του egfr, της ΣΑΠ, της ΔΑΠ και της ΜΑΠ μεταξύ των τριών ομάδων παρακολούθησης εκτιμήθηκε σε ένα μοντέλο τυχαίων σταθερών και τυχαίων κλίσεων (random intercept and random slope model). Χρησιμοποιήθηκε ως παράμετρος η μη δομημένη δομή διασποράς (unstructured covariance structure), η οποία επιτρέπει τη διακύμανση και τη συσχέτιση μεταξύ δύο οποιωνδήποτε μετρήσεων να είναι διαφορετικές σε όλα τα χρονικά σημεία. Επιτρέπει δηλαδή την εκτίμηση μοναδικών τιμών για κάθε άτομο, όσον αφορά τη διακύμανση των σταθερών όρων, της κλίσης και των συνδιακυμάνσεων. 211,216 78

79 Διδακτορική διατριβή Το ίδιο μοντέλο μικτών επιδράσεων με τυχαίους συντελεστές για την κλίση και τους σταθερούς όρους (mixed model with random intercept and slope) εφαρμόστηκε και για την εκτίμηση του ρυθμού αλλαγής του egfr κάνοντας προσαρμογή για τη χρήση των φαρμάκων (αλλαγή egfr σε ml/min/1.73m2 ανά έτος χρήσης φαρμάκου). Όλα τα μοντέλα ήταν προσαρμοσμένα για το φύλο και την ηλικία. Αρχικά εφαρμόστηκαν μονοπαραγοντικά μοντέλα προκειμένου να εκτιμηθεί η πλήρης δράση (full effect) κάθε κατηγορίας φαρμάκων. Στο τέλος εφαρμόστηκε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο, το οποίο περιελάμβανε όλα τις μεταβλητές φαρμάκων καθώς και τη ΣΑΠ, προκειμένου να εκτιμηθεί η μοναδική επίδραση της κάθε κατηγορίας φαρμάκων. γ. Ελλιπή δεδομένα Χαρακτηριστικό του δείγματός μας είναι η μερική έλλειψη, εργαστηριακών κυρίως, δεδομένων, καθώς αιματολογικές εξετάσεις δεν πραγματοποιούνταν ανά τακτά χρονικά διαστήματα, ούτε στην ίδια συχνότητα μεταξύ των ασθενών. Αν θέλαμε να αναλύσουμε με τις συνήθεις μεθόδους μια τέτοια βάση δεδομένων, θα έπρεπε να αφαιρέσουμε όσους ασθενείς δεν έχουν πλήρεις παρατηρήσεις (listwise διαγραφή), όπως αναφέρθηκε στο γενικό μέρος. Αυτό όμως θα οδηγούσε σε μεροληπτικό σφάλμα επιλογής (selection bias), ή θα μας άφηνε με ένα πολύ μικρό δείγμα, καθώς η χρήση μόνο των υποκειμένων με πλήρη στοιχεία περιορίζει σε σημαντικό βαθμό το μοντέλο. Με βάση την ανάλυση για τους μηχανισμούς απώλειας δεδομένων του συγκεκριμένου δείγματος (τυχαία απώλεια, όπως περιγράφεται παρακάτω στα αποτελέσματα), θεωρήθηκε κατάλληλη η εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλής απόδοσης. 206 Η μέθοδος αυτή είναι η νεότερη που αναπτύχθηκε για την αντιμετώπιση των ελλιπών δεδομένων και η εφαρμογή της 79

80 Αναστασία Πτηνοπούλου διευκολύνεται από την αύξηση της υπολογιστικής ισχύος των ηλεκτρονικών υπολογιστών. Ακόμα, όμως, δεν έχει υιοθετηθεί ευρέως από τους ερευνητές. Το πρώτο βήμα στη μέθοδο πολλαπλής απόδοσης είναι η δημιουργία πολλαπλών αντιγράφων της αρχικής βάσης δεδομένων, όπου οι ελλιπείς τιμές αντικαθίστανται από αποδιδόμενες, προσομοιωμένες τιμές. Οι τιμές αυτές υπολογίζονται με βάση τις υπάρχουσες παρατηρήσεις, ενώ στο μοντέλο συμπεριλαμβάνονται οι μεταβλητές που θα χρησιμοποιηθούν στην τελική ανάλυση (συμπεριλαμβανομένης της εξαρτημένης μεταβλητής), καθώς και βοηθητικές μεταβλητές που δεν περιλαμβάνονται στο τελικό μοντέλο, αλλά σχετίζονται με τις μεταβλητές που έχουν τα ελλιπή δεδομένα. 217 Το δεύτερο βήμα αφορά την εφαρμογή τυποποιημένων στατιστικών μεθόδων, προκειμένου να γίνει η επιθυμητή ανάλυση των νεοδημιουργηθέντων μοντέλων. Στη συνέχεια, τα μοντέλα αυτά συνδυάζονται, για να μας δώσουν την τελική εκτίμηση. 218,219 Αξίζει να σημειωθεί ότι η μέθοδος πολλαπλής απόδοσης υποθέτει ότι τα πλήρη στοιχεία ακολουθούν μια πολυμεταβλητή κανονική κατανομή. Στις περιπτώσεις όπου η εξαρτημένη μεταβλητή παρουσιάζει μεγάλο ποσοστό ελλιπών στοιχείων, όπως στο δικό μας δείγμα η κρεατινίνη, από την οποία υπολογίζεται η εξαρτημένη μεταβλητή (egfr), συνιστάται η εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλής απόδοσης με επακόλουθη διαγραφή ( multiple imputation then deletion - MID). Αυτό σημαίνει ότι συμπεριλαμβάνεται η εξαρτημένη μεταβλητή στον υπολογισμό των νέων τιμών, στη συνέχεια όμως της ανάλυσης χρησιμοποιούνται μόνο οι παρατηρήσεις που δεν είχαν ελλιπείς τιμές για την εξαρτημένη μεταβλητή εξαρχής, ώστε να αποφευχθεί τυχόν σφάλμα. 220 Για την εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλής απόδοσης χρησιμοποιήθηκαν οι εντολές proc mi, για την απόδοση των ελλιπών τιμών με τη δημιουργία πολλαπλών μοντέλων, και proc mianalyze, για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων, στο λογισμικό SAS. 221 Οι μεταβλητές που συμπεριλάβαμε 80

81 Διδακτορική διατριβή στο μοντέλο πολλαπλής απόδοσης ήταν η ηλικία, η ΣΑΠ, το BMI, η ουρία, η κρεατινίνη, η γλυκόζη ορού, το ουρικό οξύ, η ολική χοληστερόλη, η HDL χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και ο αιματοκρίτης. Δημιουργήθηκαν 40 αποδιδόμενα μοντέλα (imputations), λόγω του μεγάλου ποσοστού ελλιπών τιμών, ώστε να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα της ανάλυσης. 204, Ηθική δεοντολογία Η παρούσα μελέτη αφορά αναδρομική μελέτη παρατήρησης, όπου δεν έγινε κάποια δοκιμασία σε ασθενείς. Επιπλέον, επεξεργαστήκαμε την αρχική βάση δεδομένων με τέτοιον τρόπο, ώστε να μην είναι δυνατή η αναγνώριση των ασθενών στα επόμενα στάδια της ανάλυσης. Αυτό έγινε εφικτό με την αφαίρεση προσωπικών στοιχείων και τη χρήση διαδοχικών αριθμών για την ταυτοποίηση των ασθενών. 81

82 Αναστασία Πτηνοπούλου Β. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ι. ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 1. Πληθυσμός Χαρακτηριστικά Από ένα σύνολο 6310 ατόμων, 1576 άτομα είχαν μόνο μία επίσκεψη στα εξωτερικά ιατρεία, ενώ 764 είχαν λιγότερο από τρία χρόνια παρακολούθησης στο ιατρείο. Επιπλέον, 1923 ασθενείς είχαν μόνο μία ή καμία μέτρηση της κρεατινίνης κατά τη διάρκεια παρακολούθησής τους ή είχαν ελλιπή στοιχεία όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή. Από τους εναπομείναντες 2047 ασθενείς, οι 853 ήταν διαβητικοί και ένα σύνολο 415 ασθενών είχαν είτε δευτεροπαθή υπέρταση, ή χρόνια συστηματική χρήση ΜΣΑΦ ή στεροειδών, ιστορικό καρκίνου, ενεργό ηπατική νόσο, κατάχρηση αλκοόλ ή κύηση. Πιο αναλυτικά, τα αίτια αποκλεισμού ασθενών από τη μελέτη φαίνονται παρακάτω στον πίνακα 6 και τα γραφήματα 1 και 2. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν τελικά 779 ασθενείς. Ο υπό μελέτη πληθυσμός χωρίστηκε με βάση το φύλο και τη συχνότητα παρακολούθησης στα ιατρεία. Στους πίνακες 7 έως 9 φαίνονται τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού, τόσο κατά την έναρξη, όσο και κατά τη διάρκεια παρακολούθησης και την τελευταία επίσκεψη. Βλέπουμε ότι οι γυναίκες ήταν πολύ περισσότερες από τους άντρες (539 έναντι 240). Η διακύμανση της ηλικίας φαίνεται να ήταν παρόμοια στα δύο φύλα. Το BMI και η ΣΑΠ φαίνεται να είχαν μεγαλύτερες τιμές στις γυναίκες κατά την έναρξη, ενώ ο egfr ήταν μικρότερος. Παρόμοιες διαφορές παρατηρούνται και κατά την τελευταία επίσκεψη. Η μέση τιμή διάρκειας παρακολούθησης 82

