«ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑ: ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ» Μεταπτυχιακή εργασία Γιώτη Βασιλικής

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ-ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ» Διεύθυνση Προγράμματος: Καθηγητής Νικόλαος Παπαντωνίου «ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑ: ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ» Μεταπτυχιακή εργασία Γιώτη Βασιλικής Γ Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Αττικόν» Διευθυντής: Καθηγητής Νικόλαος Παπαντωνίου 1 ΑΘΗΝΑ 2018

2 2

3 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ-ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Γ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ -ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Π. Γ. Ν «Αττικόν» Διευθυντής: Καθηγητής Νικόλαος Παπαντωνίου «ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑ: ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ» Μεταπτυχιακή εργασία Γιώτη Βασιλικής ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ» Διεύθυνση Προγράμματος: Καθηγητής Νικόλαος Παπαντωνίου 3 ΑΘΗΝΑ 2018

4 4

5 Αφιερώνεται στην οικογένειά μου και στον αρραβωνιαστικό μου για την αγάπη και τη στήριξη... 5

6 6

7 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ ΟΡΙΣΜΟΙ ΗΛΙΚΙΑ ΚΥΗΣΗΣ ΕΙΔΗ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΑΙΤΙΕΣ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑΣ Κλινικά Χαρακτηριστικά Πρόωρων Νεογνών Όψιμες επιπτώσεις της Προωρότητας Ενήλικος ζωή ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

8 8

9 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω τα µέλη της Τριµελούς Εξεταστικής Επιτροπής, τον κ. Νικόλαο Παπαντωνίου, Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας, Διευθυντή του Προγράµµατος Μεταπτυχιακών Σπουδών, Διευθυντή της Γ Μ/Γ Κλινικής του Πανεπιστηµίου Αθηνών, τον κ. Δημήτριο Κασσάνο, Ομότιμο Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας και τον κ. Χαράλαμπο Χρέλια, Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας, για την ευκαιρία που µου έδωσαν να παρακολουθήσω το Μεταπτυχιακό Πρόγραµµα και να εκπονήσω αυτή την ενδιαφέρουσα διπλωµατική εργασία. Επίσης, ευχαριστώ ιδιαίτέρως τον κ. Ιωάννη Γραµµατικάκη, Επιµελητή Α της Γ Μαιευτικής- Γυναικολογικής Κλινικής του Π.Γ.Ν. «Αττικόν» για την αµέριστη βοήθεια και καθοδήγησή του, καθ όλη την διάρκεια των σπουδών µου και κατά τη συγγραφή και διόρθωση του κειμένου. 9

10 10

11 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Ονοματεπώνυμο ΓΙΩΤΗ ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ημερομηνία γέννησης 23/09/92 Υπηκοότητα Διεύθυνση Ελληνική Καλαβρύτων 125, Πάτρα Τηλέφωνο , Ηλεκτρονικό ταχυδρομείο ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ - ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ : Μεταπτυχιακό πρόγαρμμα με τίτλο ''Παθολογία της κύησης'', Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών : ΑΤΕΙ Δυτικής Μακεδονίας, Τμήμα Μαιευτικής με βαθμό 8, : Απολυτήριο Ενιαίου Λυκείου με βαθμό 17 ΜΗΤΡΙΚΗ ΓΛΩΣΣΑ Ελληνική ΞΕΝΕΣ ΓΛΩΣΣΕΣ Αγγλικά Ικανότητα ανάγνωσης Ικανότητα γραφής Ικανότητα ομιλίας Καλά Καλά Καλά Γαλλικά Ικανότητα ανάγνωσης Ικανότητα γραφής Ικανότητα ομιλίας Καλά Καλά Καλά ΠΡΟΥΠΗΡΕΣΙΑ 11

12 1/04/ /09/2014: Πρακτική άσκηση στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ, στα εξής τμήματα: Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Εξωτερικά Ιατρεία Μαιευτικής Γυναικολογίας Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών Μαιευτικής Γυναικολογίας Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική Μαιευτήριο. ΕΡΓΑΣΙΑ Οκτώβριο 2017 έως σήμερα: ΟΛΥΜΠΙΟΝ Θεραπευτήριο Γενική Κλινική Πατρών στο τμημα: Μαιευτικής Σεπτέμβρη 2016 έως Οκτώβριο 2017: Γενική Χειρουργική Κλινική City Clinic (χειρουργικό, γυναικολογικό, παθολογικό τμήμα) Ιούνιο Αύγουστο 2015: Νυχτερινή φροντίδα & φύλαξη κατ οίκον τριδύμων νεογνών. Ιούλιο Αύγουστο 2014: Βοηθός Γυναικολόγου σε Ιδιωτικό ιατρείο. 12

13 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΔΕΞΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΙΚΑΝΟΤΗΤΕΣ Άριστη γνώση ηλεκτρονικών υπολογιστών: MICROSOFT OFFICE, MS WORD, OPEN OFFICE, MS EXCEL, MS INTERNET, MS POWERPOINT, MICROSOFT WINDOWS ΆΔΕΙΕΣ ΟΔΗΓΗΣΗΣ: Β Κατηγορίας Επιβατικό Αυτοκίνητο ΚΟΙΝΩΝΙΚΕΣ ΔΕΞΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΙΚΑΝΟΤΗΤΕΣ Πνεύμα συνεργασίας σε θέση που απαιτεί ομαδική εργασία και επικοινωνία Επικοινωνιακή, κοινωνική, δημιουργική και φιλόδοξη. Ικανότητα μετάδοσης γνώσεων. 13

14 14

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16 16

17 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η πρόωρη γέννηση, ο τοκετός δηλαδή που πραγματοποιείται πριν την 37 η εβδομάδα κύησης, αποτελεί σήμερα τη σημαντικότερη αιτία παιδικής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ολόκληρο τον πλανήτη, μια πολύπλοκη κατάσταση, η οποία ενώ δεν στηρίζεται σε σαφείς αιτιολογίες ωστόσο παρέχει αξιόλογη βάση για προληπτική διαρεύνηση. Η προωρότητα λοιπόν, αποτελεί σε παγκόσμιο επίπεδο την κυριότερη αιτία θανάτου στα νεογνά, ιδίως για ηλικίες που διανύουν τις 4 πρώτες εβδομάδες ζωής μετά τον τοκετό και ευθύνεται για περισσότερους από ένα εκατομμύριο νεογνικούς θανάτους ετησίως. Επιπλέον, οι επιπτώσεις των πρόωρων γεννήσεων αποτελούν τη δεύτερη συχνότερη συχνότερη αιτία θανάτου μετά την πνευμονία, σε παιδιά μικρότερα των 5 ετών. Η ευθύνη της παραπάνω καταγραφής στηρίζεται και αιτιολογείται από την ανάπτυξη των μελλοντικών διαταραχών που υποκρύπτει η προωρότητα. Τα αίτια που οδηγούν στον πρόωρο τοκετό, είναι πολυσύνθετα και δεν μπορούν με ακρίβεια να καθοριστούν. Οι κυριότεροι και συνηθέστεροι παράγοντες που θεωρούνται ότι οδηγούν σε προωρότητα είναι παράγοντες που έχουν σχέση με το ιστορικό της γυναίκας που κυοφορεί, οι τυχόν επιπλοκές κατά την κύηση, και οι παράγοντες που έχουν σχέση με κοινωνικοοικονομικό επίπεδο της εγκύου (WHO 1996). Οι επιπλοκές των πρόωρων έχουν αρχίσει να μειώνονται σημαντικά καθώς η συνεχής πρόοδος της μαιευτικής διασφαλίζει για την συνεχή παρακολούθηση του μωρού κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης. Τα πρόωρα βρέφη παρουσιάζουν σοβαρά προβλήματα υγείας στο αναπνευστικό σύστημα, στο νευρικό και σε άλλα συστήματα με αποτέλεσμα μελλοντικά να παρουσιάζονται διάφορες αναπηρίες και μεγάλη θνησιμότητα. 1. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Για πρώτη φορά στην ιστορία, αναφέρεται η ύπαρξη θερµοκοιτίδων στην αρχαία Αλεξάνδρεια, που χρησιµοποιούντο για την επώαση αυγών [1]. Από το γεγονός αυτό εικάζεται και πιθανολογείται η χρήση παρόµοιων συσκευών για την περίθαλψη πρόωρων νεογέννητων. Η εικασία αυτή δεν επιβεβαιώνεται από τα συγγράµµατα του Σωρανού του Εφέσιου τον 1ο µ.χ. αιώνα, που θεωρείται ο πατέρας της Μαιευτικής. Συγκεκριµένα, στο δεύτερο τόµο µε τίτλο "Απότεξις" του συγγράµµατός του "Περί 17

18 γυναικείων παθών", όπου και αναφέρει όλα τα σχετικά για το βρέφος, δεν κάνει καµία µνεία για το πρόωρο νεογέννητο. Με γνώµονα το αδιαµφισβήτητο γεγονός ότι κατά την ελληνιστική περίοδο, όπου η Ιατρική είχε φτάσει στο υψηλότερο επίπεδο ακµής µε σοβαρές κατακτήσεις στη Μαιευτική και Γυναικολογία, αλλά και στην Παιδιατρική, θα µπορούσε να εξαχθεί το συµπέρασµα από τα διασωθέντα κείµενα, ότι δεν λαµβάνονταν καµία πρόνοια για το πρόωρο νεογέννητο. Έτσι, παραµένουµε στα κείµενα της κλασικής αρχαιότητας. Από τα γραπτά του Ιπποκράτη προκύπτει ανεπιφύλακτα ότι "παιδί που έρχεται στον κόσµο πριν τον έβδοµο µήνα της εγκυµοσύνης δεν µπορεί να σωθεί µε κανένα τρόπο" [2]. Όλα τα χρόνια που µεσολάβησαν και µέχρι το 1857 τίποτε δεν είχε γραφεί για την αντιµετώπιση της προωρότητας των νεογέννητων. Είχαν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις διάσωσης προώρων, κυρίως µε τη διατήρηση υψηλής θερµοκρασίας στο περιβάλλον του νεογέννητου. Κατά το προαναφερθέν έτος, ο καθηγητής της Xειρουργικής Παίδων και Oρθοπαιδικής, Jean Luis Paul Denuce ( ), στο Πανεπιστήµιο του Bordeaux στη Γαλλία, δηµοσίευσε πρώτος και περιέγραψε τη χρήση της θερµοκοιτίδας σε καταπονηµένα και πρόωρα νεογέννητα (εικόνα 1). Εικόνα 1: Θερµοκοιτίδα του Denuce το (Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 2003)[2] Υπάρχει και µια αντίθετη άποψη που έχει διατυπωθεί από το Ρώσο Clementovsky, που πολύ αργότερα, σε δηµοσίευση του 1873, υποστηρίζει ότι η πρώτη θερµοκοιτίδα είχε κατασκευασθεί στην Αγία Πετρούπολη από τον Ruhl [3]. Έτσι, παρότι είχε αναγνωριστεί ότι η εγκυµοσύνη διαρκεί 9 µήνες και τα µωρά που γεννιούνταν πριν τους 9 µήνες κύησης ή ήταν πολύ µικρά βρίσκονταν σε κίνδυνο για θάνατο ή αναπηρία, η συστηµατική παρατήρηση και η περίθαλψη των πρόωρων νεογνών δεν ξεκίνησε παρά στα τέλη του 19ου αιώνα. Οι πρώτες προσπάθειες ορισµού της προωρότητας βασίστηκαν στο βάρος γέννησης, θέτοντας τα γρ όριο για το χαµηλό βάρος γέννησης (LBW). 18

19 Πρώτοι, το χρησιµοποίησε ο Nicolaus T. Miller, γιατρός στο Νοσοκοµείο «Έκθετου βρέφους» της Μόσχας και ο Pierre Budin, µαιευτήρας και πρωτοπόρος στην περιγεννητική περίθαλψη το Η Αµερικανική Ακαδηµία Παιδιατρικής υιοθέτησε αυτά τα δεδοµένα το Το 1948, ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας (ΠΟΥ) όρισε την προωρότητα ως τη γέννηση νεογνού µε βάρος λιγότερο των 2500γρ [4]. Το πρωταρχικό πρόβληµα που δηµιουργήθηκε ήταν ότι χαρακτήριζε πλήθος νεογνών µε ετερογενή εµβρυϊκή ανάπτυξη ως πρόωρα. Συνεπώς, το 1960 οι Battaglia και Lubchenco χρησιµοποίησαν µετρήσεις από ένα µεγάλο πληθυσµό νεογνών ώστε να καθιερώσουν τους κανόνες της εµβρυϊκής ανάπτυξης. Ανεξάρτητα της ηλικίας κύησης, η κατανοµή των βαρών γέννησης ήταν τέτοια ώστε µερικά νεογνά ήταν φυσιολογικά για την ηλικία κύησης, άλλα ήταν σχετικά λιποβαρή (κάτω του 10 ου εκατοστηµορίου) και άλλα ήταν µεγάλα για την ηλικία κύησης. Oι Battaglia και Lubchenco (1967) απέδειξαν ότι αυτή η κατηγοριοποίηση είχε άµεση αντανάκλαση στην νοσηρότητα και θνησιµότητα των εµβρύων. Από τότε, µεγάλος αριθµός καµπυλών κατανοµής έχει δηµοσιευθεί µε τη βασική διάγνωση των «µικρών εµβρύων για την εβδοµάδα κύησης» (SGA) να βρίσκεται κάτω του 10% της κατανοµής του βάρους γέννησης [5]. Σήμερα ισχύουν οι ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) που διατυπώθηκαν στην 9η και 10η Διεθνή Ταξινόμηση Νόσων και Προβλημάτων Υγείας. 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ o 15 εκατομμύρια περιστατικά πρόωρων τοκετών ετησίως. o 1,1 εκατομμύρα θάνατοι πρόωρων τοκετών. o 5 18% υπολογίζεται το ποσοστό των πρόωρων τοκετών σε 184 χώρες. o Πάνω από το 80% των πρόωρων νεογνών γεννιούνται μεταξύ εβδομάδων. o Ο αυξανόμενος αριθμός πρόωρων τοκετών στις ΗΠΑ φαίνεται να συνδέεται με τον ολοένα αυξανόμενο αριθμό των προκλήσεων και των πολύδυμων κυήσεων που προκύπτουν από τις μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. o Συνολικά, οι πρόωροι τοκετοί στις ΗΠΑ αυξήθηκαν από 6.4% το 1992, σε 8.5% το 2004 [6]. 19

20 Κάθε χρόνο, 15 εκατοµύρια µωρά πεθαίνουν πρόωρα (άνω του ενός στα 10), και το φαινόµενο συνεχίζεται µε ανοδική τάση. Πάνω από 1εκατοµμύριο νεογνών πεθαίνουν ετησίως από επιπλοκές της προωρότητας, κατατάσσοντάς την ως το πρώτο αίτιο νεογνικών θανάτων (κάτω των 4 εβδοµάδων ζωής) και ως το δεύτερο αίτιο θανάτου σε παιδιά κάτω των 5 ετών µετά την πνευµονία [7]. Τα τρία τέταρτα των θανάτων αυτών θα µπορούσαν να έχουν προβλεφθεί µε απλές και οικονοµικές παρεµβάσεις και χωρίς τη χρήση παροχών εντατικής θεραπείας. Ανάµεσα σε 184 χώρες το ποσοστό των πρόωρων κυµαίνεται από 5%-18%. Παρότι πάνω από το 60% των πρόωρων τοκετών εµφανίζονται στην Αφρική και τη Νότια Ασία, η προωρότητα είναι διεθνές πρόβληµα. Υπάρχει δραµατική διαφορά επιβίωσης των πρόωρων νεογνών ανάλογα µε το πού γεννιούνται. Για παράδειγµα, άνω του 90% των εξαιρετικά πρόωρων νεογνών καταλήγουν τις πρώτες µέρες ζωής στις χώρες χαµηλού εισοδήµατος σε αντίθεση µε το αντίστοιχο 10% των χωρών υψηλού εισοδήµατος. 3. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ Ως εµφύτευση ορίζεται το σύνολο των φαινοµένων που λαµβάνουν χώρα από την πέµπτη µέρα της γονιµοποίησης του ωαρίου µέχρι την ένατη µέρα, µε αποτέλεσµα τη διείσδυση της βλαστοκύστης στο ενδοµήτριο και την κυτταρική διαφοροποίηση τόσο της βλαστοκύστης όσο και των ενδοµητρικών κυττάρων [8]. Η βλαστοκύστη προέρχεται από το µορίδιο και περιβάλλεται πριν την εµφύτευση από τη διαφανή ζώνη. Στο στάδιο αυτό γίνεται η διαφοροποίηση των κυττάρων σε επιφανειακά, από τα οποία δηµιουργείται η τροφοβλάστη και στην εσωτερική κυτταρική µάζα από την οποία θα προέλθει το έµβρυο. Το στάδιο της εµφύτευσης του εµβρύου αποτελεί το πλέον κρίσιµο σηµείο για την οµαλή πορεία της κύησης (εικόνα 2). Από το σύνολο των αποτυχηµένων κυήσεων, το 75% οφείλεται σε ανεπιτυχή εµφύτευση, γεγονός το οποίο αποτελεί και το µεγαλύτερο πρόβληµα στα ποσοστά της υποβοηθούµενης αναπαραγωγής. 20

21 Εικόνα 2: Διαδικασία της εμφύτευσης [8]. Η εµφύτευση γίνεται στο άνω οπίσθιο τοίχωµα του πυθµένα της µήτρας, µεταξύ των δύο σαλπιγγικών στοµίων [9]. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι ο αποχωρισµός της βλαστοκύστης από τη διαφανή ζώνη, απελευθερώνοντας έτσι την εξωτερική της επιφάνεια η οποία αποτελείται από τη συγκυτιοτροφοβλάστη. Η βλαστοκύστη πριν την εµφύτευση προσανατολίζεται µε τα κύτταρα που αποτελούν την εσωτερική µάζα προς την πλευρά του ενδοµητρίου. Τα στάδια της εµφύτευσης είναι τρία: το πρώτο στάδιο είναι η χαλαρή σύνδεση (5η ηµέρα) της βλαστοκύστης µε το τοίχωµα του ενδοµητρίου. Μικρολάχνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων που αποτελούν τη συγκυτιοτροφοβλάστη έρχονται σε επαφή µε προεξοχές των επιθηλιακών κυττάρων του ενδοµητρίου, που έχουν διαφοροποιηθεί σε µικρολάχνες και ονοµάζονται πινοπόδια. Η διάρκεια ζωής των πινοποδίων είναι λιγότερο από 48 ώρες και παρατηρούνται από την 20η έως την 22η ηµέρα του κύκλου. Η περίοδος αυτή αποτελεί το «παράθυρο» της υποδεκτικότητας του ενδοµητρίου. Το δεύτερο στάδιο είναι η σταθερή σύνδεση της βλαστοκύστης µε το ενδοµήτριο. Η σύνδεση αυτή όσο πιο στενή γίνεται, τόσο πιο πολύ προσοµοιάζει µε δοµές που φαίνονται ως πραγµατικός «κόµπος». Το τρίτο στάδιο αρχίζει µε τη διείσδυση της βλαστοκύστης, όπου η συγκυτιοτροφοβλάστη περνάει διαµέσου του επιθηλίου στο ενδοµήτριο. Έτσι στο τέλος της ένατης ηµέρας από τη γονιµοποίηση η βλαστοκύστη έχει διεισδύσει πλήρως στο ενδοµήτριο και στο 1/3 του µυοµητρίου, ενώ το επιθήλιο έχει καλύψει το σηµείο στο οποίο έγινε η εµφύτευση. 21

