ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία»

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Η συσχέτιση APACHE II score εισαγωγής και της έκβασης ασθενών με σήψη λόγω ενδοκοιλιακής λοίμωξης: Μία αναδρομική μελέτη» ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΑΤΟΣ Επιβλέπων Ιωάννης Γαλάνης- Αναπληρωτής Καθηγητής Χειρουργικής Μέλη Τριμελούς Επιτροπής Εμμανουήλ Χριστοφορίδης- Καθηγητής Χειρουργικής Ιωάννης Γαλάνης- Αναπληρωτής Καθηγητής Χειρουργικής Ιωάννης Κουτελιδάκης- Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2015

2 Περιεχόμενα Ευχαριστίες 4 Πρόλογος 5 Γενικό Μέρος 6 1. Εισαγωγή 7 2. Ορισμοί Ανοσιακό σύστημα Στάδια σηπτικού συνδρόμου 9 3 Παθοφυσιολογία του σηπτικού συνδρόμου Φυσιολογική απάντηση στη λοίμωξη Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Ενεργοποίηση του συμπληρώματος-παραγόντων πήξης Μετάπτωση στη σήψη Συστηματικές επιδράσεις σηπτικού συνδρόμου 16 4 Κλίμακα βαθμονόμησης APACHE II 18 5 Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις 21 Ειδικό Μέρος Υλικό και Μέθοδος Σχεδιασμός Μελέτης Πληθυσμός Υπολογισμός βαθμολογίας APACHE II Μεταβλητές Στατιστική ανάλυση 24 2 Αποτελέσματα 26 3 Συζήτηση 30 4 Συμπεράσματα 33 Περίληψη 34 Abstract 35 Βιβλιογραφία 36 2

3 Στη Δωροστέλλα 3

4 Ευχαριστίες Οφείλω να ευχαριστήσω τον Διευθυντή της Β Χειρουργικής κλινικής ΑΠΘ, Καθηγητή κ. Ιωάννη Μακρή για την διάθεση των αρχείων καταγραφής του τμήματος και για την συνεχή υποστήριξη που μου παρείχε καθ όλη την διάρκεια της μελέτης. Εν συνεχεία ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής κ. Ιωάννη Γαλάνη, επιβλέποντα της εργασίας μου, για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου, την επιλογή του θέματος, τις συμβουλές και τις υποδείξεις του που αποτέλεσαν σημαντικό παράγοντα στην ολοκλήρωση αυτού του πονήματος. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Χειρουργικής κ. Ιωάννη Κουτελιδάκη για την ενθάρρυνση και την εποικοδομητική κριτική του καθ όλη την διάρκεια της μελέτης καθώς και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Παθολογίας κ. Ευάγγελο Γιαμαρέλλο-Μπουρμπούλη, συντονιστή της Ελληνικής Ομάδας Μελέτης της Σήψης, για τις σημαντικές παρεμβάσεις του και την βοήθεια στην καταγραφή του δείγματος. Βασικότατοι παράγοντες στην ολοκλήρωση αυτής της Διπλωματικής Εργασίας αποτέλεσαν όλοι οι ειδικευόμενοι ιατροί της Β Χειρουργικής κλινικής ΑΠΘ. Συγκεκριμένα θα ήθελα να ευχαριστήσω τους Νικόλαο Βολουδάκη, Στυλιανό Καλαϊτζή, Σπυρίδωνα Καπούλα και Γεώργιο Παπαδάκη για την ανιδιοτελή βοήθεια που μου παρείχαν σε όλα τα στάδια της μελέτης, από την αρχή μέχρι το τέλος. Οι συμβουλές, οι ιδέες και η έμπρακτη υποστήριξή τους αποτέλεσαν καθοριστικής σημασίας εφόδια για την ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. 4

5 Πρόλογος Το σηπτικό σύνδρομο αποτελεί μια από τις πιο συχνές αιτίες θανάτου σε παγκόσμια κλίμακα, κάτι το οποίο υποδηλώνει την σημαντικότητά του. Η εξέλιξη μιας απλής λοίμωξης σε σηπτικό σύνδρομο μπορεί να είναι ραγδαία και απρόβλεπτη, γεγονός το οποίο απαιτεί την αυξημένη επαγρύπνηση του ιατρικού και παραϊατρικού προσωπικού. Από τις αρχές του προηγούμενου αιώνα, όταν και περιγράφθηκε για πρώτη φόρα ως κλινικό σύνδρομο, η σήψη αποτέλεσε και αποτελεί ένα ευρύ ερευνητικό πεδίο. Πολλές έρευνες, σε κλινικό και μοριακό επίπεδο έχουν πραγματοποιηθεί με σκοπό να κατανοηθεί η πολυπλοκότητα της φύσης, της παθογένειας και της εξέλιξης του σηπτικού συνδρόμου στοχεύοντας στην καλύτερη αντιμετώπιση του σηπτικού ασθενή αλλά και στην πρόληψη του σηπτικού συνδρόμου. Τα τελευταία χρόνια, δίνεται ιδιαίτερη σημασία στην αρχική αντιμετώπιση των σηπτικών ασθενών, η οποία βασίζεται στην ύπαρξη κλινικής υποψίας, την έγκαιρη αναγνώριση, την εκτίμηση της βαρύτητας της κατάστασης του ασθενούς και την άμεση έναρξη υποστηρικτικής θεραπείας. Αυτή η αρχική αντιμετώπιση, κατά πολλούς συγγραφείς, αποτελεί το «κλειδί» στην μετέπειτα θετική έκβαση του ασθενούς. Αναγνωρίζοντας την αξία της έγκαιρης εκτίμησης της κατάστασης του ασθενούς, η επιστημονική κοινότητα στράφηκε προς την δημιουργία συστημάτων βαθμονόμησης, τα οποία, υπολογίζοντας μια βαθμολογία για κάθε ασθενή, με βάση παραμέτρους του ιδίου, μπορούν να δώσουν μια εικόνα της βαρύτητας της κατάστασής του. Πολλά συστήματα έχουν προταθεί, περισσότερο ή λιγότερο αξιόπιστα και εξειδικευμένα. Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο σύστημα βαθμονόμησης είναι η κλίμακα APACHE II (APACHE II score). Η διαγνωστική του αξία απασχολεί έντονα την βιβλιογραφία, ειδικά όσον αφορά στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς με σήψη. Παραδοσιακά εφαρμόζεται σε ασθενείς που χρήζουν νοσηλείας σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας. Έχει μελετηθεί, επίσης, η χρησιμότητά του στο να αξιολογεί ασθενείς σε μια πρώιμη φάση της νοσηλείας τους, όπως κατά άφιξη τους στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών. Η εγκυρότητα αυτής της πρώιμης καταγραφής αποτελεί το κομβικό σημείο για τον σχεδιασμό οποιουδήποτε θεραπευτικού πλάνου για τον σηπτικό ασθενή. 5

6 Γενικό Μέρος 6

7 1. Εισαγωγή Η σήψη αποτελεί μια από τις συχνότερες αιτίες θανάτου παγκοσμίως, γεγονός που την καθιστά μια σημαντική απειλή για την ανθρωπότητα. Επιδημιολογικές μελέτες, στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, έχουν δείξει ότι πάνω από ασθενείς ετησίως προσέρχονται στα επείγοντα ιατρεία με εικόνα σήψης, σοβαρής σήψης ή σηπτικής καταπληξίας (1), ενώ, τελικά, το σηπτικό σύνδρομο αποβαίνει μοιραίο σε ένα ποσοστό που κυμαίνεται από 40% σε απλή σήψη έως 80% σε σηπτική καταπληξία (2). Η εξέλιξη από μια απλή, εντοπισμένη λοίμωξη σε μια συστηματική αντίδραση του οργανισμού που οδηγεί στην οργανική ανεπάρκεια και, τελικά, στον θάνατο μπορεί να είναι απρόβλεπτη και ραγδαία. Η διαχείριση των ασθενών με σήψη απαιτεί μια, ιδιαίτερα, πολύπλοκη διαχείριση από την πλευρά των θεραπόντων καθιστώντας απαραίτητη την νοσηλεία των ασθενών σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Μια μεγάλη ομάδα ασθενών που εμφανίζουν σήψη είναι οι χειρουργικοί ασθενείς. Συγκεκριμένα, μια πρόσφατη μελέτη υπολόγισε ότι περίπου το ένα τρίτο των περιστατικών με σήψη αφορούν ασθενείς που λαμβάνουν χειρουργική φροντίδα (3), ενώ το Αμερικανικό Κολλέγιο Χειρουργών, στο πρόγραμμά του για την βελτίωση της ποιότητας των χειρουργικών υπηρεσιών που προσφέρονται, αναφέρει ότι το σηπτικό σύνδρομο αποτελεί δέκα φορές πιο συχνή περιεγχειρητική επιπλοκή από το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και την πνευμονική εμβολή (4). Οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις αποτελούν το συχνότερο αίτιο σηπτικού συνδρόμου στους χειρουργικούς ασθενείς, ακολουθούμενες από τις ενδοθωρακικές λοιμώξεις και τις λοιμώξεις των μαλακών μορίων (3-6). Αυτές, οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, περιλαμβάνουν ένα μεγάλο εύρος λοιμώξεων, από την ανεπίπλεκτη οξεία σκωληκοειδίτιδα έως την κοπρανώδη περιτονίτιδα. Η σήψη που οφείλεται σε κάποια ενδοκοιλιακή φλεγμονή αναφέρεται, βιβλιογραφικά, ως ενδοκοιλιακή σήψη. Ακρογωνιαίος λίθος της διαχείρισης του σηπτικού ασθενή αποτελεί η έγκαιρη αναγνώρισή του και ειδικότερα, η αναγνώριση εκείνων των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο. Το 2001 η Αμερικανική Πνευμονολογική Εταιρεία και η Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας προέβησαν σε συνάντηση συναίνεσης (consensus conference) με σκοπό τον ορισμό των σταδίων του σηπτικού συνδρόμου και την θέσπιση διαγνωστικών κριτηρίων (7). Με βάση αυτή την συνάντηση ορίστηκαν 4 στάδια ξεκινώντας από το Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Απόκρισης (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), την σήψη, την σοβαρή σήψη και την σηπτική καταπληξία ή σοκ. Η αναγνώριση του σταδίου της νόσου στο οποίο βρίσκεται ο ασθενής καθορίζει και την θεραπευτική στρατηγική που θα ακολουθηθεί. Το θεραπευτικό πλάνο κυμαίνεται από την στενή παρακολούθηση με ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικής θεραπείας, υγρών και ηλεκτρολυτών στα πρώιμα στάδια του σηπτικού συνδρόμου, την χειρουργική παρέμβαση για τον έλεγχο της εστίας της λοίμωξης έως την επιθετική αναζωογόνηση-υποστήριξη του ασθενούς και μεταφορά 7