83 Διδακτορική διατριβή στο ιατρείο ήταν 7,02 έτη με μέγιστη τιμή περίπου 20 χρόνια (Γράφημα 2, Πίνακας 10). Πίνακας 6. Επιλογή ασθενών για τη μελέτη αίτια αποκλεισμού. Σύνολο ασθενών 6310 Ασθενείς που περιλαμβάνονται 779 Ασθενείς που αποκλείστηκαν 5531 Αίτια αποκλεισμού αρ.ασθενών % επί του συνόλου των ασθενών % από αυτούς που αποκλείστηκαν Σακχαρώδης Διαβήτης ,52 15,42 β'παθής υπέρταση 57 0,90 1,03 Λήψη ΜΣΑΦ 62 0,98 1,12 Ηπατίτιδα-ηπατική ανεπάρκειακίρρωση ήπατος 49 0,78 0,89 Ιστορικό καρκίνου 156 2,47 2,82 Ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ 64 1,01 1,16 GFR < 15ml/min 2 0,03 0,04 ΟΝΑ 4 0,06 0,07 Κύηση 1 0,02 0,02 Αποφρακτική νεφροπάθεια 5 0,08 0,09 Χωρίς αγωγή 15 0,24 0,27 Μία επίσκεψη ,98 28,49 Ελλιπή δεδομένα ,48 34,77 Κάτω από 3 έτη παρακολούθηση ,11 13,81 Σύνολα ,65 100,00 83

84 Αναστασία Πτηνοπούλου Γράφημα 1. Διάγραμμα ροής επιλογής του πληθυσμού της μελέτης Συνολικός αριθμός ασθενών ασθενείς με μία μόνο επίσκεψη 1923 ασθενείς με μία μόνο μέτρηση κρεατινίνης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ή με ελλιπείς εγγραφές 764 ασθενείς με λιγότερο από 3 χρόνια παρακολούθησης 2047 ασθενείς 853 διαβητικοί ασθενείς 57 ασθενείς με δευτεροπαθή υπέρταση 62 ασθενείς με συστηματική χρήση ΜΣΑΦ 49 ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο 156 ασθενείς με ιστορικό καρκίνου 64 ασθενείς με κατάχρηση αλκοόλ 1 έγκυος γυναίκα 11 ασθενείς με ΟΝΑ, ΤΣΧΝΑ ή αποφρακτική ουροπάθεια 15 ασθενείς που δεν ήταν σε αντιυπερτασική αγωγή 779 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη 84

85 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 7. Χαρακτηριστικά πληθυσμού κατά την έναρξη Σύνολο πληθυσμού (Ν=779) Άντρες (Ν=240) Γυναίκες (Ν=539) Ηλικία (έτη) 58±10 58±11 58±9 BMI (kg/m 2 ) 30,3±4,4 28,9±3,4 30,9±4,7 ΣΑΠ (mmhg) 150±15 147±14 152±15 ΔΑΠ (mmhg) 90±9 90±10 91±9 ΜΑΠ (mmhg) 110±9 109±9 111±9 Διαφορική πίεση (mmhg) Καρδιακός ρυθμός (παλμοί/λεπτό) 60±15 57±15 61±15 75±10 73±10 76±10 Γλυκόζη (mg/dl) 95±12 95±12 95±12 Κρεατινίνη (mg/dl) 0,93±0,18 1,02±0,16 0,89±0,17 egfr (ml/min) 76±17 83±15 73±16 Ουρία (mg/dl) 35±10 36±10 34±10 Ουρικό οξύ (mg/dl) 4,6±1,5 5,3±1,3 4,2±1,4 Ολική χοληστερίνη (mg/dl) HDL χοληστερίνη (mg/dl) 235±46 227±43 239±47 53±14 47±12 56±16 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 135±63 143±71 131±58 Αιματοκρίτης (%) 42±4 45±3 40±4 Οι τιμές απεικονίζουν το μέσο όρο ± την τυπική απόκλιση Φύλο (Γυναίκες/άντρες) (%) 539/240 (69/31) Κάπνισμα (ναι/όχι) (%) 140/639 (18/82) 62/178 (26/74) 78/461 (14/86) Διάρκεια ΑΥ σε έτη (μέση τιμή) 1 (0, 7) 1 (0, 5) 2 (0, 9) Οι τιμές απεικονίζουν ποσοστό % ή μέση τιμή με το IQR. 85

86 Αναστασία Πτηνοπούλου Πίνακας 8. Χαρακτηριστικά πληθυσμού κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Σύνολο πληθυσμού (Ν=779) Άντρες (Ν=240) Γυναίκες (Ν=539) ΣΑΠ (mmhg) 144±16 141±15 146±16 ΔΑΠ (mmhg) 85±8 84±8 85±8 ΜΑΠ (mmhg) 105±9 103±9 106±9 Καρδιακός ρυθμός (παλμοί/λεπτό) 74±8 73±8 74±8 BMI (kg/m 2 ) 30,5±4,5 29,3±3,5 30,9±4,8 Γλυκόζη (mg/dl) 102±21 102±19 102±21 Κρεατινίνη (mg/dl) 0,92±0,24 1,04±0,22 0,87±0,23 egfr (ml/min) 77±20 81±18 75±21 Ουρία (mg/dl) 37±13 39±12 37±13 Ουρικό οξύ (mg/dl) 5,1±1,6 5,8±1,5 4,7±1,5 Ολική χοληστερίνη(mg/dl) 226±41 218±40 230±41 HDL χοληστερίνη(mg/dl) 55±14 49±11 58±15 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 143±76 141±73 144±77 Αιματοκρίτης (%) 41±4 43±4 40±3 86

87 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 9. Χαρακτηριστικά πληθυσμού κατά την τελευταία επίσκεψη Σύνολο πληθυσμού (Ν=779) Άντρες (Ν=240) Γυναίκες (Ν=539) Ηλικία (έτη) 66±10 66±11 66±10 ΣΑΠ (mmhg) 144±15 141±15 146±15 ΔΑΠ (mmhg) 85±7 84±8 85±7 ΜΑΠ (mmhg) 105±9 103±8 105±8 Διαφορική πίεση(mmhg) 60±14 57±15 61±13 Καρδιακός ρυθμός (παλμοί/λεπτό) 75±8 74±8 75±7 BMI (kg/m 2 ) 30,7±4,8 29,4±3,7 31,3±5,1 Αριθμός επισκέψεων (μέση τιμή, IQR) Χρόνος παρακολούθησης σε έτη (μέση τιμή, IQR) 8 (5, 14) 8 (5, 13) 8 (5, 14) 7,02 (4,51, 10,31) 7,48 (4,22, 9,81) 7,14 (4,64, 10,58) Τελευταίο GFR (ml/min) 78±20 82±19 76±20 Οι τιμές απεικονίζουν το μέσο όρο ± την τυπική απόκλιση ή μέση τιμή με το IQR. 87

88 Αναστασία Πτηνοπούλου Γράφημα 2. Διάρκεια παρακολούθησης ασθενών Διάρκεια παρακολούθησης σε έτη mean = 7.96 median = 7.01 SD = 4.16 (in years) number of patients Πίνακας 10. Διάρκεια παρακολούθησης ασθενών Διάρκεια παρακολούθησης Αριθμός ατόμων Περισσότερο από 10 χρόνια 208 Από 5 έως 10 χρόνια 329 Λιγότερο από 5 χρόνια 242 Σύνολο 779 Ομαδοποίηση ασθενών με βάση τη συχνότητα παρακολούθησης Όσον αφορά τη συχνότητα παρακολούθησης των ασθενών, η μέση τιμή του χρόνου επανεξέτασης ήταν 83 μέρες (IQR: 27, 265). Ογδόντα τέσσερα τοις εκατό των μεσοδιαστημάτων επανεξέτασης ήταν σε λιγότερο από ένα έτος, 7% ήταν μεταξύ ενός και δύο χρόνων και 6% ήταν μεταξύ δύο και πέντε χρόνων. 88