22 Ακολουθούν πολύπλοκες αλλά και συγχρονισµένες αλληλεπιδράσεις µεταξύ της ορµονικά προετοιµασµένης µήτρας και της βλαστοκύστης σε ιστολογικό, ορµονολογικό και ανοσολογικό επίπεδο. Η ανάπτυξη της ενδοµήτριας ζωής θα ήταν ανέφικτη χωρίς την παρουσία του πλακούντα [10]. Ο πλακούντας αποτελεί σχηµατισµό ο οποίος εξασφαλίζει την αµφίδροµη επικοινωνία µητέρας και εµβρύου σε πολλαπλά επίπεδα (ανατοµικό, ανοσοβιολογικό, ορµονικό, κυτταρικό, βιοχηµικό, µοριακό). Το ζυγωτό, το πρώτο κύτταρο που προκύπτει από τη σύντηξη ωαρίου και σπερµατοζωαρίου, πέντε ηµέρες µετά τη γονιµοποίηση, απαρτίζεται από 58 κύτταρα. Σε αυτήν τη φάση, το κύηµα καλείται βλαστοκύστη. Η βλαστοκύστη είναι η µορφή µε την οποία το έµβρυο εµφυτεύεται στην µήτρα, διαδικασία η οποία αρχίζει έξι µε επτά ηµέρες µετά τη γονιµοποίηση [11]. Στο στάδιο αυτό συµβαίνει η πρώτη διαφοροποίηση στο έµβρυο, µε τη δηµιουργία δύο οµάδων κυττάρων: η έσω κυτταρική µάζα ή εµβρυοβλάστη, η οποία αποτελείται από πέντε κύτταρα και από όπου θα προκύψει το έµβρυο, και η έξω κυτταρική µάζα ή τροφοβλάστη, που απαρτίζεται από53 κύτταρα και από την οποία σχηµατίζονται οι εξωεµβρυϊκές υποστηρικτικές δοµές (πλακούντας και εµβρυϊκές µεµβράνες). Εφόσον η βλαστοκύστη προσοµοιάζει µε κοίλη σφαίρα, η εξωτερική επένδυση αυτής είναι η τροφοβλάστη, ενώ η εµβρυοβλάστη αναπτύσσεται ως µια µάζα κυττάρων στον ένα πόλο (εµβρυϊκός πόλος) προς τα εντός της κοιλότητας αυτής της σφαίρας. Ο αντίθετος πόλος καλείται αντιεµβρυϊκός. Η τροφοβλάστη εξελίσσεται σε ιστό που αποτελείται από διάφορους κυτταρικούς τύπους. Με τον όρο κυτταροτροφοβλάστη χαρακτηρίζονατι τα µεµονωµένα τροφοβλαστικά κύτταρα (κύτταρα του Langhans) τα οποία ανήκουν στην κατηγορία των πολυδύναµων αρχέγονων κυττάρων (stem cells). Τα τροφοβλαστικά κύτταρα έχουν την ιδιότητα να διαφοροποιούνται σε τρεις κυτταρικές σειρές: Τη συγκυτιοτροφοβλάστη των λαχνών ή εκκριτική τροφοβλάστη, Την προσδετική τροφοβλάστη και Τη διεισδυτική διάµεση τροφοβλάστη. Κάθε τύπος σειράς έχει διαφορετικό ρόλο στην πλακουντοποίηση, η οποία προκύπτει από την επίδραση διαφορετικών κυτταροκινών στην αρχέγονη κυτταροτροφοβλάστη (εικόνα 3). 22

23 Εικόνα 3: Η βλαστοκύστη [11] Είναι επίσης σηµαντικό να αναφερθεί ότι κατά την εµφύτευση η τροφοβλάστη είναι κυτταροβριθέστερη της εµβρυοβλάστης. Καταδεικνύεται έτσι ο πρωταγωνιστικός ρόλος που παίζει το τροφοβλαστικό στοιχείο για την οµαλή εµφύτευση και επιβίωση του πρώιµου εµβρύου, καθώς η τροφοβλάστη είναι ο ιστός µε τον οποίο έρχεται σε επαφή αρχικά το ενδοµήτριο. Η εµφύτευση υποδιαιρείται σε τέσσερις διακριτές φάσεις [12]: 1. Την εναπόθεση της βλαστοκύστης στο επιθήλιο της κοιλότητας της µήτρας, 2. Την προσκόλληση της βλαστοκύστης στο επιθήλιο, 3. Τη διείσδυση διαµέσου του επιθηλίου και της βασικής µεµβράνης και 4. Τη διήθηση των αρτηριδίων του στρώµατος. Καθεµιά από τις φάσεις αυτές καθορίζεται από το είδος της τροφοβλαστικής κυτταρικής σειράς που αναλαµβάνει δράση. Με βάση τα προηγούµενα, η αλληλουχία των συµβάντων σηµατοδοτεί την υποδεκτικότητα του ενδοµητρίου απέναντι στη βλαστοκύστη, η οποία καθορίζεται από ποικίλους παράγοντες. Με βάση αυτούς τους παράγοντες, η αρχική πρόσδεση της βλαστοκύστης µε το ενδοµήτριο είναι χαλαρή, γεγονός που αποδίδεται στις χαλαρές διακυτταρικές συνάψεις οι οποίες αναπτύσσονται µεταξύ επιφανειακών µορίων της τροφοβλάστης µε υποδοχείς των επιθηλίων κυττάρων του ενδοµητρίου. Στη συνέχεια, υπό την επίδραση των παραγόντων υποδεκτικότητας, οι συνάψεις γίνονται ισχυρότερες, µε αποτέλεσµα η βλαστοκύση να εµφυτεύεται στερεά µέσα στο ενδοµήτριο. Αποτυχία της µετάβασης από τις χαλαρές στις ισχυρές συνάψεις οδηγεί στην αποβολή του κυήµατος, πριν ακόµα γίνει αντιληπτό από τη γυναίκα ότι κυοφορεί. Ο τροφοβλαστικός κυτταρικός πληθυσµός που ευθύνεται για 23

24 τα παραπάνω φαινόµενα είναι η προσδετική τροφοβλάστη, η οποία δηµιουργεί στήλες αγκυροβόλησης της βλαστοκύστης στην µήτρα. Το σύστηµα της L- σελεκτίνης φαίνεται να πρωταγωνιστεί στα πλαίσια των χαλαρών συνδέσεων, ενώ ένα ειδικό µόριο επιφανείας της προσδετικής τροφοβλάστης του τύπου της ινωδονεκτίνης, που ονοµάζεται τροφοµητρονεκτίνη (ΤUN) φαίνεται ότι δηµιουργεί στέρεες συµφύσεις µεταξύ της βλαστοκύστης και του ενδοµητρίου. Ο µετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGF-β) και ο ανασταλτικός παράγοντας της λευχαιµίας (LIF) εκκρίνονται από την κυτταροτροφοβλάστη και ευνοούν την έκφραση της TUN. Μετά τη φάση της στερεής πρόσφυσης ακολουθεί η φάση τηςδιείσδυσης της βλαστοκύστης σε βαθύτερα στρώµατα του ενδοµητρίου. Στο σηµείο αυτό, κυρίαρχο ρόλο παίζει η εκκριτική τροφοβλάστη, η οποία υποβάλλει το υποκείµενο ενδοµήτριο σε διαδικασία αναδόµησης. Στις ουσίες που εµπλέκονται στην αναδόµηση αυτή συγκαταλέγονται παράγοντες όπως ο ενεργοποιητής του πλασµινογόνου (upa) και οι µεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡ-2, -3, -9), ενώ η εντοπισµένη εκδήλωση του φαινοµένου οφείλεται σε ρυθµιστικές κυτταροκίνες, όπως ο TGF-β. Το τροφοβλαστικό κύτταρο παράγει την ορµόνη της κύησης, την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg), η οποία ευθύνεται για την µετατροπή του φυσιολογικού ωχρού σωµατίου στο ωχρό σωµάτιο της κύησης, που αποτελεί την κύρια πηγή προγεστερόνης [13]. Η παραγωγή hcg αρχίζει ταυτόχρονα µε την πρώτη διαφοροποίηση και την εµφάνιση της τροφοβλάστης, πριν ακόµα ολοκληρωθεί η εµφύτευση. Παρ όλα αυτά, η hcg είναι ανιχνεύσιµη 11 ηµέρες µετά τη γονιµοποίηση, όταν τα επίπεδά της στον ορό του αίµατος ανέρχονται στα 25 mlu/ml. Στις 60 ηµέρες φθάνει στην µεγαλύτερη τιµή, που είναι mlu/ml, ενώ κατέρχεται στο ήµισυ στις 130 ηµέρες. Υπό την επίδραση της hcg αλλά και του camp τα µονοπύρηνα κύτταρα Langhans διαιρούνται και αυξάνονται. Τα κύτταρα αυτά τελικά συντήκονται και σχηµατίζουν την πολυπύρηνη εκκριτική συγκυτιοτροφοβλάστη. Στα πλαίσια της διαφοροποίησης, ορισµένα ενδοκυττάρια οργανίδια και πυρήνες της στιβάδας αυτής αποπίπτουν και εσωκλείονται σε τµήµατα του συγκυτίου (συγκυτιακοί κόµβοι), τα οποία στη συνέχεια εισέρχονται στην µητρική κυκλοφορία, εφόσον έχουν εκφυλιστεί προηγουµένως. Έτσι, την 8 η ηµέρα µετά τη γονιµοποίηση η µερικώς εµφυτευµένη βλαστοκύστη αποτελείται από την κεντρικά τοποθετηµένη εµβρυοβλάστη και από την περιβάλλουσα τροφοβλάστη. 24

25 Η τροφοβλάστη αποτελείται από ένα εσωτερικό κυτταροτροφοβλαστικό στρώµα και από ένα εξωτερικό συγκυτιοτροφοβλαστικό. Η βλαστοκύστη έχει εµφυτευθεί πλήρως στο ενδοµήτριο τη 12 η ηµέρα µε την επενέργεια µοριακών και κυτταρικών µηχανισµών, ενώ το σηµείο διαµέσου του οποίου έχει εισχωρήσει στο ενδοµήτριο επουλώνεται και καλύπτεται αρχικά από πήγµα ινώδους και στην συνέχεια από ενδοµητρικό επιθήλιο [14]. Ορισµένες φορές το σηµείο εισόδου δεν συγκλείεται, οπότε αιµορραγεί, γεγονός που εµφανίζεται κλινικά ως σταγονοειδής κολπική αιµόρροια (φαινόµενο Hartman). Θεµελιώδη ρόλο στην εµφύτευση και στη δηµιουργία του πλακούντα, εκτός από την τροφοβλάστη, διαδραµατίζει και το ενδοµήτριο. Η δοµή και η λειτουργία του ενδοµητρίου µεταβάλλονται, ώστε να προσαρµοστούν στο περιβάλλον της κύησης, στα πλαίσια µιας διαδικασίας που καλείται φθαρτοειδής αντίδραση ή φθαρτοποίηση. Η παραγωγή της προγεστερόνης γίνεται από το ωχρό σωµάτιο µέχρι την 11 η -12 η εβδοµάδα κύησης, οπότε και αναλαµβάνει ο πλακούντας την αποκλειστική παραγωγή της. Η φθαρτοποίηση αφορά αρχικά µόνο στο σηµείο της εµφύτευσης, αλλά επεκτείνεται αργότερα σε όλο το ενδοµήτριο. Ιστολογικά, ο φθαρτός διαιρείται σε τρεις στιβάδες: τη συµπαγή επιπολής, την επιµήκη διάµεση και την µεθοριακή, η οποία βρίσκεται σε επαφή µε το µυοµήτριο. Τα φθαρτικά κύτταρα έχουν χαρακτηριστική πολυγωνική µορφολογία και πληρούνται από γλυκογόνο και λιπίδια [15]. Οι ατρακτοειδείς ινοβλάστες του στρώµατος διαφοροποιούνται σε παχιά εκκριτικά κύτταρα, καθιστώντας τον µεσοκυττάριο χώρο οιδηµατώδη και πλήρη ουσιών, όπως είναι η φιµπρονεκτίνη και η λαµινίνη, µόρια θεµελιώση για την εµφύτευση. Ο φθαρτός χαρακτηρίζεται από αγγειοβρίθεια και αυξηµένη αγγειακή διαπερατότητα. Η φθαρτοποίηση αφορά στο σύνολο του ενδοµητρίου και αποτελεί διαδικασία χαρακτηριστική των ειδών που ο πλακούντας είναι αιµοχοριακός. Ανάλογα µε την εντόπιση του ενδοµητρίου διακρίνουµε: 1. Τον βασικό φθαρτό, που είναι το τµήµα του φθαρτού στο οποίο αρχικά λαµβάνει χώρα η εµφύτευση και το οποίο εντοπίζεται στον εµβρυϊκό πόλο της βλαστοκύστης, 2. Τον θυλακοειδή φθαρτό, που είναι το τµήµα του φθαρτού το οποίο επαλείφει τη ρωγµή που προκαλείται κατά την εµφύτευση της βλαστοκύστης και το οποίο εντοπίζεται στον αντεµβρυϊκό πόλο και 3. Τον τοιχωµατικό φθαρτό, που αποτελεί το υπόλοιπο ενδοµήτριο. 25

26 Με την εξέλιξη της κύησης, τόσο η εµβρυοβλάστη όσο και η τροφοβλάστη αυξάνονται και διαφοροποιούνται. Καθώς αυξάνεται το έµβρυο δηµιουργούνται κενοτοπιώδεις χώροι εντός του συγκυτίου, λόγω αδυναµίας πολλαπλασιασµού της συγκυτιοτροφοβλάστης, ενώ η πολλαπλασιαζόµενη κυτταροτροφοβλάστη δηµιουργεί περιφερικές προσεκβολές προς τη συγκυτιοτροφοβλάστη. Η διαδικασία αυτή δίνει γένεση στις πρωτογενείς λάχνες (αρχή της 3 ης εβδοµάδας) οι οποίες αποτελούνται από ένα κυτταροτροφοβλαστικό µίσχο και από ένα συγκυτιοτροφοβλαστικό περίβληµα κατά κύριο λόγο στον εµβρυϊκό πόλο. Στο στάδιο αυτό η τροφοβλάστη δηµιουργεί µία κοιλότητα (χοριακή κοιλότητα ή εξωεµβρυϊκό κοίλωµα) µέσα στην οποία «πλέει» το έµβρυο. Μεταξύ του εµβρύου και της τροφοβλάστης, υπάρχει µοναδική σύνδεση µέσω του συνδετικού µίσχου, ο οποίος αποτελείται από µεσοδερµατικά εµβρυϊκά κύτταρα, που εκπορεύονται από το σπλαγχνικό µεσόδερµα του λεκιθικού ασκού, δηµιουργώντας αργότερα στον οµφάλιο λώρο (εικόνα 4) [16]. Εικόνα 4: Διαδικασία εμβρυογένεσης [16]. Κατά τη διάρκεια της 3 ης εβδοµάδας, τα µεσοδερµικά εµβρυϊκά κύτταρα (αγγειοβλάστες) εισέρχονται στις πρωτογενείς λάχνες, οπότε αυτές µετασχηµατίζονται σε δευτερογενείς λάχνες. Ταυτόχρονα, η συγκυτιοτροφοβλάστη διατείνεται, οι κενοτοπιώδεις χώροι της πληµυρρίζουν µε µητρικό αίµαι και ονοµάζονται µεσολάχνιοι χώροι. Η πλήρωση των µεσολάχνιων χώρων µε αίµα στη φάση αυτή είναι παθητική, ενώ η µόνιµη αιµάτωση του πλακούντα γίνεται µε το 26

27 σχηµατισµό των ελικοειδών αρτηριών. Μέχρι το τέλος της 3 ης εβδοµάδας, οι αγγειοβλάστες διαφοροποιούνται σε ερυθροκύτταρα (αιµατικά νησίδια) και σε ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία ονοµάζονται τριχοειδή της τριτογενούς λάχνης, διαµέτρου 0,4 mm και µήκους 2-3 mm. Το επόµενο στάδιο στη διαδικασία της πλακουντοποίησης αφορά την επικοινωνία των ελικοειδών αρτηριδίων µε τους µεσολάχνιους χώρους και την εγκατάσταση της εµβρυο-µητρο-πλακουντιακής αιµατικής κυκλοφορίας, για την οποία σηµαντικό ρόλο παίζουν τα κύτταρα της διεισδυτικής τροφοβλάστης [17]. Τα κύτταρα αυτά µέσω πρωτεολυτικής δράσης, η οποία ευοδώνεται από τον ενεργοποιητή του ιστικού πλασµινογόνου (upa) και ρυθµίζεται από τον αναστολέα του ενεργοποιητή πλασµινογόνου τύπου 1 (ΡΑΙ-1), εισχωρούν βαθιά µέσα στο ενδοµήτριο και αντικαθιστούν το ενδοθήλιο που επενδύει τα ελικοειδή αρτηρίδια. Η διαδικασία αγγειακής αναδόµησης των ελικοειδών αρτηριδίων καλείται ψευδοαγγειογένεση, ενώ τα διεισδυτικά τροφοβλαστικά κύτταρα που επαλείφουν πλέον τα αγγεία διαφοροποιούνται από επιθηλιακά σε ενδοθηλιακά. Η µετατροπή των ελικοειδών αρτηριδίων σε αγγεία µεγάλης διαµέτρου και µικρών αντιστάσεων εξασφαλίζει επαρκή παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών, δηµιουργώντας ταυτόχρονα ιδανική οδό αποβολής των τοξικών µεταβολικών προϊόντων του αναπτυσσόµενου εµβρύου. Η διαδικασία της ψευδοαγγειογένεσης αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο για την ανάπτυξη του αιµοχοριακού πλακούντα του ανθρώπου, όπου το αίµα από την µητρική κυκλοφορία εισέρχεται κατ ευθείαν στην εµβρυϊκή (µεσολάχνιοι χώροι, αγγεία των λαχνών και του οµφαλίου λώρου) χωρίς να παρεµβάλλεται άλλο αγγειακό δίκτυο µε υψηλότερες αντιστάσεις, όπως γίνεται στο ενδοθηλιοχοριακό πλακούντα των αιλουροειδών και στον επιθηλιοχοριακό πλακούντα των µηρυκαστικών [18]. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PIGF), ο οποίος παράγεται από την εκκριτική τροφοβλάστη, µεσολαβούν στη ρύθµιση της ψευδοαγγειογένεσης. Ποικίλες παθολογικές καταστάσεις της κύησης και ο πρόωρος τοκετός φαίνεται ότι έχουν κοινό παθογενετικό υπόβαθρο και αποδίδονται σε αποδιοργάνωση της διαδικασίας ψευδοαγγειογένεσης. Το υποστηρικτικό σύστηµα των εξωεµβρυϊκών δοµών λαµβάνει την τελική του διαµόρφωση, εφόσον εξασφαλιστεί η επαρκής αιµατική παροχή [19]. Έτσι, στον εµβρυϊκό πόλο οι αναπτυσσόµενες λάχνες (λαχνωτό χόριο) µαζί µε τον υποκείµενο βασικό φθαρτό συναποτελούν τον 27

28 πλακούντα. Στον αντεµβρυϊκό πόλο οι λάχνες εκφυλίζονται και µέχρι τον 3ο µήνα η πλευρά αυτή του χορίου καθίσταται λεία (λείο χόριο). Το λείο χόριο συντήκεται µε τον αµνιακό υµένα επί τα εντός και µε τον θυλακοειδή φθαρτό επί τα εκτός, διαµορφώνοντας έτσι µια ενιαία µεµβράνη που καλύπτει το έµβρυο. Η µεµβράνη αυτή είναι σηµαντική, καθώς η ρήξη της σηµατοδοτεί την έναρξη του τοκετού. Μετά τη σύντηξη των µεµβρανών δηµιουργείται µια ενιαία κοιλότητα µέσα την οποία αναπτύσσεται το έµβρυο, η οποία ονοµάζεται αµνιακή κοιλότητα και είναι πλήρης αµνιακού υγρού. Το µόνο τµήµα του χορίου που παραµένει λειτουργικό είναι το λαχνωτό χόριο [20]. Ο µητροπλακουντιακός αιµατικός φραγµός, ενώ στην αρχή της 4 ης εβδοµάδας σχηµατίζεται από τη συγκυτιοτροφοβλάστη, την κυτταροτροφοβλάστη, τα µεσοδερµικά κύτταρα και το αγγειακό ενδοθήλιο, στις λειτουργικές λάχνες σταδιακά µεταπίπτει µέχρι τον 4 ο µήνα σε ηθµό, αποτελούµενο µόνο από συγκυτιοτροφοβλάστηκαι ενδοθήλιο. Ο σχηµατισµός αυτός έχει ιδιαίτερη σηµασία για την ανταλλαγή ουσιών µεταξύ της εµβρυϊκής και µητρικής κυκλοφορίας καθώς επίσης και για την εκτέλεση των λειτουργιών του πλακούντα. 4. ΟΡΙΣΜΟΙ Ακριβείς ορισµοί του πρόωρου τοκετού είναι απαραίτητοι για τη δυνατότητα σύγκρισης και ανάλυσης δεδοµένων διαφορετικών ερευνών. Η έννοια της προωρότητας περιλαµβάνει τη βιολογική ανωριµότητα στην εξωµήτριο ζωή [21]. Η ωρίµανση αυτή προϋποθέτει την απόκτηση πλήρους ανάπτυξης-µεγέθους. Το έµβρυο ωριµάζει στην µήτρα µέχρι τα οργανικά συστήµατα να µπορούν να υποστηρίξουν τη ζωή. Παρόλο που τα τελειόµηνα νεογνά έχουν βασικές ανάγκες, όπως τη θερµότητα, τη διατροφή, έχουν τη δυνατότητα να αναπνέουν, να κλαίνε όταν πεινούν, να θηλάζουν, να πέπτουν την τροφή και άλλες σύνθετες λειτουργίες, όπως η ανταλλαγή O2-CO2, η ρύθµιση της αρτηριακής πίεσης, ο µεταβολισµός της γλυκόζης και τη ρύθµιση του όγκου υγρών. Ο βαθµός ωριµότητας είναι ο βασικός παράγων νοσηρότητας και θνησιµότητας των πρόωρων νεογνών. Καθώς δεν υπάρχει άµεση µέτρηση του βαθµού ωρίµανσης, η εβδοµάδα κύησης χρησιµοποιείται ως η βασική ένδειξη. Η προωρότητα δεν ορίζεται ως µια πάθηση ή ένα σύνδροµο και δεν υπάρχει συγκεκριµένο αίτιο ή προδιαγεγραµµένες συνέπειες [22]. Επιπλέον, προηγούµενες 28