8 στην ΜΕΘ, όπως αύτη έχει προταθεί από τον Rivers και συν.(8) σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Παραδοσιακά, η έγκαιρη αναγνώριση του ασθενή που βρίσκεται σε κίνδυνο γίνεται με διάφορους δείκτες βαρύτητας. Τέτοιοι μπορεί να είναι κλινικά σημεία, συστήματα βαθμονόμησης είτε βιοδείκτες. Αρκετά συστήματα βαθμονόμησης και αξιολόγησης της βαρύτητας της κατάστασης του ασθενούς επινοήθηκαν για να υπηρετήσουν αυτόν τον σκοπό. Ένα από τα πλέον αξιόπιστα και ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι η κλίμακα βαθμονόμησης APACHE II (9). Η κλίμακα αυτή, χρησιμοποιώντας δώδεκα (12) φυσιολογικές μεταβλητές και λαμβάνοντας υπόψιν την ηλικία και την προηγούμενη κατάσταση της υγείας του ασθενούς, δίνει μια συνολική βαθμολογία, η οποία «μεταφράζεται» σε προβλεπόμενη θνητότητα, αναγνωρίζοντας με αυτόν τον τρόπο τους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Τα περισσότερα από τα συστήματα βαθμονόμησης έχουν δημιουργηθεί αναλύοντας χαρακτηριστικά ασθενών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ και, κατά συνέπεια, αναφέρονται και χρησιμοποιούνται σε τέτοιους ασθενείς. Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα που να τεκμηριώνουν την διαγνωστική αξία αυτών των συστημάτων βαθμονόμησης σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ. Ερωτήματα προκύπτουν σχετικά με την πρώιμη καταγραφή τους κατά την εισαγωγή του ασθενούς στη κλινική ή ακόμα και κατά την παραμονή τους στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ) (10). Σκοπός της εργασίας ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση της πρώιμης καταγραφής του APACHE II με την έκβαση, σε ασθενείς με σήψη ενδοκοιλιακής αιτιολογίας. Με άλλα λόγια, αν μπορεί ένα σύστημα βαθμονόμησης το οποίο έχει δημιουργηθεί για ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ να εφαρμοστεί σε ασθενείς με σήψη κατά την εισαγωγή τους σε μια χειρουργική κλινική και αυτή η πρώιμη καταγραφή να συσχετισθεί με τη τελική έκβασή τους. 8

9 2. Ορισμοί 2.1 Ανοσιακό Σύστημα Το σύνολο των φυσιολογικών μηχανισμών που δίνουν στον οργανισμό την ικανότητα να αναγνωρίζει κάθε ξένη ουσία και να την εξουδετερώνει ονομάζεται ανοσία και οι μηχανισμοί με τους οποίους αντιδρά ο οργανισμός σε εξωγενή και ενδογενή ερεθίσματα χαρακτηρίζονται ως ανοσιακή απάντηση. Η ανοσιακή απάντηση αποτελείται από δύο (2) μέρη, την μη ειδική και την ειδική ανοσία (11). Μη ειδική ανοσία: Η αντίδραση του οργανισμού σε κάποιο παθογόνο παράγοντα, χωρίς αυτή να είναι ειδική για τον συγκεκριμένο παράγοντα. Για την ενεργοποίησή της δεν απαιτείται αναγνώριση του παθογόνου παράγοντα. Ειδική ανοσία: Η εξειδικευμένη αντίδραση του οργανισμού εναντίον ενός συγκεκριμένου παθογόνου παράγοντα. Για την ενεργοποίησή της απαιτείται η αναγνώριση του παθογόνου και η δημιουργία αντισωμάτων ειδικά προς το συγκεκριμένο παράγοντα. Μόλυνση: Η είσοδος μικροοργανισμών σε ιστούς στους οποίους, φυσιολογικά, δεν υπάρχουν. Λοίμωξη: Η εκδήλωση φλεγμονώδους αντίδρασης ως αποτέλεσμα της μόλυνσης από μικροοργανισμούς. 2.2 Στάδια σηπτικού συνδρόμου Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Απόκρισης ( Systematic Inflammatory Response Syndrome,SIRS): Το κλινικό σύνδρομο, αποτέλεσμα απορυθμισμένης φλεγμονώδους απόκρισης, λοιμώδους ή μη αιτιολογίας. Απαιτείται η παρουσία τουλάχιστον 2 από τα παρακάτω κριτήρια(7) : Θερμοκρασία > 38.3 C ή < 36 C Καρδιακός ρυθμός > 90 /λεπτό Αναπνευστικός ρυθμός > 20 αναπνοές /λεπτό ή PaCO2 <32 mmhg Αριθμός λευκοκυττάρων >12,000 κύτταρα/mm 3 ή <4000 κύτταρα/mm 3 ή >10 % άωρες μορφές Σήψη: Η παρουσία λοίμωξης (αποδεδειγμένη ή πιθανολογούμενη) μαζί με συστηματικές εκδηλώσεις αυτής (τουλάχιστον 2 από τα κριτήρια SIRS). Επιπλέον διαγνωστικά κριτήρια παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.1. Σοβαρή Σήψη: Η σήψη που συνοδεύεται από δυσλειτουργία οργάνων ή ιστική υποάρδευση (Πίνακας 2.2) Σηπτικό Καταπληξία (ή Σηπτικό Σοκ): Η παρουσία σοβαρής σήψης που συνοδεύεται από εμμένουσα αρτηριακή υπόταση. Ένα από τα παρακάτω πρέπει να ισχύει : 9

10 Συστολική αρτηριακή πίεση < 90 mmhg ή μέση αρτηριακή πίεση < 65 mmhg ή πτώση της συστολικής αρτηριακής πίεσης > 40 mmhg, παρά την επαρκή αναζωογόνηση με υγρά Διατήρηση της μέσης αρτηριακής πίεσης > 60 mmhg απαιτεί χορήγηση ινοτρόπων, παρά την επαρκή αναζωογόνηση με υγρά. Επαρκής αναζωογόνηση με υγρά ορίζεται ένα από τα ακόλουθα : ml/kg χορήγηση φυσιολογικού ορού Πίεσης ενσφήνωσης πνευμονικής αρτηρίας mmhg Κεντρική φλεβική πίεση 8-12 mmhg Ως σήψη ορίζεται μία επιβεβαιωμένη ή πιθανή λοίμωξη με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω Γενικοί δείκτες Πυρετός (εσωτερική θερμοκρασία( >38,3 C) ή Υποθερμία ( <36 C) Καρδιακή συχνότητα >90/λεπτό ή >2 SD πάνω από τη φυσιολογική συχνότητα Ταχύπνοια Διαταραχές επιπέδου συνείδησης Σημαντικό οίδημα ή θετικό ισοζύγιο υγρών (>20 ml/kg σε 24 ώρες) Υπεργλυκαιμία (γλυκόζη ορού >120 mg/dl) σε απουσία διαβήτη Δείκτες φλεγμονής Λευκοκυττάρωση (WBC >12000/μL) ή Λευκοπενία (WBC <4000/μL) Φυσιολογικός αριθμός WBC με >10% άωρες μορφές C-αντιδρώσα πρωτεῒνη ορού (CRP) >2 SD πάνω από τη φυσιολογική τιμή Προκαλσιτονίνη ορού >2 SD πάνω από τη φυσιολογική τιμή Πίνακας 2.1 Διαγνωστικά κριτήρια για Σήψη Ως σοβαρή σήψη ορίζεται η σήψη με σημεία δυσλειτουργίας οργάνων, υποάρδευσης ή υπότασης Δείκτες δυσλειτουργίας οργάνων Αρτηριακή υποξυγοναιμία (PaO 2 /FiO 2 <300) Οξέως εμφανιζόμενη ολιγουρία (διούρηση <0,5 ml/kg/ώρα για 2 τουλάχιστον ώρες) Κρεατινίνη ορού >2 mg/dl Διαταραχές πηκτικότητας (INR >1,5 ή aptt >60 secs) Θρομβοπενία (PLT < /μL) Υπερχολερυθριναιμία (ολική χολερυθρίνη ορού >2 mg/dl) Δείκτες υποάρδευσης Γαλακτικό ορού >2mmol/L Αιμοδυναμικοί δείκτες Αρτηριακή υπόταση (ΣΑΠ <90 mmhg, ΜΑΠ <65 mmhg, ή πτώση ΣΑΠ >40 mmhg) Πίνακας 2.2 Διαγνωστικά κριτήρια για Σοβαρή Σήψη 10