89 Διδακτορική διατριβή Γράφημα 3. Μεσοδιαστήματα μεταξύ των επισκέψεων 300 Μεσοδιαστήματα παρακολούθησης σε έτη αριθμός ασθενών Πίνακας 11. Μεσοδιαστήματα παρακολούθησης Μεσοδιαστήματα παρακολούθησης Αριθμός ατόμων Λιγότερο από 1 έτος 405 (52%) Από 1 έως 2 έτη 228 (29%) Περισσότερο από 2 έτη 146 (19%) Σύνολο 779 (100%) Η συχνότητα παρακολούθησης για κάθε ασθενή ήταν διαφορετική και υπήρχε μεγάλη ποικιλία τόσο μεταξύ των ασθενών όσο και σε κάθε ασθενή ξεχωριστά κατά τη διάρκεια παρακολούθησής του. Τα παρακάτω γραφήματα αποτελούν επιλεκτικά παραδείγματα της ανομοιομορφίας στην παρακολούθηση των ασθενών. (Individual trajectory plots of follow-up). 89

90 Αναστασία Πτηνοπούλου Γράφημα 4. Ασθενής με παρακολούθηση 6,27 χρόνια. Συνολικά 53 επισκέψεις με μέση τιμή μεσοδιαστημάτων παρακολούθησης 1,45 μήνες. Γράφημα 5. Ασθενής με παρακολούθηση 7,12 έτη. Συνολικά 16 επισκέψεις με μέση τιμή μεσοδιαστημάτων παρακολούθησης 5,69 μήνες. 90

91 Διδακτορική διατριβή Γράφημα 6. Ασθενής με παρακολούθηση 6,5 έτη. Συνολικά 4 επισκέψεις με μέση τιμή μεσοδιαστημάτων παρακολούθησης 16,2 μήνες. Γράφημα 7. Ασθενής με παρακολούθηση 12,61 έτη. Συνολικά 4 επισκέψεις με μέση τιμή μεσοδιαστημάτων παρακολούθησης 50,45 μήνες. 91

92 Αναστασία Πτηνοπούλου Στον πίνακα 12 φαίνονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη παρακολούθησής τους κατηγοριοποιημένα με βάση τη συχνότητα παρακολούθησης. Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά κατά την πρώτη επίσκεψη Ομάδες με βάση τη συχνότητα Σύνολο επίσκεψης πληθυσμού <1 έτος 1-2 έτη >2 έτη Ηλικία (έτη), 57,7±9,8 58,1±10,5 57,6±9,1 60,2±9,0 μέσος όρος ± SD ΣΑΠ (mmhg), μέσος όρος ± SD ΔΑΠ (mmhg), μέσος όρος ± SD ΜΑΠ (mmhg), μέσος όρος ± SD BMI (kg/m 2 ), μέσος όρος ± SD GFR (ml/min), μέσος όρος ± SD άντρες/γυναίκες, n (%) Καπνιστές/μη καπνιστές, n (%) Περίοδος παρακολούθησης (έτη), μέση τιμή (IQR) 150±15 149±16 151±14 149±16 90±9 90±9 90±8 87±8 110±9 110±9 111±8 108±9 30,3±4,4 30,2±4,3 30,5±4,7 30,5±4,8 75,8±16,6 75,1±16,9 75,5±15,3 75,6±21,7 240/539 (30/70) 140/639 (18/82) 7,02 (4,51, 10,31) 127/278 (31/69) 81/324 (20/80) 5,53 (3,95, 8,57) 63/165 (28/72) 40/188 (17/83) 7,63 (5,29, 10,79) 50/96 (34/66) 19/127 (13/87) 8,84 (6,44, 12,29) Σύνολο ασθενών μονόδρομη ανάλυση διακύμανση F (12,762) = 1,180, p=0,308 F (2,761) = 0,949, p=0,387 F (2,755) = 0,431, p=0,65 F (2,755) = 0,938, p=0,392 F (2,716) = 1,805, p=0,165 x 2 (2)=1,29, p=0,52 SD: Standard deviation (σταθερή απόκλιση), IQR: Interquartile range (ενδοτεταρτημοριακό εύρος) Σε μονόδρομη ανάλυση ANOVA δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων κατά την έναρξη για τις μέσες τιμές της ηλικίας (F (12,762) = 1,180, p = 0,308), της ΣΑΠ (F (2,761) = 0,949, p = 0,387), της ΔΑΠ (F (2,755) = 0,431, p = 0,65), της ΜΑΠ (F (2,755) = 0,938, p = 0,392) και του egfr (F (2,716) = 1,805, p = 0,165). Η κατανομή του φύλου ήταν παρόμοια στις τρεις ομάδες (x 2 (2) = 1,29, p = 0,52). Ο συνολικός χρόνος παρακολού- 92

93 Διδακτορική διατριβή θησης ήταν σημαντικά πιο μεγάλος στην ομάδα των ασθενών με τη μικρότερη συχνότητα παρακολούθησης, όπως φάνηκε σε ανάλυση με τη δοκιμασία Kruskal-Wallis (p < 0,001). 2. Φαρμακευτική αγωγή α) Αντιυπερτασικές ουσίες Στον παρακάτω πίνακα 13 φαίνονται οι αντιυπερτασικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στο σύνολο του πληθυσμού μαζί με τους κώδικες από το Ανατομικό, Θεραπευτικό, και Χημικό σύστημα ταξινόμησης των φαρμάκων (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System ΑTC). Ένας ασθενής μπορεί να πήρε κατά τη διάρκεια παρακολούθησής του πάνω από μία ουσία της ίδιας κατηγορίας. Επομένως, ο συνολικός αριθμός των ασθενών που χρησιμοποίησε την κάθε κατηγορία δεν αντικατοπτρίζει διαφορετικούς ασθενείς. Πίνακας 13. Αντιυπερτασικές ουσίες και κώδικες ATC Φάρμακο Κωδικός ATC Συνολική χρήση φαρμάκου σε έτη Ασθενείς που χρησιμοποίησαν το φάρμακο Μέση διάρκεια χρήσης του φαρμάκου σε έτη αμεα ramipril C09AA05 520, ,59 lisinopril C09AA03 312, ,77 cilazapril C09AA08 280, ,39 perindopril C09AA04 259, ,41 enalapril C09AA02 256, ,81 quinapril C09AA06 164, ,11 benazepril C09AA07 158, ,60 fosinopril C09AA09 131, ,37 captopril C09AA01 39, ,79 trandolapril C09AA10 30, ,10 imidapril C09AA16 29, ,27 zofenopril C09AA15 1,50 4 0,38 93

94 Αναστασία Πτηνοπούλου Πίνακας 13 (συνέχεια). Αντιυπερτασικές ουσίες και κώδικες ATC Φάρμακο Κωδικός ATC Συνολική χρήση φαρμάκου σε έτη Ασθενείς που χρησιμοποίησαν το φάρμακο Μέση διάρκεια χρήσης του φαρμάκου σε έτη ΑΥΑ valsartan C09CA03 357, ,93 telmisartan C09CA07 245, ,64 candesartan C09CA06 156, ,65 eprosartan C09CA02 125, ,61 losartan C09CA01 110, ,84 irbesartan C09CA04 102, ,32 olmesartan C09CA08 24, ,71 Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου διυδροπυριδίνες felodipine C08CA02 849, ,48 lacidipine C08CA09 518, ,87 nifedipine C08CA05 399, ,70 amlodipine C08CA01 366, ,84 isradipine C08CA03 83, ,16 nitrendipine C08CA08 59, ,29 lercanidipine C08CA13 33, ,60 barnidipine C08CA12 8, ,79 manidipine C08CA11 2,83 3 0,94 nimodipine C08CA06 1,65 1 1,65 nisoldipine C08CA07 0,64 1 0,64 Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου μη διυδροπυριδίνες diltiazem C08DB01 517, ,89 verapamil C08DA01 324, ,12 Διουρητικά hydrochlorothiazide C03AA , ,79 chlorthalidone C03BA04 676, ,12 indapamide C03BA11 495, ,75 amiloride C03DB01 449, ,68 furosemide C03CA01 36, ,29 94

