Χ Α Ρ Ο Κ Ο Π Ε Ι Ο Π Α Ν Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ι Ο ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ- ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ. Πτυχιακή εργασία

Transcript

1 Χ Α Ρ Ο Κ Ο Π Ε Ι Ο Π Α Ν Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ι Ο ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ- ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ Πτυχιακή εργασία «Η επίδραση της κατανάλωσης καφέ στις συγκεντρώσεις χολοκυστοκινίνης στο αίμα» Ελένη Βαντάνα Α.Μ Τριμελής επιτροπή Επιβλέπουσα καθηγήτρια: Μαίρη Γιαννακούλια, Μέλη: Αντωνοπούλου Σμαραγδή Φραγκοπούλου Ελισσάβετ 1

2 Χ Α Ρ Ο Κ Ο Π Ε Ι Ο Π Α Ν Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ι Ο ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ- ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ Πτυχιακή εργασία «Η επίδραση της κατανάλωσης καφέ στις συγκεντρώσεις χολοκυστοκινίνης στο αίμα» Ελένη Βαντάνα Α.Μ Τριμελής επιτροπή Επιβλέπουσα καθηγήτρια: Μαίρη Γιαννακούλια, Μέλη: Αντωνοπούλου Σμαραγδή Φραγκοπούλου Ελισσάβετ 2

3 Ευχαριστίες Θέλω να ευχαριστήσω την επιβλέπουσα καθηγήτριά μου, κυρία Μαίρη Γιαννακούλια, για την καθοδήγησή της σε όλα τα στάδια της εργασίας αυτής και τις πολύτιμες συμβουλές της. Ευχαριστώ θερμά τον κύριο Κώστα Αναστασίου, επιστημονικό συνεργάτη του Χαροκοπείου Πανεπιστημίου, για την βοήθειά του στις βιοχημικές αναλύσεις, καθώς και την πολύτιμη υποστήριξη και καθοδήγησή του. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω τα υπόλοιπα μέλη της επιτροπής, κυρία Αντωνοπούλου Σμαραγδή και την κυρία Ελισσάβετ Φραγκοπούλου που δέχτηκαν να επιβλέψουν την παρούσα πτυχιακή μελέτη. 3

4 Πίνακας περιεχομένων ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 6 ABSTRACT... 8 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Όρεξη Ορμόνες που ρυθμίζουν την όρεξη Ορμόνες Γαστρεντερικού Ινσουλίνη Ορμόνες του λιπώδους ιστού Περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης Ο υποθάλαμος Άλλοι υποθαλαμικοί παράγοντες που επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής Το στέλεχος του εγκεφάλου Η επίδραση των μακροθρεπτικών συστατικών στην όρεξη Η επίδραση της πρωτεΐνης στην όρεξη Η επίδραση του λίπους στην όρεξη Η επίδραση των υδατανθράκων στην όρεξη Διαιτητικές ίνες Τρόφιμα και όρεξη Καφές Η επίδραση του καφέ στην όρεξη Η επίδραση του καφέ στην ενεργειακή πρόσληψη Η επίδραση του καφέ στην ενεργειακή δαπάνη ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Πληθυσμός μελέτης Σχεδιασμός μελέτης και πειραματικό πρωτόκολλο Ανάλυση βιοχημικών δεικτών Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΜΑΤΑ Περιγραφικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού μελέτης Αισθήματα όρεξης Ορμόνη CCK Ενεργειακή πρόσληψη Συσχετίσεις

5 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - ΣΥΖΗΤΗΣΗ Αισθήματα όρεξης Χολοκυστοκινίνη Πρόσληψη ενέργειας ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή Σκοπός: Τα ερευνητικά δεδομένα για την επίδραση του καφέ στα αισθήματα της όρεξης, καθώς και τις ορμόνες που σχετίζονται με αυτήν είναι πολύ περιορισμένα. Σκοπός της παρούσας πτυχιακής εργασίας είναι η μέτρηση των επιπέδων της χολοκυστοκινίνης στο αίμα, η αξιολόγηση των αισθημάτων της όρεξης και της ενεργειακής πρόσληψης μετά την κατανάλωση καφέ. Μεθοδολογία: Συμμετείχαν 33 εθελοντές, 17 άντρες και 16 γυναίκες, 16 φυσιολογικού σωματικού βάρους και 17 υπέρβαροι/παχύσαρκοι. Οι εθελοντές συμμετείχαν σε 3 διαφορετικές δοκιμασίες με τυχαία σειρά. Κάθε δοκιμασία περιλάμβανε ένα πρωινό γεύμα με 200 ml α) καφέ με 3 mg καφεΐνης/kg σωματικού βάρους, β) καφέ με 6 mg καφεΐνης/kg σωματικού βάρους, γ) νερού. Κατά την διάρκεια των επόμενων 3 ωρών, λαμβάνονταν δείγματα αίματος και παράλληλα αξιολογούταν τα αισθήματα όρεξης που αφορούσαν την πείνα, την επιθυμία για φαγητό και τον κορεσμό. Μετά τις 3 ώρες χορηγούταν στους εθελοντές ένα κατά βούληση μεσημεριανό γεύμα, στο οποίο καταγραφόταν η διαιτητική τους πρόσληψη. Η ανάλυση των δειγμάτων αίματος αφορούσε την μέτρηση της συγκέντρωσης χολοκυστοκινίνης. Αποτελέσματα: Το αίσθημα της πείνας και της επιθυμίας για φαγητό ήταν μικρότερο με στατιστικά σημαντική διαφορά στην δοκιμασία χορήγησης καφέ με 3 mg καφεΐνης/kg σωματικού βάρους συγκριτικά με την δοκιμασία νερού. Επίσης, το αίσθημα του κορεσμού ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στην δοκιμασία με την μικρή κατανάλωση καφέ σε σχέση με το νερό. Στην δοκιμασία όπου οι εθελοντές ήπιαν νερό με το γεύμα τους, η χολοκυστοκινίνη σημείωσε την μεγαλύτερη αύξηση. Στα 30 λεπτά μετά το γεύμα αυξήθηκε στα 5±0,4 mg/ml, ενώ η χολοκυστοκινίνη νηστείας ήταν 1,2±0,2 ng/ml 15 λεπτά πριν το γεύμα (F= 75,2, Df=3, p<0,05). Δεν βρέθηκε επίδραση του φύλου, ούτε της κατηγορίας του σωματικού βάρους στα επίπεδα χολοκυστοκινίνης. Τέλος, βρέθηκε μη στατιστικά σημαντική επίδραση των δοκιμασιών στην ενεργειακή πρόσληψη στο κατά βούληση γεύμα μετά από 3 ώρες. Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι η κατανάλωση καφέ, και ιδιαίτερα η μέτρια κατανάλωση, επηρεάζει τα αισθήματα της όρεξης, μειώνοντας αυτό της πείνας και της επιθυμίας για φαγητό και αυξάνοντας το αίσθημα του κορεσμού. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση της κατανάλωσης καφέ στην 6

7 ενεργειακή πρόσληψη. Δεν βρέθηκε αυξημένη απόκριση της χολοκυστοκινίνης στην κατανάλωση καφέ. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται, ώστε να εξεταστεί η απόκριση στην κατανάλωση καφέ και άλλων ορμονών που σχετίζονται με την όρεξη. 7

8 ABSTRACT Introduction: There is a lack of evidence about how coffee influences appetite and the hormones that related to it. The present thesis aims to evaluate various coffee doses on plasma cholocystokinine, appetite sensations and energy intake. Methodology: 33 healthy people, 17 of them male and 16 female, volunteered for this study. Each volunteer took part in 3 separate trials in random order. Each trial contained a breakfast meal and 200 ml of a. coffee with 3 mg caffeine/ kg body weight, b. coffee with 6 mg of caffeine/ kg body weight and c. water. During the next 3 hours, blood samplings were collected and at the same time appetite sensations (hunger, desire to eat and satiety) were assessed. Next, volunteers consumed an ad libitum meal and their energy intake was recorded. Blood samplings were analyses in order the plasma cholocystokinine to be measured. Results: As far as the appetite sensations are concerned, hunger and desire to eat was lower in the 3 mg caffeine/ kg body weight compared to water, with statistical significant difference. Also, satiety was higher with a statistical significant difference in the 3 mg caffeine/ kg body weight. Levels of cholocystokinine increased mostly during the trial that the volunteers drunk water. The concentration of cholocystokinine was 5±0,4 mg/ml 30 minutes after breakfast, compared to 1,2±0,2 ng/ml that was 15 minutes before breakfast consumption (F= 75,2, Df=3, p<0,05). Results were not altered when categories of body weight (normal body weight and overweight/obese) and sex were taken into consideration as covariates. Lastly, energy intake did not differ between the trials. Conclusion: The present study shows that the consumption of coffee, especially moderate consumption, affects appetite sensations. It reduces hunger as well as the desire to eat and decreases satiety. Ad libitum energy intake did not differ between the trials and the concentrations of plasma cholocystokinin were not increased significantly. Further research is required in order other hormones to be investigated. 8