11 3. Παθοφυσιολογία του σηπτικού συνδρόμου Η φυσιολογική απάντηση του οργανισμού στην λοίμωξη περιλαμβάνει μια πολύπλοκη αντίδραση η οποία περιορίζει και εξουδετερώνει τους παθογόνους παράγοντες, στο σημείο της εισβολής, με ταυτόχρονη αποκατάσταση των κατεστραμμένων ιστών. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν στο σηπτικό σύνδρομο είναι αποτέλεσμα αδυναμίας περιορισμού της λοίμωξης σε τοπικό επίπεδο,διασποράς της φλεγμονώδους απάντησης σε όλο τον οργανισμό και συμμετοχή σε αυτήν, απομακρυσμένων, από το σημείο της λοίμωξης οργάνων. Η επακόλουθη πολυοργανική συμμετοχή και ανεπάρκεια είναι αποτέλεσμα της απώλειας των μηχανισμών περιορισμού της λοίμωξης και της «γενίκευσης» της φλεγμονώδους αντίδρασης και όχι του ίδιου του παθογόνου. 3.1 Φυσιολογική απάντηση στη λοίμωξη Η φυσιολογική αντίδραση του οργανισμού στην είσοδο κάποιου παθογόνου παράγοντα αρχίζει από την ενεργοποίηση μηχανισμών της μη ειδικής ανοσίας, κυρίως μέσω των ιστικών μακροφάγων και των μονοκυττάρων του αίματος (12). Κατά την διάρκεια αυτής της φάσης, τα αιμοφόρα αγγεία στο σημείο της λοίμωξης διαστέλλονται, επιτρέποντας έτσι σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να μεταναστεύσουν και να συναθροιστούν. Ακολουθεί η αναγνώριση των παθογόνων μέσω διαφόρων μηχανισμών Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί παρουσιάζουν ορισμένες,κοινές, μοριακές δομές οι οποίες ονομάζονται «μοριακές δομές σχετιζόμενες με το παθογόνο» (Pathogenassociated molecular patterns, PAMPS) (13). Τέτοιες δομές είναι: Οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) της εξωτερικής κυτταρικής μεμβράνης των Gram- αρνητικών βακτηρίων Το λιποτεϊχοϊκό οξύ (LTA) του κυτταρικού τοιχώματος των Gram- θετικών κόκκων Η β-d-γλυκάνη της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων Δομές του βακτηριακού DNA Τα ιστικά μακροφάγα και τα μονοκύτταρα του αίματος φέρουν συγκεκριμένους υποδοχείς αναγνώρισης των PAMPS, οι οποίοι ονομάζονται «υποδοχείς αναγνώρισης των δομών του παθογόνου» ( Pattern Recognition Receptors, PRRs). 11

12 Τέτοιοι υποδοχείς είναι: Οι υποδοχείς τύπου Toll (Toll- like receptors, TLRs) Η δεκτίνη-1 Οι υποδοχείς που εκφράζονται επί των μυελοκυττάρων ( Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells, TREM) Η σύνδεση των υποδοχέων των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος με τις δομές των παθογόνων παραγόντων επιφέρει πολλαπλά αποτελέσματα, με σκοπό την ενορχηστρωμένη απάντηση του οργανισμού στον ξενιστή. Η σύνδεση του TLR προκαλεί έναν καταρράκτη σηματοδότησης, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kb ( nuclear factor- kb). Ο τελευταίος, κατευθύνεται προς τον πυρήνα, όπου προάγει την ενεργοποίηση ενός μεγάλου συνόλου γονιδίων, τα οποία παράγουν σηματοδοτικά μόρια που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη απόκριση του ξενιστή, όπως τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Επιπλέον, τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα ενεργοποιούνται και παράγοντας μόρια συγκόλλησης, συσσωρεύονται στο αγγειακό ενδοθήλιο. Μέσω της αύξησης της διαπερατότητας των τριχοειδών και της διαπίδυσης, τα πολυμορφοπύρηνα, μεταναστεύουν στην θέση της βλάβης και απελευθερώνουν μεσολαβητές της φλεγμονής. Τα τοπικά σημεία της φλεγμονής, η θερμότητα και η ερυθρότητα, οφείλονται στην αγγειοδιαστολή, ενώ το οίδημα στην αυξημένη μικροαγγειακή διαπερατότητα. Οι κυτταροκίνες που παράγονται ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης παθογόνου ξενιστή μπορούν να διαιρεθούν σε δύο ομάδες. Προφλεγμονώδεις, που προάγουν την φλεγμονώδη απόκριση του οργανισμού Αντιφλεγμονώδεις, που αποτελούν αναστολείς των προφλεγμονωδών και περιορίζουν την φλεγμονώδη απόκριση 3.2 Προφλεγμονώδεις Κυτταροκίνες Οι σημαντικότερες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι ο παράγοντας νεκρώσεως των όγκων-α (Tumor Necrosis Factor- a,tnf-a), η ιντερλευκίνη (IL)- 1β, η IL-6,η IL-8 και η ιντερφερόνη γ (IFN-γ). Η παραγωγή TNF-a αυξάνει την διαπερατότητα των αγγείων και προκαλεί υπόταση, ενώ αποτελεί ενδογενές πυρετογόνο σε συνδυασμό με την IL-1β. Η IL-6 είναι η κυτταροκίνη που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης από τα κύτταρα του ήπατος, όπως της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης (C- reactive protein, CRP) και του ινωδογόνου. Παράλληλα παρατηρείται αύξηση της παραγωγής του αμυλοειδούς του ορού Α, της φιμπρονεκτίνης, της α1 αντιθρυψίνης, της αντιθρομβίνης ΙΙΙ και της φερριτίνης. Η IL-8 αποτελεί χημειοτακτικό παράγοντα των ουδετεροφίλων, γεγονός που 12

13 αυξάνει την συγκέντρωσή τους στο σημείο της λοίμωξης. Τέλος, η IFN-γ, η οποία παράγεται από τα κύτταρα-φυσικοί φονείς (Natural Killers, NK) του συστήματος της μη ειδικής ανοσίας, επιδρά στο μακροφάγα και στα μονοκύτταρα, διεγείροντας την, επιπλέον, παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών. 3.3 Αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Κυτταροκίνες οι οποίες ανταγωνίζονται την δράση του TNF-a και της IL-1 θεωρούνται αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Παρόλο που αυτοί οι μεσολαβητές καταστέλλουν το ανοσιακό σύστημα αναστέλλοντας την παραγωγή κυτταροκινών, η δράση τους δεν είναι μόνο αντιφλεγμονώδης, καθώς μπορούν και προάγουν την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β-λεμφοκύτταρα αλλά και τη παραγωγή Τ- κυτταροτοξικών κυττάρων. Σημαντικότερες αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι η ιντερλευκίνη-10 (IL-10), η IL-4, η IL- 5. Η δράση της IL-10 αποσκοπεί στον περιορισμό της βιοσύνθεσης του TNF-a και της χημειοταξίας των ουδετεροφίλων. Μετά την διαδικασία της αντιγονο-παρουσίασης, δηλαδή της αναγνώρισης του αντιγόνου από τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (TH-), αρχίζουν τα τέσσερα μονοπάτια της T H- ανοσιακής απόκρισης (TH-1, TH-2, Treg, T17). Στην TH-1 ανοσιακή απόκριση παράγονται οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενώ στην TH-2 οι αντιφλεγμονώδεις. Η ισορροπία στην δραστηριότητα των δύο αυτών μονοπατιών καθορίζει και την ανοσιακή απόκριση του οργανισμού. Όταν επικρατεί το μονοπάτι των TH-1 λεμφοκυττάρων έχουμε επίταση της φλεγμονώδους αντίδρασης, ενώ όταν επικρατεί εκείνο των TH-2 καταστολή. Ταυτόχρονα, παρατηρείται έκπτωση της λειτουργίας των μονοκυττάρων, κάτι το οποίο οδηγεί σε ασθενή απάντηση και παραγωγή κυτταροκινών σε οποιοδήποτε νέο ερέθισμα δεχθεί ο οργανισμός. Η μείωση αυτή της λειτουργικότητας των μονοκυττάρων και η επικράτηση της TH-2 ανοσιακής απόκρισης ονομάζεται ανοσοπαράλυση. 3.4 Ενεργοποίηση του συμπληρώματος-παραγόντων πήξης Μία δεύτερη πτυχή της φυσιολογικής απάντησης του οργανισμού στη λοίμωξη είναι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από ένα σύνολο ανενεργών πρωτεϊνικών δομών, οι οποίες με την είσοδο ενός παθογόνου ενεργοποιούνται μέσω ενός καταρράκτη αντιδράσεων. Το αποτέλεσμα είναι η «σήμανση» και η διάσπαση των μικροοργανισμών από αυτές τις πρωτεΐνες ενώ προάγουν και την μεγαλύτερη παραγωγή κυτταροκινών. 13