95 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 13 (συνέχεια). Αντιυπερτασικές ουσίες και κώδικες ATC Φάρμακο Κωδικός ATC Συνολική χρήση φαρμάκου σε έτη Ασθενείς που χρησιμοποίησαν το φάρμακο Μέση διάρκεια χρήσης του φαρμάκου σε έτη β-αποκλειστές atenolol C07AB03 844, ,03 metoprolol C07AB02 728, ,64 seliprolol C07AB08 158, ,40 nebivolol C07AB12 102, ,63 carvedilol C07AG02 50, ,59 propranolol C07AA05 20,99 7 3,00 bisoprolol C07AB07 18,68 6 3,11 betaxolol C07AB05 13,37 7 1,91 sotalol C07AA07 7,02 4 1,75 oxprenolol C07AA02 5,27 1 5,27 hydrochloride pindolol C07AA03 5,08 1 5,08 Κεντρικώς δρώντα φάρμακα moxonidine C02AC05 296, ,60 clonidine C02AC01 40, ,73 methyldopa C02AB01 3,01 3 1,00 α-αποκλειστές terazosin G04CA03 141, ,24 Ανταγωνιστές αλδοστερόνης spironolactone C03DA01 2,74 4 0,69 Αναστολείς ρενίνης aliskiren C09XA02 1,25 3 0,42 Όπως φαίνεται, οι δέκα ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν περισσότερο ήταν με τη σειρά η υδροχλωροθειαζίδη, η φελοδιπίνη, η ατενολόλη, η μετοπρολόλη, η χλωρθαλιδόνη, η ραμιπρίλη, η λασιδιπίνη, η διλτιαζέμη, η ινδαπαμίδη και η αμιλορίδη. 95

96 Αναστασία Πτηνοπούλου β) Συνδυασμοί φαρμάκων Στον παρακάτω πίνακα φαίνεται η λίστα με τους συνδυασμούς φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν. Πίνακας 14. Συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων Συνδυασμοί ΑΔΑ χωρίς ασρα και χωρίς διουρητικό Συνδυασμοί ΑΔΑ με διουρητικό χωρίς ασρα Συνδυασμοί δύο φαρμάκων Συνδυασμοί δύο φαρμάκων δαδα β-αποκλειστή δαδα διουρητικό δαδα μδαδα μδαδα διουρητικό μδαδα β-αποκλειστή Συνδυασμοί τριών φαρμάκων μδαδα άλλα δαδα διουρητικό β-αποκλειστή δαδα άλλα μδαδα διουρητικό β-αποκλειστή Συνδυασμοί τριών φαρμάκων δαδα διουρητικό άλλα δαδα β-αποκλειστή άλλα μδαδα διουρητικό άλλα δαδα μδαδα άλλα Συνδυασμοί τεσσάρων φαρμάκων μδαδα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα δαδα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα Συνδυασμοί ασρα με ΑΔΑ και διουρητικό Συνδυασμοί τριών φαρμάκων αμεα δαδα διουρητικό αμεα μδαδα διουρητικό ΑΥΑ δαδα διουρητικό ΑΥΑ μδαδα διουρητικό Συνδυασμοί τεσσάρων φαρμάκων αμεα ΑΥΑ δαδα διουρητικό αμεα δαδα διουρητικό β-αποκλειστή αμεα δαδα διουρητικό άλλα αμεα μδαδα διουρητικό β-αποκλειστή αμεα μδαδα διουρητικό άλλα ΑΥΑ δαδα διουρητικό β-αποκλειστή ΑΥΑ δαδα διουρητικό άλλα ΑΥΑ μδαδα διουρητικό β-αποκλειστή ΑΥΑ μδαδα διουρητικό άλλα Συνδυασμοί πέντε φαρμάκων ΑΥΑ δαδα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα ΑΥΑ μδαδα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα αμεα ΑΥΑ δαδα διουρητικό β-αποκλειστή αμεα δαδα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα Συνδυασμοί ασρα με ΑΔΑ χωρίς διουρητικό Συνδυασμοί δύο φαρμάκων αμεα δαδα αμεα μδαδα ΑΥΑ δαδα ΑΥΑ μδαδα Συνδυασμοί τριών φαρμάκων αμεα δαδα β-αποκλειστή αμεα μδαδα β-αποκλειστή αμεα μδαδα άλλα αμεα δαδα άλλα ΑΥΑ δαδα β-αποκλειστή ΑΥΑ δαδα μδαδα ΑΥΑ δαδα άλλα 96

97 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 14 (συνέχεια). Συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων Συνδυασμοί ασρα με διουρητικό, χωρίς ΑΔΑ Συνδυασμοί δύο φαρμάκων αμεα διουρητικό ΑΥΑ διουρητικό Συνδυασμοί τριών φαρμάκων αμεα διουρητικό β-αποκλειστή αμεα διουρητικό άλλα ΑΥΑ διουρητικό β-αποκλειστή ΑΥΑ διουρητικό άλλα Συνδυασμοί τεσσάρων φαρμάκων αμεα διουρητικό β-αποκλειστή άλλα ΑΥΑ διουρητικό β-αποκλειστή άλλα Συνδυασμοί ασρα χωρίς ΑΔΑ και χωρίς διουρητικό Συνδυασμοί δύο φαρμάκων αμεα ΑΥΑ αμεα β-αποκλειστή αμεα άλλα ΑΥΑ β-αποκλειστή ΑΥΑ άλλα Συνδυασμοί τριών φαρμάκων ΑΥΑ β-αποκλειστή άλλα Άλλοι συνδυασμοί Συνδυασμοί δύο φαρμάκων Διουρητικό β-αποκλειστή Διουρητικό άλλα β-αποκλειστή άλλα Συνδυασμοί τριών φαρμάκων Διουρητικό β-αποκλειστή άλλα 97

98 Αναστασία Πτηνοπούλου Ο πίνακας 15 απεικονίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά τη διάρκεια χρήσης των διαφορετικών φαρμακευτικών συνδυασμών. Όπως φαίνεται τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν παρόμοια μεταξύ των διαφορετικών ομάδων. Πίνακας 15. Χαρακτηριστικά ασθενών κατά τη διάρκεια χρήσης συνδυασμών Συνδυασμοί φαρμάκων Ηλικία (έτη), μέση τιμή ± SD ΣΑΠ (mmhg), μέση τιμή ± SD ΔΑΠ (mmhg), μέση τιμή ± SD BMI (kg/m 2 ), μέση τιμή ± SD GFR (ml/min), μέση τιμή ± SD άνδρες/γυναίκες n (%) Καπνιστές/Μη καπνιστές, n(%) Αριθμός ασθενών Διάρκεια χρήσης, μέση τιμή ± SD Συνδυασμοί με ασρα Συνδυασμοί χωρίς ασρα ΑΔΑ με ασρα ασρα χωρίς ΑΔΑ ΑΔΑ χωρίς ασρα Άλλοι συνδυασμοί 65,0±8,9 61,9±10,2 66,6±8,3 62,1±9,3 62,4±10,7 60,5±8,4 145±16 145±16 147±16 143±16 144±16 147±15 85±8 85±8 85±8 86±7 85±8 87±8 30,6±4,6 31,1±4,8 30,5±4,7 30,7±4,4 30,9±4,9 31,6±4,6 75,8±21,0 75,8±21,0 75,8±21,0 78,6±19,9 75,9±20,7 78,7±20,8 169/408 (29/71) 115/462 (20/80) 77/245 (24/76) 45/277 (14/86) 127/296 (30/70) 87/336 (21/79) 93/247 (27/73) 64/276 (19/81) 63/204 (24/76) 40/227 (15/85) 21/96 (18/82) 11/106 (9/91) ,53±3,9 4,14±3,67 3,46±3,34 3,39±3,31 3,38±3,30 3,67±3,46 SD=standard deviation (τυπική απόκλιση) 98

