ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING. Δρ. Μένη Σακλαμάκη-Κοντού Διευθύντρια ΜΕΝΝ ΜΗΤΕΡΑ

Transcript

1 ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING Δρ. Μένη Σακλαμάκη-Κοντού Διευθύντρια ΜΕΝΝ ΜΗΤΕΡΑ

2 ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙKO SCREENING Με το νεογνικό Screening ελέγχουμε σε παγκόσμιο επίπεδο τα νεογνά για παθήσεις μη έκδηλες στην απλή εξέταση του νεογέννητου οι οποίες αν δεν διαγνωσθούν και δεν αντιμετωπισθούν θεραπευτικά έγκαιρα μπορούν να οδηγήσουν σε νόσηση, μόνιμες βλάβες ή και θάνατο Πρόσφατα χαρακτηρίσθηκε από το CDC ως ένα από το 10 κορυφαία επιτεύγματα της δημόσιας υγείας στις ΗΠΑ Κάθε χρόνο στις ΗΠΑ με γεννήσεις, νεογνά διαγιγνώσκονται με το νεογνικό screening, για παθήσεις μη εμφανείς κατά την γέννηση

3 ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING (NBS) Είναι μία πρωτεραιότητα της δημόσιας υγείας Περιλαμβάνει την λήψη δειγμάτων αίματος σε ειδικές κάρτες ελέγχου Την αποστολή στα κέντρα επεξεργασίας Την ανάλυση των δειγμάτων Τα τελικά αποτελέσματα των δειγμάτων Την ενημέρωση των Μαιευτηρίων και των γονέων για τα αποτελέσματα Την επιβεβαίωση των παθολογικών αποτελεσμάτων με ειδικά διαγνωστικά test Την έναρξη κατάλληλης θεραπείας Την διαχρονική παρακολούθηση των πασχόντων

4 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΦΑΙΝΥΛΚΕΤΟΝΟΥΡΙΑΣ (PKU) 1934: H φαινυλκετονουρία περιγράφεται για πρώτη φορά από τον Folling ως αιτία πνευματικής καθυστέρησης σε δύο αδέρφια (γενετικά κληρονομούμενο μεταβολικό νόσημα) 1937: ο Jervis και συν. περιγράφουν ως αιτία της PKU την ανεπάρκεια της δραστικότητας του ενζύμου υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης που οδηγεί σε αδυναμία μετατροπής της φαινυλαλανίνης σε τυροσίνη 1955: ο Bickel και συν. παρουσιάζουν την μείωση των σοβαρών νευρολογικών διαταραχών της PKU με δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη 1963: οι Robert Guthrie & Ada Susi ανακοινώνουν (Pediatrics 1963) την διάγνωση της PKU με ειδικό test σε σταγόνα αποξηραμένου αίματος σε ειδικό απορροφητικό χαρτί (Guthrie test) 1963: Καθιερώνεται το γενικευμένο νεογνικό Screening για PKU στην πολιτεία της Μασσαχουσέτης 1968: το νεογνικό screening για PKU καθιερώνεται σε 45 πολιτείες και το 1985 σε όλες τις πολιτείες των ΗΠΑ 2013: Εορτασμός των 50 χρόνων από την έναρξη του Screening για PKU στις ΗΠΑ Clinics in Perinatology : June 2015

5 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ (CH) 1972: Ο Dussault στο Quebec (Canada) εφαρμόζει το πρώτο screening για CH, με μέτρηση της T4 με ραδιοανοσολογική μέθοδο σε ξηρή σταγόνα αίματος 1979: Γενικευμένο screening για CH στις ΗΠΑ 1982 : Μετά το Neonatal Thyroid Screening Conference στο Τόκυο, καθιερώνεται σε παγκόσμια κλίμακα ο έλεγχος για CH με έλεγχο της TSH J.Clin.Res.Ped. Endocrinology 2013

6 ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING(NBS) : Εισάγονται σταδιακά ανιχνευτικά προγράμματα στις ΗΠΑ για ινοκυστική νόσο (CF), γαλακτοζαιμία (GAL), ομοκυστινουρία (HCY), έλλειψη βιοτινιδάσης (BD) κ.α. 1999: Ομάδα ειδικών επιστημόνων (experts) σε συνεργασία με κρατικούς φορείς υγείας αναλαμβάνουν την εκπόνηση ενιαίου διευρυμένου NBS με στόχο την εφαρμογή του σε όλες τις πολιτείες των ΗΠΑ 2006: το ΜCHB από κοινού με το ACMG ανακοινώνουν το ενιαίο διευρυμένο NBS με 29 κύρια (core) και 25 δευτερεύοντα (secondary) νοσήματα (Pediatrics 2006) 2008: το διευρυμένο NBS γίνεται νόμος του κράτους στις ΗΠΑ για τα 29 κύρια νοσήματα Clinics in Perinatology June 2015