14 Τα ενεργοποιημένα κλάσματα (C3a, C5a) του συμπληρώματος δρουν χημειοτακτικά για τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (ΠΜΠ) με σκοπό την συσσώρευση τους στο σημείο τη βλάβης (14). Συγκεκριμένα, τα ΠΜΠ αρχικά «κυλούν» μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων χρησιμοποιώντας μόρια προσκόλλησης της επιφάνειας τους (σελεκτίνες). Στην συνέχεια, η σύνδεση αυτή σταθεροποιείται περισσότερο με την ένωση των ιντεγκρινών, των ουδετεροφίλων, με μόρια προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων (ICAM). Η έκφραση όλων αυτών των παραγόντων προσκόλλησης, τόσο στα ουδετερόφιλα όσο και στα ενδοθηλιακά κύτταρα επάγεται από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Το τρίτο στάδιο της μετανάστευσης των ΠΜΠ αποτελείται από την διέλευση τους διαμέσου της βασικής μεμβράνης του ενδοθηλίου στο σημείο της φλεγμονής. Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες αλλάζουν την δομή και την μορφολογία της βασικής μεμβράνης και των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων και την διαπίδυση των ΠΜΠ. Οι αλλαγές που επιφέρονται στο ενδοθήλιο, ουσιαστικά το καταστρέφουν, οδηγώντας έτσι στην ενεργοποίηση της εξωγενούς αλλά και της ενδογενούς οδού της πήξης. Η εξωγενής οδός ενεργοποιείται με τη απελευθέρωση του ιστικού παράγοντα τόσο από το κατεστραμμένο ενδοθήλιο όσο και από την επιφάνεια των μονοκυττάρων του αίματος. Ο ιστικός παράγοντας, στην συνέχεια, σχηματίζει σύμπλεγμα με τον ενεργοποιημένο παράγοντα VIIa και ακολουθεί ο καταρράκτης της πήξης. Η ενδογενής οδός απαιτεί την ενεργοποίηση του παράγοντα XII. Οι LPS των παθογόνων παίζου τον ρόλο του ενεργοποιητή, με αποτέλεσμα την κινητοποίηση της ενδογενούς οδού, τον σχηματισμό των ενεργοποιημένων παραγόντων VIIIa και Xa και της θρομβίνης. H ενεργοποιημένη θρομβίνη και η θρομβομοδουλίνη ενεργοποιούν την πρωτεΐνη C. Τόσο η εξωγενής όσο κα η ενδογενής οδός περιλαμβάνουν μηχανισμούς αυτόπεριορισμού με σκοπό τον έλεγχο της διαδικασίας της πήξης. Το σύμπλεγμα ιστικού παράγοντα-viia αδρανοποιείται από την θρομβομοδουλίνη και από τον αναστολέα του ιστικού παράγοντα (TFPI). Η πρωτεΐνη C, από την άλλη, παράγεται από το αγγειακό ενδοθήλιο και λειτουργεί ως αναστολέας της πήξης, μέσω αναστολής των παραγόντων VIIIa και Xa. Στους σηπτικούς ασθενείς, λόγω βλάβης του ενδοθηλίου παρατηρείται ελάττωση της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης C, ενώ μειώνονται τα επίπεδα της θρομβομοδουλίνης και του TFPI. Αποτέλεσμα, επομένως, της μείωσης των ανασταλτικών μηχανισμών είναι η εκδήλωση Διάχυτης Ενδοαγγειακής Πήξης (ΔΕΠ) σε ασθενείς με σήψη (12). 3.5 Μετάπτωση στην Σήψη Η ισορροπία μεταξύ των προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών ρυθμίζει την φλεγμονώδη αντίδραση του οργανισμού (15). Η σήψη εμφανίζεται 14

15 όταν η απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών συνεχίζεται ανεξέλεγκτα, ξεπερνώντας τα όρια της τοπικής φλεγμονώδους αντίδρασης και περνώντας σε μια πιο γενικευμένη απάντηση του οργανισμού στη φλεγμονή. Η σήψη αποτελεί μια κακοήθης ενδοαγγειακή φλεγμονή. Κακοήθης διότι είναι ανεξέλεγκτη, άναρχη και ανατροφοδοτούμενη. Ενδοαγγειακή επειδή οι μεσολαβητές εξαπλώνονται σε απομακρυσμένους, από την φλεγμονή, ιστούς μέσω του αίματος. Φλεγμονή, διότι περιλαμβάνει όλα εκείνα τα χαρακτηριστικά της φλεγμονώδους απόκρισης, σε υπερθετικό βαθμό (16). Πολλοί παράγοντες παίζουν ρόλο για αυτή την «γενίκευση» της φλεγμονής και την μετατροπή ενός τοπικού φαινομένου σε συστηματικό. Δομές των μικροοργανισμών, περίσσεια προφλεγμονωδών παραγόντων, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και η γενετική προδιάθεση είναι μερικοί από τους βασικότερους παράγοντες γένεσης του σηπτικού συνδρόμου. Δομές μικροοργανισμών: Συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων (π.χ. ενδοτοξίνη, λιποτεϊχοϊκό οξύ) και προϊόντα τους (π.χ. σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Β, τοξίνη-1 του συνδρόμου τοξικού σοκ) συνδράμουν στην εξέλιξη μιας τοπικής φλεγμονής σε σήψη (17). Αυτό υποστηρίζεται από μελέτες που έχουν γίνει για την ενδοτοξίνη, η οποία ανιχνεύεται στο αίμα σηπτικών ασθενών ενώ η αυξημένες τιμές της σχετίζονται με σηπτικό σοκ και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων (18, 19). Περίσσεια προφλεγμονωδών μεσολαβητών: Η μεγάλη ποσότητα προφλεγμονωδών κυτταροκινών στο αίμα συμβάλουν στην εξέλιξη μιας τοπικής φλεγμονής σε σήψη. Οι κυτταροκίνες αυτές προκαλούν πυρετό, υπόταση, λευκοκυττάρωση και απελευθέρωση επιπλέον κυτταροκινών. Η κυκλοφορούσα ποσότητα TNF-α είναι μεγαλύτερη σε σηπτικούς ασθενείς ενώ η έγχυση του σε πειραματόζωα προκαλεί παρόμοια αποτελέσματα με αυτά που εμφανίζουν ασθενείς σε σηπτικό σοκ. Τέλος, αντί-tnf-a αντισώματα φαίνεται ότι προστατεύουν τα πειραματόζωα από τις θανατηφόρες συνέπειες της έκθεσής τους σε ενδοτοξίνη (20-22). Ενεργοποίηση του συμπληρώματος: Ο ρόλος του ενεργοποιημένου συμπληρώματος στην εξέλιξη του σηπτικού συνδρόμου,αποδεικνύεται από το γεγονός ότι σε πειραματικά μοντέλα, η αναστολή του καταρράκτη ενεργοποίησης του βελτιώνει την θνητότητα και μειώνει την φλεγμονή (23). Γενετική προδιάθεση: Ο πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου (Singlenucleotide polymorphism, SNP) είναι η πιο συχνή μορφή γενετικής τροποποίησης. Έχουν βρεθεί διάφοροι SNPs οι οποίοι σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις και αρνητική έκβαση. Τέτοιοι πολυμορφισμοί αφορούν γονίδια που κωδικοποιούν κυτταροκίνες, υποδοχείς τύπου Toll, και LPS (24). 15