29 πρόωρες κυήσεις ή πρόσφατή πρόωρη ρήξη των υµένων µπορεί να είναι αποτέλεσµα συσσωρευµένων παραγόντων, όπως γενετικοί και περιβαλλοντικοί. Μερικά αίτια ξεκινούν ακόµα και πριν ή κατά τη διάρκεια της σύλληψης και της εµφύτευσης, ενώ λόγοι πρόωρου τερµατισµού µιας κύησης περιλαµβάνουν την προστασία της µητέρας ή/και του παιδιού από πλήθος παραγόντων κινδύνου. Συνεπώς, ο πρόωρος τοκετός είναι µια συχνή, σύνθετη κατάσταση η οποία προκαλείται από πολλαπλές επιδράσεις ανάµεσα στο µητρικό και το εµβρυϊκό γονιδίωµα, τις συνθήκες ενδοµητρίου ζωής, το σώµα της µητέρας και το περιβάλλον. Πρόωρο νεογνό θεωρείται εκείνο που γεννιέται πριν συμπληρωθούν 37 εβδομάδες κύησης (259 ημέρες) [23]. Η ηλικία κύησης μετριέται από την πρώτη ημέρα της τελευταίας φυσιολογικής εμμήνου ρύσεως μέχρι τον τοκετό και εκφράζεται σε συμπληρωμένες ημέρες ή συμπληρωμένες εβδομάδες. Η περιγεννητική περίοδος, στην Ελλάδα, αρχίζει από την 24η συμπληρωμένη εβδομάδα κύησης (154 ημέρες), όταν το κύημα έχει βάρος 500γρ. περίπου ή μήκος σώματος (κεφαλής πτέρνας) 25 εκ. Και τελειώνει την 7η ημέρα ζωής [24]. Το χαμηλότερο βιολογικά όριο επιβίωσης είναι σήμερα οι 24 συμπληρωμένες εβδομάδες, όσοι δε τοκετοί συμβαίνουν νωρίτερα χαρακτηρίζονται αποβολές. Βάρος γέννησης νεογνού ή εμβρύου είναι το βάρος που λαμβάνεται εντός της 1ης ώρας ζωής μετά τη γέννηση. Τα πρόωρα νεογνά, δηλαδή αυτά που γεννιούνται μετά από διάρκεια κύησης μικρότερης των 37 εβδομάδων ( ημερών), διακρίνονται σε πολύ πρόωρα, αυτά που γεννιούνται πριν συμπληρώσουν την 32η εβδομάδα κύησης ( ημέρες) και σε υπερβολικά πρόωρα, αυτά που δεν έχουν συμπληρώσει την 28η εβδομάδα κύησης ( ημέρες) [25]. Τα νεογνά, ως προς το βάρος γέννησης διακρίνονται σε (πίνακας 1): Μικρού βάρους γέννησης (έως και 2499 γρ.). Πολύ μικρού βάρους γέννησης (έως και 1499 γρ.). Υπερβολικά μικρού βάρους γέννησης (μέχρι 999 γρ.). 29

30 Πίνακας 1: Ταξινόμηση πρόωρων νεογνών [25] Κατηγορία Βάρος (γρ) Μικρό βάρος γέννησης (Low Birth <2500 Weight LBW) Πολύ μικρό βάρος γέννησης ( Very Low <1500 Birth Weight VLBW) Πάρα πολύ μικρό βάρος γέννησης (Very <1000 Very or Extremely Low Birth Weight VVLBW or ELBW) <1000 Υπερβολικά μικρό βάρος γέννησης <750 (Incredibly Low Birth Weight ILBW Γέννηση ζώντος νεογνού είναι η πλήρης εκβολή από την μητέρα του προϊόντος σύλληψης ανεξάρτητα από τη διάρκει της κύησης, το οποίο μετά τον αποχωρισμό του αναπνέει ή δείχνει οιοδήποτε στοιχείο ζωής, όπως καρδιακούς παλμούς, σφυγμούς στον ομφάλιο λώρο ή σαφείς κινήσεις των γραμμωτών μυών, ανεξάρτητα αν έχει κοπεί ο ομφάλιος λώρος ή όχι, ή αν ο πλακούντας είναι ακόμα προσκολλημένος. 5. ΗΛΙΚΙΑ ΚΥΗΣΗΣ Κάθε μελέτη που αναφέρεται στα αίτια, τους μηχανισμούς και τα μέτρα πρόληψης του πρόωρου τοκετού στηρίζεται στην επακριβή εκτίμηση της ηλικίας κύησης [26]. Σε πολλές κυήσεις, η ηλικία κύησης είναι επακριβώς γνωστή γιατί ο χρόνος σύλληψης είναι γνωστός (π.χ. εξωσωματική γονιμοποίηση, τεχνητη σπερματέγχυση και πρόκληση ωοθυλακιορηξίας). Όταν όμως η σύλληψη δεν είναι 30

31 γνωστή, για τον καθορισμό της ηλικίας κύησης χρησιμοποιείται η ημερομηνία έναρξης της τελευταίας φυσιολογικής εμμήνου ρύσεως, προσθέτοντας παραδοσιακά δύο εβδομάδες από την έναρξη αυτής ως τη σύλληψη [27]. Η πληροφορία της ημερομηνίας της τελευταίας εμμήνου ρύσεως είναι πιθανό να μας δίνει την καλύτερη εκτίμηση της ηλικίας κύησης για την πλειονότητα των εγκύων γυναικών [28]. Η μέθοδος θεωρείται αξιόπιστη εφόσον οι γυναίκες είναι βέβαιες για την ακριβή ημερομηνία (~ 3 ημέρες), η διάρκεια ροής ήταν φυσιολογική και ο κύκλος τους δεν ήταν μεγαλύτερος από 35 ημέρες. Για τις ανακρίβειες του καθορισμού της ηλικίας κύησης, όταν η σύλληψη δεν είναι επακριβώς γνωστή, ευθύνονται οι σημαντικές ατομικές διαφορές μεταξύ τελευταίας εμμήνου ρύσεως κα σύλληψης (7 25 ημέρες), η χρήση αντισυλλητικών δισκίων, οι μη αναγνωρισμένες πρώιμες αυτόματες αποβολές, οι μη σταθεροί κύκλοι, οι αιμορραγίες στην αρχή της κύησης και τα σφάλματα αναφοράς των γυναικών, που συνήθως είναι πιο συχνά στις γυναίκες χαμηλότερου κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου [29]. Ο ορισμός του WHO δεν είναι εφαρμόσιμος στο 10% περίπου των κυήσεων, εάν η τελευταία έμμηνος ρύση δεν είναι γνωστή ή είναι αβέβαιη [30]. Σε αυτές πρέπει να εκτιμηθεί η ηλικία κύησης να εκτιμηθεί από επιπλέον παραμέτρους, όπως τη θετικοποίησηη του τεστ κύησης, τις μετρήσεις του ύψους του πυθμένα της μήτρας, την αρχική ανεύρεση εμβρυϊκών καρδιακών παλμών και τον υπέρηχο. Μετά τη γέννηση, οι μετρήσεις της ηλικίας κύησης γίνονται με βάση τη φυσική και νευρολογική ωριμότητα του νεογνού (Ballard new Ballard score). Προγενέστερες μελέτες συσχετίζουν καλά τη νεογνική ωριμότητα με την ηλικία κύησης, ενώ μεταγενέστερες δείχνουν ότι οι εκτιμήσεις αυτές υπερεκτιμούν την ηλικία κύησης στα πρόωρα κατά 2 4 εβδομάδες και την υποεκτιμούν στα υπερώριμα νεογνά, αν και η νέα μορφή εκτίμησης του new Ballard score αναφέρεται σαν πιο ακριβής δείκτης. Εν τούτοις όμως υπερεκτιμά τα πολύ μικρά πρόωρα κατά 1 2 εβδομάδες. Αξίζει να ληφθεί υπόψη ότι η νευρολογική εκτίμηση ενός νεογνού που είναι ασθενές και διασωληνωμένο είναι δύσκολη και αναξιόπιστη, ενώ χρησιμοποιώντας μόνο τα φυσικά χαρακτηριστικά οδηγούμαστε σε μεγαλύτερες ανακρίβειες [31]. Ο βαθμός της ωριμότητας για δεδομένη ηλικία κύησης και βάρος γέννησης ποκίλλει κατά άτομο και φυλή και επιβραδυνεται ή επιταχύνεται από παθολογικές καταστάσεις. Η επιτάχυνση της εμβρυϊκης ωριμότητας συνήθως μειώνει τη 31

32 περιγεννητική θνησιμότητα και νοσηρότητα, ενώ η καθυστέρηση έχει μεγαλύτερους κινδύνους επιπλοκών (π.χ. νεογνά διαβητικών μητέρων). Επομένως, η μετά τη γέννηση εκτίμηση είναι λιγότερο ακριβής ιδιαίτερα όταν πρόκειται για νεογνά βαριά άρρωστα, πολύ πρόωρα, υπερώριμα, με ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, νεογνά πολυδύμων κυήσεων ή νεογνά διαβητικών μητέρων. Οι παθολογοανατόμοι για να εκτιμήσουν την ηλικία κύησης εμβρύων και νεογνών, συνεχίζουν να χρησιμοποιούν ανθρωπομετρικές μετρήσεις, βασισμένες στις μετρήσεις μήκους σώματος, περιμέτρου κεφαλής, μήκους πέλματος και βάρους γέννησης [32]. Είναι απλούστερες και πιο αντικειμενικές από τις άλλες μετά τη γέννηση μεθόδους, αλλά επιπλέον και πιο ακριβείς για τα νεογνά κάτω των 28 εβδομάδων. Κατά τα τελευταία χρόνια, η μέτρηση της ηλικίας κύησης με υπερήχους (μέτρηση της αμφιβρεγματικής διαμέτρου BPD μέχρι το 2ο τρίμηνο, όχι όμως μετά την 20ή εβδομάδα) έχει σε πολλά κέντρα γίνει ο αποδεκτός τρόπος εκτίμησης της εμβρυϊκής ηλικίας και αποτελεί τη «χρυσή μέθοδο», ενώ σε άλλα χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση όταν η ημερομηνία της τελευταίας εμμήνου ρύσεως δεν είναι αξιόπιστη. Σε αναπτυσσόμενες χώρες όπου τα μηχανήματα υπερήχων δεν υπάρχουν, η μέθοδος εκτίμησης της ηλικίας κύησης με βάση την τελευταία έμμηνο ρύση είναι ο μόνος τρόπος εκτίμησης. Η φιλοσοφία της χρήσης των υπερήχων με βάση την αμφιβρεγματική διάμετρο στηρίζεται στην υπόθεση ότι σ αυτό το πρώιμο διάστημα της κύησης όλα τα κεφάλια των εμβρύων ή άλλα εμβρυϊκά ή μητρικά χαρακτηριστικά έχουν την ίδια ανάπτυξη. Η υπόθεση αυτή δεν είναι πλήρως σωστή καθώς υπάρχουν ποικίλες μεταβολές της BPD με δοθείσες βιολογικές μεταβολές. Η μέθοδος όμως επαναπροσδιορισμού της ηλικίας κύησης στο μέσον του 2 ου τριμήνου δημιουργεί έναν περιορισμό της βιολογικής ποικιλίας. Η μέτρηση του κεφαλοουριαίου μήκους του εμβρύου με υπερήχους, πριν τη 12 η εβδομάδα της κύησης, εκτιμά την ηλικία κύησης με ακρίβεια 4 7 ημερών. Μετά τη 12 η εβδομάδα, αυξάνουν οι ατομικές διαφορές της ανάπτυξης στα διάφορα χαρακτηριστικά (π.χ. αμφιβρεγματική διάμετρος, μήκος μηριαίου, διάμετρος θώρακα), που χρησιμοποιούνται στον υπολογισμό και έτσι μειώνεται η ακρίβειά τους. Επιπλέον, πέραν των εβδομάδων η χρήση της εμβρυϊκής ανάπτυξης προς τον καθορισμό της ηλικίας 32

33 κύησης επηρεάζεται από παθολογικές καταστάσεις που οδηγούν είτε στην ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, είτε σε μεγάλου μεγέθους έμβρυα [33]. Αν και μπορεί να υπάρξει συμφωνία εάν η ωριμότητα είναι πιο σημαντικός δείκτης του πρόωρου από τη χρονολογική ηλικία, δεν υπαρχει ομοφωνία στη χρήση της νεογνικής ωριμότητας για τους πιστοποιούμενους πρόωρους τοκετούς. Το βάρος γέννησης σε αντίθεση είναι εύκολο να μετρηθεί και προσφέρεται σε όλους τους τοκετούς. Η χρήση του χαμηλού βάρους γέννησης σαν δείκτης προωρότητας βοηθάει στο διαχωρισμό μεταξύ λιποβαρών και κανονικού βάρους προώρων. Φυσικά υπάρχουν φυλετικές, εθνικές διαφορές και διαφορές φύλου και βάρους κατά τη γέννηση. Είναι σημαντικό να καθορίσουμε την ηλικία κύησης και την ωριμότητα ενός νεογνού. Στην πλειονότητα των προώρων που παρουσιάζουν επιπλοκές, η αντιμετώπισή τους είναι συμπτωματική, ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης. Τα νεογνά υπολειπόμενης ανάπτυξης θα πρέπει να αναγνωρίζονται κατλα τη γέννηση και να παρακολουθούνται κατάλληλα. Στην τρέχουσα φροντίδα υγείας, ο καθορισμός της ωριμότητας ή της ηλικίας κύησης έχει σημασία πρωτίστως για τα νεογνά που είναι στα όρια του υψηλού κινδύνου, π.χ. νεογνά στα χαμηλότερα όρια βιωσιμότητας και στα ανώτερα όρια προωρότητας και υπερωριμότητας. 6. ΕΙΔΗ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ Ο πρόωρος τοκετός προκαλεί σοβαρές νεογνικές επιπλοκές, οι σπουδαιότερες από τις οποίες είναι το σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας, η ενδοκοιλιακή εγκεφαλική αιμορραγία, η σηψαιμία και η νεκρωτική εντεροκολίτιδα οδηγώντας σε αρκετές περιπτώσεις τα νεογνά στο θάνατο. Η συχνότητα εκδήλωσής τους εξαρτάται από την ηλικία κύησης στην οποία πραγματοποιείται ο τοκετός και από το βάρος γέννησης. Τα τελευταία χρόνια η επιβίωση των πρόωρων νεογνών έχει σημαντικά βελτιωθεί και αυτό οφείλεται στην ύπαρξη καλύτερης περιγεννητικής φροντίδας δίνοντας έμφαση στη βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης των πρόωρων νεογνών αλλά και στην καλή υγεία τους. Το ποσοστό των υγιών παιδιών μειώνεται όσο μικρότερη είναι η εβδομάδα κύησης στην οποία πραγματοποιείται ο πρόωρος τοκετός. Για παράδειγμα, την 24η εβδομάδα το ποσοστό είναι 6%, ενώ την 25η και την 26η εβδομάδα το ποσοστό φθάνει το 45% και το 50%, αντίστοιχα [34]. 33

34 Τα πιθανά αίτια πρόκλησης του πρόωρου τοκετού προέρχονται από τη μητέρα, το έμβρυο, τον πλακούντα, το αμνιακό υγρό και τη μήτρα, ενώ υπάρχουν ακόμη κάποια ιατρογενή και άγνωστα αίτια. Έτσι, ο πρόωρος τοκετός χαρακτηρίζεται ως μία πολυπαραγοντική κατάσταση που διακρίνεται σε: α) προκλητό πρόωρο τοκετό, β) σε πρόωρο τοκετό μετά από πρόωρη ρήξη των υμένων και γ) σε αυτόματο πρόωρο τοκετό. 6.1 Προκλητός Πρόωρος Τοκετός Ο προκλητός πρόωρος τοκετός εκδηλώνεται σε κυήσεις που επιπλέκονται με διάφορες παθολογικές καταστάσεις ή μαιευτικές επιπλοκές, όπως η υπερτασιή νόσος της κύησης, ο σακχαρώδης διαβήτης, η ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη, η ενδομήτρια υποξία, ο προδρομικός πλακούντας, η πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα και ο ενδομήτριος θάνατος [35]. 6.2 Πρόωρος Τοκετός μετά από πρόωρη ρήξη των υμένων Αυτόματη ρήξη των υμένων, δηλαδή του αμνιακού σάκου, μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε στιγμή στη διάρκει της κύησης. Η πρόωρη ρήξη υμένων είναι σοβαρή κατάσταση στην εγκυμοσύνη και μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρο τοκετό ή σε ενδομήτρια φλεγμονή. Το αμνιακό υγρό είανι δυνατόν να διαφεύγει συνεχώς από τον κόλπο ή να εμφανίζεται σταγονοειδώς ή, ακόμα, μπορεί η ροή του να είναι διακοπτόμενη. Παράγοντες που προκαλούν την πρόωρη ρήξη των υμένων θεωρούνται οι φλεγμονές του κόλπου και του τραχήλου, αβάσιμη δε είναι η άποψη ότι η κίνηση και η εργασία μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρο τοκετό. Εξαιρετική σημασία έχει η εβδομάδα της κύησης, κατά την οποία θα γίνει ρήξη θυλακίου. Όσο πιο προχωρημένη είναι η εγκυμοσύνη, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος για εμφάνιση ανωριμότητα των πνευμόνων του νεογνού. Η πρόωρη ρήξη των υμένων κάτω των 32 εβδομάδων ευθύνεται για σημαντικό ποσοστό περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας, καθώς και για μητρικές επιπλοκές, όπως η μετά τον τοκετό ενδομητρίτιδα. Αυτό συμβαίνει σε 2-4% των κυήσεων και ευθύνεται για το 30 40% όλων των πρόωρων τοκετών. Προκειμένου να διερευνηθούν οι συνθήκες που διαμορφώνονται μετά τη ρήξη των υμένων, να εκτιμηθεί το βάρος του εμβρύου και να ληφθούν αποφάσεις για τον τερματισμό ή τη συνέχιση της κύησης, εφαρμόζεται η χρήση της υπερηχογραφίας [36]. 34

35 6.3 Αυτόματος Πρόωρος Τοκετός Οι ισχυρότεροι παράγοντες κινδύνου που σηματοδοτούν την έναρξη ενός πρόωρου τοκετού είναι: α) η παρουσία της εμβρυϊκής φιμπρονεκτίνης στις κολποτραχηλικές εκκρίσεις, β) το μικρό μήκος του τραχήλου (<25mm) και γ) το ιστορικό προηγούμενου πρόωρου τοκετού. 7. ΑΙΤΙΕΣ ΠΡΟΩΡΟΥ ΤΟΚΕΤΟΥ Την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές έχουν επιχειρήσει να διαχωρίσουν την επιδημιολογία του πρόωρου τοκετού από εκείνη των μικρού βάρους γέννησης και να μελετήσουν τις κατηγορίες του. Έχουν αναφερθεί σε μια μακρά λίστα παραγόντων κινδύνου (π.χ. δημογραφικών χαρακτηριστικών, μαιευτικού ιστορικού, ψυχοκοινωνικών παραγόντων, συμπεριφοράς, κολπικών λοιμώξεων, πρόσληψης ιχνοστοιχείων, αναιμίας, βιολογικών αναλύσεων, μητροπλακουντιακής εμβρυϊκής παθολογίας κ,ά.), αλλά δεν είναι απαραίτητο οι παράγοντες αυτοί να συνδέονται με την αιτιολογία. Ηλικία της μητέρας Οι έφηβες και οι άνω των 35 ετών γυναίκες, έχουν αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό [37]. Δεν είναι γνωστό αν η χρονολογική ηλικία είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας της διάρκειας κύησης ή εάν οι αυξημένοι κίνδυνοι αντανακλούν χαρακτηριστικά που έχει η μεγάλη ηλικία της μητέρα. Οι έφηβες έγκυες συχνά δεν έχουν προγεννητική φροντίφα, ιδίως της μαύρης φυλής και οι χαμηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης. Δόθηκε μεγάλη σημασία στον πρόωρο τοκετό των γυναικών άνω των 35 ετών λόγω του ολοένα αυξανόμενου πληθυσμού εγκύων με πρώτη εγκυμοσύνη σε μεγάλη ηλικία, άνω των 30 ετών [38]. Εν τούτοις υπάρχουν απόψεις περί του μη αυξημένου κινδύνου στις ηλικίες άνω των 30, συγκρινόμενες με τις γυναίκες ετών. Ο σχετικός κίνδυνος για πρόωρο τοκετό στις γυναίκες άνω των 35 ετών μειώθηκε από 1,7 το 1976, σε 1 το 1981, παράλληλα με τη βελτίωση της περιγεννητικής φροντίδας και την αύξηση των εργαζόμενων γυναικών σε μεγαλύτερη ηλικία [39]. Οι έφηβες λευκές γυναίκες γεννούν παιδιά που είναι ελαφρύτερα κατά 149 γρ., ενώ οι μαύρες κατά 99 γρ., σε σχέση με εκείνα των μητέρων ηλικίας ετών. Μητέρες 35 ετών και άνω γεννούν παιδιά που είναι 50 γρ. Βαρύτερα από τα παιδιά γυναικών ετών. 35