7 ΗΠΑ-NBS Κύρια νοσήματα Clinics in Perinatology, June 2015

8 ΗΠΑ-NBS Δευτερεύοντα νοσήματα Clinics in Perinatology, June 2015

9 ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΝΙΤΙΝΗΣ DIABETES, VOL. 62, JANUARY 2013

10 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ Ένζυμα απαραίτητα για τον μεταβολισμό συγκεκριμένων αμινοξέων παρουσιάζουν έλλειψη ή χαμηλή δραστικότητα Επακόλουθη αυξημένη συγκέντρωση αντίστοιχων αμινοξέων στον οργανισμό του νεογνού και κλινικές διαταραχές γνωστές ως αμινοξεοπάθειες Καταστρεπτικές επιπτώσεις στην υγεία, ακόμη και θάνατος των πασχόντων Συχνότερες παθήσεις : φαινυλκετονουρία, τυροσιναιμία τύπου I, ομοκυστινουρία, νόσος οσμής ούρων από σφενδάμου, κιτρουλιναιμία

11 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Μεταφορά λιπαρών οξέων από το κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια των κυττάρων με τη δράση καρνιτινών, όπου υφίστανται β-οξείδωση, τελική διάσπαση σε acetyl-coa με ταυτόχρονη παραγωγή ενέργειας Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων προκύπτουν είτε από ελλείμματα κατά την μεταφορά τους στα μιτοχόνδρια, είτε από ανεπάρκεια ή μειωμένη δραστικότητα ενζύμων απαραίτητων για την β-οξείδωση (αφυδρογονασών) Η διαταραχή της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή ενέργειας, αντισταθμιστική αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης και υποκετωτική υπογλυκαιμία

12 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Συσσώρευση λιπαρών οξέων στο ήπαρ, στους σκελετικούς μύς, στην καρδιά, με επακόλουθη ηπατομεγαλία, υπογλυκαιμία, μυοκαρδιοπάθεια, αρρυθμίες, υποτονία Έναρξη κλινικών εκδηλώσεων κατά την νεογνική περίοδο ή αργότερα στους πρώτους μήνες ζωής Αντιμετώπιση υπογλυκαιμίας με I.V. έγχυση γλυκόζης, σίτιση με ειδικό γάλα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λίπος (Monogen) και χορήγηση τριγλυκεριδίων μέσης αλύσου

13 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ Διαταραχές του μεταβολισμού των διακλαδισμένης αλύσου αμινοξέων λευκίνης, ισολευκίνης και βαλίνης Κλινικές παθήσεις γνωστές ως οργανικές οξυουρίες ή οξεώσεις με χαρακτηριστική αυξημένη αποβολή οργανικών οξέων στα ούρα, ισοβαλερικού, προπιονικού και μεθυλμαλονικού Τοξικές επιπτώσεις στον εγκέφαλο, στο ήπαρ, στους νεφρούς, στο πάγκρεας, στον αμφιβληστροειδή και άλλα όργανα

14 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Έναρξη συμπτωμάτων συνήθως κατά την νεογνική περίοδο, με αδυναμία σίτισης, εμέτους, μειωμένες αντιδράσεις, κορμική υποτονία, με υπερτονία των άκρων, σπασμούς, υποθερμία, λήθαργο, κώμα και πολυοργανική ανεπάρκεια Επιβάλλεται άμεση ειδική αντιμετώπιση με περιορισμό στη χορήγηση πρωτεϊνών, I.V έγχυση γλυκόζης, διόρθωση της οξέωσης, και προσθήκη καρνιτίνης, mg/kg/ημέρα για αύξηση της αποβολής οργανικών οξέων στα ούρα Σε βαριές περιπτώσεις εφαρμόζεται αιμοκάθαρση Η χρόνια θεραπεία περιλαμβάνει την χορήγηση καρνιτίνης p.o και ειδική δίαιτα

15 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΕΛΛΑΔΑ Ι.Υ.Π : PKU 1978 : G6PD 1980 : Συγγενής υποθυρεοειδισμός 1994 : Γαλακτοζαιμία πιλοτικό 2004 : Γαλακτοζαιμία στο σύνολο των νεογνών