16 3.6 Συστηματικές επιδράσεις σηπτικού συνδρόμου Μελετώντας τις επιδράσεις της σήψης κατά συστήματα, το καρδιαγγειακό, το αναπνευστικό σύστημα και η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να λογίζονται σαν μία οντότητα, καθώς οποιαδήποτε διαταραχή του ενός αντανακλάται στη λειτουργία του άλλου (25). Το όργανο που, συνήθως, προσβάλλεται πρώτο είναι οι πνεύμονες. Η επιφάνεια του ενδοθηλίου των πνευμόνων είναι μεγάλη, με συνέπεια όταν η σηπτική προσβολή αρχίζει, η βλάβη που υπόκεινται να είναι εκτεταμένη. Ο TNF-a προκαλεί αύξηση της διαπερατότητας των κυψελιδικών τριχοειδών με αποτέλεσμα διάμεσο πνευμονικών οίδημα και χημειοταξία ΠΜΠ. Οι περιοχές αυτές των κυψελίδων χάνουν την ενδοτικότητα τους, γίνεται σύμπτωση των τοιχωμάτων τους και διαταράσσεται η ανταλλαγή αερίων. Οι πνεύμονες αδυνατούν να αντισταθμίσουν αυτή την διαταραχή και αν εκτρέψουν την κυκλοφορία τους προς λειτουργικές κυψελίδες λόγω της περιφερικής αγγειοδιαστολής που έχει επιφέρει η παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) (26). Αποτέλεσμα είναι το διάμεσο οίδημα να επιδεινώνεται και να προκαλείται υποξυγοναιμία. Η συνεχιζόμενη δυσλειτουργία των πνευμόνων, οδηγεί σε οξεία ανεπάρκεια του οργάνου, που στην σήψη ονομάζεται Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (27). Εκτός από την περιφερική αγγειοδιαστολή, η παραγωγή NO ασκεί και αρνητική ινότροπη δράση στο μυοκάρδιο συνεπικουρούμενο από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες TNF-a και IL-1β. Αποτέλεσμα είναι μια κατάσταση υπερδυναμικής κυκλοφορίας με αύξηση της καρδιακής παροχής, του καρδιακού ρυθμού, του όγκου παλμού και μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και της αρτηριακής πίεσης. Τελικά προκαλείται αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, στάση του αίματος, επιτείνοντας την κλινική εικόνα του ARDS και σε συνδυασμό με την περιφερική αγγειοδιαστολή μείωση της παροχής στις νεφρικές αρτηρίες και οξεία νεφρική ανεπάρκεια Δύο είναι οι κύριο μηχανισμοί, μέσω των οποίων προκαλείται νεφρική δυσλειτουργία στους ασθενείς με σηπτικό σύνδρομο. Πρώτον, η αυξημένη παραγωγή TNF-a προκαλεί ανακατανομή της παροχής αίματος στο εσωτερικό του νεφρικού παρεγχύματος με αποτέλεσμα την ισχαιμία των νεφρικών σωληναρίων και την οξεία σωληναριακή νέκρωση. Δεύτερον, προκαλείται μείωση των λειτουργικών νεφρώνων, λόγω της απόπτωσης (27). Η αυξανόμενη υποάρδευση των ιστών, μειώνει την παροχή οξυγόνου σε όλο το μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα. Ο μεταβολισμός των κυττάρων μετατοπίζεται από την αερόβια στην αναερόβια κατάσταση που οδηγεί σε παραγωγή γαλακτικού οξέος και ελάττωση του ph του εντέρου. Η υποξία και η οξέωση οδηγούν σε καταστροφή του φυσιολογικού φραγμού του εντερικού σωλήνα, του επιθηλίου. 16

17 Ταυτόχρονα συνυπάρχει και υπερανάπτυξη βακτηριδίων λόγω της λειτουργικής πάρεσης του εντέρου. Κατά συνέπεια αυτών, τα βακτήρια ή προϊόντα τους εισέρχονται στην συστηματική κυκλοφορία, μια διαδικασία που ονομάζεται βακτηριακή αλλόθεση. Το φαινόμενο αυτό αφορά την πυλαία κυκλοφορία και τα λεμφαγγεία του εντερικού τοιχώματος. Η μεταφορά βακτηρίων στους επιχώριους λεμφαδένες μπορεί να οδηγήσει στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών επιδεινώνοντας την φλεγμονώδη διαδικασία (28). Το ήπαρ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού απέναντι στη φλεγμονώδη απόκριση «καθαρίζοντας» τον οργανισμό από τους παθογόνους μικροοργανισμούς και τα προϊόντα τους. Διαταραχές, ωστόσο, της αιμάτωσης προκαλούν δυσλειτουργία των ηπατοκυττάρων οδηγώντας σε ανεπάρκεια του οργάνου, ενώ η διέγερση των κυττάρων Kuppfer, λόγω βακτηριακής αλλόθεσης και μεταφοράς βακτηρίων στο ήπαρ, οδηγεί σε μαζική παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και επιδείνωση των αποτελεσμάτων της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης του οργανισμού (27). Η υπεργλυκαιμία που αναπτύσσουν οι σηπτικοί ασθενείς οφείλεται, κατά κύριο λόγο στην δράση του TNF-a, ο οποίος προκαλεί αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη αλλά και στην γλυκονεογένεση που οφείλεται στην αυξημένη μυϊκή πρωτεόλυση. Οι μεγάλες ποσότητες γλυκόζης που απελευθερώνονται μεταβολίζονται σε γαλακτικό οξύ επιτείνοντας την μεταβολική οξέωση. Επιπλέον, η ιστική υποάρδευση προκαλεί και επινεφριδιακή ανεπάρκεια, γεγονός που αποδεικνύεται από τα χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης ορού και από την υπόταση η οποία δεν ανταποκρίνεται στην χορήγηση υγρών και αγγειοσυσπαστικών (25, 27). 17

18 4. Κλίμακα βαθμονόμησης APACHE II Από την δεκαετία του 1980, η ανάγκη της ιατρικής κοινότητας για τεκμηριωμένη εκτίμηση της βαρύτητας της κατάστασης του ασθενή και της πρόγνωσής του οδήγησε στην δημιουργία διαφόρων συστημάτων βαθμονόμησης. Τα συστήματα αυτά διαμορφώθηκαν, κατά κύριο λόγο, για την εκτίμηση ασθενών οι οποίοι χρήζουν νοσηλείας σε Μονάδες Εντατική Θεραπείας (ΜΕΘ) με σκοπό την έγκαιρη αναγνώριση τους και ταξινόμησή τους σε κατηγορίες με βάση την βαρύτητα και την έκβαση. Η ισχυρή συσχέτιση της πρόγνωσης του ασθενούς με τη βαρύτητα της κατάστασής του, αλλά και με τις ιατρικές παρεμβάσεις στις οποίες υποβάλλεται, καθόρισε και τους περαιτέρω στόχους της χρήσης συστημάτων βαθμονόμησης, που περιλάμβαναν τον έλεγχο της ποιότητας, της αποτελεσματικότητας και την σύγκριση των εφαρμοζόμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων, όπως επίσης και την οικονομοτεχνική ανάλυση των υπό εξέταση νόσων. Αποτέλεσμα ήταν να δημιουργηθεί ένας κοινός κώδικας επικοινωνίας μεταξύ των διαφόρων ειδικοτήτων για την βελτιστοποίηση της διαχείρισης των ασθενών που χρήζουν αυξημένης φροντίδας (10). Έχουν προταθεί διάφορα συστήματα βαθμονόμησης. Κατηγοριοποιούνται με βάση την ηλικιακή ομάδα (ενήλικες- παιδία), την ομάδα ασθενών (φυσική κατάσταση) ή την υποκείμενη νόσο (πολυτραυματίες, σηπτικοί, οργανική ανεπάρκεια) (Πίνακας 4.1). Από τα πλέον αξιόπιστα και ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι η κλίμακα βαθμονόμησης APACHE II (9). Συστήματα Βαθμονόμησης Ανατομική βαθμονόμηση Abbreniated Injury Score (AIS) Injury Severity Score (ISS) Θεραπευτική παρέμβαση Therapeutic Intervention Scoring System (TISS) Όργανο- στόχος Sepsis- related Organ Failure Assessment (SOFA) Child- Pugh score Βαρύτητας κατάστασης Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE) Simplified Acute Physiology Score (SAPS) Νόσημα Mortality in Emergency Department Sepsis (MEDS) Ranson's Πίνακας 4.1 Κατάταξη συστημάτων βαθμονόμησης 18