9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. Όρεξη Ισχύει για τον άνθρωπο ότι όταν η ενεργειακή πρόσληψη ισούται με την ενεργειακή δαπάνη επιτυγχάνεται η ενεργειακή ισορροπία και η διατήρηση σταθερού σωματικού βάρους. Φυσιολογικά η ενεργειακή ισορροπία ρυθμίζεται πολύ καλά μακροπρόθεσμα και βραχυπρόθεσμα. Υπάρχει όμως σε πολλούς ανθρώπους μία ανισορροπία μεταξύ της ενεργειακής πρόσληψης και της ενεργειακής δαπάνης, η οποία προκαλεί την παχυσαρκία [1]. Τα τελευταία χρόνια, εξαιτίας των ποσοστών της παχυσαρκίας που αγγίζουν αυτά της επιδημίας, πολλές έρευνες έχουν στραφεί στην κατανόηση της ρύθμισης της όρεξης και συνεπώς των μηχανισμών που οδηγούν στην λήψη τροφής [2]. Τα αισθήματα που οδηγούν τον άνθρωπο στη λήψη τροφής είναι το αίσθημα της πείνας και το αίσθημα της όρεξης, ενώ το αίσθημα του κορεσμού οδηγεί στον τερματισμό ενός γεύματος. Η πείνα είναι μια υποκειμενική έκφραση της επιθυμίας για φαγητό, ενώ η όρεξη ορίζεται ως η διαδικασία που οδηγεί σε ποιοτική επιλογή και ποσοτική κατάποση συγκεκριμένων φαγητών [3]. Η κεφαλική φάση της όρεξης αναφέρεται σε προγευματικές αποκρίσεις λόγω της όσφρησης. Οι αποκρίσεις μετά το γεύμα, οι οποίες είναι μετά την κατάποση τροφής και την απορρόφηση αυτής, σηματοδοτούν τον κορεσμό, κατ αναλογία με την πληρότητα του στομάχου και οδηγούν στον τερματισμό του γεύματος. Η ικανότητα του φαγητού να αναστέλλει την περαιτέρω λήψη τροφής αναφέρεται ως δύναμη κορεσμού. Κατά την διάρκεια και αμέσως μετά τη λήψη τροφής, πληροφορίες από προσαγωγές νευρικές ίνες παρέχουν τον κύριο έλεγχο της όρεξης. Οι πληροφορίες αυτές από το φαγητό που βρίσκεται στο στόμα παρέχουν θετική ανατροφοδότηση σχετικά με την κατανάλωση φαγητού, ενώ εκείνες από το φαγητό που βρίσκεται στο στομάχι ή στο λεπτό έντερο παρέχουν αρνητική ανατροφοδότηση. Οι πληροφορίες αυτές μεταβιβάζονται στον εγκέφαλο κυρίως από προσαγωγές νευρικές ίνες των νευρώνων της όσφρησης και της γεύσης [3]. Αφού περιγράφηκαν πολύ περιληπτικά τα αισθήματα που σχετίζονται με τη λήψη τροφής και τον τερματισμό της λήψης, θα αναλυθούν παρακάτω οι μηχανισμοί του ρυθμίζουν ένα από αυτά, την όρεξη. Σήμερα, έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκονται πολύπλοκα συστήματα στην ρύθμιση της όρεξης [4]. Η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της 9

10 όρεξης και συνεπώς της λήψης τροφής, περιλαμβάνει όχι μόνο το κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά και τα επινεφρίδια, το πάγκρεας και τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της όρεξης περιλαμβάνει τη σηματοδότηση από ορμόνες του γαστρεντερικού και από μηχανικούς παράγοντες, όπως είναι η διάταση στομάχου. Η μακροπρόθεσμη ρύθμιση, από την άλλη, έχει βρεθεί ότι εμπλέκει πιο πολύπλοκα συστήματα, γιατί δέχεται σήματα από περιφερικούς ιστούς, όπως ο λιπώδης ιστός που παράγει πολλούς ενδοκρινείς και παρακρινείς μεσολαβητές, όπως είναι η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη και η ρεζιστίνη. Πρόσφατα δεδομένα αναφέρουν ορμόνες του γαστρεντερικού που εμπλέκονται και στα δύο είδη ρύθμισης της όρεξης, όπως η γρελίνη και το πεπτίδιο ΥΥ [1]. Όλοι οι παραπάνω εξελιγμένοι βιολογικά μηχανισμοί, που θα περιγραφούν αναλυτικά στη συνέχεια, επηρεάζονται από πολλούς περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες [5]. Στον άνθρωπο υπάρχουν ψυχολογικοί και συναισθηματικοί παράγοντες που οδηγούν στη λήψη τροφής, χωρίς να είναι πραγματική ανάγκη. Σε σπάνιες περιπτώσεις υπάρχουν ακόμη μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν γνωστές ορμόνες που ρυθμίζουν την όρεξη και οδηγούν σε λήψη τροφής διαταράσσοντας την ενεργειακή ισορροπία [4]. 2. Ορμόνες που ρυθμίζουν την όρεξη Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης έχουν εξελιχθεί αξιοσημείωτα τα τελευταία χρόνια και καινούργια μονοπάτια έχουν προστεθεί στα ήδη περίπλοκα κεντρικά και περιφερικά σήματα που ελέγχουν διατροφικές συμπεριφορές και την κατάσταση θρέψης [6]. Η ανακάλυψη της λεπτίνης το 1994 υπέδειξε την σημαντικότητα του λιπώδους ιστού στη ρύθμιση της τροφής, εκτός από τον γαστρεντερικό σωλήνα που ήταν ήδη γνωστό [5]. 2.1 Ορμόνες Γαστρεντερικού Ο κύριος φυσιολογικός ρόλος των πεπτιδίων του γαστρεντερικού συστήματος είναι να βελτιστοποιεί τη διαδικασία της πέψης και απορρόφησης των θρεπτικών συστατικών [7]. Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες έχει δημιουργηθεί ξεκάθαρη εικόνα για τα μονοπάτια του εντέρου εγκεφάλου που ρυθμίζουν την όρεξη. Μέσα από αυτό το σύστημα έχουν βρεθεί βασικές ορμόνες, όπως είναι η γρελίνη, το πεπτίδιο ΥΥ, το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ), το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο -1 (GLP- 1) και η χολοκυστοκινίνη. Οι ορμόνες αυτές απελευθερώνονται από τον 10

11 γαστρεντερικό σωλήνα και διαμορφώνουν την δραστηριότητα των κέντρων της όρεξης, δρώντας στις σημαντικές για την όρεξη περιοχές του εγκεφάλου [8]. Ορισμένες από τις ορμόνες που αναφέρθηκαν έχουν ορεξιογόνο δράση, εκ των οποίων η πιο γνωστή είναι η γρελίνη και άλλες έχουν ανορεξιογόνες ιδιότητες, όπως είανι η χολοκυστοκινίνη, το πεπτίδιο ΥΥ, το GLP-1 και το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) [7] Γρελίνη Η γρελίνη ανακαλύφθηκε ως μία πεπτιδική ορμόνη που προκαλεί την απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Αργότερα αποδείχθηκε ότι η γρελίνη έχει σημαντική επίδραση στην όρεξη και το ενεργειακό ισοζύγιο [9]. Η σύνθεση της γρελίνης λαμβάνει χώρα κυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα του στομάχου και πολύ μικρές ποσότητες συντίθενται στον πλακούντα, στους νεφρούς και στον υποθάλαμο [9]. Η γρελίνη συντίθεται ως μία προ-ορμόνη, η οποία πρωτεολυτικά μετατρέπεται σε πεπτίδιο 28 αμινοξέων και έπειτα δέχεται τροποποιήσεις, ώστε να είναι βιολογικά ενεργή ορμόνη [9]. Πιο συγκεκριμένα, η γρελίνη συνδέεται ομοιοπολικά με ένα μέσης αλύσου λιπαρό οξύ, το οκτανοϊκό οξύ. Αυτή η ακυλίωση είναι μοναδική και απαιτείται, ώστε να δεθεί η γρελίνη και να ενεργοποιηθεί ο κλασικός της υποδοχέας GHS-R1a [10]. Παρ όλο που η γρελίνη βρίσκεται στο πλάσμα κυρίως στη μη ακυλιωθείσα μορφή της, οι περισσότερες από τις δράσεις της, όπως είναι η έκκριση της αυξητικής ορμόνης, η λήψη τροφής και η έκκριση της ινσουλίνης, αποδίδονται στην γρελίνη που έχει υποστεί ακυλίωση. Το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την ακυλίωση ονομάζεται ο-ακυλοτρανσφεράση [11]. Οι κύριες δράσεις της γρελίνης είναι η έκκριση της αυξητικής ορμόνης και η αύξηση της ενεργειακής πρόσληψης. Οι δύο αυτές δράσεις γίνονται μέσω του υποδοχέα GHS-R1a, ο οποίος, εκφράζεται από τους νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάμου και πιο συγκεκριμένα από τους νευρώνες που παράγουν το νευροπεπτίδιο Υ και το AGRP [11]. Γι αυτό τον λόγο, ένας σημαντικός ρόλος του τοξοειδούς πυρήνα είναι η ορεξιογόνο δράση της γρελίνης. Η γρελίνη είναι ένα από τα πρώτα ενδοκρινή σήματα που δέχεται ο εγκέφαλος προερχόμενο από το στόμαχο για ενεργειακή πρόσληψη. 11