16 ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING Δυνατότητα διερεύνησης πολλών μεταβολικών νοσημάτων με μία σταγόνα αποξηραμένου αίματος, με μία εργαστηριακή ανάλυση Χρησιμοποιείται η δίδυμη φασματομετρία μάζας (tandem mass spectrometry MS/MS) H εφαρμογή της MS/MS άρχισε στις ΗΠΑ από το 1995 και σήμερα από τα 29 κύρια και 25 δευτερεύοντα νοσήματα, τα 43 ελέγχονται με MS/MS Δεν ελέγχονται με MS/MS αιμοσφαιρινοπάθειες, GAL, CF, BD, CH, CAH, SCID Με την δίδυμη φασματομετρία μάζας γίνεται ταυτόχρονος προσδιορισμός αμινοξέων και καρνιτινών (ελεύθερης καρνιτίνης και ακυλ-καρνιτινών) αμινοξέα : διαταραχές αμινοξέων-αμινοξεοπάθειες καρνιτίνες : διαταραχές β-οξείδωσης λιπαρών οξέων, διαταραχές οργανικών οξέων - οργανικές οξυουρίες Αποστολή δειγμάτων : πρώτες ώρες ζωής Αποτελέσματα εντός 24 ωρών Ευαισθησίας μεθόδου : 95-99,5%

17 ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING - ΚΑΝΑΔΑΣ Άρχισε το 1965 Μόνο 3 νοσήματα περιλαμβάνονται υποχρεωτικά στο NBS: PKU, CH, MCAD Άλλα 5-30 νοσήματα ελέγχονται στις διάφορες Περιφέρειες του Καναδά, κυρίως η ινοκυστική, η γαλακτοζαιμία, αιμοσφαιρινοπάθειες και συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Δεν γίνεται έλεγχος για CCHD, ενώ γίνεται περιορισμένος έλεγχος για διαταραχές ακοής Seminars in Perinatology 2015

18 ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING - ΕΥΡΩΠΗ Άρχισε στα μέσα της δεκαετίας του εκατομμύρια γεννήσεις ετησίως Γενικευμένος έλεγχος για CH (πλην Μολδαβίας) PKU (εκτός FYROM, Μάλτας, Μαυροβουνίου) Δεν γίνεται NBS στην Αλβανία Από τα υπόλοιπα νοσήματα ελέγχονται κυρίως CAH, BD, CF, MCAD, αιμοσφαιρινοπάθειες Η εφαρμογή της MS/MS άρχισε το 2007 και ο αριθμός των νοσημάτων που ελέγχονται ποικίλλει από χώρα σε χώρα Ελέγχονται εώς 20 νοσήματα, περισσότερα στις ανεπτυγμένες Δυτικοευρωπαϊκές χώρες Δεν υπάρχει ομοφωνία (consensus) μεταξύ των χωρών της E.E. για ενιαίο NBS και δύο προσπάθεις ειδικών επιστημόνων τον Νοέμβριο του 2008 και τον Ιούνιο του 2011 για ενιαίο NBS ήταν άκαρπες Seminars in Perinatology 2015

19 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΑΝΙΧΝΕΥΟΜΕΝΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ CH 1 : CF 1: 2500 Μεταβολικά Νοσήματα (συνολικά) 1 : MCAD 1 : PKU 1 : CAH 1 : GAL 1 : BD 1 :

20 ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΝΕΟΓΝΙΚΟ SCREENING ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ & ΔΙΑΓΝΩΣΗ Στέλνεται αρχικά 1 ο screening με κάρτα Guthrie : το παθολογικό αποτέλεσμα θέτει υποψία πιθανής νόσου Στέλνεται 2 ο screening με κάρτα Guthrie : εαν και πάλι παθολογικό Αποστολή εντός 2-3 ημερών δείγματος πλάσματος και ούρων από το νεογέννητο, για περαιτέρω εξειδικευμένο έλεγχο

21 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΠΙΘΑΝΟ ΝΟΣΗΜΑ Αυξημένα αμινοξέα: ποσοτικός προσδιορισμός αμινοξέων (πλάσματος, ούρων, ΕΝΥ) με αναλυτή αμινοξέων Παθολογικό profil καρνιτινών : διαταραχές β-οξείδωσης λιπαρών οξέων ή οργανική οξέωση Επιβεβαιωτικές αναλύσεις Ποσοτικός προσδιορισμός καρνιτινών πλάσματος με δίδυμη φασματομετρία μάζας Ποσοτικός προσδιορισμός οργανικών οξέων ούρων με αέρια χρωματογραφίαφασματομετρία μάζας