99 Διδακτορική διατριβή γ) Τακτικές συνταγογράφησης (prescription patterns) και οι μεταβολές τους Στη δεύτερη επίσκεψη η πλειοψηφία των ασθενών έλαβε αντιυπερτασική αγωγή (87,5%). Περίπου οι μισοί από αυτούς (46,6%) έλαβαν μονοθεραπεία, ενώ στους υπόλοιπους συνταγογραφήθηκαν συνδυασμοί δύο (29,7%), τριών (9,9%), τεσσάρων (1,2%) ή πέντε (0,2%) διαφορετικών ουσιών. Τα συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα, όσον αφορά τη μονοθεραπεία, ήταν οι διυδροπυριδινικοί ΑΔΑ (13,1%) και οι α-μεα (12,3%), ενώ οι συχνότεροι συνδυασμοί φαρμάκων ήταν α-μεα με διουρητικό (10,4%) και διυδροπυριδινικός ΑΔΑ με β-αποκλειστή (6,2%) (Πίνακας 16). Ο αριθμός των ασθενών υπό θεραπεία αυξήθηκε σημαντικά κατά την τρίτη επίσκεψη (94,1%) (χ 2 =35,31, p=0,0001). Δεν παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά στη συνταγογραφούμενη μονοθεραπεία μεταξύ των δύο επισκέψεων, ενώ αυξήθηκε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν αγωγή με συνδυασμό τριών φαρμάκων (18,5%, χ 2 =11,23, p=0,0008) η επίσκεψη 3η επίσκεψη Γράφημα 8. Ποσοστό ασθενών που έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή στη 2η και την 3η επίσκεψη. 99

100 Αναστασία Πτηνοπούλου η επίσκεψη 3η επίσκεψη Γράφημα 9. Ποσοστό ασθενών που έλαβε μονοθεραπεία ή συνδυασμό 2, 3, 4 ή 5 αντιυπερτασικών ουσιών κατά τη δεύτερη και τρίτη επίσκεψη ΑΔΑ α-μεα α-μεα με διουρητικό δαδα με β- αποκλειστή Γράφημα 10. Οι συχνότερα συνταγογραφούμενες μονοθεραπείες και συνδυασμοί φαρμάκων κατά τη δεύτερη επίσκεψη. 100

101 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 16. Μονοθεραπείες και οι συνδυασμοί φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν κατά τη δεύτερη και την τρίτη επίσκεψη στο ιατρείο. 2η επίσκεψη 3η επίσκεψη Φαρμακευτική αγωγή Αρ. ατόμων Ποσοστό Φαρμακευτική αγωγή Αρ. ατόμων Ποσοστό Μονοθεραπείες Μονοθεραπείες δαδα ,1 αμεα 80 10,5 αμεα 96 12,3 δαδα 65 8,5 β-αποκλειστής 71 9,1 β-αποκλειστής 51 6,7 μδαδα 44 5,6 μδαδα 50 6,5 ΑΥΑ 25 3,2 ΑΥΑ 31 4,1 Διουρητικό 20 2,6 Διουρητικό 20 2,6 Άλλα 5 0,6 Άλλα 8 1,0 άθροισμα ,6 άθροισμα ,9 Συνδυασμοί δύο φαρμάκων Συνδυασμοί δύο φαρμάκων αμεα διουρητικό 81 10,4 αμεα διουρητικό 88 11,5 δαδα β-αποκλειστής 48 6,2 δαδα β-αποκλειστής 57 7,5 διουρητικό β-αποκλειστ 33 4,2 διουρητικό β-αποκλειστ 35 4,6 αμεα δαδα 22 2,8 αμεα δαδα 29 3,8 ΑΥΑ διουρητικό 12 1,5 ΑΥΑ διουρητικό 26 3,4 ΑΥΑ δαδα 9 1,2 ΑΥΑ δαδα 15 2,0 δαδα διουρητικό 7 0,9 αμεα μδαδα 12 1,6 αμεα μδαδα 6 0,8 μδαδα - διουρητικό 8 1,0 αμεα β-αποκλειστής 4 0,5 δαδα διουρητικό 3 0,4 δαδα άλλα 2 0,3 μδαδα άλλα 3 0,4 μδαδα - διουρητικό 2 0,3 Διουρητικό άλλα 3 0,4 αμεα άλλα 1 0,1 αμεα β-αποκλειστής 1 0,1 ΑΥΑ μδαδα 1 0,1 ΑΥΑ μδαδα 1 0,1 μδαδα β-αποκλειστής 1 0,1 Β-αποκλειστής άλλα 1 0,1 μδαδα άλλα 1 0,1 μδαδα β-αποκλειστής 1 0,1 Διουρητικό άλλα 1 0,1 άθροισμα ,0 άθροισμα ,7 Συνδυασμοί τριών φαρμάκων Συνδυασμοί τριών φαρμάκων αμεα δαδα διουρητικό 26 3,4 αμεα δαδα δαδα διουρητικό β- 19 2,4 διουρητικό αποκλειστής 25 3,3 δαδα διουρητικό β- αμεα μδαδα 15 1,9 αποκλειστής διουρητικό 21 2,7 αμεα διουρητικό β- ΑΥΑ δαδα 12 1,5 αποκλειστής διουρητικό 16 2,1 αμεα μδαδα ΑΥΑ μδαδα 10 1,3 διουρητικό διουρητικό 6 0,8 ΑΥΑ δαδα διουρητικό αμεα διουρητικό β- 9 1,2 αποκλειστής 5 0,7 101

102 Αναστασία Πτηνοπούλου ΑΥΑ μδαδα διουρητικό 5 0,6 αμεα διουρητικό άλλα 5 0,7 αμεα διουρητικό άλλα 3 0,4 αμεα δαδα β-αποκλ 4 0,5 ΑΥΑ δαδα β-αποκλ 2 0,3 ΑΥΑ δαδα β-αποκλ 3 0,4 αμεα δαδα β- ΑΥΑ διουρητικό β- 1 0,1 αποκλειστής αποκλειστής 3 0,4 δαδα μδαδα άλλα Διουρητικό β- 1 0,1 αποκλειστής άλλα 2 0,3 άθροισμα 77 9,9 αμεα μδαδα β- αποκλειστής 1 0,1 Συνδυασμοί τεσσάρων φαρμάκων μδαδα διουρητικό β- 1 0,1 αμεα δαδα διουρητικό β-αποκλειστής αμεα μδαδα διουρητικό άλλα αμεα ΑΥΑ δαδα διουρητικό ΑΥΑ δαδα διουρητικό β-αποκλειστής ΑΥΑ διουρητικό β- αποκλειστής άλλα δαδα διουρητικό β- αποκλειστής άλλα 3 0,4 αποκλειστής μδαδα διουρητικό άλλα 1 0,1 2 0,3 άθροισμα ,6 1 0,1 Συνδυασμοί τεσσάρων φαρμάκων 1 0,1 αμεα δαδα διουρητικό β-αποκλειστ 4 0,5 1 0,1 ΑΥΑ δαδα διουρητικό β-αποκλειστ 3 0,4 1 0,1 αμεα δαδα διουρητικό άλλα 1 0,1 άθροισμα 9 1,2 αμεα μδαδα διουρητικό άλλα 1 0,1 Συνδυασμοί πέντε φαρμάκων ΑΥΑ διουρητικό β- αποκλειστής άλλα 1 0,1 ΑΥΑ δαδα διουρητικό δαδα διουρητικό β- β-αποκλειστής άλλα 1 0,1 αποκλειστής άλλα 1 0,1 ΑΥΑ μδαδα μδαδα διουρητικό β- διουρητικό β-αποκλ άλλα 1 0,1 αποκλειστής άλλα 1 0,1 άθροισμα 2 0,2 άθροισμα 12 1,6 Χωρίς αγωγή 97 12,5 Χωρίς αγωγή 45 5,9 Σύνολο ,0 Σύνολο ,0 Υπό αγωγή 87,5 Υπό αγωγή 94,1 Όπως αναδεικνύει ο παρακάτω πίνακας 17, η χρήση όλων των κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων αυξήθηκε κατά τη διάρκεια παρακολούθησης. Οι ΑΔΑ ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη κατηγορία τόσο στο συνολικό πληθυσμό όσο και στις επιμέρους ομάδες, ακολουθούμενοι από τους αμεα και τα διουρητικά. Αξιοσημείωτο είναι ότι η ΑΥΑ χρησιμοποιούνταν μόνο από ένα μικρό ποσοστό κατά την έναρξη της μελέτης, η χρήση τους όμως αυξήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια παρακολούθησης. 102