12 Μία ακόμη μεταβολική δράση της γρελίνης είναι η αύξηση του λιπώδους ιστού, μειώνοντας την οξείδωση του λίπους. Επιπλέον, η αύξηση της κινητικότητας και του ρυθμού της γαστρικής κένωσης επάγονται από τη γρελίνη [12]. Σε ενήλικες ανθρώπους η συγκέντρωση της γρελίνης στο πλάσμα αυξάνεται πριν το γεύμα και μειώνεται μέσα στην πρώτη ώρα μετά το γεύμα, γι αυτό και καλείται πολλές φορές «ορμόνη της πείνας» [4]. Σε περιπτώσεις αρνητικού ισοζυγίου, όπως για παράδειγμα υποθερμιδικές δίαιτες, χρόνια άσκηση, ανορεξία οφειλόμενη σε καρκίνο, ψυχογενής ανορεξία, Prader- Willi σύνδρομο, αναφέρονται αυξημένες τιμές γρελίνης. Στην παχυσαρκία, από την άλλη, παρατηρούνται χαμηλές συγκεντρώσεις γρελίνης, οι οποίες πιθανόν να σχετίζονται με την αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη [12]. Ινσουλινοαντίσταση και υπερινσουλιναιμία σχετίζεται αντίστροφα με τη συγκέντρωση της γρελίνης, το οποίο αποτελεί μέρος του μηχανισμού με τον οποίο ρυθμίζεται το σωματικό βάρος στους ανθρώπους [12]. Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς αυξάνει την συγκέντρωση της γρελίνης. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι παρ όλο που οι ασθενείς σε δίαιτα έχουν υψηλές τιμές γρελίνης, οι τιμές μειώθηκαν σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε γαστρικό bypass. Αυτό δείχνει ότι ενδεχομένως το μέγεθος του στομάχου συνδέεται άμεσα με την συγκέντρωση της γρελίνης [12]. Η ανακάλυψη της γρελίνης έχει βοηθήσει την κατανόηση της ρύθμισης της ενεργειακής ισορροπίας και των μεταβολικών διαδικασιών. Συνεπώς, περισσότερα στοιχεία για την γρελίνη ίσως βοηθήσουν στην θεραπεία της υπερφαγίας που οδηγεί σε παχυσαρκία [12] Χολοκυστοκινίνη Η χολοκυστοκινίνη είναι ορμόνη κορεσμού, που σημαίνει ότι οδηγεί στον τερματισμό ενός γεύματος και καθορίζει το μέγεθός του [13]. Έχει βρεθεί εδώ και πολλά χρόνια ότι αναστέλλει τη λήψη τροφής και παραμένει μία από τις πιο μελετημένες ορμόνες του γαστρεντερικού [10]. Τα επίπεδα της χολοκυστοκινίνης αυξάνονται στο πλάσμα μέσα στα πρώτα 15 λεπτά μετά την κατανάλωση ενός γεύματος [8]. Απελευθερώνεται γρήγορα μέσα στους περιβάλλοντες ιστούς και κυκλοφορεί σε απόκριση γευμάτων πλούσια σε λίπος και πρωτεΐνη [10]. 12

13 Η χολοκυστοκινίνη υπάρχει σε διάφορες δραστικές μορφές, οι οποίες είναι οι CCK-8, CCK-22, CCK-33 και CCK-58, με τον αριθμό στο τέλος να αντιστοιχεί σε αμινοξέα. Η μορφή που υπάρχει κυρίως στο πλάσμα και στο έντερο είναι η CCK-33. Η χολοκυστοκινίνη διανέμεται ευρέως στον γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά η πλειοψηφία συντίθεται στα L κύτταρα του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδος. Είναι επίσης ευρέως κατανεμημένη και στο κεντρικό νευρικό σύστημα, κυρίως μέσα στον υποθάλαμο είναι στον έξω ραχιαίο πυρήνα και στη διάμεσο περιοχή [8]. Η χολοκυστοκινίνη έχει ως κύριες δράσεις την γαστρική κένωση, την αύξηση της έκκρισης των παγκρεατικών ενζύμων, την απελευθέρωση της χολής, την αύξηση της συστολής της χοληδόχου κύστης, την καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης και την αναστολή της λήψης τροφής [14]. Έχουν βρεθεί δύο τύποι υποδοχέων της χολοκυστοκινίνης, ο CCKA και ο CCKB. Ο CCKA, που είναι γνωστός και ως CCK1 πιθανόν είναι ο σημαντικός υποδοχέας για τη ρύθμιση της λήψης τροφής. Ο υποδοχέας αυτός εκφράζεται στο πάγκρεας, σε προσαγωγές και απαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου, στο NTS του εγκεφάλου, στον έσω ραχιαίο πυρήνα του υποθαλάμου, δηλαδή σε περιοχές που είναι γνωστές για την σημαντική τους δράση στη ρύθμιση της λήψης τροφής [8]. Η χολοκυστοκίνινη αλληλεπιδρά, ακόμη, με άλλα σήματα όπως είναι η διάταση του στομάχου, η οιστραδιόλη, η 5- υδροξυτρυπταμίνη και η λεπτίνη, ώστε να ενισχυθούν οι ανορεξιογόνες δράσεις και ταυτόχρονα να μειωθούν οι δράσεις άλλων ορμονών όπως της γρελίνης και του πεπτιδίου ΥΥ [14]. Παρ όλο που όπως έχει ήδη αναφερθεί, η χολοκυστοκινίνη είναι ορμόνη που προκαλεί το αίσθημα του κορεσμού, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι έχει κάποιο ρόλο στην παθογένεια της παχυσαρκίας στον άνθρωπο. Για παράδειγμα, πολυμορφισμοί στο γονίδιο που εκφράζει τον υποδοχέα της χολοκυστοκινίνης CCKΑ σχετίζονται με αυξημένο ποσοστό σωματικού λίπους καθώς και με κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων φαγητού [14]. Τέλος, η χολοκυστοκινίνη μόνη της είναι ορμόνη που διαμορφώνει τη βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της ενεργειακής πρόσληψης. Έχει χρόνο ημίσειας ζωής μόνο 1-2 λεπτά και δεν επιδρά αποτελεσματικά στη μείωση ενός γεύματος αν έχει χορηγηθεί 15 λεπτά πριν το γεύμα [10]. Επίσης, χρόνια χορήγηση μόνο της 13

14 χολοκυστοκινίνης δεν έχει οδηγήσει σε απώλεια σωματικού βάρους [10]. Παρ όλα αυτά, ενδεχομένως η χολοκυστοκινίνη έχει ένα ρόλο στην μακροπρόθεσμη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας, αλληλεπιδρώντας με τη λεπτίνη και την αμυλίνη [14]. Έχει παρατηρηθεί απώλεια βάρους στον συνδυασμό περιφερικής χολοκυστοκινίνης με κεντρική λεπτίνη [10] Προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (Glugacon- like peptide-1) Μία ακόμη σημαντική ορμόνη που ασκεί σημαντική επίδραση στη διατροφική συμπεριφορά, τις λειτουργίες του γαστρεντερικού και την ενεργειακή ομοιόσταση είναι το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (GLP-1).Το GLP-1είναι ένα μεταμεταγραφικό προϊόν του γονιδίου της προπρογλυκαγόνης που εκφράζεται στα α- κύτταρα του παγκρέατος, στα L-κύτταρα του λεπτού εντέρου και του στελέχους του εγκεφάλου [10]. Η έκκριση του GLP-1 ρυθμίζεται από ένα νευρο-ορμονικό σύστημα. Υπάρχουν δύο τύποι του ενζύμου, GLP-1(1-36) και GLP-1(1-37), οι οποίοι υποβάλλονται σε ενζυματικές διεργασίες, ώστε να πάρουν την βιολογικά ενεργή μορφή τους GLP-1(7-36) και GLP-1(7-37). Οι βιολογικά ενεργοί τύποι περνούν στην κυκλοφορία μέσω του λεμφικού συστήματος [14]. Παρατηρείται αύξηση του πεπτιδίου στην κυκλοφορία μετά από γεύμα [2] και ορισμένες από τις πιθανές δράσεις του είναι η αύξηση του ρυθμού γαστρικής κένωσης, η αύξηση της γαστρικής κινητικότητας, οι εκκρίσεις του παγκρέατος, η μείωση της λήψης τροφής και η ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, αυξάνοντας την έκκριση της ινσουλίνης [14]. Το συστηματικό και κεντρικό εξωγενές GLP-1 είναι δραστικό όσο αφορά στη μείωση της λήψης τροφής, δρώντας είτε τοπικά μέσω των προσαγωγών νευρώνων του πνευμονογαστρικού νεύρου είτε κεντρικά μέσω νευρώνων του εγκεφάλου [14]. Παρ όλα αυτά, ο ρόλος του ενδογενούς GLP-1, ως μία ορμόνη κορεσμού, παραμένει ακόμη αμφιλεγόμενος. Ενδεχομένως να συμμετέχει στη μείωση της όρεξης, κατά τη διάρκεια χαμηλής ενεργειακής πρόσληψης αλλά όχι ανάμεσα στα γεύματα. Επιπλέον, το GLP-1 παραμένει σε υψηλά επίπεδα στο αίμα για αρκετές ώρες αλλά δεν φαίνεται να προκαλεί το αίσθημα του κορεσμού, καθώς δεν μπορεί να αυξήσει το διάστημα μεταξύ των γευμάτων. Το GLP-1 αλληλεπιδρά με κεντρικά και περιφερικά πεπτίδια, που ελέγχουν τη λήψη τροφής, όπως και με ορμόνες που εμπλέκονται στη μακροπρόθεσμη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας (για παράδειγμα η λεπτίνη) [14]. 14

