Αντιμυκητικά φάρμακα:

Transcript

1 Αντιμυκητικά φάρμακα: -με στόχο δράσης τις στερόλες -με στόχο δράσης το κυτταρικό τοίχωμα -αναστολείς σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων Αναπλ. Καθ. Γ. Βρυώνη Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

2 Ζυμομύκητες Candida Cryptococcus Υφομύκητες Aspergillus Mucormycetes Dermatophytes Δίμορφοι Histoplasma

3 Μυκητιάσεις Επιπολής Δερματοφυτικές σώματος, νυχιών, τριχωτού κεφαλής Καντιντίαση δέρματος κόλπουβλεννογόνων Συστηματικές (εν τω βάθει) Αφορούν όλο το σώμα, τα όργανα και το αίμα Αποκτούν όλο και μεγαλύτερο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια λόγω αύξησης των ευπαθών ομάδων ασθενών Μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα Ανάγκη για άμεση αντιμετώπιση Απαραίτητη η γνώση της τοπικής επιδημιολογίας για την έναρξη εμπειρικής αγωγής

4 Δυσκολίες για την παρασκευή του ιδανικού αντιμυκητιακού 1. Σημαντικές φυλογενετικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων μυκήτων 2. Οι μύκητες είναι ευκαρυωτικοί οργανισμοί όπως και τα θηλαστικά 3. Ανάγκη για καθορισμό (αναγνώριση) στόχου όπου η βλάβη που θα προκληθεί να μην είναι αναστρέψιμη, αλλά μυκητοκτόνος και να μη βλάπτει το ανθρώπινο κύτταρο.

5 Ομάδα Ουσία Τρόπος χορήγησης Αλλυλαμίνες Ναφτιφίνη, τοπικά Τερμπιναφίνη per os, τοπικά Αντιμεταβολίτες Φλουκυτοσίνη per os Αζόλες (ιμιδαζόλες) Αζόλες (τριαζόλες) Ισαβουκοναζόλη per os και iv Μπιφοναζόλη Βουτοκοναζόλη Κλοτριμαζόλη Εκοναζόλη Κετοκοναζόλη Μικοναζόλη Οξικοναζόλη Σουλκοναζόλη Τερκοναζόλη Τιοκοναζόλη Φλουκοναζόλη Ιντρακοναζόλη Βορικοναζόλη Ποσακοναζόλη τοπικά τοπικά τοπικά τοπικά per os, τοπικά τοπικά τοπικά τοπικά τοπικά τοπικά per os, iv per os, iv, oral suspension per os, iv per os, iv

6 Ομάδα Ουσία Τρόπος χορήγησης Εχινοκανδίνες Πολυένια Άλλα Ανιντουλαφουγκίνη Κασποφουνγκίνη Μικαφουνγκίνη Αμφοτερικίνη Β Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β Αμφοτερικίνη lipid complex Αμφοτερικίνη Β colloidal dispersion Νυστατίνη Αμορολφίνη Βουτρεναφίνη HCl Ciclopiroxolamine Γκριζεοφουλβίνη Haloprogin Tolnaftate Undercylenate iv iv iv iv, τοπικά iv iv iv τοπικά, per os τοπικά τοπικά τοπικά per os τοπικά τοπικά τοπικά

7 Είδη αντιμυκητιακών φαρμάκων Πολυένια amphotericin B, lipid formulations nystatin (τοπική χρήση) Αζόλες ketoconazole itraconazole fluconazole voriconazole posaconazole, isavucanozole miconazole, clotrimazole (κλπ. τοπικής χρήσης) Εχινοκανδίνες caspofungin micafungin anidulafungin Γκριζεοφουλβίνη Αλλυλαμίνες terbinafine

8 Ιστορία των αντιμυκητικών για χρήση στον άνθρωπο Drug Class Approved Nystatin Polyene 1954 Amphotericin B DC Polyene 1958 Griseofulvin Mitosis inhibitor 1959 Miconazole Imidazole 1969 Clotimaxole Imadazole 1969 Flucytosine Pyrimidine 1972 Ketoconazole Imidazole 1981 Fluconazole Triazole 1990 Itraconazole Triazole 1992 Terbinafine Allylamine 1993 Amphotericin B LC Polyene 1996 Amphotericin B liposome Polyene 1997 Caspofungin Echinocandin 2001 Voriconazole Triazole 2002 Micafungin Echinocandin 2004 Anidulafungin Echinocandin 2006 Posaconazole Triazole 2006 Isavuconazole Triazole 2015