103 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 17. Χρήση των αντιυπερτασικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Συχνότητα επισκέψεων Κατηγορίες φαρμάκων αμεα <1έτος (N=405) 1-2 έτη (N=228) >2 έτη (N=146) 1η Τελευταία επίσκεψη επίσκεψη n(%) n(%) 132 (32,59) 1η επίσκεψ η n(%) Τελευταία επίσκεψη n(%) 1η επίσκεψη n(%) Τελευταία επίσκεψη n(%) Σύνολο πληθυσμού (Ν=779) 1η επίσκεψη n(%) Τελευταία επίσκεψη n(%) 254 (62,72) 83 (36,40) 141 (61,84) 41 (31,06) 71 (53,79) 252 (32,94) 466 (60,92) ΑΥΑ 45 (11,11) 221 (54,57) 20 (8,77) 104 (45,61) 3 (2,27) 47 (35,61) 68 (8,89) 372 (48,63) ΑΔΑ 177 (43,7) 326 (80,49) 83 (36,40) 177 (77,63) 51 (38,64) 100 (75,76) 307 (40,13) 603 (78,82) 132 δαδα 272 (67,16) 65 (28,51) 150 (65,79) 38 (28,79) 86 (65,15) 235 (30,72) 508 (66,41) (32,59) μδαδα 45 (11,11) 148 (36,54) 19 (8,33) 66 (28,95) 9 (6,82) 28 (21,21) 73 (9,54) 242 (31,63) 134 Διουρητικά 324 (80,00) 68 (29,82) 172 (75,44) 35 (26,52) 83 (62,88) 235 (30,72) 579 (75,69) (33,09) β (48,89) 51 (22,37) 105 (46,05) 37 (28,03) 62 (46,97) 191 (24,97) 365 (47,71) αποκλειστές (25,68) Λοιπά 13 (3,21) 104 (25,68) 5 (2,19) 26 (11,40) 2 (1,52) 14 (10,61) 20 (2,61) 144 (18,82) φάρμακα Γράφημα 11. Μεταβολές στη χρήση των φαρμάκων κατά την πρώτη και τελευταία επίσκεψη στις διαφορετικές ομάδες συχνότητας παρακολούθησης. 350 <1έτος (N=405) Πρώτη επίσκεψη Τελευταία επίσκεψη έτη (N=228) αριθμός ατόμων >2 έτη (N=146) αμεα ΑΥΑ ΑΔΑ Διουρητικά β-αποκλειστές Λοιπά φάρμακα αμεα ΑΥΑ ΑΔΑ Διουρητικά β-αποκλειστές Λοιπά φάρμακα αμεα ΑΥΑ ΑΔΑ Διουρητικά β-αποκλειστές Λοιπά φάρμακα 103

104 Αναστασία Πτηνοπούλου Λογιστική ανάλυση με GEE έδειξε ότι η μικρότερη συχνότητα επισκέψεων στο ιατρείο σχετιζόταν σημαντικά με μικρότερη πιθανότητα για τη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων (p<0,001). Δηλαδή η στενότερη ιατρική παρακολούθηση συνδεόταν συνήθως με μεγαλύτερο αριθμό φαρμάκων, στην προσπάθεια προφανώς για καλύτερο έλεγχο της ΑΠ. Πίνακας 18. Λογιστική πολυπαραγοντική ανάλυση GEE για την αλλαγή στη χρήση των αντιυπερτασικών φαρμάκων Odds ratio (95% CI) Τιμή p Τελευταία επίσκεψη 3,42 (3,19-3,67) <0,001 Πρώτη επίσκεψη 1,0 (κατηγορία αναφοράς) >2 έτη 0,77 (0,67-0,89) <0, έτη 0,85 (0,76-0,95) 0,004 <1 έτη 1,0 (κατηγορία αναφοράς) δ) Ποσοστό παραμονής στην αρχική φαρμακευτική αγωγή (persistence rate) Το ποσοστό παραμονής στην αρχική φαρμακευτική αγωγή αναλύθηκε για τις κατηγορίες των αντιυπερτασικών φαρμάκων, όπως φαίνεται στον πίνακα 19. Ο χρόνος παραμονής στην αρχική αγωγή απεικονίζεται ως η μέση τιμή της συνολικής χρήσης των φαρμάκων σε έτη, ενώ τα ποσοστά παραμονής υπολογίστηκαν ως ο αριθμός των ασθενών που εξακολουθούσαν να χρησιμοποιούν τη συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκου κατά την τελευταία επίσκεψη διαιρούμενος με το συνολικό αριθμό των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκε το φάρμακο. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι οι αμεα είχαν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό παραμονής συγκριτικά με τους ΑΥΑ (44,7% έναντι 86,8%), ενώ οι μδαδα είχαν χαμηλότερο ποσοστό παραμονής συγκριτικά με τους δαδα (52,1% έναντι 74,7%). 104

105 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 19. Ποσοστό παραμονής στην αρχική φαρμακευτική αγωγή Κατηγορίες φαρμάκων Παραμονή στην αρχική αγωγή* Ποσοστό παραμονής αμεα 4,63 (4,19) 44,7% ΑΥΑ 3,01 (2,81) 86,8% δαδα 4,52 (3,81) 74,7% μδαδα 3,45 (3,63) 52,1% Διουρητικά 5,13 (4,14) 77,4% β-αποκλειστές 5,28 (4,52) 63,8% *μέση χρήση φαρμάκων σε έτη μεταξύ των ασθενών (SD) SD=standard deviation (τυπική απόκλιση) 3. Ελλιπή δεδομένα Οι εργαστηριακές εξετάσεις που χρησιμοποιήθηκαν ως παράμετροι στην ανάλυση ήταν η γλυκόζη ορού, το ουρικό οξύ, τα τριγλυκερίδια, η ολική χοληστερόλη, η HDL, καθώς και ο αιματοκρίτης. Καθώς σε ένα εξωτερικό ιατρείο υπέρτασης δεν είναι απαραίτητο να γίνεται εργαστηριακός έλεγχος σε κάθε επίσκεψη του ασθενή, υπήρχαν ελλιπή δεδομένα σε μεγάλο ποσοστό στις εργαστηριακές παραμέτρους. 105

106 Αναστασία Πτηνοπούλου Πίνακας 20. Ανάλυση ελλιπών δεδομένων ΣΑΠ ΔΑΠ ΚΣ ΜΑΠ BMI αριθμός αριθμός ελλιπών τιμών % ελλιπών τιμών ,8 3,9 4,2 3,9 12,3 Glu Cr Ur Hct UrA Chol Tgl HDL αριθμός αριθμός ελλιπών τιμών % ελλιπών τιμών ,4 61,1 58,2 64,2 61,4 54,1 57,5 67,8 Στον πίνακα 20 φαίνεται ότι η κρεατινίνη που είναι η κύρια μεταβλητή υπολογισμού της εξαρτημένης μεταβλητής (egfr) έχει ελλιπή δεδομένα σε ποσοστό 61%. Αναλύοντας τα μοτίβα ελλιπών δεδομένων, όπως φαίνονται στον πίνακα 21, διαπιστώνουμε ότι στις μισές περίπου επισκέψεις (48,5%) δεν υπάρχει καθόλου εργαστηριακός έλεγχος, ενώ μόνο στο 19% των επισκέψεων έχουμε όλες τις παραμέτρους. Στον πίνακα αυτόν, όπου Χ σημαίνει ότι υπάρχει τιμή για την παράμετρο. Όπου τελεία, δηλώνει ότι έχουμε ελλιπή τιμή. Έχουν επισημανθεί τα τρία συχνότερα μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Αναλύοντας τα χαρακτηριστικά των επισκέψεων όπου έλλειπε η κρεατινίνη, δεν βρέθηκε να υπάρχει σημαντική διαφορά στην ηλικία, την κατανομή του φύλου, το ΒΜΙ και το κάπνισμα. Χαρακτηριστικό όμως ήταν ότι οι εργαστηριακές αυτές τιμές έλλειπαν σε μεγαλύτερο ποσοστό επισκέψεων στους ασθενείς που παρακολουθούνταν πιο συχνά στο ιατρείο, προφανώς γιατί στην περίπτωση αυτή ο συχνός αιματολογικός έλεγχος δεν ήταν απαραίτητος. 106