15 Η μεγαλύτερη ποσότητα του πεπτιδίου αποικοδομείται από διπεπτυλοπεπτιδάση IV, με αποτέλεσμα να έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και κατά συνέπεια περιορίζεται η δράση της ως μέσο για την απώλεια βάρους [14] Πεπτίδιο ΥΥ Το πεπτίδιο ΥΥ είναι μέλος της οικογένειας των παγκρεατικών πεπτιδίων, στην οποία ανήκουν επίσης το νευροπεπτίδιο Υ και το πακρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ). Το πεπτίδιο ΥΥ ονομάζεται έτσι επειδή έχει κατάλοιπα της τυροσίνης στο Ν καθώς και στο C άκρο του και το Υ είναι η συντομογραφία για την τυροσίνη. Το πεπτίδιο ΥΥ αποτελείται από 36 αμινοξέα. Επίσης, παράγεται και από τα L-κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα και συγκεκριμένα από εκείνα του παχέος εντέρου και του πρωκτού [8]. Το πεπτίδιο ΥΥ (3-36) είναι η ενεργή μορφή του πεπτιδίου και προκύπτει από το πεπτίδιο ΥΥ (1-36) έπειτα από δράση του ενζύμου διπεπτυλπεπτιδάση IV [15]. Τα επίπεδα του πεπτιδίου ΥΥ είναι χαμηλά κατά τη διάρκεια της νηστείας και αυξάνονται μέσα στα 15 πρώτα λεπτά μετά την κατανάλωση ενός γεύματος, παραμένοντας αυξημένα μέχρι και έξι ώρες μετά [14]. Το επίπεδο της αύξησης του πεπτιδίου εξαρτάται από τις θερμίδες που έχουν καταναλωθεί στο γεύμα [8]. Η ανορεξιογόνος δράση του κεντρικού και περιφερικού πεπτιδίου ΥΥ γίνεται μέσω των NPY2 υποδοχέων του τοξοειδούς πυρήνα. Μπορεί ακόμη να δράσει σε προσαγωγά νεύρα του πνευμονογαστρικού, που εκφράζουν τους Υ2 υποδοχείς [14]. Η περιφερική χορήγηση του πεπτιδίου ΥΥ (3-36) οδηγεί στη μείωση της λήψης τροφής στα τρωκτικά και τον άνθρωπο. Όλα τα πεπτίδια της οικογένειας των παγκρεατικών πεπτιδίων δρουν μέσω πέντε τύπων υποδοχέων που έχουν ταυτοποιηθεί και είναι οι Υ1, Υ2, Υ4, Υ5 και Υ6 υποδοχείς. Το πεπτίδιο ΥΥ (3-36) δένεται κατά προτίμηση με τον Υ2 υποδοχέα, ο οποίος εκφράζεται στους νευρώνες του νευροπεπτιδίου Υ του τοξοειδούς πυρήνα. Ένας τρόπος της ανορεκτικής δράσης του πεπτιδίου ΥΥ (3-36) που έχει βρεθεί μέσα από ηλεκτροφυσιολογικές έρευνες είναι η αναστολή των νευρώνων του νευροπεπτιδίου Υ στον τοξοειδή πυρήνα με συνακόλουθη άρση αναστολής των νευρώνων της προοπιομελανοκορτίνης (που έχει ανορεξιογόνο δράση). Επιπλέον, η επώαση των υποθαλαμικών μοσχευμάτων in vitro με το πεπτίδιο ΥΥ (3-36) οδηγεί σε μειωμένη απελευθέρωση του νευροπεπτιδίου Υ και αύξηση της έκκρισης του a-msh [8]. 15

16 Ενδιαφέρον προκαλούν τα αποτελέσματα ερευνών σε ζώα, όπου η ενδοεγκεφαλκοιλιακή χορήγηση του πεπτιδίου ΥΥ (3-36) αυξάνει τη λήψη τροφής σε χρόνια χορήγηση και οδηγεί σε παχυσαρκία. Αυτό ενδεχομένως οφείλεται στην δράση του πεπτιδίου ΥΥ (3-36) στους υποδοχείς Υ1 και Υ5 των «δεύτερης τάξης» νευρώνων του παρακοιλιακού πυρήνα. Στον πυρήνα αυτόν καταλήγουν νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα, η ενεργοποίηση των οποίων αυξάνουν την ενεργειακή πρόσληψη [8]. Η ανορεξιογόνος δράση του πεπτιδίου ΥΥ (3-36) όταν χορηγείται περιφερικά παρατηρείται σε λιπόσαρκους και παχύσαρκους ανθρώπους. Αυτό υποδηλώνει ότι οι παχύσαρκοι άνθρωποι δεν έχουν αντίσταση στο πεπτίδιο αυτό [8]. Το γεγονός ότι τα επίπεδα του πεπτιδίου ΥΥ παραμένουν υψηλά μετά από την κατανάλωση του γεύματος για αρκετές ώρες, αποδεικνύει ότι το πεπτίδιο αυτό έχει έναν ρόλο στο κορεσμό. Επιπλέον, πολλές έρευνες έχουν δείξει συσχέτιση των επιπέδων του πεπτιδίου ΥΥ μετά το γεύμα και τον προκαλούμενο κορεσμό στον άνθρωπο. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα, θεραπευτικές στρατηγικές με αυτό το πεπτίδιο να στοχεύουν στην ενίσχυση του αισθήματος του κορεσμού [14]. Παρ όλα αυτά, θεραπευτικές προσπάθειες με το πεπτίδιο ΥΥ(3-36) έχουν μέχρι σήμερα πολύ μέτρια αποτελέσματα. Επειδή, όμως, το πεπτίδιο ΥΥ αυξάνει το διάστημα μεταξύ των γευμάτων, το κάνει ένα ενδιαφέρον πεπτίδιο με πιθανές θεραπευτικές δράσεις, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με άλλα πεπτίδια του κορεσμού, όπως είναι το GLP-1 ή οξυντομοντουλίνη, ώστε να προκληθεί μείωση της ενεργειακής πρόσληψης μακροπρόθεσμα [14] Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) Όπως το πεπτίδιο ΥΥ και το νευροπεπτίδιο Υ, έτσι και το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο ανήκει στην οικογένεια των παγκρεατικών πεπτιδίων. Είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 36 αμινοξέα. Συντίθεται και απελευθερώνεται στα ΡΡ κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων του Langerhans και σε μικρότερο βαθμό από το παχύ έντερο και το ορθό [8]. Τα επίπεδα του παγκρεατικού πολυπεπτιδίου παραμένουν χαμηλά στο αίμα κατά την διάρκεια της νηστείας και αυξάνονται μεταγευματικά κατ αναλογία με το θερμιδικό φορτίο που καταναλώνεται [8]. 16

17 Η περιφερική χορήγηση του παγκρεατικού πολυπεπτιδίου οδηγεί σε μείωση της λήψης τροφής στον άνθρωπο. Επιπλέον, όπως συμβαίνει και με το πεπτίδιο ΥΥ(3-36), η κεντρική χορήγηση του παγκρεατικού πεπτιδίου αυξάνει την λήψη τροφής [8]. Επίσης, το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, όπως και το πεπτίδιο ΥΥ(3-36), δίνει σήματα μέσω της οικογένειας των Υ υποδοχέων και δένεται κυρίως με τους Υ4 και Υ5 υποδοχείς [8]. Ορισμένες έρευνες δείχνουν ότι το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο μειώνει την γαστρική κένωση και προκαλεί κορεσμό. Όλα αυτά τα ευρήματα προτείνουν ότι το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και δοκιμάζεται ως θεραπεία κατά της παχυσαρκίας [8] Οξυντομοντουλίνη (Oxyntomodulin) Υπάρχουν διάφορα ακόμη πεπτίδια από το γαστρεντερικό σύστημα που εκκρίνονται ως απόκριση σε θρεπτικά συστατικά και έχουν ανορεξιογόνο δράση, όπως είναι το πεπτίδιο απελευθέρωσης γαστρίνης, apoa-iv, η εντεροστατίνη, η αμυλίνη, η γλυκαγόνη και η ονυντομοντουλίνη (OXM). Ο ρόλος των περισσότερων από αυτά τα πεπτίδια στη θεραπεία της παχυσαρκίας παραμένει άγνωστος. Οι δράσεις της οξυντομοντουλινης, όμως, σύμφωνα με σύγχρονα δεδομένα φαίνονται περισσότερο υποσχόμενες στην μείωση της ενεργειακής πρόσληψης [14]. Η οξυντομοντουλίνη είναι ένα πεπτίδιο με 37 αμινοξέα, το οποίο είναι ένα μετα-μεταγραφικό προϊόν της προπρογλυκαγόνης, όπως και το GLP-1. Περιλαμβάνει το μόριο της γλυκαγόνης με οκτώ επιπλέον αμινοξέα στο C άκρο της. Παρ όλα αυτά, το OXM δεν δένεται στον υποδοχέα της γλυκαγόνης και δεν έχει παρόμοιες δράσεις με αυτή. Όπως το GLP-1, η οξυντομοντουλίνη απελευθερώνεται μετά την κατανάλωση ενός γεύματος. Επίσης, έχει βρεθεί ότι στα ποντίκια η οξυντομοντουλίνη μειώνει την ενεργειακή πρόσληψη όταν χορηγείται ενδοεγκεφαλοκοιλιακά και περιφερικά. Ενδεχομένως η δράση αυτή να οφείλεται στην πρόσδεση της οξυντομοντουλίνης στους υποδοχείς της GLP-1. Έχει βρεθεί ακόμη στα ποντίκια ότι χρόνια χορήγηση της οξυντομοντουλίνης οδηγεί σε απώλεια σωματικού βάρους. Στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί ότι η οξυντομοντουλίνη αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη που προέρχεται από τη δραστηριότητα, γι αυτό και είναι η πρώτη θεραπεία που δείχνει να μειώνει την όρεξη και ταυτόχρονα να προκαλεί αύξηση της δραστηριότητας. 17