9 Το κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων: η σημαντικότερη διαφοροποίηση από τα ζωικά κύτταρα mannoproteins b1,3 b1,6 glucans Cell membrane b1,3 glucan synthase ergosterol chitin Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999; Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

10 Ποιοί είναι οι στόχοι της αντιμυκητικής θεραπείας; Κυτταρική μεμβράνη Οι μύκητες χρησιμοποιούν κυρίως εργοστερόλη αντί της χοληστερόλης DNA σύνθεση Ορισμένα φάρμακα ενεργοποιούνται επιλεκτικά από τους μύκητες, αναστέλλοντας την σύνθεση του DNA. Κυτταρικό τοίχωμα Αντίθετα από τα κύτταρα των θηλαστικών, οι μύκητες έχουν κυτταρικό τοίχωμα. Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

11 Αντιμυκητικά με δράση στην κυτταρική μεμβράνη Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed Introduction to Medical Mycology. Merck and Co Κυτταρική μεμβράνη Polyene antibiotics - Amphotericin B, lipid formulations - Nystatin (topical) Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Posaconazole, - Isavuconazole - Miconazole, clotrimazole (κλπ. τοπικής χρήσης) Allylamines - terbinafine

12 Πολυένια - αμφοτερικίνη Β Φάρμακο εκλογής για: Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Μουκορμύκωση (ζυγομύκωση) Απομονώθηκε από τον Streptomyces nodosus Μη υδροδιαλυτή Διαλυτή σε δεοξυχολικό νάτριο Διαθέσιμη για IV χρήση ως δεοξυχολική αμφοτερικίνη B (Fungizone ) Διεισδυτικές μυκητιάσεις που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα φάρμακα

13 Δράση της αμφοτερικίνης Β Amphotericin B Συνδέεται με την εργοστερόλη της κυτταρικής μεμβράνης του μύκητα. Cell Wall Εκπόλωση μεμβράνης και σχηματισμός πόρων. Ergosterol Διαρροή ενδοκυττάριου περιεχομένου

14 Δράση στην μεμβράνη των κυττάρων των θηλαστικών Amphotericin B This can result in a toxic effect of the host cells. AmB can damage host cells particularly in the kidneys. Cholesterol

15 Πρόβλημα δεοξυχολικής ΑΜΒ: Τοξικότητα Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση πυρετός, ρίγη, ανορεξία, ναυτία, έμετοι, κεφαλαλγία σπανιότερα υπόταση, ερύθημα, αιθουσαίες διαταραχές, αρρυθμία κ.α.

16 Πρόβλημα δεοξυχολικής ΑΜΒ: Τοξικότητα Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση Ανεπιθύμητες πυρετός, ρίγη, ενέργειες ανορεξία, που ναυτία, εμφανίζονται έμετοι, κεφαλαλγία μετά την έγχυση Τοπικά σπανιότερα συμπτώματα, υπόταση, θρομβοφλεβίτιδα ερύθημα, αιθουσαίες (συχνή) διαταραχές, Νεφροτοξικότητα αρρυθμία κ.α. (συχνή) Νεφρική ανεπάρκεια Νεφροσωληναριακή οξέωση Βλάβη νεφρικής συμπύκνωσης Υποκαλιαιμία και απώλεια καλίου από τους νεφρούς Άλλες ηλεκτρολυτικές διαταραχές Αιματολογικές Αναιμία (συχνή) Θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία (σπάνια)

17 Πρόβλημα δεοξυχολικής ΑΜΒ: Τοξικότητα Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση Ανεπιθύμητες πυρετός, ρίγη, ενέργειες ανορεξία, που ναυτία, εμφανίζονται έμετοι, κεφαλαλγία μετά την έγχυση Τοπικά σπανιότερα συμπτώματα, υπόταση, θρομβοφλεβίτιδα ερύθημα, αιθουσαίες (συχνή) διαταραχές, Νεφροτοξικότητα αρρυθμία κ.α. (συχνή) Νεφρική ανεπάρκεια Νεφροσωληναριακή οξέωση Βλάβη νεφρικής συμπύκνωσης Υποκαλιαιμία και απώλεια καλίου από τους νεφρούς Άλλες ηλεκτρολυτικές διαταραχές Αιματολογικές Αναιμία (συχνή) Θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία (σπάνια) Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλεί η ΑΜΒ αποτελεί το κυριότερο πρόβλημα στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς

18 Amphotericin B Συνέργειες φαρμάκων Ενίσχυση νεφροτοξικότητας Νεφροτοξικά φάρμακα Cyclosporine, aminoglycosides, foscarnet, pentamidine Αντινεοπλασματικοί παράγοντες Cisplatin, nitrogen mustards

19 Λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β Abelcet ABLC Amphotec ABCD Ambisome L-AMB λιπιδικό σύμπλεγμα με φωσφολιπίδια Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG Particle size (µm): Disk-like particles Carrier lipids: Cholesteryl sulfate Particle size (µm): Unilaminar liposome Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterol Particle size (µm) : 0.08 DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

20 Διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίων Μόρια αμφοτερικίνης ΕΓΚΑΡΣΙΑ ΤΟΜΗ ΛΙΠΟΣΩΜΑΤΟΣ Η αμφοτερικίνη B ενσωματώνεται σε διπλοστιβάδα φωσφολιπιδίων 1 Αρνητικά φορτισμένη εξωτερική επιφάνεια αυξάνει την χημική συγγένεια για τα κύτταρα των μυκήτων Μόρια αμφοτερικίνης B παραμένουν εντός της λιποσωμικής διπλοστιβάδας παρά ελεύθερα Η ελαττωμένη έκθεση στην ελεύθερη αμφοτερικίνη B εξηγεί, κατά ένα μέρος την χαμηλότερη τοξικότητα, του AmBisome 2,3 1. Adapted from Hiemenz JW, et al. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S Adler-Moore J, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1): Boswell GW, et al. J Clin Pharmacol. 1998;38:

21 Ούτε οι λιπιδιακές μορφές ΑΜ Β είναι χωρίς προβλήματα Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση φρίκια, ρίγος, πυρετός, φλεβίτιδα, υπόταση, αρρυθμία Ανάλογα με τη σύνθεση AmB-D > ABCD > ABLC > LAMB Αθροιστική δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα: K & Mg υπερκατανάλωση, αρρυθμία, αναιμία, νεφρική ανεπάρκεια AmB-D > ABCD > ABLC > LAMB Παρόλα αυτά, σίγουρα πιό ασφαλή από AmB-D Abelcet ABLC Amphotec ABCD Ambisome L-AMB

22 Συνοπτικά... Τα σκευάσματα αμφοτερικίνης Β έχουν το ευρύτερο φάσμα από όλα τα αντιμυκητιακά Οι λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β αποτελούν σημαντικά φάρμακα στη φαρέτρα κατά των συστηματικών μυκητιάσεων Τα Αmbisome και το Abelcet είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μορφές Η δραστικότητα και ασφάλεια τους έχει μελετηθεί εκτενώς στην εμπύρετη ουδετεροπενία

23 Αζόλες για συστηματικές λοιμώξεις Χημική δομή: πενταμερής αζολικός δακτύλιος που συνδέεται με δεσμό C ή N με άλλους αρωματικούς δακτυλίους Ketoconazole (Nizoril) Itraconazole (Sporanox) Fluconazole (Diflucan) Voriconazole (Vfend) Fluconazole Imidazole Triazoles 2η γενιά τριαζόλης Ketoconazole ιμιδαζόλες 2 άτομα N, τριαζόλες 3 άτομα Ν

24 Azoles Μηχανισμός δράσης Στους μύκητες, το ένζυμο του κυτοχρώματος CYP51A1 (family P450) απομεθυλάση 14-a της λανοστερόλης (lanosterol 14-a demethylase) μετατρέπει τη λανοστερόλη σε εργοστερόλη Οι αζόλες συνδέονται με τo ένζυμο απομεθυλάση 14-a της λανοστερόλης εμποδίζοντας την παραγωγή εργοστερόλης

25 Οι Αζόλες παρεμβαίνουν στη βιοσύνθεση της Εργοστερόλης Υπάρχει ένας βαθμός διασταυρούμενης αντίδρασης με ένζυμα του κυτοχρώματος p450 των θηλαστικών Cell Wall Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Παρεμπόδιση της στεροειδογένεσης (ketoconazole, itraconazole) Ergosterol