36 Η νεογνική θνησιμότητα επίσης, είναι ελαφρά μεγαλύτερη στις νεαρότερες και τις μεγαλύτερες γυναίκες. Οι διαφορές αυτές δεν λαμβάνουν υπόψη άλλους παράγοντες χαμηλού βάρους γέννησης όπως: τόκο, μόρφωση, πρώιμη περιγεννητική φροντίδα, βάρος προ της κύησης, πρόσληψη βάρους, κάπνισμα, κ.ά. Όταν όμως με κατάλληλη μεθοδολογία ληφθούν υπόψη οι παράγοντες αυτοί, οι διαφορές στο βάρος και τη θνησιμότητα δεν είναι πια σημαντικές. Τα ευρήματα συνηγορούν ότι η επίπτωση του χαμηλού βάρους σε σχέση με την ηλικία της μητέρας είναι αντιμετωπίσημα με την εκπαίδευση, τον κατάλληλο οικογενειακό προγραμματισμό και την προγεννητική φροντίδα [40]. Φυλή Εθνικότητα Η φυλή πολλές φορές χρησιμοποιείται ως δείκτης της κοινωνικής τάξης, αν και υπα ρχουν διάφορα μειονεκτήματα σε αυτό. Τα μέλη της ίδιας φυλής μπορεί να έχουν διαφορετική συχνότητα προώρων σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές, ενώ υπάρχει μεγάλη ετερογένεια εντός της ίδιας φυλετικής ομάδας. Οι διαφορές παραμένουν ακόμα και μετά τον έλεγχο για την κοινωνική τάξη. Οι μαύρες γυναίκες έχουν μεγαλύτερη συχνότητα πρόωρων νεογνών από τις λευκές. Ο σχετικός κίνδυνος προωρότητας μαύρων λευκών ήταν μεγαλύτερος για τις γυναίκες με υψηλότερα επίπεδα εκπαίδευσης, συγκρινόμενος με αυτόν των γυναικών με μόρφωση κατώτερη του λυκείου. Η συχνότητα προώρων παρέμενε σταθερή από το 1981 εώς το 1995, ενώ ο αυξημένος κίνδυνος προωρότητας για τους μαύρους σε σχέση με τους λευκούς μειώθηκε. Το 2010 ο σχετικός κίνδυνος μαύρων λευκών γυναικών με κολεγιακή μόρφωση ήταν 1,95, ενώ ήταν 1,74 για εκείνες με μόρφωση κατώτερης του λυκείου. Η δημιουργία ομάδας χαμηλού κινδύνου από γυναίκες ετών που είχαν 2ο ή 3ο τοκετό με μόρφωση ανώτερη του λυκείου και έγγαμες, δεν άλλαξαν τον αυξημλενο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό στις μαύρες γυναίκες [41]. Η φυλετική διαφορά δεν έχει μειωθεί με την πάροδο του χρόνου. Η φυλή της μητέρας είναι ισχυρότερος δείκτης προωρότητας, από την φυλή του πατέρα, αν και η φυλή του πατέρα είναι επίσης σημαντική. Η πιθανότητα του να είναι η φυλετική διαφορά γενετικά καθορισμένη, στηρίζεται σε δεδομένα που δείχνουν διαφορετικές κατανομές ηλικίας κύησης στο μαύρο και το λευκό πληθυσμό. Οι κατανομές της ηλικίας κύησης για μαύρες και μη γυναίκες, εμφανίζονται να αποκλίνουν κατά μία εβδομάδα, με αποτέλεσμα τη μέση ηλικία κύησης, τις 39 εβδομάδες για τις μαύρες 36

37 και τις 40 εβδομάδες για τις λευκές. Έτσι, επιβεβαιώνεται η υπόθεση της εγγενούς βραχύτερης διάρκειας κύησης για τις μαύρες παρά για τις λευκές. Επίσης, παρατηρίται μειωμένη νεογνική θνησιμότητα στις μαύρες παρά στις λευκές πριν τις 37 εβδομάδες, αλλά υψηλότερη από τις 37 και μετά. Αν και η υψηλότερη συχνότητα προώρων μεταξύ των μαύρων μπορεί να αντανακλά σε κάποιο βαθμό τη γρηγορότερη ή πρώιμη ωρίμανση των μαύρων εμβρύων, το γεγονός αυτό δεν μπορεί να εξηγήσει από μόνο του τη μεγάλη φυλετική διαφορά. Αυτή η διαφορά φαίνεται να προέρχεται και από διαφορές σε οικονομικούς, ψυχολογικούς, κοινωνικούς, περιβαλλοντικούς και ιατρικούς παράγοντες που σαν συγχυτικοί παράγοντες δεν μπορούν εύκολα να ελεγχθούν σε μία επιδημιολογική μελέτη. Οικογενειακή κατάσταση Οι ανύπαντρες μητέρες ως προς τις παντρεμένες έχουν διπλάσιο κίνδυνο για μέτριο ή και πολύ πρόωρο τοκετό, ενώ η διαφορά για τα ελαφρώς πρόωρα περιορίζεται σημαντικά. Η συχνότητα των μέτρια πρόωρων τοκετών το 2001 για τις ανύπαντρες μητέρες ήταν 11,8% και 6,2% για τις παντρεμένες, ενώ το 2014 ήταν 10,7% και 7,1%, αντίστοιχα. Οι ανύπαντρες μητέρες έχουν συνήθως μεγαλύτερη συχνότητα πρόωρου τοκετού από τις παντρεμένες ακόμη και μετά τον έλεγχο για την συγχυτική επίδραση στη σχέση αυτή άλλων παραγόντων όπως ηλικία, φυλή, εθνικότητα και κοινωνικοοικονομική κατάσταση. Επίσης, οι ανύπαντρες μητέρες που ζουν μαζί με τον πατέρα του παιδιού τους, έχουν αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό, που είναι μεταξύ εκείνου των παντρεμένων και των ανύπαντρων γυναικών που ζουν μόνες. Έτσι και η απλή συγκατοίκηση προσφέρει μερική προστασία στον πρόωρο τοκετό [42]. Κοινωνικοοικονομική κατάσταση Το επίπεδό της εκτιμάται με την εκπαίδευση, την απασχόληση ή το οικογενειακό εισόδημα. Οι παράγοντες αυτοί πιστεύεται ότι έχουν κάποια έμμεση επίδραση και στο βάρος γέννησης. Πολλοί ερευνητές έχουν διαπιστώσει αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό στις γυναίκες χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου [43]. Η απασχόληση του πατέρα δε φαίνεται να συμβάλει στην πρόκληση πρόωρου τοκετού. Η κοινωνικοοικονομική κατάσταση είναι στενά συνδεδεμένη με άλλους φυλετικούς, δημογραφικούς, περιβαλλοντικούς και ιατρικούς παράγοντες που μπορεί να επηρεάζουν την έκβαση της κύησης και δεν μπορούν εύκολα να ελεχθούν στις 37

38 επιδημιολογικές μελέτες. Επομένως, η κοινωνικοοικονομική κατάσταση δεν αποτελεί ανεξάρτητο καθοριστικό παράγοντα πρόωρου τοκετού. Η εκπαίδευση της μητέρας παραμένει για πολλούς ερευνητές ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για πρόωρο τοκετό, ενώ άλλοι δεν το υποστηρίζουν. Μητέρες με χαμηλό μορφωτικό επίπεδο είναι πιο πιθανό να γεννήσουν νεογνά χαμηλού βάρους γέννησης και λιγότερο πιθανό να γεννήσουν μεγαλόσωμα νεογνά. Το μέσο βάρος γέννησης αυξάνει με τη μεγαλύτερη εκπαιδευση της μητέρας. Λευκές μητέρες με 12ετή εκπαίδευση, είχαν κατά μέσο όρο βαρύτερα νεογνά κατά 82 γρ. από τις μητέρες που είχαν λιγότερη εκπαίδευση, ενώ η αντίστοιχη διαφορά για νεογνά γεννημένα από μαύρες γυναίκες ήταν 66 γρ. Μητέρες με εκπαίδευση πέραν των 12 ετών, είχαν ακόμη βαρύτερα νεογνά. Έχει δειχθεί ότι ο κίνδυνος να γεννηθεί ένα πολύ μικρού βάρους γέννησης νεογνό, ποικίλλει ανάλογα με το εκπαιδευτικό επίπεδο μεταξύ λευκών, αλλά όχι και μεταξύ των μαύρων κατ άλλους. Νεογνά γεννημένα από μητέρες με όχι υψηλή μόρφωση έχουν λιγότερες πιθανότητες να επιβιώσουν. Οι μητέρες με χαμηλή μόρφωση έχουν χαρακτηριστικά που ενοχοποιούνται για τη γέννηση νεογνών με χαμηλό βάρος γέννησης. Είναι πιθανότερο να είναι νέες, να έχουν λιγότερη προγεννητική φροντίδα, να καπνίζουν κατά τη διάρκεια της κύησης και να μην λαμβάνουν επαρκές βάρος. Επίσης, γυναίκες με φτωχό διαιτολόγιο μπορεί να έχουν δυσκολότερη πρόσβαση στον τόπο της ιατρικής φροντίδας, που μπορεί να ανιχνεύσει τους κινδύνους για πρόωρο τοκετό, ενώ λοιμώξει του γεννητικού σωλήνα πριν την 30η εβδομάδα της κύησης συμναίνουν πιο συχνά στις χαμηλότερου εισοδήματος τάξεις και στις άγαμες μητέρες. Εξάλλου, γυναίκες που ανήκουν σε χαμηλότερες κοινωνικές τάξεις έχουν υψηλότερα επίπεδα στρες με αυξημένες τιμές κατεχολαμινών που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη σύσπαση της μήτρας. Η καλύτερη εκπαίδευση της μητέρας θα μπορούσε να βελτιώσει τη διατροφή της, να μειώσει το κάπνισμα κατά την κύηση αλλά να μειώει και άλλους επιβλαβείς παράγοντες. Μαιευτικό ιστορικό Τόκος Καθορίζεται ως ο αριθμός των προηγούμενων γεννήσεων και δεν φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στο γεγονός του πρόωρου τοκετού. Άλλοι μελετητές έχουν 38

39 βρει αύξηση και άλλοι ελάττωση του κινδύνου για πρόωρο τοκετό αυξανομένων των τόκων, ενώ ορισμένοι δεν έχουν βρει κανένα τύπο επίδρασης. Είναι γενικά αποδεκτό ότι τα πρωτότοκα παιδιά ζυγίζουν κατά μέσο όρο λιγότερο από τα επόμενα σε κάθε ηλικία κύησης. Ο μηχανισμός για την εξήγηση αυτού του φαινομένου δεν είναι γνωστός. Ένας μηχανισμός μπορεί να είναι ότι η εμβρυϊκή ανάπτυξη είναι πιο πιθανό να εμφανίζεται περιορισμένη στην πρωτοτόκο γυναίκα, οφειλόμενη στη σχετικά δυνατότερη από μυϊκής ισχύος μήτρα, συγκρινόμενη με της πολυτόκου [44]. Μεσοδιαστήματα κυήσεων Αναφέρεται αυξημένος κίνδυνος για πρόωρο τοκετό σε σχέση με το μικρό μεσοδιάστημα, αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά. Κατά συνέπεια δεν είναι εμφανές αν υπάρχει οποιαδήποτε σχέση του βραχέος μεσοδιαστήματος μεταξύ των τοκετών και την προωρότητα. Προηγούμενοι πρόωροι τοκετοί Το προηγούμενο ιστορικό χαμηλού βάρους γέννησης ή πρόωρου τοκετού είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες για επόμενο πρόωρο τοκετό. Η βιβλιογραφία υποστηρίζει ότι ο σχετικός κίνδυνος με ένα ιστορικό πρόωρου τοκετού ανέρχεται σε 34, ενώ είναι ακόμη μεγαλύτερος για τον τρότο τοκετό, αν και οι δύο προηγούμενοι ήταν πρόωροι. Φυλετικές διαφορές έχουν παρατηρηθεί στη σχέση πρώτου και δεύτερου πρόωρου τοκετού, ενώ προηγούμενο ιστορικό πρόωρου τοκετού είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για πρόωρη ρήξη μεμβρανών. Προηγούμενα θνησιγενή έμβρυα ή νεογνικοί θάνατοι Ένα προηγούμενο θνησιγενές ή νεογνικός θάνατος έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό. Όμως δεν έχει ελεγχθεί η επίδραση προηγούμενου ιστορικού χαμηλού βάρους γέννησης ή πρόωρου τοκετού. Αυτές οι συσχετίσεις πιθανώς να αντανακλούν την αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα μεταξύ των πρόωρων τοκετών. Προηγούμενες αυτόματες αποβολές Αν και αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι οι προηγούμενες αυτόματες αποβολές αυξάνουν τον κίνδυνο για πρόωρο τοκετό, ο κίνδυνος εξ αυτών φαίνεται να είναι πολύ μικρότερος από εκείνον του προηγούμενου πρόωρου τοκετού. Ο κίνδυνος εξαρτάται από τον αρθμό, το χρόνο και την ηλικία κύησης των προηγούμενων αποβολών. Ο κίνδυνος δεν φαίνεται να αυξάνει ως τις δύο ή περισσότερες αυτόματες αποβολές. 39

40 Προηγούμενες προκλητές εκτρώσεις Έχει ενοχοποιηθεί η διαστολή του τραχήλου κατά την προκλητή αποβολή καθώς και η χρήση διαστολέων και ξέστρων για να αφαιρεθούν οι κατακρατημένοι ιστοί μετά από μία αυτόματη αποβολή, στην πρόκληση ανεπάρκειας του τραχήλου και προδιάθεσης της γυναίκας για πρόωρο τοκετό στις επόμενες κυήσεις. Προηγούμενη υπογονιμότητα Οι γυναίκες με εξωσωματική γονιμοποίηση, σε απλές κυήσεις αποκτούν πρόωρα νεογνά σε ποσοστό 10 20%. Όμως δεν είναι εμφανλες εάν οι αυξημένες συχνότητες προώρων οφείλονται στις ενέργειες παρεμβάσεις για την υπογονιμότητα, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης γοναδοτροπινών ή στο υποκείμενο πρόβλημα στειρότητας. Ψυχοκοινωνικοί Παράγοντες Στρες Το στρες ορίζεται ως απαιτήσεις, οι οποίες υπερβαίνουν την προσαρµοστική ικανότητα ενός οργανισµού και οι οποίες προκαλούν ψυχολογικές και βιολογικές αλλαγές [45]. Ο ορισµός αυτός περιλαµβάνει τις αξιώσεις και τις απαντήσεις σε πολλαπλά επίπεδα ανάλυσης (γνωστικό, συναισθηµατικό, ανοσολογικό, ενδοκρινικό, καρδιοαγγειακό κα). Παρόλο που οι µελέτες για το στρες και τον πρόωρο τοκετό δεν είναι καταληκτικές, πολλοί έχουν εστιάσει είτε στους στρεσογόνους παράγοντες, είτε στους διαµεσολαβητές αυτών (ΑΠ, κυτταροκίνες, αντιστάσεις µητριαίων αγγείων, κορτιζόλη κα) είτε στα αποτελέσµατά τους (προγεννητικό στρες, θερµοκρασία νεογνού, παιδική ηλικία κα). Συνολικά, έχει γίνει αποδεκτό ότι παθογενετικοί µηχανισµοί συνδέουν την έκθεση στο εµβρυϊκό ή µητρικό άγχος µέσω βιολογικών παραγόντων και τον πρόωρο τοκετό, το χαµηλό βάρος γέννησης και την περαιτέρω αναπτυξιακή δυνατότητα του παιδιού. Δύο πρόσφατες προοπτικές έρευνες ξεχωρίζουν λόγω του µεγάλου πληθυσµού τους. Σε δείγµα Δανών, οι Hedegard και συν. απέδειξαν ότι η εµπειρία ενός ή παραπάνω στρεσογόνων γεγονότων κατά τη 16 η -30 η ε.κ. συνδέεται µε αυξηµένη επίπτωση πρόωρου τοκετό. Ίδιο αποτέλεσµα αναδείχθηκε και σε αµερικανική µελέτη του Cooper και συν. µε εγκύους γυναίκες. Γεγονότα της ζωής Τα γεγονότα αυτά ορίζονται ως προσωπικές εµπειρίες, όπως το διαζύγιο, ένας θάνατος στην οικογένεια, µια ασθένεια, ένας τραυµατισµός ή µια απόλυση από την 40

41 εργασία. Έχει συνδεθεί ένα τέτοιο συµβάν µε αύξηση του κινδύνου για πρόωρο τοκετό, ενώ δεν αποδείχθηκε σχέση µε την υπολειπόµενη ενδοµήτριο ανάπτυξη (IUGR) [46]. Χρόνια ή καταστροφική έκθεση στο στρες Αυτή η κατηγορία αποτελείται από µη αντιστρεπτούς παράγοντες άγχους, όπως η φυλάκιση, η απορία, η ανεργία αλλά και από έντονα γεγονότα όπως µια τροµοκρατική επίθεση, ένας σεισµός κα. Σε µια µελέτη σχετικά µε την επίθεση της 11η Σεπτεµβρίου 2001 που περιελάµβανε 300 µη καπνίστριες γυναίκες της Νέας Υόρκης, αποδείχθηκε ότι σε αυτές που βρίσκονταν στο πρώτο τρίµηνο της κύησης και σε αυτές που εργάζονταν σε απόσταση µικρότερη από δύο µίλια από τους Δίδυµους Πύργους παρατηρήθηκαν σηµαντικά µικρότερης διάρκειας κυήσεις από το αναµενόµενο. Το ίδιο συνέβη και στην µελέτη του Stein και συν (2000) σε 237 άστεγες, όπου συνδέθηκε η διάρκεια της αδυναµίας εύρεσης κατοικίας µε την επίπτωση της προωρότητας, αλλά και το χαµηλό βάρος γέννησης. Συνολικά, όσο αργότερα κατά την εγκυµοσύνη επισυµβεί το γεγονός, τόσο µεγαλύτερη κύηση µπορεί να επιτευχθεί. Συναισθηµατικές καταστάσεις Ανησυχία Πλήθος µελετών κατά τη διάρκεια της τελευταίας εικοσαετίας έχουν τεκµηριώσει ότι η ύπαρξη αντιλαµβανόµενης ανησυχίας είτε για γενικά αίτια είτε λόγω της ίδιας της εγκυµοσύνης προδιαθέτει για πρόωρο τοκετό. Η πιο ευαίσθητη χρονική περίοδος για συναισθηµατική αστάθεια είναι κατά τη διάρκεια της 24 ης -30 ης εβδομάδας κύησης Κατάθλιψη Σε αντίθεση µε τις πεποιθήσεις του παρελθόντος, η πλειοψηφία των σύγχρονων προοπτικών µελετών δεν αναγνωρίζει στατιστικά σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην κατάθλιψη και την προωρότητα. Περαιτέρω διερεύνηση σε αυτό το πεδίο θεωρείται απαραίτητη. Κουλτούρα-Εθνικότητα-Φυλή και Στρες Είναι αποδεκτό ότι άνθρωποι µε διαφορετικό πολιτισµικό υπόβαθρο διαφέρουν στην αντίληψη και την προσαρµοστικότητα απέναντι στην έκφραση των συναισθηµάτων, όπως η ανησυχία και η θλίψη. Οι ίδιες οι γλώσσες µπορεί να διαφέρουν στην ικανότητα µετάφρασης και κατανόησης της λέξης άγχος. Για παράδειγµα, η λέξη στρες δεν είναι κατανοητή στα Ισπανικά µε την ίδια έννοια όπως στα Αγγλικά, γεγονός που αποτελεί πρόκληση για τους µελετητές. Έτσι εξηγείται 41