18 Απαιτείται περαιτέρω έρευνα, ώστε να αποδειχθεί αν η οξυντομοντουλίνη είναι αποτελεσματική θεραπεία για την απώλεια σωματικού βάρους [9]. 2.2 Ινσουλίνη Η ινσουλίνη εμπλέκεται στην βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας. Η ινσουλίνη συντίθεται στα β-κύτταρα του παγκρέατος και εκκρίνεται γρήγορα μετά από ένα γεύμα, με υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Παρ όλα αυτά, η ινσουλίνη έχει και ανορεξιογόνες δράσεις μέσω του κεντρικού νευρικού συστήματος. Εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα με την μεσολάβηση υποδοχέα. Οι υποδοχείς της ινσουλίνης εκφράζονται ευρέως στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα στους υποθαλαμικούς πυρήνες, όπως στον τοξοειδή, τον παρακοιλιακό και τον έσω ραχιαίο, που εμπλέκονται στη ρύθμιση της λήψης τροφής. Παρ όλο που ο μηχανισμός με τον οποίο η ινσουλίνη έχει ανορεξιόγονο δράση μέσω του κεντρικού νευρικού συστήματος δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, φαίνεται να εμπλέκεται σε αυτόν το υποθαλαμικό νευροπεπτίδιο Υ[15]. 2.3 Ορμόνες του λιπώδους ιστού Ο λιπώδης ιστός δεν θεωρείται πλέον μία αδρανής αποθήκη ενέργειας, αλλά ένα ενδοκρινές όργανο ικανό να συνθέτει πληθώρα λιποκυτταροκινών, οι οποίες επιδρούν σε πολλά φυσιολογικά συστήματα, όπως είναι ο μεταβολισμός, το αναπαραγωγικό και ανοσοποιητικές δράσεις. Τυπικά οι λιποκυτταροκίνες δρουν στον εγκέφαλο για να αναστείλουν τη λήψη τροφής και να αυξήσουν την ενεργειακή δαπάνη, με αποτέλεσμα τη δημιουργία μιας ανατροφοδότησης που τελικά καθορίζει τα επίπεδα της αποθήκης λίπους στο λιπώδη ιστό. Η λεπτίνη και η αδιπονεκτίνη παράγονται από το λιπώδη ιστό και δρουν στον εγκέφαλο για τη ρύθμιση της λήψης τροφής [16] Λεπτίνη Η λεπτίνη είναι προϊόν του γονιδίου ob. Η λεπτίνη είναι μία ορμόνη, η οποία εκκρίνεται κυρίως από τα κύτταρα του λιπώδους ιστού και κυκλοφορεί σε όλο το σωματικό λιπώδη ιστό αναλογικά. Τα επίπεδα της λεπτίνης έχουν ημερήσιο παλμικό πρότυπο και φτάνουν το μέγιστο τις βραδινές ώρες. Η λεπτίνη μεταφέρεται μέσα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [15]. Η λεπτίνη δρα στον υποθάλαμο για τη ρύθμιση της λήψης τροφής και πιο συγκεκριμένα επιφέρει τον κορεσμό. Ο τοξοειδής πυρήνας του εγκεφάλου φαίνεται 18

19 να είναι πολύ σημαντικός για τις δράσεις της λεπτίνης στην όρεξη. Η λεπτίνη ενεργοποιεί κατευθείαν τους ανορεξιογόνους νευρώνες της προοπιομελανοκορτίνης και CART και αναστέλλει τους νευρώνες που παράγουν τα ορεξιογόνα νευροπεπτίδια Υ και το AGRP, με αποτέλεσμα τη μείωση της λήψης τροφής και την αυξημένη ενεργειακή δαπάνη [9]. Οι επιδράσεις των ορμονών του γαστρεντερικού που προκαλούν κορεσμό και δρουν στον εγκέφαλο, μπορούν να ενισχυθούν από τη λεπτίνη [15]. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι και ο έξω ραχιαίος πυρήνας του υποθαλάμου είναι σημαντικός στις δράσεις της λεπτίνης που σχετίζονται με τη λήψη τροφής [9]. Έχουν βρεθεί τρεις τύποι υποδοχέων της λεπτίνης. Ο υποδοχέας Ob-Rb, ο οποίος εκφράζεται κυρίως στον υποθάλαμο, φαίνεται να είναι ο κύριος υποδοχέας που εμπλέκεται στη ρύθμιση της όρεξης [15]. Υποδόρια χορήγηση λεπτίνης μειώνει τον λιπώση ιστό, την υπερινσουλιναιμία και την υπερλιπιδαιμία στα παχύσαρκα παιδιά που παρουσιάζουν έλλειψη λεπτίνης εκ γενετής. Οι παχύσαρκοι άνθρωποι συχνά έχουν υψηλά επίπεδα λεπτίνης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την μη απόκριση στην εξωγενή χορήγηση της λεπίνης. Η αντίσταση αυτή στη λεπτίνη περιορίζει τις θεραπευτικές της δράσεις και πιθανόν προέρχεται από μειωμένη έκφραση των υποδοχέων της λεπτίνης ή από τη διαταραγμένη ικανότητα του αιμοεγκεφαλικού φραγμού να μεταφέρει τη λεπτίνη [15]. Έχει βρεθεί ότι οι άνθρωποι που έχουν έλλειψη λεπτίνης είναι υπερφαγικοί και παχύσαρκοι [9]. Σε δίαιτες παχύσαρκων ανθρώπων, παρ όλο που τα επίπεδα της λεπτίνης αυξάνονται αναλογικά με τον λιπώδη ιστό, τα αυξημένα αυτά επίπεδα λεπτίνης δεν εμποδίζουν την εμφάνιση της παχυσαρκίας. Το γεγονός αυτό δείχνει ότι οι άνθρωποι κατά τη δίαιτα εμφάνιζαν αντίσταση στην λεπτίνη, με αποτέλεσμα τον περιορισμό της θεραπευτικής δράσης της εξωγενούς λεπτίνης. Ο μηχανισμός με τον οποίο δημιουργείται αντίσταση στη λεπτίνη στην παχυσαρκία δεν είναι ακόμη ξεκάθαρος [9]. 19

20 2.3.2 Αδιπονεκτίνη Η αδιπονεκτίνη παράγεται αποκλειστικά από ώριμα κύτταρα του λιπώδους ιστού και έχει ονομαστεί «ωφέλιμη λιποκυτταροκίνη. Τα επίπεδα της αδιπονετκίνης είναι μειωμένα στη παχυσαρκία, ιδιαίτερα στη σπλαχνική παχυσαρκία, η οποία φαίνεται ότι οδηγεί σε μειωμένη ευαισθησία της ινσουλίνης και ανάπτυξη ινσουλινοαντίστασης. Η δράση της αδιπονεκτίνης που σχετίζεται με την ευαισθησία της ινσουλίνης προέρχεται μέσω άμεσης επίδρασής της σε περιφερικούς ιστούς [16]. Όσο αφορά στις κεντρικές δράσεις της αδιπονεκτίνης, έρευνες σε τρωκτικά έχουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Οι δράσεις της αδιπονεκτίνης επάγονται από τους υποδοχείς AdipoR1 και AdipoR2, οι οποίοι εκφράζονται στον υποθάλαμο. Υπάρχουν, όμως, κάποιες επιφυλάξεις για το ρόλο της αδιπονεκτίνης, καθώς αυτή η ορμόνη φαίνεται ότι δεν μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Παρ όλα αυτά, περιοχές του εγκεφάλου που στερούνται αιματοεγκεφαλικού φραγμού, όπως είναι ο τοξοειδής πυρήνας, αποκρίνονται στην αδιπονεκτίνη, υποδεικνύοντας ότι αυτά τα κύτταρα ενδεχομένως να εμπλέκονται στην αναμετάδοση της σηματοδότησης της αδιπονεκτίνης σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Επιπλέον, κεντρική χορήγηση της αδιπονεκτίνης αυξάνει την έκφραση του παράγοντα που απελευθερώνει κορτικοτροπίνη στον παρακοιλιακό πυρήνα. Έτσι, αν η μεταφορά στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό παρακαμφθεί, η αδιπονεκτίνη μπορεί να επηρεάσει περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται με τη ρύθμιση της όρεξης και την ενεργειακή ομοιόσταση [16].. Αρχικά, οι έρευνες έδειχναν ότι η κεντρική χορήγηση της αδιπονεκτίνης μειώνει το σωματικό βάρος, κυρίως λόγω της αύξησης της ενεργειακής δαπάνης. Μέχρι σήμερα, οι επιδράσεις της αδιπονεκτίνης στην ενεργειακή ισορροπία παραμένουν αμφιλεγόμενες, καθώς ορισμένες έρευνες δείχνουν μειωμένη και άλλες αυξημένη λήψη τροφής. Παρομοίως, οι δράσεις της αδιπονεκτίνης σχετικά με την ενεργειακή δαπάνη παραμένουν άγνωστες. Η αδιπονεκτίνη είναι μία σημαντική περιφερική ορμόνη που σχετίζεται με την ευαισθησία της ινσουλίνης, αλλά περισσότερες έρευνες απαιτούνται για την επίλυση των δράσεών της στον εγκέφαλο [16]. 3. Περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης Η σίτιση και η ενεργειακή δαπάνη ελέγχονται από περίπλοκα νευρικά συστήματα μέσω του υποθαλάμου και του στελέχους του εγκεφάλου. Περιφερικά 20