19 Η κλίμακα APACHE II αποτελεί ένα σύστημα αξιολόγησης της βαρύτητας της νόσου δίνοντας ταυτόχρονα μια πρόβλεψη της θνητότητας. Σχεδιάστηκε και προτάθηκε το 1985 από τον Knaus και συν. και αποτέλεσε βελτιωμένη έκδοση του πρωτότυπου συστήματος APACHE που εφαρμόστηκε το 1981, πάλι, από τον ίδιο. Αναπτύχθηκε με την ανάλυση δεδομένων από ασθενείς σε 13 ΜΕΘ των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής. Εφαρμόζεται σε ασθενής 16 ετών, καταγράφεται κατά το πρώτο εικοσιτετράωρο (24 ώρες) από την εισαγωγή του ασθενούς στην ΜΕΘ και αποτελείται από τρία μέρη καθένα ένα από τα οποία συγκεντρώνει ένα σύνολο βαθμών (Εικόνα 4.1). Το άθροισμα της βαθμολογίας των επιμέρους μερών δίνει το τελικό σύνολο βαθμών, το οποίο μπορεί να πάρει τιμές από μηδέν (0) έως εβδομήντα ένα(71). Συγκεκριμένα: Α. 12 φυσιολογικές παράμετροι: Παίρνουν τιμές από 0 έως 4. Υπολογίζονται με βάση τα ζωτικά σημεία του ασθενούς και τα αποτελέσματα των αιματολογικών, βιοχημικών εξετάσεων και αερίων αίματος. 1. Θερμοκρασία σώματος (ορθού): σε βαθμούς Κελσίου ( C) 2. Μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ): δίνεται από τον τύπο ΜΑΠ = (ΣΑΠ + 2ΔΑΠ) / 3, όπου ΣΑΠ και ΔΑΠ, Συστολική Αρτηριακή Πίεση και Διαστολική Αρτηριακή Πίεση, αντίστοιχα 3. Καρδιακή συχνότητα: σφύξεις/ λεπτό 4. Αναπνευστική συχνότητα: αναπνοές/ λεπτό 5. Οξυγόνωση: AaDO2 ή PaO2 6. Αρτηριακό ph ( ή HCO3- εάν δεν υπάρχουν αέρια αίματος) 7. Νάτριο ορού 8. Κάλιο ορού 9. Κρεατινίνη ορού 10. Αιματοκρίτης (%) 11. Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων 12. Κλίμακα Κώματος της Γλασκόβης (Glasgow Coma Scale, GCS) : Στο συνολικό άθροισμα του Α, ο βαθμός που υπολογίζεται ισοδυναμεί με 15 μείον την τιμή της GCS του ασθενούς Β. Ηλικία: Οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται σε ένα από τα 5 σύνολα και λαμβάνουν τους αντίστοιχους βαθμούς C. Γενική κατάσταση υγείας: Ελέγχεται η προηγούμενη κατάσταση υγείας του ασθενούς. Συγκεκριμένα εάν ο ασθενής έχει ιστορικό σοβαρής ανεπάρκειας κάποιου συστήματος ή οργάνου ή είναι ανοσοκατεσταλμένος βαθμολογείται με πέντε (5) βαθμούς σε περίπτωση επείγουσας χειρουργικής επέμβασης ή μη χειρουργικού αιτίου και με δύο (2) βαθμούς σε προγραμματισμένη επέμβαση. Για την επιβεβαίωση της οργανικής ανεπάρκειας και της ανοσοκαταστολής ορίζονται συγκεκριμένα κριτήρια : Ήπαρ: Κίρρωση αποδεδειγμένη με βιοψία, πυλαία υπέρταση ή προηγούμενα επεισόδια ηπατικής ανεπάρκειας/εγκεφαλοπάθειας/κώμα Καρδιαγγειακό: Καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου NYHA Class IV 19

20 Αναπνευστικό: Χρόνια περιοριστική ή αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ή πνευμονική υπέρταση που οδηγεί σε σημαντικού βαθμού περιορισμό της φυσικής δραστηριότητας, π.χ. επιβεβαιωμένη χρόνια υποξία, υπερκαπνία, εξάρτηση από την χορήγηση οξυγόνου Νεφροί: Ανάγκη για χρόνια νεφρική κάθαρση Ανοσοκαταστολή: Ο ασθενής έχει λάβει θεραπεία που καταστέλλει το ανοσοποιητικό, όπως χημειοθεραπεία, ακτινοβολία, πρόσφατες υψηλές δόσεις κορτικοστεροϊδών, ή/και πάσχει από ανοσοπεριοριστική νόσο, π.χ. λέμφωμα, Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (AIDS) Το άθροισμα των A, B και C δίνει την βαθμολογία APACHE II του ασθενούς Εικόνα 3.1 Φύλλο καταγραφής APACHE II Ο υπολογισμός της προβλεπόμενης θνητότητας (R) γίνεται από τον τύπο : ln(r/1-r)= (βαθμός APACHE II*0.146)+(0.603, όταν ο ασθενής χειρουργείται επειγόντως) + (σταθερά διαγνωστικής κατηγορίας) Η εξίσωση επιλύεται ως προς το R. Η σταθερά διαγνωστικής κατηγορίας για την σήψη είναι

21 5. Ενδοκοιλιακές Λοιμώξεις Οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα παθολογικών καταστάσεων που κυμαίνονται από την απλή, μη επιπλεγμένη οξεία σκωληκοειδίτιδα έως την βαριά κοπρανώδη περιτονίτιδα και καλύπτουν τον ανατομικό χώρο από την κοιλιακή επιφάνεια του διαφράγματος μέχρι το πυελικό έδαφος και τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο. Θεραπευτική στρατηγική σε κάθε περίπτωση αποτελεί η υποστήριξη του ασθενούς με υγρά και ηλεκτρολύτες, η χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής και ο έλεγχος της εστίας της λοίμωξης, πάντα σε συνάρτηση με το προσβεβλημένο όργανο και το βαθμό προσβολής του περιτοναίου, την εξέλιξη της νόσου και την κατάσταση του ασθενή. Οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε επιπλεγμένες και μη επιπλεγμένες. Μη επιπλεγμένη ορίζεται η λοίμωξη η οποία περιορίζεται σε ένα όργανο χωρίς να υπάρχει διασπορά της φλεγμονής στην περιτοναϊκή κοιλότητα, ενώ επιπλεγμένη όταν επεκτείνεται και σε άλλα όργανα είτε προκαλεί εντοπισμένη ή γενικευμένη περιτονίτιδα. Όταν ένας ασθενής με ενδοκοιλιακή λοίμωξη (είτε λοίμωξη του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου) εμφανίζει σημεία σήψης, σοβαρής σήψης ή σηπτικής καταπληξίας, αυτή η κατάσταση ορίζεται ως ενδοκοιλιακή σήψη (4, 6, 29). Η θεραπεία των ασθενών με ενδοκοιλιακή λοίμωξη μπορεί να είναι συντηρητική, χειρουργική είτε συνδυασμός και των δύο. Μία απλή, μη επιπλεγμένη λοίμωξη, όπως η οξεία σκωληκοειδίτιδα, με χειρουργική παρέμβαση και χορήγηση αντιβιοτικών 24 ώρες περιεγχειρητικά, υποχωρεί, ενώ η οξεία εκκολπωματίτιδα αναμένεται να υποχωρήσει μόνο με την χορήγηση αντιβιοτικών, χωρίς την ανάγκη χειρουργικής παρέμβασης. Από την άλλη, μια επιπλεγμένη ενδοκοιλιακή λοίμωξη, όπως η γαγγραινώδης οξεία σκωληκοειδίτιδα με ρήξη της σκωληκοειδούς απόφυσης, απαιτεί τόσο χειρουργική όσο και φαρμακευτική παρέμβαση, με ταυτόχρονη στενή παρακολούθηση του ασθενούς για την επιβεβαίωση της, επιτυχούς, λύσης της εστίας. Οι ασθενείς με σήψη ενδοκοιλιακής προέλευσης απαιτούν έγκαιρη αναγνώριση της εστίας της λοίμωξης και θεραπευτικής παρέμβασης με ταυτόχρονη επαρκή αναζωογόνηση του ασθενούς. Η σοβαρή σήψη σε ασθενείς με ενδοκοιλιακή λοίμωξη αποτελεί το όριο διαχωρισμού της σταθερής από την κρίσιμη κλινική κατάσταση (6). 21

22 Ειδικό μέρος 22

23 1. Υλικό και Μέθοδος 1.1 Σχεδιασμός Μελέτης Η μελέτη έλαβε χώρα στη Β Χειρουργική κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, που εδρεύει στο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Γ. Γεννηματάς», την άνοιξη του Από το 2006 η Β Χειρουργική κλινική συμμετέχει στην προοπτική μελέτη της Ελληνικής Ομάδας Μελέτης της Σήψης (ΕΟΜΣ) (30) που στόχο έχει την συλλογή και ανάλυση δεδομένων, τόσο κλινικών όσο επιδημιολογικών και εργαστηριακών, για τα ανοσολογικά χαρακτηριστικά των σηπτικών ασθενών σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου και αν βρίσκονται. Με βάση αυτό τον στόχο υπάρχει αρχείο καταγραφής όλων των ασθενών που συμμετείχαν στο πρωτόκολλο. Η μελέτη διεξάγεται κατόπιν άδειας της Επιστημονικής Επιτροπής του νοσοκομείου και όσοι ασθενείς συμμετέχουν δίνουν γραπτή έγκριση, είτε οι ίδιοι είτε οι συνοδοί τους. Για κάθε ασθενή που συμμετέχει στην μελέτη γίνεται λεπτομερής καταγραφή του ιστορικού και πλήρης διαγνωστικός έλεγχος. Πραγματοποιείται αιμοληψία φλεβικού αίματος για αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο όπως επίσης και αρτηριακού για ανάλυση αερίων αίματος πριν από οποιαδήποτε ιατρική παρέμβαση. Επιπλέον 6 ml φλεβικού αίματος αποστέλλονται στα εργαστήρια της ΕΟΜΣ για ανάλυση, τα 3ml σε φιαλίδιο με επικάλυψη των τοιχωμάτων του με EDTA και τα υπόλοιπα 3ml σε καθαρό φιαλίδιο. Σε όλους τους ασθενείς γίνεται υπολογισμός της βαθμολογίας APACHE II εντός 24 ωρών από την εισαγωγή τους στην κλινική. Κριτήρια εισόδου αποτελούν οι ασθενείς με σηπτικό σύνδρομο, σε οποιοδήποτε στάδιο και αν βρίσκονται, λόγω ενδοκοιλιακής λοίμωξης. Μοναδικό κριτήριο αποκλεισμού αποτελεί η παρουσία HIV λοίμωξης ενώ κάθε ασθενής συμμετέχει μία φορά στην μελέτη. Με βάση το πρωτόκολλο καταγραφής της ΕΟΜΣ, έγινε αναδρομική μελέτη των ασθενών της Β Χειρουργικής κλινικής που συμμετείχαν σε αυτό, το χρονικό διάστημα από 1/1/2008 έως 31/3/ Πληθυσμός Συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ασθενείς και των δύο φύλων, ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης των 16 ετών, με σήψη λόγω ενδοκοιλιακής λοίμωξης και υπολογισμένη βαθμολογία APACHE II εντός 24 ωρών από την εισαγωγή τους. Για λόγους ομοιογένειας του δείγματος επιλέχθηκαν μόνο ασθενείς οι οποίοι βρισκόταν στο στάδιο της σήψης. Η σήψη ορίζεται ως η παρουσία Συνδρόμου Συστηματικής Φλεγμονώδους Απόκρισης (Systematic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) συνοδευόμενη από κλινική υποψία ή επιβεβαιωμένη εστία λοίμωξης (7). Στην περίπτωση των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων η παρουσία κοιλιακής ευαισθησίας κατά την αντικειμενική εξέταση ή/και απεικονιστικού ευρήματος συμβατό με εικόνα ενδοκοιλιακής λοίμωξης αρκεί για τεκμηριώσει την ύπαρξή της (31). Οι συμμετέχοντες ασθενείς διακομίσθηκαν είτε από το ΤΕΠ είτε από άλλη κλινική του νοσοκομείου. Από την μελέτη αποκλείστηκαν όσοι ασθενείς, κατά την εισαγωγή τους, βρισκόντουσαν σε απλό SIRS, σε σοβαρή σήψη ή σηπτική καταπληξία και όσοι 23