42 γιατί σε πολυπολιτισµικές χώρες όπως οι Η.Π.Α. τα αποτελέσµατα των ερευνών σχετικά µε το µετατραυµατικό στρες είναι διφορούµενα, σε σχέση µε πιο οµοιογενείς χώρες όπως η Δανία, όπου οι έρευνες ήταν οριστικά. Συµπερασµατικά, οι ερευνητές πρέπει να αποδεχθούν την πιθανότητα ότι οι ίδιες εκδοχές ενός στρεσογόνου παράγοντα µπορεί να µην προκαλούν την ίδια επίπτωση στην προωρότητα για όλες τις φυλετικές και εθνικές υποοµάδες. Ρατσισµός Ως ρατσισµός ορίζεται η υποκινούµενη διαπροσωπική και θεσµική διάκριση ενός προσώπου [47]. Υπάρχει µια µελέτη αναφοράς του Krieger και συν. µε αντίστοιχα κριτήρια (CARDIA), βάση της οποίας µετρώνται οι ρατσιστικές εκδηλώσεις στην εργασία, το σχολείο, την ιατρική περίθαλψη, την αναζήτηση στέγης και την προσφορά υπηρεσιών. Αναδείχθηκε, όπως ήταν αναµενόµενο, ότι ο ρατσισµός είναι παράγοντας κινδύνου για την προωρότητα, µε µείωση της επίπτωσής του σε γυναίκες που δέχονται χρονίως τέτοιες εκδηλώσεις κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Σηµειώνεται ότι οι γυναίκες που υπόκεινται σε εκφράσεις ρατσισµού έχουν πενταπλάσια πιθανότητα γέννησης λιποβαρούς νεογνού. Κοινωνική υποστήριξη Οι κοινωνικοί φορείς µπορούν να προσφέρουν στην έγκυο τις απαιτούµενες παροχές κατά τη διάρκεια της κύησης και της λοχείας. Η κοινωνική υποστήριξη βασίζεται στη συµµετοχή επαγγελµατιών, παραϊατρικών επαγγελµάτων, άλλων εγκύων, συγγενών, φίλων ή από τον ίδιο το σύντροφο. Οι Hodnett και Fredericks απέδειξαν ότι όσο ισχυρό κι αν είναι το κοινωνικό περιβάλλον, δεν είναι ικανό να ανατρέψει συνθήκες ζωής, ιδίως σε χρόνιες υποβαθµισµένες καταστάσεις, ώστε να µειωθούν οι επιβαρυντικοί παράγοντες για τον πρόωρο τοκετό. Ατοµικότητα Αναφέρεται σε παράγοντες όπως η άποψη του ατόµου για τη σχέση του µε τον κόσµο, η αυτοεκτίµηση, ο αυτοέλεγχος και η αισιοδοξία. Τα παραπάνω βρέθηκαν να συσχετίζονται µε παραµέτρους όπως το βάρος γέννησης, αλλά λιγότερο µε την ηλικία κύησης. Επιδίωξη κύησης Ο όρος «ακούσια» κύηση αναφέρεται στις κυήσεις που δεν είναι επιθυµητές ή άκαιρες, συνήθως νωρίτερα απ ότι επιθυµούσε το ζευγάρι. Υπολογίζεται ότι το 60% όλων των κυήσεων είναι ακούσιες, κι από αυτές, οι µισές καταλήγουν στη γέννηση. Οι γυναίκες µε µη επιδιωκόµενη εγκυµοσύνη έχουν ελλιπή µαιευτική 42

43 παρακολούθηση και εκτίθενται σε µεγαλύτερο ψυχοκοινωνικό άγχος και καταθλιπτικά συµπτώµατα. Αν και οι ακούσιες κυήσεις εµφανίζονται σε όλο το κοινωνικό-ηλικιακό φάσµα, οι περισσότερες ανεπιθύµητες εµφανίζονται σε ανήλικες ή άνω των 40 ετών γυναίκες και σε άγαµους. Συνεπώς, το έµβρυο µιας ανεπιθύµητης κύησης είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο για µικρό βάρος γέννησης, θάνατο κατά το πρώτο έτος ζωής, κακοποίηση και ελλιπείς πόρους ανάπτυξης. Τέλος, ο κίνδυνος για πρόωρο τοκετό είναι σαφώς µεγαλύτερο, σχεδόν διπλάσιος. Γενετικοί Παράγοντες Οικογενείς και γενεολογικοί παράγοντες Οι αδελφές γυναικών που γέννησαν πρόωρα είναι πιο συχνό να έχουν πρόωρα νεογνά, σε σύγκριση με τις αδελφές γυναικών που είχαν νεογνά με νδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, ενώ τέτοια συσχέτιση δε βρέθηκε να υπάρχει στις θετές αδελφές [48]. Είναι αποδεδειγμένο ότι πρόωρα νεογνά τείνουν να γεννιούνται στην ίδια γενίά (αδέλφια). Μια γυναίκα που είχε στο παρελθόν έναν πρόωρο τοκετό, έχει τετραπλάσιο κίνδυνο να έχει και επόμενο νεογνό πρόωρο. Όσον αφορά τη συσχέτιση της ηλικίας κύησης από γενιά σε γενιά, αν και είναι στατιστικά σημαντική, είναι εμφανώς πιο ασθενής από τη συσχέτιση του βάρους γέννησης. Το μικρό βάρος γέννησης της μητέρας σχετίζεται αρνητικά με τον κίνδυνο για πρόωρο τοκετό ή τη διάρκεια της κύησης αλλά το εύρημα είναι ασταθές. Εάν η μητέρα γεννήθηκε πρόωρη ή ελαφρώς πρόωρη, ο σχετικός κίνδυνος ως προς το εάν είχε γεννηθεί τελειόμηνη να γεννήσει ένα πρόωρο, ήταν αυξημένος. Εάν δε η μητέρα ήταν γεννημένη παρατασικά (42 εβδομάδων), οι πιθανότητές της για πρόωρο ή ελαφρά πρόωρο τοκετό ήταν ελαττωμένες. Ο μη ακριβής καθορισμός ωριμότητας γέννησης της μητέρας ή της καθυστέρησης ανάπτυξης αποδυναμώνουν αυτή την παρατήρηση. Η τάση να επαναλαμβάνεται η ηλικία κύησης δια των γενεών είναι ξεκάθαρα ασθενέστερη από την αντίστοιχη τάση να επαναλαμβάνεται στα αδέλφια. Αυτό θα μπορούσε να δείχνει ενδεχομένως ότι περιβαλλοντικοί μάλλον παρά γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν την τάση της επανάληψης της ηλικίας κύησης. Για το βάρος γέννησης όμως αυτές οι τάσεις είναι του ίδιου μεγέθους δια των γενεών όπως μεταξύ των αδελφών δείχνοντας μια ισχυρότερη γενετική προδιάθεση [49]. Φύλο του εμβρύου 43

44 Αρκετές μελέτες πιστοποιούν την παρατήρηση ότι τα άρρενα γεννιούνται ελαφρά νωρίτερα ή είναι πιθανότερο να γεννηθούν πιο πρόωρα από τα κορίτσια, αν και έχει παρατηρηθεί και το αντίθετο. Άλλοι ερευνητές δεν έχουν βρει σημαντικές διαφορές στην ηλικία κύησης, ως προς το φύλο του εμβρύου. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην υποστήριξη της άποψης ότι το φύλο είναι πιο πιθανόν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για πρόωρο τοκετό, που μπορεί να οφείλεται στο σχετικά μεγαλύτερο βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης ή στην ευαισθησία των γυναικών που έχουν αγόρια, στις λοιμώξεις. Τα αγόρια είναι πιο πιθανό να γεννηθούν στις εβδομάδες κύησης ως προς τα κορίτσια, αλλά κάτω των 33 εβδομάδων δεν υπήρχε διαφορά. Είναι γνωστό ότι τα θήλεα βρέφη κατά μέσο όρο ζυγίζουν λιγότερο από τα άρρενα σε όλες τις ηλικίες κύησης και ότι ακόμη είναι πιο πιθανό αυτά να επιβιώσουν. Η διαφορά στο βάρος γέννησης αγοριών και κοριτσιών είναι το καλύτερο μοντέλο για την παρουσίαση μιας διαφοράς βιολογικά καθορισμένης, επειδή όλοι οι άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το βάρος γέννησης και την επιβίωση είναι εξ ίσου κατανεμημένοι μεταξύ των δύο φίλων. Οι εμβρυϊκοί παράγοντες που σχετίζονται με την προωρότητα περιλαμβάνουν συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης. Πολλές μελέτες αναφέρουν ότι η υπολειπόμενη ανάπτυξη σχετίζεται με πρόωρο τοκετό. Νεογνά τα οποία γεννήθηκαν πρόωρα είχαν ήδη μικρότερες όλες τις μετρήσεις της εμβρυϊκής ανάπτυξης ως την 32 η εβδομάδα, δείχνοντας από νωρίς επιβράνδυση της ανάπτυξης. Τα έμβρυα με ενδομήτρια καθυστέρηση ήταν τρεις φορές πιθανότερο να είναι πρόωρα παρά τελειόμηνα. Περιβαλλοντικοί Παράγοντες Κάπνισµα Το κάπνισµα έχει αναγνωριστεί ότι σχετίζεται µε την αποκόλληση του πλακούντα, το χαµηλό βάρος γέννησης και την περιγεννητική θνησιµότητα, όµως άµεση η σχέση του τσιγάρου µε τον πρόωρο τοκετό είναι µετρίου βαθµού και όχι πάντα σταθερή [50]. Η βλαβερότητα του καπνίσµατος εντοπίζεται στην εµφάνισή του κατά το τελευταίο τρίµηνο της κύησης, ενώ δεν έχει αποδειχθεί αύξηση της προωρότητας σε πρώην καπνίστριες, οι οποίες το διακόπτουν πριν ή στην αρχή της εγκυµοσύνης. Αλκοόλ 44

45 Υψηλά επίπεδα αλκοόλ κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης έχουν προφανώς αντίθετα αποτελέσµατα στην ανάπτυξη του εµβρύου Συγκεκριµένα, γυναίκες που καταναλώνουν πάνω από ένα ποτήρι αλκοόλ την ηµέρα έχουν περισσότερες πιθανότητες να γεννήσουν πρόωρα. Δεδοµένου όµως της έλλειψης βιολογικών δεικτών και της αφερεγγυότητας της αναφοράς των γυναικών, η σχέση αλκοόλ και προωρότητας παραµένει αβέβαιη. Παράνοµη χρήση ναρκωτικών ουσιών Η µαριχουάνα και η κοκαΐνη έχουν µελετηθεί περισσότερο για τις πιθανές επιπτώσεις στον πρόωρο τοκετό. Δεν υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις που να σχετίζουν την µαριχουάνα µε την προωρότητα [51]. Αντίθετα, η κοκαΐνη έχει µελετηθεί πολύ περισσότερο µε πλήθος βιβλιογραφίας να συνδέει τη χρήση της µε τον πρόωρο τοκετό. Φυσική Δραστηριότητα Εργασία Φυσική δραστηριότητα Η επίδραση της φυσικής δραστηριότητας στον πρόωρο τοκετό παραμένει αμφισβητήσιμη. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι εργαζόμενες γυναίκες σε σχέση με τις μη εργαζόμενες είτε δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό είτε έχουν μειωμένο. Η χαμηλότερη συχνότητα πρόωρου τοκετού των εργαζόμενων γυναικών πιστεύεται ότι αντανακλά το αποτέλεσμα των υγιών εργαζομένων, καθώς και άλλες διαφορές στα κοινωνικά, οικονομικά και περιβαλλοντικά χαρακτηριστικά μεταξύ εργαζομένων και μη [52]. Παρά ταύτα έχει βρεθεί ότι συγκεκριμένες εργασιακές καταστάσεις συνδέοντα με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού. Γυναίκες που εργάζονται σε βιομηχανικά μηχανήματα και σε τομείς όπου δεν απαιτείται νοητική συμμετοχή είχαν αυξημένη συχνότητα πρόωρου τοκετού. Επίσης, το ψυχολογικό στρες το σχετιζόμενο με την εργασία παρά η φυσική άσκηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο. Σε άλλες μελέτες, η συχνότητα του πρόωρου τοκετού σχετίζεται με την παρατεταμένη ορθοστασία, την ανύψωση βαρέων αντικειμένων, την κοπιώδη πολύωρη εργασία και την εργασία σε αντίξοες συνθήκες. Οι γυναίκες που σταμάτησαν να δουλεύουν κατά την κύηση λόγω κόπωσης ή εξάντλησης χωρίς ιατρικούς λόγους είχαν λιγότερους πρόωρους τοκετούς από εκείνες που δεν σταμάτησαν. Ανάπαυση φυσική δραστηριότητα Τα δεδομένα σχετικά με την ανάπαυση και τη φυσική δραστηριότητα είναι περιορισμένα. Μεταανάλυση 18 μελετών δεν έδειξαν διαφορά ως προς τη διάρκεια 45

46 της κύησης μεταξύ γυναικών που έχουν καθιστική ζωή και εκείνων που ακούνται κατά τη διάρκειά της. Η ελαφρά ή η μέτρια φυσική άσκηση δε φαίνεται να επηρεάζει τη διάρκεια της κύησης και έχει σχετισθεί με μειωμένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό. Η άσκηση κατά το 3ο τρίμηνο της κύησης προκαλεί αύξηση της έκκρισης της νορεπινεφρίνης, η οποία θα μπορούσε να προκαλέσει συσπάσεις της μήτρας και πιθανώς πρόωρο τοκετό. Λοιμώξεις Οι ενδομήτριες λοιμώξεις πιστεύεται ότι παίζουν σημαντικό, αιτιολογικό ρόλο στον πρόωρο τοκετό. Μικροβιακός αποικισμός του κόλπου Ο κόλπος είναι φυσιολογικά αποικισμένος από ποικιλία μικροοργανισμών πολλοί από τους οποίους αποτελούν την χλωρίδα, ενώ άλλοι είναι δυνητικά παθογόνοι. Δεν είναι πλήρως γνωστό εάν η βακτηριδιακή χλωρίδα αυτή καθαυτή δρα ως εκλυτικό αίτιο πρόωρου τοκετού ή δευτεροπαθώς που καθίσταται ενεργός μόνο όταν ο τράχηλος δεν είναι ικανός να εκπληρώσει την προστασία του έναντι των ανιουσών λοιμώξεων. Η ανιούσα λοίμωξη είναι ένας από τους σπουδαιότερους μηχανισμούς που εξελίσσονται σε πρόωρο τοκετό [53]. Η λοίμωξη μπορεί να δράσει ως εκλυτικός παράγοντας, είτε με την έννοια ότι είναι πιο πιθανό να οδηγήσει σε πρόωρο τοκετό όταν ο τράχηλος είναι ανοιχτός στο τέλος της κύησης, είτε όταν ο τράχηλος ανοίγει πρόωρα. Ο βαθμός της τραχηλικής διόδου επηρεάζει τον κίνδυνο για ανιούσα λοίμωξη. Η λοίμωξη που συμβαίνει με ακέραιες τις μεμβράνεις περιορίζει τη λοίμωξη από τη χλωρίδα του κόλπου και του τραχήλου. Η συχνότητα λοίμωξης του αμνιακού υγρού είναι ποικίλη εξαρτώμενη από την ηλικία κύησης κατά τον τοκετό. Είναι ιδιαίτερα υψηλή στα πολύ πρόωρα έμβρυα και βαθμιαία μειώνεται στις εβδομάδες και παραμένει σταθερή ως το τέλος της εγκυμοσύνης. Λοίμωξη στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα Ο ουσιαστικός ρόλος της λοίμωξης στον πρόωρο τοκετό υποστηρίχτηκε από την ανακάλυψη στο αμνιακό υγρό ή το χόριο και το άμνιο των γυναικών με ακέραιες τις μεμβράνες, παθογόνων μικροοργανισμών (group B Strept., Ureoplasma, Mycoplasma, Chlamydia trachomatis, fungi, Trichomonas vaginalis κ.ά. ). Ο αποικισμός του χοριοαμνίου ήταν διπλάσιος του αμνιακού υγρού. Αυτός ο αποικισμός ήταν πιο συχνός και αντιστρόφως ανάλογος της ηλικίας κύησης και του 46

47 βάρους γέννησης του νεογνού, στις γυναίκες με ακέραιες μεμβράνες των οποίων ο τοκετός ήταν αυτόματος, συγκρινόμενος με γυναίκες ίδιας ηλικίας κύησης, που γέννησαν λόγω ιατρικών ή μαιευτικών ενδείξεων, διαφορετικών από αυτές του αυτόματου τοκετού. Η αντίστροφη σχέση μεταξύ των θετικών χοριαμνιακών καλλιεργειών και της ηλικίας κύησης δεν παρατηρήθηκε στις γυναίκες με τοκετό λόγω ιατρικών ενδείξεων. Μεταξύ των γυναικών που γέννησαν ως τις 30 εβδομάδες με αυτόματο τοκετό, η καλλιέργεια του χοριαμνίου ήταν θετική στο 73%, συγκρινόμενη με το 21% των τοκετών λόγω ενδείξεων. Οι καλλιέργειες του χοριαμνίου ήταν θετικές στο 83% των μητέρων με αυτόματη έναρξη τοκετού και στο 16% των μητέρων που ο τοκετός τους έγινε λόγω ενδείξεων, σε νεογνά που είχαν βάρος γέννησης κάτω των 1000γρ. Ένας ίσος αριθμός νεογνών γεννιέται σε ηλικίες κύησης που έχουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στο αμνιακό υγρό, με αρνητική καλλιέργεια υγρού, ώστε η πλειονότητα των νεογνών που γεννιούνται κάτω των 26 εβδομάδων και ένα σημαντικό τμήμα εκείνων που γεννιούνται κάτω των 30 εβδομάδων να έχουν εμφανίσει φλεγμονή ή λοίμωξη του αμνιακού υγρού. Τα ευρήματα αυτά καθρεπτίζονται σε ιστολογικές μελέτες του χορίου και του αμνίου, με διήθηση από πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα σε όλες σχεδόν τις κυήσεις των εβδομάδων, στην πλειονότητα των κάτω των 26 εβδομάδων και σε σημαντική αναλογία όσων γεννιούνται πριν την 30η εβδομάδα. Αμνιακό υγρό και λοίμωξη Ο λόγος της υψηλής συχνότητας λοιμώξεων φλεγμονών στο αμνιακό υγρό και το χοριοάμνιο είναι ανεξήγητος στις πολύ πρόωρες κυήσεις κάτω των 26 εβδομάδων, ακόμη και κάτω των 30 εβδομάδων. Οι μελέτες της χλωρίδας είναι ατελείς από την αρχή ως την 23 η εβδομάδα της κύησης, ενώ από την 23 η ως το τέλος δείχνουν μία μάλλον σταθερή κολπική χλωρίδα. Ο τράχηλος αρχίζει να πλαταίνει και να λεπταίνει μεταξύ εβδομάδων, υπό την επίδραση βιοχημικών αλλαγών (προσταγλανδινών και ιντερλευκίνης) και συστολών της μήτρας. Οι μεταβολές του τραχήλου αυξάνουν την έκθεση στα κολπικά τραχηλικά βακτηρίδια του ανώτερου τραχηλικού, του κατώτερου μητριαίου τμήματος και του χοριοαμνίου, με αποτέλεσμα την αύξηση της λοίμωξης του αμνιακού υγρού και του χοριοαμνίου, δηλαδη του πλέον ευάλωτου φραγμού μεταξύ του κυήματος και του περιβάλλοντος. Μια άλλη εκδοχή είναι ότι η ξαφνική αύξηση στην αμνιακή λοίμωξη στις εβδομάδες θα μπορούσε να σχετισθεί με την ωρίμανση του εμβρυϊκού 47

48 ανοσολογικού συστήματος. Η εμβρυϊκή φαγοκυτταρική άμυνα είναι μειωμένη, η οψωνοποίηση είναι περιορισμένη και τα νεογνά είναι φτωχά στην παραγωγή αντισωμάτων στα βακτηριδιακά πολυσακχαρίδια. Η μητρική ανοσοσφαιρίνη IgG μεταφέρεται σε μεγαλύτερα ποσά ενώ η ανοσοσφαιρίνη IgM αρχίζει να μεταφέρεται στο μέσον της κύησης. Το χοριοάμνιο είναι σχετικός και όχι απόλυτος φραγμός για τα κολπικά βακτηρίδια που φθάνουν στο αμνιακό υγρό, καλύπτεται από μονή επιθηλιακή στιβάδα και άλλα κύτταρα. Μεγάλη διάταση του τραχήλου επιτρέπει στα χοριοαμνιακά κύτταρα να γίνουν μη ανθεκτικά. Μεγάλη φλεγμονή των κυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Τα τοξικά μικρόβια διαπερνούν το ακέραιο χοριοάμνιο, ενώ τα εξασθενημένα διαπερνούν το μη ακέραιο. Είναι γνωστό ότι σε γυναίκες με ακέραιες χοριοαμνιακές μεμβράνες και πρόωρο τοκετό, οι μικροοργανισμοί είναι ικανοί να προσβάλλουν την αμνιακή κοιλότητα. Η πρόσφυση των μεμβρανών του χοριοαμνίου στον φθαρτό στις πιο πολλές μήτρες, προκαλεί μικροβιακή προσβολή πιο έντονη στο σημείο αυτό, ως προς οποιοδήποτε άλλο σημείο της μήτρας. Οι πιο πολλές αμνιακές λοιμώξεις είναι υποκλινικές, χωρίς πυρετό της μητέρας, ευαισθησία της μήτρας, ταχυκαρδία ή δύσοσμο αμνιακό υγρό [54]. Πολύ συχνά όμως η λοίμωξη της μητέρας δεν είναι εμφανής, μέχρι να αρχίσει η λοίμωξη του εμβρύου. Το μόνο εμβρυϊκό σημάδι ενδεικτικό αμνιακής λοίμωξης είναι η εμβρυϊκή ταχυκαρδία, σύμπτωμα ασταθές που υπάρχει επί συστηματικής λοίμωξης του νεογνού. Τι κάνει όμως την αμνιακή λοίμωξη να είναι εμβρυϊκή και όχι μητρική; Το έμβρυο πρωτοαπαντά στη λοίμωξη με απάντηση στο εμβρυϊκό τμήμα του χοριοαμνίου. Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και προσταγλανδίνες αθροίζονται στο αμνιακό υγρό. Μια συστηματική εμβρυϊκή ανοσοαπάντηση συμβαίνει και παράγει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και άλλες ενδείξεις στο εμβρυϊκό αίμα. Η περιοδοντίτιδα έχει μελετηθεί επίσης σε γυναίκες που έχουν χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά, προερχόμενα είτε από αυτόματο πρόωρο τοκετό ή από πρόωρη ρήξη μεμβρανών. Έχει διαπιστωθεί ότι οι μητέρες αυτές έχουν περισσότερο βαριά περιοδοντική νόσο από εκείνες που γεννούν κανονικού βάρους νεογνά. Είναι πιθανό η στοματική λοίμωξη με Gram (-) αναερόβια μικρόβια να δράσει περιοδοντικά, ως χρόνιος παράγων αιματογενούς διασποράς βακτηριδίων ή βακτηριακών παραγόντων (λιποπολυσακχαρίτες και ενδοτοξίνες), στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα. 48