26 Fluconazole Πλεονεκτήματα Καλά ανεκτή IV/PO formulations Καλή φαρμακοκινητική Μειονεκτήματα μυκοστατικό Ανερχόμενη αντοχή Στενό φάσμα Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (Drug interactions)

27 Fluconazole φάσμα Καλή δράση εναντίον C. albicans και C. neoformans Non-albicans πιθανόν ανθεκτικά Δερματόφυτα (π.χ. Trichophyton spp) Δίμορφοι μύκητες Πάντα ανθεκτικό Ενδογενής αντοχή Μερικές φορές ανθεκτικό C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis C. tropicalis C. kefyr

28 Βορικοναζόλη In vitro δραστικότητα και κατά των ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη Candida sp, περιλαμβάνοντας και την C. krusei, καθώς και κατά Aspergillus spp, Fusarium spp και Penicillium marneffei Δεν είναι δραστική έναντι ζυγομυκήτων Ενδείξεις χορήγησης Σε συστηματική ασπεργίλλωση Σε διηθητικές λοιμώξεις από είδη Candida ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Σε σοβαρές λοιμώξεις από Scedosporium spp και Fusarium spp.

29 Βορικοναζόλη Ανεπιθύμητες ενέργειες Αναστρέψιμες διαταραχές οράσεως Διαταραχή ηπατικών ενζύμων Η μακροχρόνια χρήση της για χημειοπροφύλαξη συνδέθηκε με εμφάνιση επιλοιμώξεων από ζυγομύκητες

30 Itraconazole Ευρύτερο φάσμα από τη φλουκοναζόλη δραστική έναντι ασπεργίλλων, δερματοφύτων histoplasma

31 Itraconazole - ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές γεύσης Ναυτία-έμετοι Οσμωτική διάρροια (ιδίως σε δόσεις > 400 mg/ημέρα) Μακροχρόνια συμμόρφωση δύσκολη

32 Ποσακοναζόλη Χημική δομή: Παράγωγο της ιτρακοναζόλης H 3 C H 3 C O H N N O N N N O H O F N N N F Οι διαφορές της δομής του μορίου με τις άλλες αζόλες προσδίδουν σταθερότητα στο μεταβολισμό λόγω ενισχυμένης σύνδεσης με τον υποδοχέα

33 Ποσακοναζόλη Eλάχιστα υδατοδιαλυτή Διαθέσιμη σε από του στόματος μορφή Πρόσφατα και iv μορφή Πολύ ευρύ φάσμα δραστικότητας που καλύπτει ποικίλους ζυμομύκητες και υφομύκητες, όπως Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp, Scedosporium spp, Bipolaris, και Zygomycetes Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα σε σχέση με τις άλλες αζόλες Δεν έχει δοκιμαστεί εκτεταμένα στις καντιντιάσεις

34 Ποσακοναζόλη: Eνδείξεις χορήγησης Διηθητική Ασπεργίλλωση σε ενήλικες ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην Αμφοτερικίνη Β ή την Ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα Φουσαρίωση σε ενήλικες ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην Αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην Αμφοτερικίνη Β Για στοματοφαρυγγική καντιντίαση

35 Isavuconazole: ευρέως φάσματος τριαζόλη Μια νέα ευρέως φάσματος τριαζόλη έναντι Ζυμομυκήτων Υφομυκήτων και Δίμορφων μυκήτων. Έγκριση για θεραπεία Διεισδυτικής ασπεργίλλωση Μουκορμύκωσης Πλεονεκτήματα: Διαθεσιμότητα ως υδατοδιαλυτή iv φόρμουλα Εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα η per os χορήγηση Προβλέψιμη φαρμακοκινητική

36 Allylamines Terbinafine Αναστέλλουν τη σύνθεση της εργοστερόλης ουσίας απαραίτητης για την κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων (μυκητοστατική δράση) Προκαλούν συσσώρευση του σκουαλενίου που είναι άμεσα τοξικό για τους μύκητες (μυκητοκτόνος δράση)