21 σήματα για την ενεργειακή κατάσταση όπως είναι όλες τις ορμόνες του γαστρεντερικού και του λιπώδους ιστού, που αναφέρθηκαν, είτε επιδρούν απευθείας στον υποθάλαμο είτε επιδρούν στον υποθάλαμο μέσω του στελέχους του εγκεφάλου και των προσαγωγών νευρικών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου [15]. 3.1 Ο υποθάλαμος Ο υποθάλαμος είναι μία περιοχή του εγκεφάλου που έχει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της όρεξης και κατά συνέπεια της λήψης τροφής. Περιέχει αριθμό διακεκριμένων πυρήνων, που είναι ο τοξοειδής πυρήνας (ARC),ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN), ο έξω ραχιαίος πυρήνας (VMN), ο έσω ραχιαίος πυρήνας (DMN) και ο έξω πυρήνας (LHA). Η ενεργειακή ομοιόσταση ρυθμίζεται από αυτούς τους πυρήνες. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι υπάρχουν και άλλες περιοχές του στελέχους του εγκεφάλου που είναι σημαντικές για την πρόσληψη τροφής όπως είναι ο πυρήνας «tractus solitaries» (NTS). Πολλά περιφερικά σήματα κορεσμού επιδρούν μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου, το οποίο μεταφέρει πληροφορίες στο στέλεχος του εγκεφάλου. Το στέλεχος έχει αμοιβαίες συνδέσεις με τους πυρήνες του εγκεφάλου που αναφέρθηκαν παραπάνω και εμπλέκονται στην ρύθμιση της όρεξης [9] Ο τοξοειδής πυρήνας Ο τοξοειδής πυρήνας (ARC) είναι η βασική περιοχή του υποθαλάμου που εμπλέκεται στην πρόσληψη της τροφής. Περιέχει δύο ομάδες «πρώτης τάξης» νευρώνων. Η πρώτη ομάδα νευρώνων απελευθερώνουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και το πεπτίδιο agouti (AGRP), τα οποία ενισχύουν την λήψη τροφής και η δεύτερη ομάδα νευρώνων είτε ενεργοποιείται από την προοπιομελανοκορτίνη (POMC), είτε έχει υποδοχείς κοκαΐνης-αμφεταμίνης (CART) και δρα μειώνοντας τη λήψη τροφής [9]. Το νευροπεπτίδιο Υ είναι ο πιο ισχυρός κεντρικός ενισχυτής της όρεξης. Εκφράζεται κυρίως στον τοξοειδή πυρήνα, όπως έχει αναφερθεί, όπου οι νευρώνες του νευροπεπτιδίου Υ καταλήγουν στους «δεύτερης τάξης» νευρώνες που βρίσκονται στους πυρήνες του υποθαλάμου και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, θέτοντας σε κίνηση αναβολικά μονοπάτια. Επίσης, το 90% των νευρώνων του νευροπεπτιδίου Υ εκφράζονται με αυτούς του AGRP. Χαμηλά επίπεδα λεπτίνης, υπογλυκαιμία, υποινσουλιναιμία και αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας ενισχύουν την έκφραση του νευροπεπτιδίου Υ στον τοξοειδή πυρήνα [9]. 21

22 Το AGRP είναι ένα ακόμη ισχυρό ορεξιογόνο πεπτίδιο που απελευθερώνεται από τον τοξοειδή πυρήνα. Η έγχυση της ινσουλίνης προκαλεί την απελευθέρωσή του και επιδρά στην λήψη τροφής κυρίως μέσω του ανταγωνισμού των κεντρικών υποδοχέων της μελανοκορτίνης. Η έκκριση του AGRP ενεργοποιείται από οποιαδήποτε διαταραχή στην ενεργειακή ισορροπία. Στην παχυσαρκία ανιχνεύονται υψηλά επίπεδα AGRP στο αίμα καθώς και ένας πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί το AGRP [9]. Η προοπιομελανοκορτίνη είναι πρόδρομη ένωση διαφόρων μορίων και του a- MSH, το οποίο την καθιστά κύριο ρυθμιστή της ενεργειακής ισορροπίας. Στα ποντίκια, αύξηση του βάρους μεγαλύτερη του 5% από ακούσια υπερβολική πρόσληψη της τροφής, οδηγεί σε σημαντική αύξηση της προοπιομελανοκορτίνης και σε ανορεξία. Η ανορεξιογόνος δράση της μελανοκορτίνης προκαλείται από δύο υποδοχείς, τον MC3R και MC4R, οι οποίοι βρίσκονται στον εγκέφαλο και κυρίως στον τοξοειδή πυρήνα. Στον άνθρωπο, περισσότερες από 5% των περιπτώσεων της παχυσαρκίας σχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα MC4R. Ετερόζυγες μεταλλάξεις χαρακτηρίζονται από σοβαρή παχυσαρκία, υπερφαγία, αυξημένο λιπώδη ιστό, υπερινσουλιναιμία και γρήγορη ανάπτυξη, ενώ οι ομόζυγες μεταλλάξεις έχουν ακόμη πιο σοβαρό φαινότυπο. Ο ρόλος του συστήματος της μελανοκορτίνης ως μεσολαβητή ανορεξιογόνων σημάτων ενθαρρύνει την πειραματική χρήση των αγωνιστών ή ανταγωνιστών μορίων για τη θεραπεία των διατροφικών διαταραχών [9]. Το 90% των νευρώνων CART εντοπίζονται μαζί με εκείνους της προοπιομελανοκορτίνης στον τοξοειδή πυρήνα και καταλήγουν σε νευρώνες «δεύτερης τάξης» προκαλώντας πιθανότατα την ανορεξιογόνο δράση της λεπτίνης. Η ανορεξιογόνος δράση του CART φαίνεται να προκαλείται από την κεντρική απελευθέρωση του GLP-1, καθώς ο αποκλεισμός των υποδοχέων του GLP-1 αναστέλλει την υποφαγία προκαλούμενη από CART. Μία μετάλλαξη στο γονίδιο του CART έχει πρόσφατα ερευνηθεί, η οποία προκαλεί σοβαρή παχυσαρκία και μείωση της ενεργειακής δαπάνης στον άνθρωπο. Βρέθηκε, ακόμη στα ποντίκια, ότι η έλλειψη του CART αύξησε την ενεργειακή πρόσληψη και την παχυσαρκία, ενώ στους ετεροζυγώτες μειώθηκε η ενεργειακή πρόσληψη. Αυτό προτείνει διπλή επίδραση του CART στις διατροφικές συμπεριφορές, πιθανόν λόγω των διαφορετικών περιοχών δράσης στον υποθάλαμο. Πράγματι, το 95% των νευρώνων του CART βρίσκονται 22

23 στη πλάγια υποθαλαμική περιοχή και συνεκφράζονται με το ορεξιογόνο πεπτίδιο μελανίνη (MCH )[6] Ο παρακοιλιακός πυρήνας Οι άξονες των «πρώτης τάξης» νευρώνων καταλήγουν σε «δεύτερης τάξης» νευρώνες, οι οποίοι βρίσκονται στον παρακοιλιακό πυρήνα. Ο παρακοιλιακός πυρήνας βρίσκεται στον υποθάλαμο, ακριβώς επάνω από την τρίτη κοιλία και εκφράζει υψηλά επίπεδα των υποδοχέων της μελανοκορτίνης MC3R και MC4R. Λαμβάνει μηνύματα όχι μόνο από τους νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα αλλά και από περιοχές εκτός του υποθαλάμου, όπως είναι tractus solitarius (NTS). Ο παρακοιλιακός πυρήνας εμπλέκεται στην ενεργειακή ομοιόσταση ολόκληρου του σώματος, το οποίο αποδεικνύεται από την υψηλή ευαισθησία που παρουσιάζει στα ενδογενή νευροπεπτίδια που ρυθμίζουν την λήψη της τροφής, όπως είναι το νευροπεπτίδιο Υ και το AGRP. Μέρος αυτών των επιδράσεων προκαλούνται από ένα υποσύνολο νευρώνων που εκφράζουν την θυροτροπίνη (TRH), τα οποία ενεργοποιούνται από τον a-msh και αναστέλλονται από το AGRP. Ένα άλλο σχετικό υποσύνολο νευρώνων που εκφράζονται σε αυτόν τον πυρήνα είναι εκείνο που απελευθερώνει την κορτικοτροπίνη, μία ορμόνη άμεσα σχετιζόμενη με τη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας. Η κορτικοτροπίνη εμπλέκεται στη ρύθμισης της λήψης τροφής μέσω του AGRP ή έμμεσα μέσω της ρύθμισης των γλυκοκορτικοειδών που ελέγχουν την έκφραση της προοπιομελανοκορτίνης [5]. Η περιφερική χορήγηση της κορτικοτροπίνης αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη και την οξείδωση του λίπους [6] Ο έσω ραχιαίος πυρήνας Ο έσω ραχιαίος πυρήνας εμπλέκεται σε ένα εύρος φυσιολογικών διαδικασιών, όπως είναι η όρεξη, η ρύθμιση της θερμοκρασίας, το στρες και οι κιρκαδικοί ρυθμοί. Λαμβάνει απολήξεις από τους περισσότερους υποθαλαμικούς πυρήνες, κυρίως τον τοξοειδή πυρήνα και στέλνει στον παρακοιλιακό και έξω πυρήνα. Ένας αριθμός νευροπεπτιδίων, όπως είναι το νευροπεπτίδιο Υ και η κορτικοτροπίνη και υποδοχείς των πεπτιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο της όρεξης και της ενεργειακής ισορροπίας, εκφράζονται μέσω του έσω ραχιαίου πυρήνα [5] Ο έξω ραχιαίος πυρήνας Οι νευρώνες του AGRP και της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) του τοξοειδούς πυρήνα καταλήγουν στο VMN και από εκεί οι νευρώνες καταλήγουν σε περιοχές του υποθαλάμου και άλλες περιοχές όπως το στέλεχος του εγκεφάλου. Μία 23