49 8. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ο πρόωρος τοκετός σηματοδοτείται με την αρχή των συσπάσεων της μλητρας, οι οποίες παρουσιάζονται παροδικά με λίγα λεπτά καθυστέρησης (περίπου 10 min) μεταξύ τους ενώ με το πέρασμα της ώρας η ένταση των συσπάσεων αυξάνεται [55]. Έτσι, ακολουθεί η διαστολή του τραχήλου, η παρουσία ελάχιστης ποσότητας αίματος και στη συνέχεια ανάλογα με την περίπτωση της εγκύου αναγνωρίζεται προδρομικός πλακούντας ή πρόωρη αποκόλληση και πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων (περίπου στο 25% των συνολικών πρόωρων γεννήσεων). Για να προσεγγίσουμε τη διαγνωστική εκτίμηση των προώρων συσπάσεων, η επίτοκος υποχρεούται να προβεί σε κλινικό και καρδιοτοκογραφικό έλεγχο για τουλάχιστον 30 λεπτά. Η πρόληψη μιας λανθασμένης διαγνωστικής προσέγγισης αποτελεί την σημαντικότερη αρχή για την αποφυγή μιας πρόωρης γέννησης εμβρύου καθώς συμβάλλει στην μείωση του κινδύνου νοσηρότητας και ειδικότερα στον νεογνικό θάνατο (εξαιτίας του μη ολοκληρωμένου λειταργικά αναπνευστικού συστήματος του εμβρύου που προκαλεί ανεπάρκεια της φυσιολογίας του). Ο βαθμός προωρότητας του νεογνού εμπλέκεται άμεσα με τις πιθανότητες επιβίωσής του. Ένα νεογνό που έχει γεννηθεί την 23 η εβδομάδα κύησης παρουσίαζει 30% πιθανότητα να ζήσει σε σύγκριση με αυτό που γεννήθηκε την 31 η εβδομάδα και μπορεί να έχει 99% πιθανότητα επιβίωσης. Αρχικά για να τεθεί η διάγνωση, η έγκυος θα πρέπει να παρακολουθείται για να αξιολογηθούν τα κλινικά συμπτώματα που φέρει κατά την κλινική εξέταση. Ο γυναικολόγος θα ελέγξει το μήκος του τραχήλου της μήτρας είτε μέσω του υπερήχου είτε με την πραγματοποίηση της δακτυλικής εξέτασης. Στη συνέχεια, με τη βοήθεια ειδικών δεικτών (για παράδειγμα δείκτης ηλιοτροπίου) ελέγχεται η πιθανότητα πρόωρης ρήξης υμένων και μάλιστα εντός 5 λεπτών. Έτσι, δεν χάνεται πολύτιμος χρόνος για την έγκυο ή ακόμη χειρότερα για την επίτοκο. Φυσικά, απαραίτητη κρίνεται η καρδιοτοκογραφία ηρεμίας (NST) η οποία θα δείξει την παρουσία συστολών της μήτρας αλλά και την πιθανή δυσπραγία του εμβρύου. Συμπληρωματικές εξετάσεις αποτελούν η ψηλάφιση των μαστών, η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης για σημεία προεκλαμψίας, η εκτίμηση του σωματικού βάρους (ιδιαίτερα μετά το 2 ο τρίμηνο) και τέλος η ανάλυση ούρων για την παρουσία πρωτεϊνουρίας και γλυκοσουρίας. Η διεξαγωγή των υπερηχογραφικών μεθόδων αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της διάγνωσης καθώς η ευαισθησία της τεχνικής αυτής παρέχει μεγάλα ποσοστά επιτυχούς προσέγγισης εγκύου εμβρύου. 49

50 Σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζουν την κύηση σαν υψηλού κινδύνου επιβάλλεται να δοθούν επιπλέον οι ακόλουθες εξετάσεις: Προεκλαμψία: Βιοχημικός έλεγχος (ουρία, κρεατινίνη, ουρικό οξύ), έλεγχος ηπατικής λειτουργίας (ολικά λευκώματα, SGOT, SGPT, αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη), χρόνος προθρομβίνης, ινωδογόνο, λεύκωμα ουρών 24ώρου και έλεγχος για θρομβοφιλία. Σακχαρώδης Διαβήτης Κύησης: Δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη Παθήσεις του Θυρεοειδούς: Ελεύθερη Τ3 Τ4, TSH, αντιθυρεοειδικά αντισώματα, ανοσοσφαιρίνη θυρεοειδούς. Νόσος Κολλαγόνου: Αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι-dsdna, επίπεδα συμπληρώματος C3, C4, CH50, αντί- Ro,αντί- Ca, αντί- Sm, αντισώματα για ρευματοειδή παράγοντα. Θρομβοπενία : Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα IgG, IgM, αντιπυρηνικά αντισώματα, προσδιορισμός αριθμού αιμοπεταλίων. Θρομβοφιλία (κληρονομική και επίκτητη): Θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος σε ασθενείς γυναίκες που παρουσιάζουν ιστορικό οικογενούς θρομβοφιλίας, θρομβοεμβολικών επεισοδίων, προεκλαμψίας, IUGR, καθ έξιν αποβολές και ενδομητρίου θανάτου. Πρόωρη ρήξη εμβρυϊκών υμένων: Δοκιμασία νιτραζίνης, δοκιμασία κρυστάλλωσης αμνιακού υγρού, έλεγχος κολποτραχηλικού υγρού για εμβρυϊκά κύτταρα, φιμπρονεκτίνη κολποτραχηλικού υγρού και καλλιέργεια αυτού και του τραχηλικού υγρού, CRP, πιθανή λευκοκυττάρωση. Πρόωρος Τοκετός: Φιμπρονεκτίνη και φερριτίνη κολποτραχηλικού εκκρίματος, φερριτίνη ορού, κιτοκίνες (ιντερλευκίνη 1 και 6). Βιοφυσικό Προφίλ Εμβρύου Με την έννοια του βιοφυσικού προφίλ δηλώνεται μια υποκειμένική εκτίμηση που αφορά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και την λειτουργία του πλακούντα [56]. Πρόκειται για ένα είδος score, με βαθμολόγηση από το 0 μέχρι το ΙΙΙ που ανταποκρίνεται στην ενδομήτρια ζωή του εμβρύου. Κατά την εφαρμογή αυτή, γίνεται χρήση υπερήχων και ακολουθεί η αξιολόγηση πέντε παραμέτρων: οι κινήσεις των 50

51 άκρων του εμβρύου (έκταση και επαναφορά της σπονδυλικής στήλης), οι αναπνευστικές κινήσεις του εμβρύου (αυτόματες κινήσεις του διαφράγματος και των πλευρικών μυών), η διαφοροποίηση των καρδιακών παλμών ( μεταβολή της καρδιακής συχνότητας) και τέλος, η ποσότητα του αμνιακού υγρού (διούρηση του εμβρύου) Ο στόχος αυτής της εξέτασης είναι η αναγνώριση των λειτουργιών που υποστηρίζονται από τον πλακούντα και ακολουθούν την επιβίωση του εμβρύου. Κάθε παραλλαγή των αναμενόμενων αποτελεσμάτων προδιαθέτει διαταραχή ως προς το βαθμό ωριμότητας του πλακούντα και μπορεί να προμηνύει πρόωρο τοκετό. Θα πρέπει να τονιστεί ότι μέσω του βιοφυσικού προφίλ του εμβρύου δεν εκτιμάται η κάθε παράμετρος ξεχωριστά αλλά συνυπολογίζονται και είναι καθοριστικός ο ρόλος του ιδίως σε κυήσεις υψηλού κινδύνου, σε ενδομήτρια καθυστέρηση εμβρυϊκής ανάπτυξης, σε κυήσεις που λογχεύει ο κίνδυνος για προεκλαμψία και σε περιστατικά με πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων. 9. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑΣ Η προφύλαξη και πρόληψη της προωρότητας είναι ένα πρόβλημα μαιευτικό. Πριν από όλα, για να αποφευχθεί η γέννηση βρεφών πριν την καθορισμένη ημερομηνία της κύησης, είναι απαραίτητο να γίνονται επισκέψεις κάθε μήνα από την έγκυο στο μαιευτήρα, που να του επιτρέπουν να παρακολουθεί με περισσότερη προσοχή την κύηση, τον κίνδυνο ανεπάρκειας του τραχήλου, δίδυμης κύησης, τοξιναιμίας κ.τ.λ. Είναι ανάγκη να επιμένει κανείς στην αναγκαιότητα της ανάπαυσης που πρέπει να ακολουθείται, και στη λήψη μιας ισορροπημένης δίαιτας που επιτρέπει έμβρυο να κάνει τις αναγκαίες αποθηκεύσεις για την εξωμήτρια ζωή [57]. Οι κανόνες υγιεινής κατά την κύηση πρέπει να τηρούνται σχολαστικά. Έχει διαπιστωθεί ότι όπου πραγματοποιούνται αυτοί έχουμε μια σημαντική μείωση της προωρότητας και της περιγεννητικής θνησιμότητας (το γάλα έχει μειωμένη περιεκτικότητα σιδήρου που είναι απαραίτητο στοιχείο). Στο πρόωρο, μπορεί να συνυπάρχει και έλλειψη της βιταμίνης Κ. Εάν μ' αυτά συνυπάρξει και έλλειψη της βακτηριδιακής χλωρίδας του εντέρου, που είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση της βιταμίνης Κ, και ατελής σύνθεση των πρωτεϊνικών παραγόντων της πήξης από το συκώτι και τα δύο τυπικά των πρώτων ημερών της ζωής, θα έχουμε εύκολα αιμορραγικά φαινόμενα, όπως το αιμάτωμα του ομφαλού, οι 51

52 διάφορες εκχυμώσεις στους ιστούς, η παρουσία αίματος στα κόπρανα και στα ούρα. Μπορούμε να έχουμε και έλλειψη της βιταμίνης D που εκδηλώνεται με αλλοιώσεις του σκελετού που μπορεί να συνδυαστούν με κρίση σπασμών τετανικού τύπου, λόγω έλλειψης ασβεστίου (σπασμοφιλία). Άλλες εκδηλώσεις, τυπικές του πρόωρου, τις πρώτες μέρες της ζωής του είναι η τάση προς οξέωση. 10. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αποδεκτή σήμερα φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει: τοκόλυση, αντιβίωση και κορτικοειδή [58]. Τα κλασικά τοκολυτικά περιλαμβάνουν: τα β- συμπαθητικομιμητικά (ριτοδρίνη, τερμπουταλίνη), την ινδομεθακίνη, το θεϊκό μαγνήσιο, τους αναστολείς ασβεστίου (νιφεδιπίνη), το νιτρικό οξείδιο, που συνήθως επιτυγχάνουν μια αποδεκτή επιμήκυνση του χρόνου κύησης κατά ώρες, σε υψηλό ποσοστό (70-96%), ενίοτε και περισσότερο, και έχουν όμως το μειονέκτημα των δυνητικών κινδύνων και επιπλοκών διαφόρου βαρύτητας για την μητέρα, το έμβρυο και το νεογνό. Τελευταία προτείνονται μετά από επιτυχείς προκαταρκτικές μελέτες, οι χωρίς επιπλοκές, νέοι τοκολυτικοί παράγοντες, όπως οι ανταγωνιστές της οκυτοκίνης, οι αναστολείς της επαγώγιμης μορφής της κυκλοοξυγενάσης (νιμεσουλίδη) και ο αναστολέας της προσταγλανδικής συνθετάσης που ενδεχομένως να αλλάξουν εντελώς το ζωτικό πρόβλημα της πρόληψης του πρόωρου τοκετού. Για την εφαρμογή της τοκόλυσης επιβάλλεται η διάγνωση των πρόωρων συσπάσεων με ταυτόχρονη χρήση των κλινικών και βιοχημικών δεικτών του πρόωρου τοκετού. Μετά από τοκόλυση, αν παρατείνεται ο χρόνος κύησης, κατά 48 ώρες και πλέον, είναι σημαντικός, τόσο για χορήγηση κορτικοειδών, όσο και για τη διακομιδή των επιτόκων σε τριτοβάθμια νοσηλευτικά ιδρύματα, όπου η παρεχόμενη πληρέστερη μαιευτική και νεογνολογική φροντίδα συντελεί στη μείωση κατλα 50% της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε νεογνά με βάρος γέννησης μικρότερο από 1500γρ. Η πρόγνωση των νεογνών βελτιώνεται όταν επιμηκύνεται ο χρόνος κύησης. Σύμφωνα με τελευταίες μελέτες, τα ποσαστά επιβίωσης των νεογνών είναι: Στις 23 εβδομάδες 6-9% Στις 24 εβδομάδες 17-58% Στις 25 εβδομάδες 35-85% 52

53 Στις εβδομάδες 90% και Στις 33 εβδομάδες 95% Επίσης, υψηλό είναι το κόστος νοσηλείας των νεογνών <1500γρ. στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Αντενδείξεις τοκόλυσης με β-συμπαθητικομιμητικά από μητέρα 1. Η καρδιακή νόσος 2. Μη καλά ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης (κίνδυνος υπεργλυκαιμίας και κετοξέωσης 3. Σοβαρή προεκλαμψία ή εκλαμψία 4. Σοβαρή υπέρταση 5. Υπερθυρεοειδισμός 6. Σοβαρή πνευμονική νόσος 7. Προδρομικός πλακούντας Από το έμβρυο 1. Εμβρυϊκή δυσπραγία 2. Χοριοαμνιονίτιδα 3. Σοβαρή υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη 4. Θανατηφόρα ανωμαλία Ενυδάτωση Ένας κοινός αρχικός χειρισμός του πρόωρου τοκετού είναι να διασφαλιστεί η ενυδάτωση της μητέρας. Οι κλινικοί ιατροί πρέπει πάντα να έχουν υπόψη τους ότι η ενδοφλέβια ενυδάτωση δεν είναι άμοιρη κινδύνων, ειδικά γιατί η χορήγηση τοκολυτικών μετά από ενδοφλέβια ενυδάτωση μπορεί να θέσει την ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο για πνευμονικό οίδημα και οφείλεται κυρίως σε υπερφόρτωση υγρών, κατακράτηση Na, αναιμί, καρδιακή νόσο, λοίμωξη και πολύδυμη κύηση. Τέσσερις μελέτες έχουν εξετάσει το ρόλο της ενυδάτωσης συγκριτικά με ανάπαυση ή τοκολυτικά. Τοκολυτική θεραπεία Η επιτυγχάνουσα, συνήθως με την τοκόλυση, επιμήκυνση του χρόνου κύησης ώρες και ενίοτε περισσότερο, συντελεί στη δυνατότητα χορήγησης κορτικοειδών και τη μεταφορά της εγκύου σε τιτροβάθμια κέντρα παροχής μαιευτικής και νεογνολογικής φροντίδας, όπου οι συνήθως υψηλές στα πρόωρα (65-85%) νοσηρότητα και θνησιμότητα, ελαττώνεται στο 50%. Οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές είναι μία τάξη τοκολυτικών παραγόντων, που είναι δομικά παρόμοιοι με τις ενδογενείς κατεχολαμίνες, της επινεφρίνη και τη νορεπινεφρίνη. Αυτα τα φάρμακα δρουν ενεργοποιώντας τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς στη μήτρα και σε άλλα όργανα. Ο πρώτος παράγων που χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση του 53

54 πρόωρου τοκετού, πριν από περισσότερο από 35 χρόνια ήταν η ισοξουπρίνη. Η τερμπουταλίνη (σύμφωνα με μελέτες είναι αποδεκτή για κλινική χρήση) και η ριτοδρίνη περνούν τον πλακούντα πολύ γρήγορα και μπορεί να προκαλέσουν β- αδρενεργικό ερεθισμό στο έμβρυο. Η υποδόρια αντλια τερμπουταλίνης προτείνεται λόγω των λιγότερων επιπλοκών, της χαμηλότερης δόσης και του μικρότερου αριθμού υποτροπών πρόωρου τοκετού. Οι εμβρυϊκές συγκεντρώσεις είναι περίπου 30% χαμηλότερες από ό,τι τα επίπεδα της μητέρας μετά από δίωρη έγχυση, αλλά εξισώνονται με τα επίπεδα της μητέρας μετά από μακρύτερες περιόδους. Η χορήγης ριτοδρίνης από το στόμα οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα υψηλότερων συγκεντρώσεων στον ορό μετά τη λήψη, με τη συγκέντρωση του πλάσματος να ελαττώνεται στο 20% μέσα σε 4 ώρες. Εξαιτίας αυτής της ποικιλίας, η δοσολογία θα πρέπει να βασίζεται στην ατομική κλινική απάντηση. Πρόσφατα αναφέρεται επιτυχής αντιμετώπιση πνευμονικού οιδήματος σε τρεις πολύδυμες κυήσεις που ελάμβαναν τοκόλυση, οι μεν δύο με ριτοδρίνη και η τρίτη αντιμετοπιζόταν με σαλβουταμόλη (πίνακας 2). Οι συγγραφείς συνιστούν εκτός από την κλασική αντιμετώπιση του πνευμονικού οιδήματος και τη χρήση μικροϊονισμένης προγεστερόνης, που συντελεί στην ελάττωση της δοσολογίας των τοκολυτικών και του χρόνου της τοκόλυσης. Πίνακας 2: Αντενδείξεις τοκόλυσης [58]. Απόλυτες αντενδείξεις 1. Ο επικείμενος τοκετός 2. Η πρόωρη ρήξη υμένων 3. Η βαριά προεκλαμψία και εκλαμψία 4. Οι βαριές αιμορραγίες 3ου τριμήνου 5. Η χοριοαμνιονίτιδα 6. Η ευαισθητοποίηση στον παράγοντα Rhesus 7. Η ύπαρξη συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου-ασύμβατες με τη ζωή 8. Η υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου 54

55 9. Ο ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου Σχετικές αντενδείξεις 1. Διαταραχές του εμβρυϊκού καρδιακού ρυθμού 2. Η ήπια προεκλαμψία 3. Η σταγονοειδής κολπική αιμόρροια 4. Οι σοβαρές παθήσεις της μητέρας 5. Διαστολή τραχήλου >5εκ Τα β-αδρενεργικά τοκολυτικά χορηγούνται παρεντερικά δηλαδή ενδοφλεβίως, υποδορίως, ενδομυϊκώς ή από του στόματος. Η θεραπεία θα πρέπει αρχικά να δίνεται ενδοφλεβίως, μέσω μίας ρυθμισμένης αντλίας εγχύσεως. Όταν η έγχυση διακοπέι πρέπει να παρακολουθείται στενά ο σφυγμός της μητέρας, η αρτηριακή πίεση, η δραστηριότητα της μήτρας, ο εμβρυϊκός καρδιακός ρυθμός και το βάρος της. Για την ελάττωση του πνευμονικού οιδήματος, τα υπέρτονα διαλύματα προτιμώνται σε σχέση με τα ισότονα. Αρχικά σκόπιμο είναι η χρησιμοποίηση μικρότερης δόσης, η οποία να αυξάνεται διαδοχικά στη συνέχεια. Αφού ο πρόωρος τοκετός έχει σταματήσει για τουλάχιστον μία ώρα, το τοκολυτικό μπορεί να μειωθεί με εικοσάλεπτα διαλείμματα, ως τη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση και να διατηρηθεί για 12 ώρες. Τριάντα λεπτά πριν από τη διακοπή της ενδοφλέβιας έγχυσης, αρχίζει η από του στόματος θεραπεία και επαναλαμβάνεται κάθε 2-4 ώρες για ώρες. Θειϊκό μαγνήσιο Το θειϊκό μαγνήσιο έχει εξέχουσα θέση στην αντιμετώπιση της προεκλαμψίας, ειδικά στις ΗΠΑ, και είναι σήμερα κύριο τοκολυτικό πρώτης γραμμής σε πολλά κέντρα. Η ευκολία χορήγησης και ο μικρός κίνδυνος σημαντικών καρδιαγγειακών παρενεργειών της μητέρας, συνέβαλαν στην άνοδο της 55