37 Αλλυλαμίνες (τερμπιναφίνη) αναστολή της σύνθεσης της εργοστερόλης καλή απορρόφηση από το ΓΕΣ, συνδέεται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες του πλάσματος και συγκεντρώνεται στο λιπώδη ιστό στο δέρμα, στα νύχια και στο σμήγμα. Δεν εκκρίνεται με τον ιδρώτα, έχει ηπατικό μεταβολισμό και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται με τα ούρα Χρήση: σε δερματο- και ονυχο- μυκητιάσεις δεν αναφέρεται αντοχή ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες αλλά έχει αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson και χολοστατική ηπατίτιδα χορήγηση per os και τοπικά

38 Δερματοφυτίες τριχωτού κεφαλής Μικρόσπορα εξώτριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1 η επιλογή: ιτρακοναζόλη 2 η επιλογή: φλουκοναζόλη (περιορισμένη εμπειρία) 3 η επιλογή: τερμπιναφίνη (πρέπει να χορηγείται?) Τριχόφυτα ενδότριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1 η επιλογή: τερμπιναφίνη, ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη

39 Δερματοφυτίες τριχωτού κεφαλής Μικρόσπορα εξώτριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1 η επιλογή: ιτρακοναζόλη 2 η επιλογή: φλουκοναζόλη (περιορισμένη εμπειρία) 3 η επιλογή: τερμπιναφίνη (πρέπει να χορηγείται?) Τριχόφυτα ενδότριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1 η επιλογή: τερμπιναφίνη, ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη

40 Αντιμυκητιακά με δράση στη σύνθεση DNA/RNA Cell membrane Polyene antibiotics Azole antifungals DNA/RNA synthesis Pyrimidine analogues - Flucytosine (Ancotil) Cell wall Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)

41 Flucytosine The drug is selectively toxic to fungi because mammalian cells lack cytosine deaminase. Fluorinated pyrimidine Σχετίζεται με την φθοριο- Ουρακίλη (fluοrouracil) 5- fluorouri dylic acid 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP)-- DNA synthesis inhibitor (via inhibtion of thymidylate synthase)

42 Flucytosine Περιορισμένο φάσμα Candida εκτόςc. krusei Cryptococcus neoformans Aspergillus species Συνέργεια με amphotericin B Ανεπιθύμητες ενέργειες: Όχι συχνές Γαστρεντερικές διαταραχές Αιματολογικές διαταραχές παθολογικές ηπατικές εξετάσεις Ανάπτυξη αντοχής όταν χορηγείται σαν μονοθεραπεία Απαραίτητος ο συνδυασμός

43 Ατιμυκητιακά με δράση στο κυτταρικό τοίχωμα Cell membrane Polyene antibiotics Azole antifungals DNA/RNA synthesis Pyrimidine analogues - Flucytosine Cell wall Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)

44 Κανδίνες (Εχινοκανδίνες-Πνευμοκανδίνες) Αποτελούν μια νέα ομάδα αντιμυκητιακών Αναστολείς της συνθετάσης της γλυκάνης Στόχος που δεν υπάρχει στα κύτταρα των θηλαστικών Μοναδικός μηχανισμός δράσης ώστε να μη παρατηρείται διασταυρούμενη αντοχή με τις αζόλες και τα πολυένια,με τα οποία δυνητικά εμφανίζει συνέργεια Γνωστές και ως πνευμοκανδίνες λόγω της δραστικότητας τους και κατά της Pneumocystis jirovecii

45 Εχινοκανδίνες Φάσμα Είδη Candida + non-albicans ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Aspergillus spp. (όχι Fusarium, ζυγομύκητες κλπ. υφομύκητες) Όχι Cryptococcus neoformans

46 Κανδίνες Μηχανισμός Δράσης Η συνθετάση της γλυκάνης βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και ευθύνεται για την παραγωγή της β-(1,3)-d-γλυκάνης του τοιχώματος των μυκήτων Ergosterol Αναστολή της δράσης του ενζύμου συνθετάση της γλυκάνης (B-1,3 D glucan synthase), το οποίο σχηματίζει πολυμερή στο κυτταρικό τοίχωμα. Αποτέλεσμα: λέπτυνση του κυτταρικού τοιχώματος και καταστροφή του κυττάρου.