24 ακόμη πρωτείνη που εκφράζεται στον πυρήνα αυτόν είναι ο νευροτρογικός παράγοντας του εγκεφάλου (BDNF). Η έλλειψη του παράγοντα ή των υποδοχέων του οδηγεί σε υπερφαγία και παχυσαρκία στους ανθρώπους και στα ποντίκια. Αντίθετα, η κεντρική ή περιφερική χορήγηση του BDNF οδηγεί σε μείωση του σωματικού βάρους και μείωση της λήψης τροφής μέσω του σήματος του MC4R. Τέλος, ο πυρήνας αυτός έχει σημαντική επίδραση στην ρύθμιση της θερμογένεσης [5] Ο έξω πυρήνας «Δεύτερης τάξης» νευρώνες υπάρχουν επίσης στον έξω πυρήνα (LHA), όπου παράγονται κυρίως δύο ορεξιογόνα νευροπεπτίδια, η MCH η οποία ρυθμίζει τη συγκέντρωση μελανίνης και οι ορεξίνες [6]. Οι νευρώνες των ορεξινών παράγουν την ορεξίνη Α και Β από την προ-προορεξίνη, η έκφραση της οποίας αυξάνεται στην νηστεία. Η κεντρική χορήγηση των ορεξινών αυξάνει την λήψη τροφής και προωθεί συμπεριφοριστικές αποκρίσεις που σχετίζονται με την αμοιβή από το φαγητό. Οι νευρώνες των ορεξινών καταλήγουν όχι μόνο σε περιοχές του υποθαλάμου όπως είναι οι πυρήνες του και εκτός υποθαλάμου (όπως είναι NTS) αλλά και σε περιοχές που σχετίζονται με άλλες φυσιολογικές διεργασίες του οργανισμού. Παρόμοια, η νηστεία προκαλεί την έκφραση της MCH και η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγησή της έχει ορεξιογόνα αποτελέσματα [5]. 3.2 Άλλοι υποθαλαμικοί παράγοντες που επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής Στην ρύθμιση των διατροφικών συμπεριφορών τα ενδογενή κανναβινοειδή δρουν ως σημαντικοί «μεταφορείς» των μεταβολικών πληροφοριών από το κεντρικό νευρικό σύστημα στο περιφερικό και το αντίθετο. Τα δύο κύρια ενδοκανναβινοειδή είναι τα ανανδαμίδια (ΑΕΑ), τα οποία προέρχονται από τις μεμβράνες των φωσφολιπιδίων και η 2- αραχινοϋλό γλυκερίνη (2-AG), που προέρχεται από τα τριγλυκερίδια. Δρουν στον υποθάλαμο και ρυθμίζουν την λήψη τροφής. Επίσης, τα κανναβινοειδή αλληλεπιδρούν με τα συστήματα των οπιοειδών και ντοπαμινεργικών υποδοχέων και προκαλούν την ευχαρίστηση από την κατάποση φαγητού [6]. Ένας ανταγωνιστής του CB1 υποδοχέα των κανναβινοειδών φάνηκε να προκαλεί μείωση του σωματικού βάρους σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ανθρώπους και ταυτόχρονη βελτίωση του καρδιαγγειακού κινδύνου [9]. Δοκιμάστηκε για την θεραπεία της παχυσαρκίας αλλά λόγω των ψυχιατρικών διαταραχών που προκλήθηκαν (πιθανόν από τις δράσεις του στον εγκέφαλο), αποσύρθηκε [17]. 24

25 3.3 Το στέλεχος του εγκεφάλου Οι νευρώνες στο στέλεχος του εγκεφάλου συνεισφέρουν με καθοριστικό τρόπο στον έλεγχο της ενεργειακής ισορροπίας μέσω της επεξεργασίας των πληροφοριών για την ενεργειακή κατάσταση. Αρχικά, ανιχνεύουν μεταβολίτες και ορμόνες που κυκλοφορούν στο αίμα. Επίσης, λαμβάνουν σήματα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μέσω του στελέχους, το ραχιαίο πνευμονογαστρικό συγκρότημα νεύρων συμμετέχει στην ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας, στέλνοντας περιφερικά σήματα μέσω πνευμονογαστρικών προσαγωγών νεύρων τα οποία καταλήγουν στον υποθάλαμο και σε άλλες σχετικές περιοχές. Το στέλεχος αποτελείται από ετερογενείς πληθυσμούς νευρώνων, με βιοφυσικές και νευροχημικές ιδιότητες, οι οποίες εκφράζουν πεπτίδια που ρυθμίζουν την όρεξη, όπως είναι η υδρολάση της τυροσίνης (ΤΗ), η προγλυκαγόνη, το CART, το γ-αμινο-βουτυρικό οξύ, το νευροπεπτίδιο Y, ο BDNF και η προοπιομελανοκορτίνη. Αυτοί οι νευρώνες εκφράζουν επίσης μία ποικιλία υποδοχέων των παραπάνω νευροπεπτιδίων. Επίσης, ένας αριθμός υποδοχέων ορμονών, όπως η λεπτίνη, η γρελίνη, GLP-1και η χολοκυστοκινίνη έχουν βρεθεί στους νευρώνες του στελέχους του εγκεφάλου ή στους νευρώνες του πνευμονογαστρικού οι οποίοι καταλήγουν σε περιοχές του στελέχους [5]. Η σηματοδότηση από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι ένα σημαντικό εισερχόμενο σήμα στο στέλεχος του εγκεφάλου, το οποίο μετατρέπει πληροφορίες για την διάταση του αυλού, το θρεπτικό περιεχόμενο και τα παραγόμενα πεπτίδια. Τα σήματα του πνευμονογαστρικού νεύρου και οι ορμονικές πληροφορίες μεταφέρονται σε δεύτερης τάξης νευρώνες του στελέχους που θα καταλήξουν στον υποθάλαμο, ώστε να επεξεργαστούν. Η σηματοδότηση από το πνευμονογαστρικό νεύρο είναι σημαντική για την αύξηση ή μείωση της δραστηριότητας του καθώς και για την ρύθμιση του μεγέθους και την διάρκεια ενός γεύματος [5]. Το στέλεχος του εγκεφάλου λαμβάνει μηνύματα από καταλήξεις προερχόμενες από τον υποθάλαμο. Πιο συγκεκριμένα, οι νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα που εκφράζουν τον την προοπιομελανοκορτίνη καταλήγουν στο στέλεχος του εγκεφάλου, όπου έχουν βρεθεί υψηλά επίπεδα του MC4R. Ο MC4R στο στέλεχος μεσολαβεί όχι μόνο τον κορεσμό από την χολοκυστοκινίνη αλλά και για 25