56 δημοτικότητάς του για την αντιμετώπιση του πρόωρου τοκετού. Ο κίνδυνος συγγενούς εγκεφαλικής παράλυσης σε πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά στην προγεννητική θεραπεία με θειϊκό μαγνήσιο για πρόωρο τοκετό ή προεκλαμψία είναι μικρός. Επίσης, μειωμένος κίνδυνος υπάρχει στην περίπτωση τοκόλυησης με θειϊκό μαγνήιο στα πρόωρα νεογνά αφού δεν επηρρεάζεται από πιθανή λοίμωξη της μητέρας, από το φύλο του εμβρύου, τη φυλή ή την εθνότητα της μητέρας, από την ηλικία της μητέρας, από το επίπεδο φροντίδας, από ισχιακή προβολή, κορτικοειδή, πρόωρη αποκόλληση πλακούντα, προδρομικό πλακούντα ή από αιμορραγία κατά την εισαγωγή της επιτόκου (εικόνα 5). Εικόνα 5: Στάδια δράσης τοκολυτικών φαρμάκων [58]. Η ινδομεθακίνη μειώνει τον όγκο του αμνιακού υγρού στις γυναίκες με υδράμνιο σε ποσοστό έως 94%, σε δόσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στον πρόωρο τοκετό. Ο μηχανισμός αυτής της δράσης φαίνεται να είναι η μείωση της παραγωγής εμβρυϊκών ούρων, η αυξημένη κατάποση αμνιακού υγρού και η αύξηση μετακίνησης αμνιακού υγρού μέσω των εμβρυϊκών μεμβρανών. Πρέπει να υπάρχει παρακολούθηση των ασθενών αυτών με υπερηχογράφημα τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα, για σημεία ολιγαμνίου και στένωσης του αρτηριακού πόρου, ώστε να ελαττωθεί η δόση ή να διακοπεί το φάρμακο σε εμφάνιση αυτών των παρενεργειών. 56

57 ΣΚΟΠΟΣ - ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 57

58 58

59 ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Σκοπός της ανασκοπικής αυτής µελέτης είναι η αναγνώριση της αιτιοπαθογένειας της προωρότητας και οι τρόποι που µπορούµε να τη διαγνώσουµε και να τη θεραπεύσουµε. Επίσης, σηµαντικό ρόλο παίζουν οι επιπτώσεις του πρόωρου τοκετού στη ζωή του νεογνού, της οικογένειάς του καθώς και στην κοινωνία. Μελετήθηκαν 8 ηλεκτρονικές βάσεις δεδοµένων όπως PUBMED, WebMD, Wikipedia, ΕΜΒΑSE, embio, Medlab, American Society of Obstetrics-Gynecology, MedLine. Από την ανασκόπηση µελετήθηκαν επίσης, 3 βιβλιογραφικές πηγές, Understanding premature Birth and Assuring Healthy Outcome Board on Health Sciences Polic- Institute of Science, Richardd E. Behrman and Adrienne Stith Butler, Preterm Birth 1-2-3, The Lancet, vol. 371, Jan και WHO- Preterm birth, Fact sheet No363 Nov Χρησιµοποιήθηκαν λέξεις κλειδιά, όπως: προωρότητα, πρόωρος τοκετός, αίτια προωρότητας, πρόγνωση πρόωρου τοκετού, αντιµετώπιση πρόωρου τοκετού, θεραπεία πρόωρου τοκετού, τοκόλυση, επιπτώσεις προωρότητας, περιγεννητική θνησιµότητα, ανάπτυξη και υγεία πρόωρου νεογνού Από την ανασκόπηση προέκυψαν: 85 βιβλιογραφικές αναφορές (82 αγγλικής και 3 ελληνικής βιβλιογραφίας). 59

60 60

61 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 61

62 62

63 11. ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ Εάν η πρόωρη ρήξη υμένων αρχίσει πριν την 37 η εβδομάδα της κύησης θα έχουμε πρόωρο τοκετό. Τα πρόωρα βρέφη διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για βραχυπρόθεσμες και μακρυπρόθεσμες επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων και της αναπηρίας και της πνευματικής ανάπτυξης. Αυτό συμβαίνει γιατί ένα αναπτυσσόμενο μωρό κατά τις τελευταίες εβδομάδες και μήνες αναπτύσσεται σημαντικά. Πολλά συστήματα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου και του εγκεφάλου, των πνευμόνων, του ήπατος αναπτύσσεται πλήρως τις τελευταίες ημέρες. Τις τελευταίες δεκαετίες, η προωρότητα παρά την μεγάλη πρόοδο της νεογνολογίας και της προγεννητικής ιατρικής αποτελεί σοβαρό παράγοντα βρεφικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Τα αίτια που οδηγούν στην προωρότητα δεν έχουν ακόμα καθοριστεί και αποτελούν ένα πολυσύνθετο παράγοντα. Μερικές φορές ο πρόωρος τοκετός προκαλείται επίτηδες, στην περίπτωση που το έμβρυο μέσα στην μήτρα της εγκύου δεν έχει σωστή ανάπτυξη, εξαιτίας της γήρανσης του πλακούντα κ.α. Στις πιθανές επίσης αιτιολογίες αναφέρονται και οι διάφορες λοιμώξεις. Παράγοντες επίσης που προδιαθέτουν τον πρόωρο τοκετό είναι το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η κακή διατροφή, το σάκχαρο, κ.α. Πρόωρα ονομάζονται τα νεογνά που γεννιούνται ζωντανά πριν την 38 η εβδομάδα κύησης από την πρώτη ημέρα της τελευταίας εμμήνου ρύσεως [59]. Στην Ευρώπη και πολλές ανεπτυγμένες χώρες, το ποσοστό πρόωρου τοκετού είναι 5-9%, ενώ στις ΗΠΑ έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες (12-13%). Με βάση την ηλικία κύησης, το 5% των πρόωρων γεννήσεων εμφανίζονται νωρίτερα από τις 28 εβδομάδες, 15% στις εβδομάδες, 20% στις εβδομάδες, και 6070% στις εβδομάδες. Ανάλογα με το βαθμό ωριμότητάς τους, τα πρόωρα διακρίνονται σε: Οριακά, όταν η ηλικία κύησης είναι 37 38εβδομάδες. Μετρίου βαθμού, όταν η ηλικία κύησης είναι εβδομάδες. Εξαιρετικού βαθμού, όταν η ηλικία κύησης είναι εβδομάδες. 63

64 12. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Τα βρέφη που γεννιούνται πριν την καθορισμένη ημερομηνία με βάση την ημερομηνία της τελευταίας εμμήνου ρύσης ονομάζονται πρόωρα [60]. Καθώς συχνά η προωρότητα αυτή συνδέεται με χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση, βάρος που είναι κατώτερο του φυσιολογικού, και επειδή αυτό το χαμηλό βάρος είναι δείκτης ενός νεογνού ιδιαίτερα ευαίσθητου και που έχει ανάγκη από παρακολούθηση καθ όλα ειδική, συνηθίζεται να ορίζονται σαν πρόωρα τα νεογνά των οποίων το βάρος κατά τη γέννησή τους δεν ξεπερνά τα γραμ. Οι αιτίες της προωρότητας περιλαμβάνουν μια σειρά από ελαττώματα της μήτρας: Μπορεί δηλαδή να πρόκειται για μια ανωμαλία του σχήματος, που εμφανίζεται κατά τη γέννηση ή πάλι για μια ανικανότητα ή ανεπάρκεια του τραχήλου της μήτρας να κρατήσει το έμβρυο, κάποια ανωμαλία του πλακούντα τέτοια που να οδηγήσει σε μια πρόωρη αποκόλληση, ή πάλι σε ανώμαλη θέση του εμβρύου στη μήτρα. Το ίδιο και ο πρόωρος τοκετός μπορεί να προκληθεί από τον υπερβολικό όγκο των προϊόντων της κύησης όπως συμβαίνει με τη δίδυμη κύηση, από μιαν ανώμαλη αύξηση του αμνιακού υγρού, ή από έναν όγκο μήτρας που συνυπάρχει με την εγκυμοσύνη Είναι σαφές ότι όλες οι ανωτέρω αιτίες επιδεινώνονται από οποιοδήποτε τραυματικό ατύχημα ή από έλλειψη ανάπαυσης της εγκύου [61]. Παράδειγμα οι γυναίκες που δουλεύουν σε εργασίες, με μεγάλο 64 άγχος, έχουν περισσότερη πιθανότητα πρόωρου τοκετού ή αποβολής (η λεγομένη «λευκή αποβολή»). Γι αυτό σε πολλά κράτη, μπήκε σε εφαρμογή ένας νόμος υπέρ των εργαζόμενων μητέρων, σύμφωνα με τον οποίο κατά τη διάρκεια της περιόδου της εγκυμοσύνης μέχρι επτά μήνες μετά τον τοκετό δεν πρέπει να εκτίθενται σε μεταφορές, στην ανύψωση βάρους, ούτε σε οποιαδήποτε άλλη εργασία που είναι επικίνδυνη και κουραστική. Άλλοι παράγοντες είναι πιο ειδικά συνδεμένοι στην «ανωριμότητα», δηλαδή στη γέννηση νεογνών χαμηλού βάρους (κατώτερο των γραμ.). Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται οι χρόνιες ασθένειες της μητέρας: Σοβαρές παθήσεις της καρδιάς, των νεφρών, ενδοκρινικές διαταραχές. Η σύφιλη και πιο σπάνια η πνευμονική φυματίωση δεν είναι συνηθισμένες αιτίες της ανωριμότητας. Άλλος παράγοντας μπορεί να είναι η ανεπαρκής ή δυσανάλογη διατροφή της εγκύου, πάνω απ' όλα κατά τους τελευταίους τρεις μήνες της εγκυμοσύνης [62]. Και οι διεγερτικές ουσίες όπως το τσάι ή ο καφές λαμβανόμενες σε υπερβολικές ποσότητες μπορούν να αποτελέσουν αίτια ανωριμότητας. Άλλη αιτία, αρκετά συχνή

65 που πρέπει να υπογραμμιστεί είναι το κάπνισμα. Το τσιγάρο με τη γνωστή αγγειοσυσταλτική δράση της νικοτίνης στα αιμοφόρα αγγεία και επομένως και πάνω στον πλακούντα κάνει δύσκολη την ανταλλαγή τροφών μεταξύ του παιδιού και της μητέρας. Μερικές φορές το νεογνό γεννιέται με ένα βάρος υπερβολικά κατώτερο εκείνου που έπρεπε να είχε μετρώντας τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (9 μήνες συμπληρωμένοι). Αυτά τα νεογνά καλούνται δυσώριμα και σε αντίθεση με τα ανώριμα διατηρούν ένα μήκος αρκετά ανάλογο της ηλικίας της εγκυμοσύνης. Οι αιτίες αυτής της μειωμένης ανάπτυξης του εμβρύου κατά την ενδομήτρια ζωή είναι, όπως για την προωρότητα, πλακουντιακής προέλευσης (ανωμαλίες έκφυσης του πλακούντα, δυσπλασίες του πλακούντα κτλ.), εμβρυϊκής (διαμαρτίες περί τη διάπλαση, οφειλόμενες στη γεννητική, ιάσεις, δίδυμη κύηση κτλ.), μητρικής (αγγειακές διαταραχές, ελλιπής διατροφή, έλλειψη επαρκούς οξυγόνωσης, όπως το να κατοικείς σε μεγάλο υψόμετρο, χρόνιες ασθένειες, υπερβολικό κάπνισμα κτλ.). 13. ΑΜΕΣΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΠΡΟΩΡΟΤΗΤΑΣ Η σηµασία της προωρότητας βρίσκεται στις επιπλοκές που επιφέρει τόσο για το νεογνό και για την επιβίωσή του όσο και για τις συνέπειες στην µετέπειτα ανάπτυξή του. Οι επιπλοκές αυτές της φυσιολογικής εξέλιξης των πρόωρων παιδιών είναι πολλές φορές άγνωστες και µε αδιευκρίνιστα µακροπρόθεσµα αποτελέσµατα [63]. Οι επιπτώσεις αυτές σε συνδυασµό µε τις υπάρχουσες πληροφορίες ανάλογα µε την ηλικία κύησης συντελούν στις ιατρικές αποφάσεις και τη σωστή ενηµέρωση των γονέων. Οι επιπλοκές του πρόωρου τοκετού προκύπτουν από ανώριµα συστήµατα και όργανα τα οποία δεν είναι ακόµα προετοιµασµένα για λειτουργία σε εξωµήτριο περιβάλλον. Ο κίνδυνος οξείας νεογνικής νόσου µειώνεται µε την πρόοδο της ηλικίας κύησης αντανακλώντας την ευθραυστότητα του εγκεφάλου, των πνευµόνων, του ανοσοποιητικού συστήµατος, των νεφρών, του δέρµατος, των οφθαλµών και του γαστρεντερικού συστήµατος. Γενικά όσο πιο πρόωρο γεννάται ένα νεογνό τόσο πιο µεγάλη τίθεται η ανάγκη υποστήριξης της ζωής του. Υπάρχει διχογνωµία σχετικά µε τον τρόπο που πρέπει να αντιµετωπίζονται τα νεογνά στο όριο της βιωσιµότητας. Οι νεογνολόγοι χωρίζονται σε αυτούς που διαχειρίζονται αυτά τα νεογνά είτε αρκετά συντηρητικά είτε στο όριο του πειραµατισµού µε στόχο τη διάσωσή τους [64]. 65

66 Η απάντηση που τελικά θα δώσει ο οργανισµός του νεογνού στις απαιτήσεις τις εξωµητρίου ζωής θα έχει βραχυπρόθεσµα και µακροπρόθεσµα αποτελέσµατα στην υγεία και τη νευρολογική εξέλιξή του. Αυτά τα αποτελέσµατα καθορίζονται επίσης και από την αιτιολογία της προωρότητας, τους παράγοντες κινδύνου από την µητέρα και την οικογένεια και το εξωµήτριο περιβάλλον συµπεριλαµβανοµένου την µονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών, το σπίτι και την κοινωνία Κλινικά Χαρακτηριστικά Πρόωρων Νεογνών Τα πρόωρα νεογνά έχουν μεγάλο αριθμό ιδιαίτερων χαρακτηριστικών στα διάφορα στάδια ανάπτυξης [65]. Η αναγνώριση των χαρακτηριστικών αυτών παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για την ηλικία της κύησης (εμβρυϊκή ηλικία), επομένως και για τις φυσιολογικές ικανότητες των νεογνών. Η γενική εξωτερική εμφάνιση μεταβάλλεται, καθλως το έμβρυο προχωρεί προς την ωριμότητα. Τα χαρακτηριστικά δέρματος, η γενική στάση όταν είναι ύπτιο, η εμφάνιση των μαλλιών και η ποσότητα του υποδόριου λίπους παρέχουν πληροφορίες για τη φυσική διάπλαση του νεογέννητου. Η παρατήρηση των αυτόματων και ενεργητικών κινήσεων και αντιδράσεων στα ερεθίσματα και οι παθητικές κινήσεις συμβάλλουν στην αξιολόγηση της νευρολογικής κατάστασης. Η εκτίμηση γίνεται το γρηγορότερο δυνατό μετά την εισαγωγή στη μονάδα, διότι η παρακολούθηση και η αντιμετώπιση των νεογνών εξαρτάται κατά πολύ από την πληροφορία αυτή (εικόνα 6). Εικόνα 6: Πρόωρο νεογνό 24 εβδομάδων [65]. Κατά την επισκοπηση, τα πρόωρα νεογνά είναι πολύ μικρά και έχουν κοκκαλιάρικη εμφάνιση, διότι το υποδόριο λίπος είναι πολύ ελαττωμένο, με αναλογικά μεγάλο κεφάλι σε σχέση με το υπόλοιπο σώμα [66]. Από όλες τις σωματικές μετρήσεις, το κεφάλι μειώνεται ελάχιστα. Το δέρμα είναι έντονα ερυθρό, μαλακό και λαμπερό (μπορεί να είναι οιδηματώδες), με τα τριχοειδή να διαγράφονται 66

67 καθαρά κάτω από τη λεπτή, διάφανη επιδερμίδα. Λεπτό, άφθονο χνούδι καλύπτει όλο το σώμα, ενώ είναι αραιό και λεπτό στο κεφάλι. Οι χόνδροι των αυτιών είναι πολύ λεπτοί και ελαστικοί, τα πέλματα και οι παλάμες έχουν λιγότερες πτυχές δίνοντας απαλή εμφάνιση. Τα οστά του κρανίου και των πλευρών είναι μαλακά, οι κόγχες των ματιών αβαθείς και τα προεξέχοντα μάτια κλειστά. Τα κοιλιακά τοιχώματα είναι χαλαρά και λεπτά, τα σπλάχνα εύκολα ψηλαφώνται και τα νύχια είναι εντελώς αναπτυγμένα. Τα αγόρια έχουν λιγότερες οσχεϊκές πτυχώσεις και οι όρχεις δεν έχουν κατέβει μέσα στο όσχεο (κρυψορχία). Στα κορίτσια, τα χείλη και η κλειτορ δα προεξέχουν. Σε αντίθεση με τη γενική στάση κάμψης και τη συνεχή δραστηριότητα των τελειόμηνων νεογνών, τα πρόωρα είναι απαθή και ληθαργικά. Τα άκρα διατηρούν στάση έκτασης και παραμένουν στη θέση που τοποθετούνται. Η αντανακλαστική δραστηριότητα είναι ανεπτυγμένη μερικώς το αντανακλαστικό του θηλασμού λείπει ή είναι ασθενές ή αναποτελεσματικό. Τα αντανακλαστικά κατάποσης, εμέτου και βήχα είναι ασθενή και άλλα νευρολογικά σημεία απόντα ή μειωμένα (εικόνα 7). Εικόνα 7: Πρόωρο νεογνό 26 εβδομάδων [66]. Λόγω λειτουργικής ανωριμότητας των διαφόρων οργάνων και ιστών, τα πρόωρα νεογνά αδυνατούν να διατηρήσουν τη θερμοκρασία του σώματός τους, έχουν μειωμένη ικανότητα να απεκκρίνουν διαλυτές ουσίες με τα ούρα και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις. Ο εύπλαστος θώρακας, μαζί με τον ανώριμο πνευμονικό ιστό και αναπνευστικό κέντρο, οδηγεί σε περιοδική αναπνοή, υπαέρωση και συχνές περιόδους άπνοιας. Αυτά είναι περισσότερο ευπαθή σε βιοχημικές μεταβολές, όπως σε υπερχολερυθριναιμία και υπογλυκαιμία, και έχουν περισσότερο εξωκυττάριο νερό που τα καθιστά περισσότερο ευάλωτα στις υδατικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Τα πρόωρα νεογνά ανταλλάσσουν πλήρως το μισό του εξωκυττάριου υγρού κάθε 24 ώρες σε σύγκριση με τους ενήλικες που ανταλλάσσουν το 1/7. 67

68 Ο πρώτος άμεσος κίνδυνος που αντιμετωπίζει ένα πρόωρο νεογνό είναι αυτός του θανάτου [67]. Για το λόγο αυτό, τα πρόωρα μεταφέρονται άμεσα στην μονάδα νεογνών, όπου και τους παρέχεται η απαραίτητη φροντίδα. Οι πρόοδοι των τελευταίων 40 ετών έχουν δώσει τη δυνατότητα σε νεογνά τα οποία γεννήθηκαν μετά από κύησης διάρκειας ακόμα και περίπου 24 εβδομάδων να επιβιώσουν. Στη μονάδα εντατικής φροντίδας νεογνών παρέχεται η απαραίτητη υποστήριξη για την αντιμετώπιση των άμεσων προβλημάτων, που ο ανώριμος οργανισμός του πρόωρου βρέφους μπορεί να αντιμετωπίσει. Καταρχήν, το πρόωρο νεογνό είναι πιθανόν να αντιμετωπίσει τόσο αναπνευστικά, όσο και καρδιολογικά προβλήματα. Επίσης, είναι πιθανό το πεπτικό του σύστημα να μην είναι έτοιμο να δεχθεί τροφή, αλλά και ο μεταβολισμός του να μην έχει βρει ακόμα την απαραίτητα ισορροπία και να εμφανίζονται συχνές υπογλυκαιμίες, οι οποίες θα πρέπει να αναγνωρίζονται από το ιατρικό προσωπικό και να αντιμετωπίζονται άμεσα. Η αξιολόγηση του βαθµού ωριµότητας των µορφολογικών και νευρολογικών χαρακτηριστικών του νεογνού βοηθά στη νεογνική εκτίµηση της ηλικίας κύησης [68]. Η συχνότερη µέθοδος νεογνικής εκτίµησης της ηλικίας κύησης είναι η µέθοδος κατά Ballard (εικόνα 8). 68

69 Εικόνα 8: Εκτίµηση της ηλικίας κύησης µε τη µέθοδο Ballard (New Ballard score)[68] Προβλήματα Πρόωρων Νεογνών Η αναπτυξιακή ανωριµότητα επηρεάζει την πλειοψηφία των οργάνων Πολλές από αυτές τις επιπτώσεις, όπως η υπολειµµατική ανάπτυξη κάποιων οργάνων ή ο τραυµατισµός αυτών επηρεάζουν το άτοµο δια βίου [69]. Όπως έχει ήδη περιγραφεί, πολλοί µηχανισµοί παθογένεσης του πρόωρου τοκετού µέσω της φλεγµονής και της έκκρισης κυτοκινών εµπλέκονται επίσης και στην αιτιοπαθογένεια παθήσεων όπως χρόνια αναπνευστικά νοσήµατα, η νεκρωτική εντεροκολίτις, η αµφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας και ο τραυµατισµός της λευκής ουσίας του εγκεφάλου του πρόωρου νεογνού. Ο ρόλος της αναγνώρισης και θεραπείας πολλών από τις επιπλοκές της προωρότητας είναι ακόµα υπό διερεύνηση καθώς επίσης και η θέση τους στην µακροπρόθεσµη έκβαση της ζωής του προώρου νεογνού. Πνεύµονες και Αναπνευστικό Σύστηµα 69