47 Εχινοκανδίνες Candida albicans C. glabrata C. guillermondii C. krusei C. parapsilosis C. pseudotropicalis C. tropicalis C. lusitaniae Φάσμα Aspergillus spp Histoplasma capsulatum Paracoccidiodes sp Coccidiodes immitis Pneumocystis carinii Ιn vitro μελέτες έδειξαν δραστικότητα των κανδινών έναντι δημιουργίας βιομεμβρανών (biofilms) Πιθανή προληπτική και θεραπευτική ικανότητα των κανδινών στις καντιντιασικές λοιμώξεις που σχετίζονται με καθετήρα

48 Εχινοκανδίνες ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικά καλά ανεκτές Φλεβίτιδα, γαστρεντερικές διαταραχές, υποκαλιαιμία Παθολογικές ηπατικές εξετάσεις Caspofungin Συχνότερα παθολογικές ηπατικές εξετάσεις Συχνότερα πόνος και φλεβίτιδα κατά την έγχυση.

49 Ασφάλεια των εχινοκανδινών Οι Εχινοκανδίνες έχουν πλεονεκτικό προφίλ ανοχής Η ανιντουλαφουγκίνη, η κασποφουγκίνη και η μικαφουγκίνη προκαλούν παρόμοιες ή λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από το φάρμακο σύγκρισης Reboli AC, et al. N Eng J Med. 2007; 356: Mora-Duarte J, et al. N Eng J Med. 2002; 347: Kuse ER, et al. Lancet. 2007; 369:

50 Κανδίνες - Συμπέρασμα Η ασφάλεια και η καλή ανοχή οι σχετικά λίγες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα η συνεργική τους δράση με άλλα αντιμυκητιακά τις καθιστούν ελκυστική επιλογή στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων τόσο μόνες τους όσο και σε συνδυασμό με αζόλες ή αμφοτερικίνη Β

51 Γκριζεοφουλβίνη βενζολικό κυκλοεξάνιο που παράγεται από Penicillium μηχανισμός δράσης: σύνδεση με τους μικροσωληνίσκους και με τις σχετιζόμενες με αυτούς πρωτεΐνες και αναστολή της μίτωσης δραστική στις τριχοφυτίες, στις δερματοφυτίες και στις ονυχομυκητιάσεις (στις τελευταίες προτιμώνται πιο δραστικά φάρμακα όπως η τερβιναφίνη και η ιτρακοναζόλη) έχει καλή απορρόφηση από το ΓΕΣ παρουσία λιπαρής τροφής. Συγκεντρώνεται στην κεράτινη στιβάδα, μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται με τους νεφρούς ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες χορήγηση per os

52 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΠΟΛΗ ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΩΝ ΜΥΚΗΤΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟ Δερματόφυτα Candida Malassezia (Pityrospora) Ιτρακοναζόλη Τερμπιναφίνη Φλουκοναζόλη + + +

53 Αντοχή στα αντιμυκητικά Αντίθετα με τα βακτήρια, στους μύκητες δεν έχουν περιγραφεί πλασμίδια ή transposons που να ενισχύουν την αντοχή στα αντιμυκητικά. Kanafani & Perfect, CID 2008, 46:

54 Συχνότητα αντοχής Αντοχή στην αμφοτερικίνηβ είναι σπάνια. Πρόσφατες αναφορές αυξανόμενων MICs σε στελέχη C. krusei και C. glabrata. Ενδογενής αντοχή συχνά παρατηρείται σε C. lusitaniae και Trichosporon asahii. Αντοχή στις εχινοκανδίνες αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας και είχε σχέση με θεραπευτική αποτυχία. C.parapsilosis και C. guilliermondii έχουν ελαττωμένη ευαισθησία λόγω πολυμορφισμού της περιοχής Fks1p hotspot. Οι ίδιες μεταλλαγές και σε άλλα είδη μυκήτων. Αντοχή στη φλουκυτοσίνη παρατηρείται σε ασθενείς με εν τω βάθει καντιντίαση ή κρυπτοκόκκωση και μονοθεραπεία. Σημαντική αντοχή στις αζόλες αναπτύχθηκε από στελέχη ασθενών με χρόνια στοματοφαρυγγική καντιντίαση και μακροχρόνια θεραπεία. Γενικά, αντοχή της C. albicans στις αζόλες είναι ασυνήθιστη σε άλλες καταστάσεις, όπως κολπική καντιντίαση ή καντινταιμία.