22 ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Διαγνωστικοί μεταβολίτες γαλακτικό οξύ, πυροσταφυλικό οξύ, αμμωνία, ομοκυστεΐνη, μεθυλμαλονικό οξύ κ.α. Προσδιορισμός ενζυμικής δραστηριότητας σε οργανικές οξεώσεις με κατάλληλες ενζυμικές μεθόδους Μοριακός έλεγχος έλεγχος παθολογικών γονιδίων, εντοπισμός μεταλλάξεων

23 NEWBORN SCREENING ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΕΟΓΝΩΝ NEOLAB ΣΤΟΙΧΕΙΑ 01/01/ /05/2017 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Αριθμός εξετασθέντων δειγμάτων : Αριθμός επιβεβαιωμένων θετικών : 41 Αριθμός ψευδώς θετικών : 288 Αριθμός ψευδώς αρνητικών : 2 Συχνότητα επιβεβαιωμένων θετικών 1:4100 Συχνότερα νοσήματα: CF, BD, MCAD Περιλαμβάνονται τα 29 κύρια και τα 25 δευτερεύοντα νοσήματα που προτείνονται στο NBS-ΗΠΑ

24

25

26

27

28

29

30 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΜΕΝΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΩΝ NEOLAB ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ 41 Ινοκυστική Νόσος 12 Διαταραχές Μεταβολισμού Αμινοξέων Υπερπλασία επινεφριδίων 2 PKU 6 Ανεπάρκεια Βιοτινιδάσης (ολική) 3 MSUD 3 Διαταραχές β-οξείδωσης λιπαρών οξέων MAT I 1 MCAD 4 Οργανικές οξεώσεις VLCAD 1 Προπιονική οξέωση 2 SCHAD 1 Μεθυλμαλονική οξέωση 2 3MCC 1 Ισοβαλερική 1 3MCC (Maternal) 1 Γλουταρική Τύπου Ι 1 ΣΥΝΟΛΟ 41

31 ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΕΟΓΝΩΝ ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ ΜΗΤΕΡΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 01/01/ /05/2017 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Αριθμός εξετασθέντων δειγμάτων Αριθμός επιβεβαιωμένων θετικών 16 Αριθμός ψευδών θετικών 149 Αριθμός ψευδώς αρνητικών 2

32 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΜΕΝΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ ΜΗΤΕΡΑ Ινοκυστική νόσος 6 Υπερπλασία επινεφριδίων 1 Ανεπάρκεια βιοτινιδάσης 1 MCAD 3 VLCAD 1 SCHAD 1 GAI 1 PKU 2 ΣΥΝΟΛΟ 16

33 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΝBS Μετάγγιση αίματος επιρρεάζει τα αποτελέσματα για GAL, BD και αιμοσφαιρινοπάθειες Ενδομήτρια μετάγγιση αίματος : έλεγχος για τα ανωτέρω νοσήματα μετά 3μηνο. Μετάγγιση μετά την γέννηση, έλεγχος μετά 1-3 μήνες Τα κορτικοειδή, ορισμένα αντιβιωτικά, η ΤPN Τα πρόωρα και χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά, ιδιαίτερη προσοχή στον έλεγχο για CH CAH : έλεγχος αποτελεσμάτων 17.ΟΗ προγεστερόνης σύμφωνα με ΒΣ και όχι με Η.Κ. Προβλήματα μητέρας : χαμηλά επίπεδα καρνιτινών και βιταμίνης Β12 (λόγω διαίτης) Clinics in Perinatology June 2015

34 ΚΟΣΤΟΣ ΝΕΟΓΝΙΚΟΥ SCREENING HΠΑ 2003 : χωρίς έλεγχο για CCHD και έλεγχο ακοής, $120mil. Ή $30/ΝΒ Πιο πρόσφατος υπολογισμός μόνο για CH: $5/NB ή $20mil. για όλες τις πολιτείες των ΗΠΑ 2007 : ΝΒS $45/NB 2015 : NBS $76/NB, συμπεριλαμβανομένου του κόστους για CCHD και ακουολογικό έλεγχο Φαίνεται ότι αν γίνεται μαζικός έλεγχος με δίδυμη φασματομετρία μάζας είναι cost-effective Benjamin Franklin : An ounce of prevention is worth a pound of cure Seminars in Perinatology 2015 MMWR/June 1, 2012