24 ήταν ανοσοκατεσταλμένοι, δηλαδή ασθενείς με HIV λοίμωξη ή πρόσφατη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ή λήψη κορτικοστεροϊδών. Δεν συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη, επίσης, ασθενείς οι οποίοι παρουσίαζαν ελλιπή στοιχεία καταγραφής. 1.3 Υπολογισμός βαθμολογίας APACHE II Ο υπολογισμός των 12 φυσιολογικών παραμέτρων του πρώτου σκέλους της κλίμακας APACHE II γινόταν με βάση την κλινική εξέταση, την καταγραφή των ζωτικών σημείων, τα αποτελέσματα των αιματολογικών, βιοχημικών εξετάσεων και της ανάλυσης των αερίων αρτηριακού αίματος (9). Πρέπει να σημειωθεί ότι στην κλινική δεν αποτελεί ρουτίνα η μέτρηση θερμοκρασίας ορθού, καθώς είναι ένα δυσάρεστο συναίσθημα για ξύπνιους, ενήλικες ασθενείς. Κατά συνέπεια ο υπολογισμός της παραμέτρου της θερμοκρασίας γινόταν με βάση μέτρηση από την μασχαλιαία χώρα (32). Η εκτίμηση της προηγούμενης κατάστασης της υγείας των ασθενών γινόταν με βάση τα κριτήρια τεκμηρίωσης που ορίζει η ίδια η κλίμακα βαθμονόμησης. 1.4 Μεταβλητές Οι μεταβλητές που ελέγχθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη ήταν α)η ηλικία, β)το φύλο, γ)η εστία ενδοκοιλιακής λοίμωξης, δ)η βαθμολογία APACHE II, ε)η ανάγκη μεταφοράς στην ΜΕΘ, ζ)η ανάγκη χειρουργικής παρέμβασης, η)η έκβαση, υπολογιζόμενη σε επιβίωση ή θάνατο εντός 28 ημερών 1.5 Στατιστική ανάλυση Έγινε έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής των ποσοτικών μεταβλητών του δείγματος με τη χρήση της δοκιμασίας καλής προσαρμογής Kolmogorov-Smirnov (Kolmogorov-Smirnov goodness of fit test) και έλεγχος της κατανομής συχνοτήτων των ποιοτικών μεταβλητών. Διενεργήθηκε επιδημιολογική ανάλυση των χαρακτηριστικών του πληθυσμού και συγκεκριμένα του φύλου, της ηλικίας, της εστίας της ενδοκοιλιακής λοίμωξης και της βαθμολογίας APACHE II. Οι κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές εκφράστηκαν με βάση τη μέση τιμή (Mean), την τυπική απόκλιση (Standard Deviation, SD) ή το τυπικό σφάλμα (Standard Error, SE) και οι μη κανονικά κατανεμημένες με βάση την διάμεσο (Median) και το εύρος (Range). Οι καταγεγραμμένες μεταβλητές των ασθενών ελέγχθηκαν για την συσχέτιση τους στις δύο ομάδες της έκβασης (επιβίωση-θάνατος εντός 28 ημερών), είτε με την δοκιμασία Student s t-test εάν κατανέμονταν κανονικά, είτε με την δοκιμασία Mann- Whitney U test εάν παρουσίαζαν μη-κανονική κατανομή. Στη συνέχεια διερευνήθηκε η εγκυρότητα της κλίμακας APACHE II μέσω της ικανότητάς της να διαχωρίζει τους ασθενείς σε αυτούς που επιβίωσαν και αυτούς που απεβίωσαν με την χρήση της καμπύλης λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (Receiver Operating Characteristic, ROC) (33). 24

25 Η ικανότητα διαχωρισμού εκφράζεται από το εμβαδόν της περιοχής που βρίσκεται κάτω από την καμπύλη ROC(Area Under Curve, AUC) και παίρνει τιμές από 0 (μηδέν) έως 1(ένα). Όσο το εμβαδό τείνει προς την τιμή 1 η διαχωριστική ικανότητα αποκτά μεγαλύτερη ευαισθησία (ποσοστό των αληθώς θετικών αποτελεσμάτων) και ειδικότητα (ποσοστό των αληθώς αρνητικών αποτελεσμάτων). Αντιθέτως, όταν το εμβαδόν βρίσκεται κάτω από την τιμή 0.5, δηλαδή κάτω από την γραμμή με κλίση 45 ως προς τον άξονα Χ, η διαγνωστική ικανότητα του συστήματος περιορίζεται στην τυχαία επιλογή, όπως αυτή με την ρίψη νομίσματος. Ως μεταβλητή ελέγχου επιλέχθηκε η έκβαση (επιβίωση-θάνατος εντός 28 ημερών). Το ιδανικό σημείο διαχωρισμού ενός συστήματος βαθμονόμησης είναι εκείνο το οποίο εμφανίζει την μέγιστη ευαισθησία και ειδικότητα. Με την χρήση του δείκτη Youden ( Youden s J statistic) (34) υπολογίστηκε το ιδανικό σημείο διαχωρισμού (cut off point) της κλίμακας APACHE II και με βάση αυτό κατηγοριοποιήθηκαν οι ασθενείς σε δύο ομάδες με βαθμολογία μικρότερη και μεγαλύτερη του διαχωριστικού ορίου. Ο δείκτης Youden ισοδυναμεί με το άθροισμα ευαισθησίας και ειδικότητας μείον την μονάδα (J= ευαισθησία+ειδικότητα 1) και οι τιμές του κυμαίνονται από -1 μέχρι +1. Ιδανικές, για την διαγνωστική αξία του συστήματος, θεωρούνται τιμές που πλησιάζουν το +1 ενώ τιμές μικρότερες ή ίσες με το 0 εκφράζουν χαμηλή διαγνωστική αξία. Σύμφωνα με αυτήν την κατηγοριοποίηση δημιουργήθηκαν οι πίνακες συνάφειας για τους ασθενείς, χρησιμοποιώντας τις κατηγορίες βαθμολογίας APACHE II, την έκβαση (επιβίωση-θάνατος εντός 28 ημερών) και την ανάγκη διακομιδής στην ΜΕΘ. Η συσχέτιση αυτών των κατηγορικών μεταβλητών ελέγχθηκε με την μέθοδο χ 2 (Chisquare test) ή την δοκιμασία Fisher s Exact test εάν ο αναμενόμενος αριθμός συχνοτήτων σε κάποια κατηγορία ήταν <5 ενώ υπολογίστηκαν η θετική και αρνητική προγνωστική αξία της κλίμακας APACHE II, (Positive Predictive Value, PPV και Negative Predictive Value, NPV, αντιστοίχως). Τέλος, λογαριθμιστικό μοντέλο εφαρμόστηκε για τον υπολογισμό του λόγου αναλογιών ανάμεσα στην βαθμολογία της κλίμακας APACHE II και στην έκβαση. Στατιστικώς σημαντικές τιμές πιθανοτήτων θεωρήθηκαν όλες οι τιμές p Για την στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS ( Statistical Package for the Social Sciences ), 21 η έκδοση ( Νέα Υόρκη,IBM Corp). 25