107 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 21. Μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Μοτίβο Ηλικία ΜΑΠ BMI Cr Glu UrA Chol HDL Hct Συχνότητα Ποσοστό 1 X X X X X X X X X ,25 2 X X X X X X X X ,59 3 X X X X X X X. X 375 4,43 4 X X X X X X X ,25 5 X X X X X X. X. 1 0,01 6 X X X X X X.. X 24 0,28 7 X X X X X X ,20 8 X X X X X. X X X 88 1,04 9 X X X X X. X X. 34 0,40 10 X X X X X. X. X 62 0,73 11 X X X X X. X ,42 12 X X X X X.. X X 1 0,01 13 X X X X X... X 29 0,34 14 X X X X X ,22 15 X X X X. X X X X 11 0,13 16 X X X X. X X X. 5 0,06 17 X X X X. X X. X 6 0,07 18 X X X X. X X.. 7 0,08 19 X X X X. X. X X 1 0,01 20 X X X X. X.. X 5 0,06 21 X X X X. X ,19 22 X X X X.. X X X 3 0,04 23 X X X X.. X X. 5 0,06 24 X X X X.. X. X 8 0,09 25 X X X X.. X.. 7 0,08 26 X X X X.... X 17 0,20 27 X X X X ,22 28 X X X. X X X X X 92 1,09 29 X X X. X X X X. 85 1,00 30 X X X. X X X. X 87 1,03 31 X X X. X X X ,72 32 X X X. X X.. X 3 0,04 33 X X X. X X ,08 34 X X X. X. X X X 38 0,45 35 X X X. X. X X. 58 0,68 36 X X X. X. X. X 94 1,11 37 X X X. X. X ,37 38 X X X. X... X 14 0,17 39 X X X. X ,51 40 X X X.. X X X X 3 0,04 41 X X X.. X X X. 9 0,11 107

108 Αναστασία Πτηνοπούλου Πίνακας 21. Μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Μοτίβο Ηλικία ΜΑΠ BMI Cr Glu UrA Chol HDL Hct Συχνότητα Ποσοστό 42 X X X.. X X ,15 43 X X X.. X.. X 4 0,05 44 X X X.. X ,09 45 X X X... X X X 5 0,06 46 X X X... X X. 41 0,48 47 X X X... X. X 8 0,09 48 X X X... X ,58 49 X X X..... X 51 0,60 50 X X X ,42 51 X X. X X X X X X 82 0,97 52 X X. X X X X X. 15 0,18 53 X X. X X X X. X 23 0,27 54 X X. X X X X.. 4 0,05 55 X X. X X X.. X 5 0,06 56 X X. X X X ,01 57 X X. X X. X X X 6 0,07 58 X X. X X. X X. 1 0,01 59 X X. X X. X. X 6 0,07 60 X X. X X. X.. 3 0,04 61 X X. X X... X 1 0,01 62 X X. X. X X X X 2 0,02 63 X X. X. X.. X 3 0,04 64 X X. X.. X X X 1 0,01 65 X X. X.. X X. 2 0,02 66 X X. X.... X 1 0,01 67 X X. X ,07 68 X X.. X X X X X 6 0,07 69 X X.. X X X X. 9 0,11 70 X X.. X X X. X 9 0,11 71 X X.. X X X.. 4 0,05 72 X X.. X X ,01 73 X X.. X. X X X 2 0,02 74 X X.. X. X X. 5 0,06 75 X X.. X. X. X 5 0,06 76 X X.. X. X.. 5 0,06 77 X X.. X... X 1 0,01 78 X X.. X ,04 79 X X... X X X X 1 0,01 80 X X... X X X. 1 0,01 81 X X... X X. X 1 0,01 82 X X... X X.. 1 0,01 108

109 Διδακτορική διατριβή Πίνακας 21. Μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Μοτίβο Ηλικία ΜΑΠ BMI Cr Glu UrA Chol HDL Hct Συχνότητα Ποσοστό 83 X X.... X X. 3 0,04 84 X X.... X.. 4 0,05 85 X X X 11 0,13 86 X X ,97 87 X. X X X X X X X 9 0,11 88 X. X X X X X X. 2 0,02 89 X. X X X X X. X 1 0,01 90 X. X X X. X X X 2 0,02 91 X. X X. X ,01 92 X. X X ,01 93 X. X. X X X X X 1 0,01 94 X. X. X. X.. 2 0,02 95 X. X ,09 96 X.. X X X X X X 121 1,43 97 X.. X X X X X. 14 0,17 98 X.. X X X X. X 17 0,20 99 X.. X X X X.. 7 0, X.. X X X.. X 9 0, X.. X X X , X.. X X. X X X 1 0, X.. X X. X X. 1 0, X.. X X. X. X 2 0, X.. X X. X.. 3 0, X.. X X... X 3 0, X.. X X , X.. X. X X X X 2 0, X.. X. X X X. 1 0, X.. X. X.. X 2 0, X.. X. X , X.. X.. X X X 1 0, X.. X.. X. X 2 0, X.. X.. X.. 1 0, X... X X X X X 7 0, X... X X X X. 5 0, X... X X X. X 6 0, X... X X X.. 6 0, X... X X.. X 1 0, X... X X , X... X. X X X 1 0, X... X. X X. 5 0, X... X. X. X 3 0,04 109

110 Αναστασία Πτηνοπούλου Πίνακας 21. Μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Μοτίβο Ηλικία ΜΑΠ BMI Cr Glu UrA Chol HDL Hct Συχνότητα Ποσοστό 124 X... X. X.. 4 0, X... X... X 2 0, X... X , X.... X X X. 2 0, X.... X X.. 1 0, X.... X , X..... X X X 1 0, X..... X X. 2 0, X..... X. X 3 0, X..... X.. 2 0, X X 8 0, X ,52 Με βάση την παραπάνω ανάλυση των μοτίβων ελλιπών τιμών, μπορούμε να πούμε ότι ο μηχανισμός έλλειψης δεδομένων ήταν τυχαίος (Missing at random MAR), καθώς δεν είναι ευδιάκριτο κάποιο συγκεκριμένο μοτίβο με το οποίο λείπουν τα δεδομένα. Θα μπορούσε να υποθέσει κανείς ότι όσοι είχαν πρόβλημα νεφρικής ανεπάρκειας έκαναν πιο συχνό έλεγχο. Η αλήθεια είναι όμως ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών (81%) δεν ξεπέρασε το 2ο στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής του, επομένως ούτε με αυτόν τον μηχανισμό εξηγούνται τα μοτίβα ελλιπών δεδομένων. Έτσι, στην περίπτωση αυτή είναι δυνατή η εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλών αποδόσεων (multiple imputation), όπως αναλύθηκε στη μεθοδολογία. 110

111 Διδακτορική διατριβή ΙΙ. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΛΛΑΓΗΣ 1. Μεταβολές της ΑΠ κατά τη διάρκεια παρακολούθησης α) Επισκέψεις κατά τις οποίες η ρύθμιση της ΑΠ ήταν μέσα στο στόχο Ο μέσος όρος της ΣΑΠ για το σύνολο του πληθυσμού κατά τη διάρκεια παρακολούθησης ήταν 144±16mmHg, της ΔΑΠ ήταν 85±8mmHg και της ΜΑΠ 105±9mmHg. Στο 62% των επισκέψεων η ΜΑΠ ήταν <107mmHg. Η ΣΑΠ ήταν μικρότερη ή ίση με 140mmHg στο 48% των επισκέψεων και <160mmHg στο 80% των επισκέψεων, ενώ η ΔΑΠ ήταν <90mmHg στο 61% των επισκέψεων και μικρότερη ή ίση με 80mmHg στο 40% των επισκέψεων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η μέση ηλικία του πληθυσμού μας ήταν μόλις κάτω από 60 ετών, τα ποσοστά ρύθμισης φαίνεται να είναι κοντά στα δεδομένα της καθημερινής πράξης ενός ιατρείου υπέρτασης. Στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν μονοθεραπεία, η ΜΑΠ ήταν <107mmHg στο 75% των επισκέψεων. Η συστολική πίεση ήταν μικρότερη ή ίση με 140mmHg στο 65% των επισκέψεων και η διαστολική πίεση ήταν <90mmHg στο 66% των επισκέψεων. Φαίνεται ότι στην ομάδα με τις μονοθεραπείες, οι ασθενείς είχαν καλύτερη ρύθμιση, παρόλ αυτά σημαντικό ποσοστό εξακολουθούσε να μη ρυθμίζεται καλά. β) Ρύθμιση της ΑΠ ανάλογα με τη συχνότητα παρακολούθησης Σε ανάλυση μικτών επιδράσεων και ύστερα από προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο, η μικρότερη συχνότητα παρακολούθησης φαίνεται να σχετιζόταν με υψηλότερες τιμές για τη μέση ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΜΑΠ κατά τη 111