26 ανορεξιογόνες επιδράσεις της σηματοδότησης της λεπτίνης στον υποθάλαμο και το στέλεχος του εγκεφάλου [5]. Το στέλεχος του εγκεφάλου επίσης λαμβάνει καταλήξεις από τους νευρώνες των ορεξινών και της MCH που βρίσκονται στον έξω πυρήνα. Η ορεξιογόνος φύση του έξω πυρήνα και η ανατομική σύνδεση με το στέλεχος υποδηλώνει ότι αυτό το σύστημα ίσως είναι ο μηχανισμός για τον περιορισμό της σηματοδότησης του κορεσμού από το γαστρεντερικό σωλήνα. Ένας άλλος υποθαλαμικός πυρήνας που έχει καταλήξεις στο στέλεχος είναι ο παρακοιλιακός. Το μονοπάτι που συνδέει τον παρακοιλιακό πυρήνα με το στέλεχος του εγκεφάλου έχει ένα σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας, καθώς η διακοπή των σημάτων που στέλνει ο παρακοιλιακός πυρήνας και αυτών που δέχεται το στέλεχος προκαλεί υπερφαγία και παχυσαρκία. Ακόμη, στοιχεία αποδεικνύουν ότι η θυροτροπίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης μέσω του στελέχους, ενσωματώνοντας ενδοκρινή και συμπαθητικές αποκρίσεις από το πνευμονογαστρικό νεύρο [5]. 4. Η επίδραση των μακροθρεπτικών συστατικών στην όρεξη Σύμφωνα με την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έχει μελετηθεί εκτενώς η επίδραση των μακροθρεπτικών συστατικών καθώς και η σύσταση της δίαιτας στην όρεξη. Παρακάτω αναφέρονται τα δεδομένα αναλυτικά. 4.1 Η επίδραση της πρωτεΐνης στην όρεξη Η πρωτεΐνη είναι ένα απαραίτητο μακροθρεπτικό συστατικό και ως πηγή αμινοξέων είναι απαραίτητο για τις περισσότερες βιολογικές διαδικασίες που συμβαίνουν στον οργανισμό [18]. Έχει παρατηρηθεί μία ιεραρχία σχετικά με τις ανορεξιογόνες δράσεις των τριών βασικών μακροθρεπτικών συστατικών με την πρωτεΐνη να κατέχει την πρώτη θέση, ακολουθούν οι υδατάνθρακες και τελευταίο έρχεται το λίπος. Γι αυτόν τον λόγο, σχήματα διαιτών με ποικιλία στο εύρος της πρωτεΐνης δοκιμάζονται συνεχώς τα τελευταία 40 χρόνια[19]. Μετά από πρωτεϊνική πρόσληψη εκκρίνονται ορμόνες από τον γαστρεντερικό σωλήνα (κυρίως ανορεξιογόνα πεπτίδια, όπως είναι η χολοκυστοκινίνη, το πεπτίδιο ΥΥ και το GLP-1) και στέλνουν σήματα στον εγκέφαλο για την ενεργειακή κατάσταση. Αυτές οι ορμόνες και προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου ελέγχουν τη λήψη τροφής, δρώντας σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται με την ενεργειακή ομοιόσταση όπως είναι ο υποθάλαμος. Οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη οδηγούν σε μεγαλύτερη ενεργοποίηση στον τοξοειδή πυρήνα και στο 26

27 στέλεχος του εγκεφάλου συγκριτικά με τις δίαιτες με φυσιολογικό ποσοστό πρωτεΐνης [18]. Η πλειοψηφία των μελετών συγκρίνει δίαιτες με υψηλή και μέτρια περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη. Τα αποτελέσματα κλινικής μελέτης που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς άντρες προτείνουν ότι η δίαιτα με ποσοστό πρωτεΐνης 30% δεν οδηγεί σε μειωμένη ενεργειακή πρόσληψη συγκριτικά με δίαιτα με ποσοστό πρωτεΐνης 10%, αλλά έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο αίσθημα κορεσμού και αίσθημα πείνας με στατιστικά σημαντική διαφορά [20]. Οι Stubbs et al. [21] αναφέρουν μεγαλύτερο αίσθημα κορεσμού μετά από την κατανάλωση γεύματος περιεκτικότητας σε πρωτεΐνη 60% συγκριτικά με γεύμα περιεκτικότητας 19% (p<0.001). Επίσης, σε μία παρόμοια μελέτη παρατηρήθηκε μεγαλύτερο αίσθημα κορεσμού σε γεύμα υψηλό σε πρωτεΐνη (68%) συγκριτικά με γεύμα χαμηλό σε πρωτεΐνη (10%) [22]. Οι παραπάνω μελέτες χρησιμοποίησαν τις κλίμακες VAS για την αξιολόγηση του αισθήματος του κορεσμού. Οι Jonson et al. [23] αναφέρουν αυξημένο αίσθημα κορεσμού και χαμηλότερη ενεργειακή πρόσληψη ύστερα από γεύμα με 81 % της ενέργειας προερχόμενη από πρωτεΐνη συγκριτικά με το 14%. Μία κλινική μελέτη ερεύνησε αν τελικά η αύξηση της προσλαμβανόμενης πρωτεΐνης με ταυτόχρονα χαμηλά επίπεδα υδατανθράκων μειώνει την όρεξη και κατά συνέπεια την ενεργειακή πρόσληψη. Συμμετείχαν 19 εθελοντές, οι οποίοι τις δύο πρώτες εβδομάδες ακολούθησαν δίαιτα για διατήρηση του σωματικού τους βάρους με ποσοστά 15% πρωτεΐνη, 35% λίπος και 50% υδατάνθρακες. Τις επόμενες δύο εβδομάδες ακολούθησαν επίσης δίαιτα με ενέργεια ίση με τις ενεργειακές ανάγκες του εκάστοτε εθελοντή και ποσοστά 30% πρωτεΐνη, 20% λίπος και 50% υδατάνθρακες. Τέλος, για τις επόμενες 12 εβδομάδες η σύσταση της δίαιτας παρέμεινε στα τελευταία ποσοστά αλλά οι εθελοντές μπορούσαν να καταναλώσουν την ποσότητα που εκείνοι ήθελαν. Με αυτό το πρωτόκολλο κατάφεραν να μελετήσουν τις συνέπειες της αύξησης της πρωτεΐνης κατά 15% υπό συνθήκες διατήρησης βάρους κατά την διάρκεια των 4 πρώτων εβδομάδων και αν οδήγησε σε απώλεια βάρους τις 12 επόμενες εβδομάδες. Βρέθηκε, λοιπόν, ότι οι εθελοντές πεινούσαν λιγότερο και ένιωθαν περισσότερο κορεσμό κατά την διάρκεια της τρίτης και τέταρτης εβδομάδας, όπου αυξήθηκε η πρωτεϊνική πρόσληψη. Το αυξημένο αυτό αίσθημα κορεσμού συνεχίστηκε και την πρώτη μέρα της τρίτης φάσης, όπου οι εθελοντές έτρωγαν την ποσότητα που ήθελαν. Κατά την διάρκεια των επόμενων 27

28 εβδομάδων όμως, τα αισθήματα της πείνας και του κορεσμού επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα. Οι εθελοντές παρουσίασαν αυξημένο αίσθημα κορεσμού κατά την δίαιτα υψηλή σε πρωτεΐνη, παρά τις ασήμαντες αλλαγές στη λεπτίνη του πλάσματος τις 4 πρώτες εβδομάδες. Επομένως, αυτή η μελέτη προτείνει ότι αντικαθιστώντας ένα ποσοστό λίπους με πρωτεΐνη και διατηρώντας σταθερό το ποσοστό των υδατανθράκων, ενδεχομένως να επιφέρει μειωμένο αίσθημα όρεξης και σημαντικότερη απώλεια βάρους συγκριτικά με τις δίαιτες χαμηλές σε υδατάνθρακες. Παρ όλα αυτά, χρειάζεται περαιτέρω μελέτη για τις δράσεις της πρωτεϊνικής πρόσληψης [24]. Μία άλλη κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 20 εθελοντές, σύγκρινε δίαιτα υψηλή σε πρωτεΐνη και χαμηλή σε λίπος με δίαιτα υψηλή σε υδατάνθρακες και χαμηλή σε λίπος. Οι δύο ομάδες εθελοντών ακολούθησαν την δίαιτα για 6 εβδομάδες. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι οι εθελοντές που ακολουθούσαν δίαιτα υψηλή σε πρωτεΐνη ένιωθαν εντονότερα το αίσθημα του κορεσμού τις πρώτες 4 εβδομάδες συγκριτικά με αυτούς που ακολουθούσαν δίαιτα υψηλή σε υδατάνθρακες και η διαφορά αυτή ήταν στατιστικά σημαντική. Παρ όλα αυτά, τις τελευταίες 2 εβδομάδες οι εθελοντές και από τις δύο ομάδες δήλωσαν ίδιο αίσθημα κορεσμού και μειωμένης όρεξης [25]. Σε μια άλλη μελέτη, δοκιμάστηκε σε 8 γυναίκες εθελοντές δίαιτα για διατήρηση βάρους με υψηλό ποσοστό πρωτεϊνών και υδατανθράκων (29% πρωτεΐνη, 61% υδατάνθρακες και 10% λίπος) και δίαιτα με υψηλό ποσοστό λίπους (9% πρωτεΐνη, 30% υδατάνθρακες και 61% λίπος) με σκοπό την αξιολόγηση της όρεξης. Κάθε δίαιτα ακολουθήθηκε για μία μόνο ημέρα. Μεταξύ των γευμάτων οι εθελοντές είχαν στατιστικά σημαντικά αυξημένο επίπεδο κορεσμού και μειωμένης όρεξης στην δίαιτα με υψηλά ποσοστά πρωτεΐνης και υδατανθράκων συγκριτικά με την δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας λίπους [26]. Μία ακόμη διασταυρούμενη τυχαιοποιημένη μελέτη με 79 εθελοντές ερεύνησε την όρεξη που αναπτύσσουν σε γεύματα με διαφορετική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη. Η πρώτη δοκιμασία περιείχε 5% πρωτεΐνη από την συνολική ενεργειακή πρόσληψη (χαμηλή πρωτεϊνική πρόσληψη), η δεύτερη 15% (φυσιολογική πρωτεϊνική πρόσληψη) και η τρίτη 30% πρωτεΐνη (υψηλή πρωτεϊνική πρόσληψη). Αφού κατανάλωναν τα ροφήματα που περιείχαν πρωτεΐνη, οι εθελοντές έπαιρναν μαζί τους σνακ με πολύ χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη ( 5%) για κατανάλωση κατά 28