26 2. Αποτελέσματα Μελετήθηκαν συνολικά 132 ασθενείς, από τους οποίους οι 8 αποκλείστηκαν διότι δεν πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στην μελέτη και 20 που εμφάνιζαν ελλιπή στοιχεία καταγραφής (Σχήμα 1). Ο τελικός αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη ήταν 104, από τους οποίους 59.6% (n=62) ήταν άνδρες και 40.4% (n= 42) γυναίκες. Σχήμα 1. Διάγραμμα ροής (flow chart) Οι πιο συχνές αιτίες σήψης (Διάγραμμα 1) ήταν οι φλεγμονές του παχέος εντέρου με 51% (n=53) και συγκεκριμένα η οξεία σκωληκοειδίτιδα με ποσοστό 47.1% (n=49), η δευτεροπαθής περιτονίτιδα 32.7% (n=43) και τα ενδοκοιλιακά αποστήματα 7.7% (n=8)ακολουθούμενες από παθήσεις χοληφόρων-παγκρέατος 6.7% (n=7) και λεπτού εντέρου 1.9% (n=2). 26

27 Διάγραμμα 1. Διάγραμμα κατανομής συχνοτήτων εστίας λοίμωξης Απεβίωσαν συνολικά 10 ασθενής (9.6%) με μέση ηλικία 76.2 έτη (± 10) και μέση τιμή βαθμολογίας APACHE II 18.5 ( ±4.6). Οι ασθενείς που επιβίωσαν παρουσίασαν διάμεση τιμή ηλικίας τα 39 έτη ( 16-87) και διάμεση βαθμολογία APACHE II 4 (0-18). Η ηλικία και η βαθμολογία APACHE II δεν είχε κανονική κατανομή σε όλη την έκταση του δείγματος. Ωστόσο, στην ομάδα των ασθενών που απεβίωσαν παρουσίαζαν κατανομή που δε διέφερε στατιστικώς σημαντικά από την κανονική, για αυτόν το λόγο αναφέρονται ως μέση τιμή και όχι ως διάμεσος (Πίνακας 2.1). Έκβαση APACHE II Διάμεσος Εύρος Τιμών Μέση Τιμή SD Επιβίωση ±4.5 Θάνατος ±4.6 Πίνακας 2.1 Περιγραφικά χαρακτηριστικά APACHE II στις ομάδες έκβασης Η βαθμολογία APACHE IΙ στις δύο ομάδες της έκβασης διέφερε στατιστικώς σημαντικά όπως επίσης και η ηλικία (p<0.001). Αντίθετα δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του φύλου και της έκβασης (p=0.736). 27

28 Η ανάλυση της καμπύλης ROC έδειξε πολύ καλή ικανότητα της κλίμακας APACHE II να διαχωρίζει τους ασθενείς που επιβίωσαν από εκείνους που απεβίωσαν με υπολογιζόμενο εμβαδόν κάτω από την καμπύλη AUC=0.973 (SE=0.016, %CI, p<0.001)(διάγραμμα 2). Κατόπιν μελέτης των επιμέρους διαχωριστικών σημείων προς αναζήτηση εκείνου με την μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα το ιδανικό διαχωριστικό όριο προσδιορίστηκε στην τιμή 14,5 με ευαισθησία 90% και ειδικότητα 94%. Καθώς η κλίμακα APACHE II δεν λαμβάνει δεκαδικές τιμές, ως ιδανικό διαγνωστικό όριο θεωρήθηκε η βαθμολογία 15. Διάγραμμα 2. Καμπύλη ROC. AUC=0.973, SE=0.016, %CI, p<0.001 Από τους πίνακες συνάφειας προέκυψε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση των ασθενών με βαθμολογία APACHE II 15 (p<0.001) με αρνητική έκβαση (θάνατος εντός 28 ημερών) καθώς 9 από τους 15 ασθενείς απεβίωσαν, δίνοντας μια θνητότητα της τάξεως του 60% σε αυτή την ομάδα (Πίνακας 2.2). H διακομιδή στην ΜΕΘ παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με την ομάδα με βαθμολογία APACHE II 15 καθώς το 80% (n=12) αυτών των ασθενών μεταφέρθηκε στην ΜΕΘ και από αυτούς το 66.7% (n=8) τελικά απεβίωσε (p<0.001) (Πίνακάς 2.3).Η PPV και η NPV ήταν 60% και 98.88% αντιστοίχως. Η εφαρμογή λογαριθμιστικού μοντέλου για τον έλεγχο 28

29 της συσχέτισης της βαθμολογίας APACHE II με την έκβαση εκφράζεται με ένα λόγο αναλογιών (Odds Ratio) της τάξεως του 1.6 (p=0.001), το οποίο σημαίνει ότι με κάθε βαθμό αύξησης της βαθμολογίας του APACHE II αυξάνεται 1.6 φορές η πιθανότητα θανάτου εντός 28 ημερών. Έκβαση Σύνολο Επιβίωση Θάνατος APACHE II Σύνολο Πίνακας 2.2 Πίνακας συνάφειας APACHE II-Έκβαση. PPV= 60%, NPV=98.88%, p<0.001 Διακομιδή στη ΜΕΘ Σύνολο Όχι Ναι APACHE II Σύνολο Πίνακας 2.3 Πίνακας συνάφειας APACHE II-Διακομιδής στη ΜΕΘ. p<

30 3. Συζήτηση Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσει την συσχέτιση της βαθμολογίας APACHE II που εμφανίζουν οι ασθενείς με σήψη οφειλόμενη σε ενδοκοιλιακή φλεγμονή, κατά την εισαγωγή τους σε μια χειρουργική κλινική, με τη τελική έκβασή τους, δηλαδή την επιβίωση ή τον θάνατο εντός 28 ημερών. Με άλλα λόγια, επιχειρήθηκε να αξιολογηθεί η διαγνωστική αξία μιας κλίμακας βαθμονόμησης η οποία έχει δημιουργηθεί για ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, σε ασθενείς που θεωρητικά δεν «απευθύνεται», σε ένα πρώιμο στάδιο της νόσου χωρίς να έχει επέλθει η επιδείνωσή τους σε σχέση με τον χρόνο. Αναγκαιότητα για αυτήν την αξιολόγηση αποτελεί η έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο με σκοπό την εφαρμογή επιθετικής θεραπευτικής στρατηγικής. Μελετήθηκαν συνολικά 104 ασθενείς και των δύο φύλων με ηλικία 16 ετών με παρατηρούμενη θνητότητα 9.6% (n=10). Η βαθμολογία APACHE II διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις δύο ομάδες της έκβασης και με βάση την ανάλυση της καμπύλης ROC φάνηκε ότι η κλίμακα ήταν αρκετά επαρκής στο να διακρίνει τους ασθενείς που επιβίωσαν από αυτούς που απεβίωσαν (AUC= 0.973). Το ιδανικό διαγνωστικό σημείο (cut off point) υπολογίστηκε, με βάση την μέγιστη ευαισθησία και ειδικότητα, στην βαθμολογία 15. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα με το όριο αυτό σε 2 κατηγορίες και με μεθόδους ανάλυσης κατηγορικών μεταβλητών αποδείχθηκε πολύ ισχυρή συσχέτιση της ομάδας με APACHE II 15 με τον θάνατο εντός 28 ημερών. Επίσης, οι ασθενείς με APACHE II 15 ήταν πιθανότερο να μεταφερθούν στην ΜΕΘ για εντατικότερη υποστήριξη και να καταλήξουν εκεί ενώ εκείνοι με APACHE II 14 λιγότερο πιθανό με, σαφώς, ανώτερα ποσοστά επιβίωσης (p<0.001). Καθώς αποδείχθηκε η σημαντική σχέση APACHE II και έκβασης, η ισχυρή συσχέτιση της ηλικίας με την έκβαση θεωρείται απολύτως λογική μιας και αποτελεί παράμετρο υπολογισμού της κλίμακας. Σχεδόν το 40% των ασθενών με σηπτικό σύνδρομο, ανεξαρτήτως σταδίου, εξετάζονται αρχικά στα επείγοντα ιατρεία και σε όσους από αυτούς απαιτείται διακομιδή σε ΜΕΘ παρατηρείται μεγάλη καθυστέρηση (35). Η χρήση ενός συστήματος αξιολόγησης της βαρύτητας της κατάστασης του ασθενή σε ένα πρώιμο στάδιο, από το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών μέχρι και την εισαγωγή του στην κλινική, έχει ιδιαίτερη σημασία ειδικά σε χώρες, όπως η Ελλάδα, όπου υπάρχουν περιορισμένες κλίνες στις ΜΕΘ. Αυτό θα βοηθήσει στην έγκαιρη διαλογή εκείνων των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο με σκοπό τον καλύτερο και ταχύτερο προγραμματισμό της διακομιδής τους. Η μελέτη αποδεικνύει την ικανότητα του APACHE II να διαχωρίζει αυτούς τους ασθενείς, ακόμα και σε περιπτώσεις απλής σήψης, των οποίων, όμως, η θνητότητα κυμαίνεται μεταξύ 5-10% (36). Το αυξημένο αυτό ποσοστό θανάτων σε μια ομάδα ασθενών που βρίσκεται ακόμα σε αρχικό, και επομένως πιο εύκολα αναστρέψιμο, στάδιο της νόσου δηλώνει την ραγδαία και απρόβλεπτη επιδείνωση τους σε σχέση με τον χρόνο. 30