55 Αντοχή στην amphotericin B Ελάττωση σύνδεσης με την εργοστερόλη λόγω: Ελάττωσης της συγκέντρωσης της εργοστερόλης Τροποποίησης του μορίου-στόχου Aspergillus terreus: amphotericin B υψηλή θνητότητα

56 Αντοχή στις αζόλες - Μηχανισμοί 1) Point mutations στο γονίδιο ERG11 που κωδικοποιεί το CYP51A1 Αλλαγή στην ποιότητα ή ποσότητα του ενζύμου Ελαττωμένη πρόσβαση του φαρμάκου στο στόχο Συνδυασμός Ελαττωμένη συγγένεια (affinity) για αζόλες 2) Ενεργή απομάκρυνση της αζόλης με την ενεργοποίηση δυο ειδών μεταφορέων (multidrug efflux transporters): Αυτούς που κωδικοποιούνται από τα MDR γονίδια (φλουκοναζόλη) και αυτούς της ATP-binding cassette superfamily που κωδικοποιούνται από τα CDR γονίδια (διάφορες αζόλες). 1. White et al. Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p , Vol. 11, No Pfaller MA 2006, Clinical Microbiology Reviews, 19 (2):

57 Αντοχή του Aspergillus fumigatus στις αζόλες Αντικαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο cyp51a. Ελάττωση της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη.

58 Αντοχές Aspergillus Ανερχόμενη αντοχή στις αζόλες: UK (Manchester) και Ολλανδία. Dutch study: 2000 isolates A. fumigatus over 14 y 32 R in all azoles 30 the same dominant mechanism: single aminoacid change in cyp51a gene Snelders et al. 2008, PLoS Med. 5: e219 Υπερβολική χρήση αζολών στη γεωργία

59 Μηχανισμοί αντοχής εχινοκανδίνες 1. Επίκτητες μεταλλαγές στα FKS1 και FKS2 γονίδια σε είδη Candida και A. fumigatus 2. Ενεργοποίηση αντισταθμιστικών μηχανισμών (π.χ. PKC cell integrity pathway) με αύξηση της χιτίνης

60 Επίκτητη αντοχή και Candida Ουσία Στόχος Μετάλλαξη γονιδίου-στόχου (απώλεια affinity) Up-regulation στόχου (ανταγωνισμός φαρμάκου και στόχου) Αντλίες εκροής (μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση φαρμάκου) Αζόλες Candida Candida Candida P450 demethylase Εχινοκανδίνες Candida Glucan synthase

61 Επίκτητη αντοχή και Candida Ουσία Στόχος Μετάλλαξη γονιδίου-στόχου (απώλεια affinity) Up-regulation στόχου (ανταγωνισμός φαρμάκου και στόχου) Αντλίες εκροής (μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση φαρμάκου) Αζόλες Candida Candida Candida P450 demethylase Εχινοκανδίνες Candida Glucan synthase

62 Μηχανισμοί αντοχής Αντοχή σε αζόλες και κανδίνες συγχρόνως είναι ασυνήθιστη Η C. glabrata είναι το μόνο είδος Candida στο οποίο παρατηρήθηκε αντοχή σε αζόλες και κανδίνες συγχρόνως Pfaller et al. Int J Antimicrob Agents Apr 21.

63 Τι πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν για την επιλογή του κατάλληλου αντιμυκητικού Το είδος του μύκητα Η τοπική επιδημιολογία Προηγηθείσα αντιμυκητιακή αγωγή Σοβαρότητα της λοίμωξης Η ανοσολογική κατάσταση Η ικανότητα του φαρμάκου να φτάνει επιθυμητά επίπεδα Η εντόπιση και έλεγχος της λοίμωξης Η ταχύτητα της κλινικής ανταπόκρισης Η συνέπειες της υποτροπής Η ασφάλεια/τοξικότητα του φαρμάκου Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Μέγεθος/είδος αντοχής Κόστος

64 Σύνοψη Διατίθενται αρκετά αποτελεσματικά αντιμυκητικά Τα παλαιότερα χαρακτηρίζονται από μεγάλη τοξικότητα Τα νεότερα είναι λιγότερο τοξικά και έχουν ευρύ φάσμα Αναπτύσσεται αντοχή, αλλά όχι όπως στα βακτήρια. Για τον έλεγχο των διεισδυτικών λοιμώξεων είναι απαραίτητη η μελέτη της τοπικής επιδημιολογίας Ανάγκη για νέα φάρμακα Απαραίτητες περισσότερες κλινικές μελέτες