112 Αναστασία Πτηνοπούλου διάρκεια της παρακολούθησης. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 22, όπου οι β-συντελεστές αντιπροσωπεύουν τη μέση διαφορά μεταξύ των ασθενών με ρυθμό επισκέψεων λιγότερο από ένα έτος και των δύο άλλων ομάδων με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης. Πίνακας 22. Αλλαγές κατά την παρακολούθηση Σύγκριση των ομάδων με βάση τη συχνότητα επισκέψεων (ομάδα αναφοράς: συχνότητα επισκέψεων <1 έτος) 1-2 έτη >2 έτη ΔΣΑΠ (mmhg) 4,20±0,86 (p<0,001) 4,73±1,092 (p<0,001) ΔΔΑΠ (mmhg) 1,42±0,39 (p<0,001) 1,69±0,49 (p=0,001) ΔΜΑΠ (mmhg) 2,37±0,47 (p<0,001) 2,71±0,60 (p<0,001) Οι τιμές απεικονίζουν τους β-συντελεστές±se (τιμή p). Έγινε προσαρμογή της ανάλυσης για την ηλικία και το φύλο. Πίνακας 23. Μέση ΣΑΠ κατά τη διάρκεια παρακολούθησης ΣΑΠ <1 έτος 1-2 έτη >2 έτη <140mmHg 40,0% 24,1% 25,0% mmHg 49,6% 62,3% 53,8% >=160mmHg 10,4% 13,6% 21,2% Όπως φαίνεται, η ΑΠ ρυθμιζόταν καλύτερα όταν η παρακολούθηση στα ιατρεία ήταν συχνότερη. 112

113 Διδακτορική διατριβή 2. Μεταβολές ρυθμού σπειραματικής διήθησης (egfr) κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Όπως φαίνεται στον πίνακα 24, ο μέσος όρος του egfr κατά την έναρξη ήταν 76±17 ml/min, με ελάχιστη τιμή 30 ml/min και μέγιστη τιμή 146 ml/min. Όσον αφορά την κατανομή της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη, 13 άτομα (1,8%) είχαν egfr μεταξύ 30-44ml/min, 90 άτομα (12,3%) είχαν egfr μεταξύ 45-59ml/min, 481 άτομα (65,7%) είχαν egfr μεταξύ 60-89ml/min και 148 άτομα (20,2%) είχαν egfr >=90ml/min. Όπως φαίνεται, περίπου το 86% των ασθενών είχε egfr μεγαλύτερο από 60ml/min. Πίνακας 24. Διακύμανση και κατανομή συχνοτήτων νεφρικής λειτουργίας με βάση τον egfr Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση Κατά την έναρξη Τελευταία μέτρηση Σύνολο πληθυσμού Γυναίκες Άνδρες Σύνολο πληθυσμού Γυναίκες 76±17 ml/min 73±16 ml/min 83±15 78±20 ml/min 76±20 ml/min Ελάχιστη τιμή 30 ml/min 30 ml/min 43 ml/min 18 ml/min 18 ml/min Μέγιστη τιμή 146 ml/min 146 ml/min 128 ml/min 176 ml/min 172 ml/min Άνδρες 82±19 ml/min 32 ml/min 176 ml/min egfr (0,4%) 3 (0,6%) 0 egfr (1,8%) 12 (2,4%) 1 (0,4%) 26 (3,3%) 20 (3,7%) 6 (2,5%) egfr (12,3%) egfr egfr >= (65,7%) 148 (20,2%) 80 (15,7%) 341 (67,3%) 74 (14,6%) 10 (4,5%) 110 (14%) 140 (62,2%) 74 (32,9%) 438 (56,3%) 200 (25,7%) 88 (16,3%) 297 (55,3%) 130 (24,1%) 22 (9,2%) 141 (59%) 70 (29,3%) 113

114 Αναστασία Πτηνοπούλου Όσον αφορά τη διακύμανση της νεφρικής λειτουργίας κατά την τελευταία μέτρησή της, ο μέσος όρος του egfr ήταν 78±20 ml/min, με ελάχιστη τιμή 18 ml/min και μέγιστη τιμή 176 ml/min. Τρία άτομα (0,4%) είχαν egfr μεταξύ 15-29ml/min, 26 άτομα (3,3%) είχαν egfr μεταξύ 30-44ml/min, 110 άτομα (14%) είχαν egfr μεταξύ 45-59ml/min, 438 άτομα (56,3%) είχαν egfr μεταξύ 60-89ml/min και 200 άτομα (25,7%) είχαν egfr >=90ml/min. Λόγω της μη τακτικής παρακολούθησης των εργαστηριακών εξετάσεων, η τελευταία μέτρηση κρεατινίνης δεν συνέπιπτε απαραίτητα με την τελευταία επίσκεψη του ασθενή στο ιατρείο. Όπως φαίνεται και στο γράφημα 12, χωρίζοντας τον πληθυσμό σε ομάδες με βάση το συνολικό χρόνο παρακολούθησής τους στα ιατρεία, η κλίση της γραμμής παλινδρόμησης για τον egfr φαίνεται να είναι θετική όταν ο συνολικός χρόνος παρακολούθησης είναι μικρότερος από πέντε έτη. Με την πάροδο όμως του χρόνου, παρατηρείται αρνητική κλίση για τον egfr, η οποία είναι αναμενόμενη λόγω της γήρανσης του νεφρού και μπορεί να ήταν μικρότερη υπό την προστατευτική επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Η συχνότητα παρακολούθησης δεν βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με τις αλλαγές στη νεφρική λειτουργία (πίνακας 25). Πίνακας 25. Αλλαγές κατά την παρακολούθηση Σύγκριση των ομάδων με βάση τη συχνότητα επισκέψεων (ομάδα αναφοράς: συχνότητα επισκέψεων <1 έτος) 1-2 years >2 years ΔGFR (ml/min) -0,24±1,18 (p=0,841) 0,28±1,46 (p=0,850) Οι τιμές απεικονίζουν τους β-συντελεστές±se (τιμή p). Έγινε προσαρμογή της ανάλυσης για την ηλικία και το φύλο. 114

115 Διδακτορική διατριβή Γράφημα 12. Μέση αλλαγή του egfr κατά τη διάρκεια παρακολούθησης με βάση το συνολικό χρόνο παρακολούθησης. Ομάδες με βάση το συνολικό χρόνο παρακολούθησης: ανοιχτό γκρι <5 έτη σκούρο γκρι 5-10 έτη μαύρο >10 έτη Στα παρακάτω γραφήματα φαίνονται σχηματικά οι αλλαγές στη νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια παρακολούθησης. 115

116 Αναστασία Πτηνοπούλου ποσοστό ατόμων Γράφημα 13. Στάδια ΧΝΝ στο σύνολο του πληθυσμού κατά την έναρξη (ανοιχτό γκρι) και στην τελευταία μέτρηση GFR (σκούρο γκρι) A 3B 4 Στάδια ΧΝΑ ποσοστό αντρών Γράφημα 14. Στάδια ΧΝΝ στους άντρες κατά την έναρξη (ανοιχτό γκρι) και στην τελευταία μέτρηση GFR (σκούρο γκρι) A 3B 4 Στάδια ΧΝΑ ποσοστό γυναικών Γράφημα 15. Στάδια ΧΝΝ στις γυναίκες κατά την έναρξη (ανοιχτό γκρι) και στην τελευταία μέτρηση GFR (σκούρο γκρι) A 3B 4 Στάδια ΧΝΑ 116

117 Διδακτορική διατριβή Γράφημα 16. Μέση συνολική αλλαγή του egfr κατά τη διάρκεια παρακολούθησης Γράφημα 17. Μέση αλλαγή του egfr κατά τη διάρκεια παρακολούθησης με βάση τη συχνότητα επισκέψεων μαύρο: συχνότητα επισκέψεων <1έτος σκούρο γκρι: συχνότητα επισκέψεων 1-2 έτη ανοιχτό γκρι: συχνότητα επισκέψεων >2 έτη 117

118 Αναστασία Πτηνοπούλου Γράφημα 18. Μέση αλλαγή του egfr κατά τη διάρκεια παρακολούθησης με βάση το φύλο μαύρο: γυναίκες σκούρο γκρι: άντρες Επίδραση αντιυπερτασικών φαρμάκων στον egfr Η ανάλυση έγινε για τις κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων περιλαμβάνοντας στο μοντέλο τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων. Λόγω του μεγάλου αριθμού ελλιπών εργαστηριακών δεδομένων και των ιδιαίτερων μεθόδων που απαιτούνταν προκειμένου να συμπεριληφθούν στην ανάλυση, η ανάλυση έγινε αρχικά χωρίς τα εργαστηριακά δεδομένα (γλυκόζη ορού, ουρικό οξύ, ολική χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και αιματοκρίτης) και στη συνέχεια με την προσθήκη τους και την εφαρμογή της μεθόδου πολλαπλής απόδοσης, όπως περιγράφηκε ήδη στο κομμάτι της μεθοδολογίας. 118