70 Η πρωταρχική λειτουργία των πνευµόνων είναι η ανταλλαγή αερίων. Οι εµβρυϊκές αναπνευστικές κινήσεις ξεκινούν τη 10η ε.κ. και η εισπνοή και εκπνοή αµνιακού υγρού είναι επίσης βασική για την ωρίµανση των πνευµόνων [70]. Οι κινήσεις αυτές είναι ακανόνιστες και εµφανίζονται στο 30-40% του χρόνου έως την 30η ε.κ. Η αποτυχία των αναπνευστικών κινήσεων ή η έλλειψη του αµνιακού υγρού καταλήγει σε υπανάπτυκτους πνεύµονες (υποπλασία πνευµόνων) η οποία δεν είναι συµβατή µε την εξωµήτριο ζωή. Από την 30η-32η ε.κ. οι πνεύµονες συνθέτουν τον επιφανειοδραστικό παράγοντα, την ουσία που συντελεί στη διατήρηση ανοικτών κυψελίδων. Τα νεογνά που γεννιούνται πριν τις ε.κ. υπολείπονται λειτουργικών κυψελίδων και αναπνέουν µέσω των τελικών βρογχιολίων και των πρωτογενών αεραγωγών. Μετά τον τοκετό η αναπνοή γίνεται πιο τακτική και συνεχής, αλλά το ανώριµο αναπνευστικό σύστηµα µπορεί να οδηγήσει σε µικρά επεισόδια άπνοιας. Σύνδροµο αναπνευστικής δυσχέρειας Περίπου νεογνά ανά έτος στις ΗΠΑ και συνολικά 80% των βρεφών που γεννήθηκαν πριν την 27η ε.κ. θα αναπτύξουν Σύνδροµο Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ΣΑΔ) [71]. Το σύνδροµο αυτό συνδέεται µε την ανεπάρκεια του επιφανειοδραστικού παράγοντα. Η επίπτωση του ΣΑΔ αυξάνεται µε την µείωση της ηλικίας κύησης και είναι υψηλότερη στη λευκή φυλή. Παρόλο που η αναπνευστική δυσχέρεια είναι λιγότερη συχνή στα βρέφη γεννηµένα µεταξύ της 33ης και 36ης ε.κ. ενώ είναι σπάνια στα τελειόµηνα νεογνά, µπορεί να είναι σοβαρή µε θνησιµότητα 5%. Σύντοµα µετά τη γέννηση, τα πρόωρα νεογνά µε ΣΑΔ αναπτύσσουν γρήγορη αναπνοή, ρόγχο, άτονο χρώµα και τρίζοντες ή µειωµένους αναπνευστικούς ήχους καταβάλλοντας µεγάλη προσπάθεια για την αναπνοή. Η αναπνευστική ανακοπή επέρχεται λόγω κόπωσης, άπνοιας, υποξίας, ή µια διαρροή (από τραυµατισµό των κυψελίδων) καταλήγοντας σε άκαµπτους πνεύµονες οι οποίοι χρειάζονται υψηλές πιέσεις αερισµού. Η προγεννητική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών στις γυναίκες µε αυξηµένο κίνδυνο προωρότητας έχει µειώσει την επίπτωση της ΣΑΔ καθώς και της συνολικής περιγεννητικής θνησιµότητας (εικόνα 9). 70

71 Εικόνα 9: Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας Νεογνού [71]. Το ΣΑΔ είναι µια οξεία επιπλοκή η οποία αντιµετωπίζεται µε αναπνευστική υποστήριξη (οξυγόνο, θετική πίεση αεραγωγού, αερισµό ή επιφανειοδραστικό παράγοντα), βελτιώνεται στις 2-4 ηµέρες και λύεται εντός 7-14 ηµερών. Η ιδανική µέθοδος παροχής αναπνευστικής υποστήριξης αλλά και τα ασφαλή και βέλτιστα επίπεδα οξυγόνου και διοξειδίου του άνθρακα είναι ακόµα αµφισβητήσιµα. Η παροχή εξωγενούς επιφανειοδραστικού παράγοντα µέσω ενδοτραχειακού σωλήνα βελτιώνουν την ανταλλαγή αερίων και µειώνουν τη θνησιµότητα (κατά 40%), τη διαφυγή αέρος κατά 30-65% και τη χρόνια πνευµονική νόσο, χωρίς όµως να επηρεάζει τα νευροαναπτυξιακά και µακροπρόθεσµα πνευµονικά αποτελέσµατα. Δεν είναι όλα τα οξέα αναπνευστικά νοσήµατα των πρόωρων βρεφών ΣΑΔ. Καθώς η συγγενής πνευµονία είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από τη ΣΑΔ, τα νεογνά µε αναπνευστική δυσφορία λαµβάνουν επίσης και αντιβιοτική αγωγή. Μερικά βρέφη έχουν επίσης δυσκολία στην µετατροπή της ενδοµητρίου ανταλλαγής αερίων µέσω του πλακούντα σε εξωµήτριο. Το γεγονός αυτό µπορεί επίσης να προκαλέσει δυσχέρεια, όµως η κατάσταση βελτιώνεται καθώς το υγρό επαναρροφάται. Βρογχοπνευµονική δυσπλασία και Χρόνια πνευµονική νόσος Η χρόνια πνευµονική νόσος η οποία ακολουθεί συχνά το σύνδροµο αναπνευστικής δυσχέρειας των πρόωρων βρεφών καλείται και βρογχοπνευµονική δυσπλασία [72]. Πρόκειται για µα χρόνια διαταραχή η οποία προκύπτει από τη φλεγµονή, τον τραυµατισµό και την ουλοποίηση των κυψελίδων και των αεραγωγών και συνδέεται µε νευροαναπτυξιακά προβλήµατα της παιδικής ηλικίας. Ο αερισµός θετικής πίεσης, οι υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, οι λοιµώξεις και άλλοι διεγέρτες φλεγµονής συντελούν στον τραυµατισµό των πνευµόνων, οι οποίοι είναι ήδη 71

72 ανώριµοι. Ιδίως για τα βρέφη τα οποία γεννήθηκαν προ των ε.κ., ο πνευµονικός ιστός τείνει να εγκλωβίζει αέρα, να καταρρέει ή να γεµίζει µε βλέννη και άλλα υγρά τα οποία στη συνέχεια εµποδίζουν την ανάπτυξη των πνευµόνων. Πολλοί ορισµοί έχουν δοθεί για τη βρογχοπνευµονική δυσπλασία ή τη χρόνια πνευµονική νόσο οι οποίοι βασίζονται στην υποστήριξη που χρειάζονται τα βρέφη, όµως ο πιο συχνά χρησιµοποιούµενος είναι αυτός όπου υπάρχει η ανάγκη για οξυγόνο στις 36 εβδοµάδες ηλικίας µετά την τελευταία έµµηνο ρύση της µητέρας (ηλικία κύησης + χρονική ηλικία). Τα βρέφη µε χρόνια πνευµονική νόσο πάσχουν από προβλήµατα διατροφής και ενυδάτωσης λόγω των αυξηµένων µεταβολικών αναγκών, έχουν επίσης δυσκολία λόγω αντιδραστικών αγωγών (συριγµός) και είναι αρκετά ευπαθή στις λοιµώξεις. Μέτρια βελτίωση έχει παρατηρηθεί σε παιδιά µε βρογχοπνευµονική δυσπλασία µετά την ενδοµυϊκή χορήγηση βιταµίνης Α. Η πιο αµφισβητήσιµη αντιµετώπιση των βρεφών αυτών είναι µέσω κορτικοστεροειδών (δεξαµεθαζόνη), η οποία καταστέλλει την κυψελιδική και πνευµονική ανάπτυξη, συντελεί ωστόσο στην ωρίµανση του αναπνευστικού συστήµατος. Έχουν δηµοσιευθεί πάνω από 40 µελέτες µε µετά του τοκετού χορήγηση κορτικοειδών µε τις περισσότερες να αναφέρουν βελτίωση ανταλλαγής αερίων, λιγότερες µέρες µηχανική υποστήριξης της αναπνοής και µικρότερη επίπτωση της χρόνιας πνευµονικής νόσου, µε παρενέργειες όµως που περιλαµβάνουν προβλήµατα µε το µεταβολισµό της γλυκόζης, υψηλή αρτηριακή πίεση, ανεπάρκεια ανάπτυξης και µακροπρόθεσµα προβλήµατα γνωστικού επιπέδου έως εγκεφαλική παράλυση. Σε µια µετα-ανάλυση αναφέρεται χαρακτηριστικά ότι για κάθε 100 νεογνά στα οποία χορηγούνται στεροειδή εντός των 96 ωρών από τη γέννησή τους, στα 9 θα προληφθεί η βρογχοπνευµονική δυσπλασία, ενώ 6 θα αναπτύξουν γαστρεντερική αιµορραγία και 6 θα εµφανίσουν εγκεφαλική παράλυση [73]. Εισπνεόµενα στεροειδή επίσης χρησιµοποιούνται παρόλο που πολλές µελέτες έχουν αποδείξει ότι δεν έχουν καµία ευεργετική δράση. Τα πρόωρα βρέφη είναι ευαίσθητα στον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV). Για το λόγο αυτό πολλές παιδιατρικές εταιρείες έχουν ως οδηγία τη χορήγηση χηµειοπροφύλαξης για 6 µήνες στα βρέφη που γεννήθηκαν ανάµεσα στην 29η και 32η ε.κ. και για 12 µήνες για όσα γεννήθηκαν προ των 28 ε.κ. Άπνοια 72

73 Άλλη µια επιπλοκή του πρόωρου τοκετού είναι η άπνοια, κατά την οποία τα βρέφη µπορεί να σταµατήσουν να αναπνέουν για 20 δευτερόλεπτα ή περισσότερο, µερικές φορές µε σύγχρονη βραδυκαρδία [74]. Η ανωριµότητα του κέντρου αναπνοής είναι ο βασικός λόγος, αν και ορισµένες φορές τα πρόωρα νεογνά έχουν αποφρακτική άπνοια. Χρήζουν συνεχούς monitoring, αλλά γενικά απαντούν γρήγορα στη διέγερση (και σε περιπτώσεις απόφραξης στην αλλαγή θέσης) και περιστασιακές αναπνοές θετικής-πίεσης. Δεν υπάρχει συµφωνία για το τι αποτελεί παθολογική άπνοια ή ποιο είναι το κατώφλι της άπνοιας που χρειάζεται θεραπεία. Η αρχική φαρµακευτική αγωγή που χορηγήθηκε ήταν οι µεθυλξανθίνες (θεοφυλλίνη και καφεΐνη) µε την καφεΐνη να έχει µικρότερη τοξικότητα [75]. Ένα άλλο φάρµακο, η δοξαπράµη, έχει συσχετισθεί µε διανοητική καθυστέρηση. Δεν έχει αποδειχθεί η βελτίωση της άπνοιας µε τη θεραπεία της γαστρο-οισοφαγικής παλινδρόµησης. Συχνά επεισόδια άπνοιας θεραπεύονται µε ρινική θετική πίεση αεραγωγού ή µηχανικό αερισµό. Γενικότερα η άπνοια λύεται όσο το πρόωρο βρέφος ωριµάζει. Κατά περιπτώσεις, τα πρόωρα βρέφη συνεχίζουν να έχουν άπνοια και εξέρχονται µε monitor οικιακής χρήσης. Παρότι υπάρχει σχέση µεταξύ προωρότητας και συνδρόµου αιφνιδίου βρεφικού θανάτου, οι µηχανισµοί αυτοί δεν είναι επαρκώς γνωστοί. Διαταραχές θερμορύθμισης Τα πρόωρα εµφανίζουν δυσκολία στη διατήρηση της θερµοκρασίας τους, λόγω ανωριµότητας των οµοιοστατικών µηχανισµών αποβολής και παραγωγής θερµότητας [76]. Στις διαταραχές αποβολής θερµότητας συµβάλλουν η ανωριµότητα του φυτικού νευρικού συστήµατος που ελέγχει την αποβολή θερµότητας από το δέρµα και η ατελής ανάπτυξη των ιδρωτοποιών αδένων. Οι µηχανισµοί παραγωγής θερµότητας που ανεπαρκούν είναι οι µυϊκές συσπάσεις (ανελκτήρες µύες τριχών, ελαττωµένη ενεργητικότητα), που απουσιάζουν στα πρόωρα, και η καύση του φαιού λίπους. Το φαιό λίπος αποτελεί την κύρια πηγή θερµογένεσης στις περιπτώσεις που το νεογνό εκτίθεται σε ψυχρό stress. Αρχίζει να αναπτύσσεται περίπου την η εβδοµάδα κύησης. Για τους λόγους αυτούς, η θερµοκρασία του περιβάλλοντος πρέπει να διατηρείται µέσα σε ορισµένα όρια, που αποτελούν το θερµικά ουδέτερο περιβάλλον. Ως θερµικά ουδέτερο περιβάλλον χαρακτηρίζεται η θερµοκρασία του 73

74 περιβάλλοντος στην οποία το πρόωρο διατηρεί φυσιολογική τη θερµοκρασία του σώµατος µε τη µικρότερη κατανάλωση ενέργειας. Η υποθερµία (θερµοκρασία ορθού < 36 0 C) µετά τη γέννηση είναι ένα πολύ συχνό και σοβαρό πρόβληµα στα πρόωρα νεογνά, και ειδικά στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά. Επιβαρυντικοί παράγοντες για µεγαλύτερη απώλεια θερµότητας στα πρόωρα νεογνά, είναι η έλλειψη υποδόριου λίπους, η αυξηµένη αναλογία επιφάνειας σώµατος/βάρος σώµατος, η έλλειψη µυϊκής δραστηριότητας και οι µειωµένες αποθήκες γλυκογόνου και φαιού λίπους [77]. Η υποθερµία µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του µεταβολισµού και αύξηση των αναγκών σε οξυγόνο, που στο οριακά οξυγονωµένο πρόωρο προκαλούν υποξία, µεταβολική οξέωση και υπογλυκαιµία. Η υποθερµία µετά τη γέννηση αυξάνει τη θνησιµότητα, τη συχνότητα και βαρύτητα του Συνδρόμου Αναπνευστικής Δυσχέρειας και τη συχνότητα και βαρύτητα των νευρολογικών βλαβών. Κλινικά, εκδηλώνεται µε λήθαργο, ασθενές κλάµα, αδυναµία θηλασµού, ελαττωµένη ενεργητικότητα, οιδήµατα άκρων, ροδαλό χρώµα προσώπου µε κρύο δέρµα, µετεωρισµό κοιλιάς, πνευµονική αιµορραγία. Η αντιµετώπιση συνίσταται σε προοδευτική επαναθέρµανση. Παραμονή ανοικτού αρτηριακού πόρου (ΑΑΠ) Η συχνότητα είναι αντιστρόφως ανάλογη της ηλικίας κύησης. Κλινικές ενδείξεις ΑΑΠ παρατηρούνται στο 45% των νεογνών µε ΒΓ<1750 και στο 80% των νεογνών µε ΒΓ<1200γρ [78]. Αιµοδυναµικά σηµαντικός ΑΑΠ µε συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται στο 15% των προώρων µε ΒΓ<1750γρ και στο 40-50% των νεογνών µε ΒΓ<1500γρ. Ο Ανοικτός Αρτηριακός Πόρος παρατηρείται κυρίως στα πρόωρα κατά την περίοδο βελτίωσης του Συνδρόμου Αναπνευστικής υσχέρειας. Η βελτίωση της οξυγόνωσης έχει σαν αποτέλεσµα την ταχεία ελάττωση των πνευµονικών αντιστάσεων, που δεν συνοδεύεται όµως από ταυτόχρονη λειτουργική σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, γιατί στα πρόωρα νεογνά η απάντηση του αρτηριακού πόρου στο οξυγόνο µειονεκτεί. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα µεγάλη αριστερο-δεξιά διαφυγή αίµατος, µε αποτέλεσµα πνευµονική συµφόρηση. ιάγνωση 74

75 1. Ιστορικό: Στα πρόωρα νεογνά µε Σύνδρομο Αναπνευστικής υσχέρειας που είναι σε µηχανικό αερισµό, κλινική υπόνοια ΑΑΠ τίθεται εάν υπάρχουν δυσκολίες στην αποσωλήνωση ή εάν αυξηθούν οι ανάγκες σε οξυγόνο. Στα πρόωρα νεογνά που δεν είναι σε µηχανικό αερισµό συνήθως εκδηλώνεται µε άπνοια και βραδυκαρδία. 2. Φυσική εξέταση: Παλλόµενος σφυγµός, υπερδραστήριο προκάρδιο, ταχυκαρδία µε ή χωρίς καλπαστικό ρυθµό, συνεχές φύσηµα στο δεύτερο µεσοπλεύριο διάστηµα αριστερά. 3. ΗΚΓ: Δεν είναι διαγνωστικό. 4. Α/α θώρακα: Μπορεί να υπάρχουν καρδιοµεγαλία και ευρήµατα πνευµονικού οιδήµατος ή αυξηµένης πνευµονικής αγγείωσης. 5. Υπερηχογράφηµα καρδιάς δύο διαστάσεων-έγχρωµο Doppler: Θέτει την ακριβή ανατοµική και λειτουργική διάγνωση. Για τα συµπτωµατικά νεογνά, ενδείκνυται η φαρµακολογική ή η χειρουργική σύγκλειση του ΑΑΠ. Για τα ασυµπτωµατικά νεογνά, συνιστάται παρακολούθηση για 6 µήνες, γιατί είναι πολύ πιθανή η αυτόµατη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου. Φαρµακευτική αντιµετώπιση 1. Περιορισµός υγρών (120 ml/kg την ηµέρα) και χορήγηση διουρητικών (φουροσεµίδη, 1 mg/kg, 2-3 φορές την ηµέρα) για ώρες. Η χορήγηση δακτυλίτιδας δεν ενδείκνυται λόγω των ελάχιστων αιµοδυναµικών πλεονεκτηµάτων και του µεγάλου κινδύνου τοξικότητας. 2. Φαρµακολογική σύγκλειση: Χορήγηση ινδοµεθακίνης (αναστολέας της συνθετάσης των προσταγλανδινών) 0.2 mg/kg ενδοφλέβια κάθε 12 ώρες για τρεις δόσεις. Αντενδείξεις χορήγησης της ινδοµεθακίνης είναι: ουρία >25 mg/dl ή κρεατινίνη>1.8 mg/dl, αιµοπετάλια <80,000/mm3, αιµορραγική διάθεση, νεκρωτική εντεροκολίτιδα και υπερχολερυθριναιµία. Σε Ευρωπαϊκή πολυκεντρική µελέτη διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση ιβουπροφαίνης (ibuprofen) είναι το ίδιο αποτελεσµατική µε την ινδοµεθακίνη, αλλά µε λιγότερες παρενέργειες. Χειρουργική αντιµετώπιση Ενδείκνυται στις περιπτώσεις που απέτυχε η φαρµακευτική αντιµετώπιση ή αντενδείκνυται η χορήγηση ινδοµεθακίνης. Πεπτικό Σύστηµα 75

76 Ο πεπτικός σωλήνας µεταβολίζει και απορροφά την τροφή, αλλά έχει επίσης και ανοσολογικές και ενδοκρινολογικές λειτουργίες µε έντονη την παρουσία και του νευρικού συστήµατος [79]. Η διαµόρφωσή του ξεκινάει νωρίς στην 4η ε.κ. µε τελική µορφοποίηση κατά την 20η ε.κ. (Berseth, 2005). Το λεπτό και παχύ έντερο διπλασιάζονται κατά τις τελευταίες 15 εβδοµάδες (τελικό µήκος= 275cm). Οι γευστικοί κάλυκες δηµιουργούνται µεταξύ 7 ης και 12 ης ε.κ. Όµως, τα πρόωρα βρέφη αντιµετωπίζουν δυσκολία στην πέψη καθώς πολλά κύτταρα των παραπάνω συστηµάτων δεν είναι πλήρως διαµορφωµένα. Τα πρώτα αντανακλαστικά συνδέονται µε τα ερεθίσµατα γύρω από το στόµα και εµφανίζονται στις 9,5 ε.κ. και η στροφή κεφαλής στις 11,5 ε.κ.. Το έµβρυο καταπίνει µέχρι τη 10 η -12 η ε.κ. και µπορεί να γλείψει στην 20 η ε.κ. Μετά τη γέννηση, ο γαστρεντερικός σωλήνας του νεογνού αποικίζεται από βακτήρια, τα οποία συντελούν στην πέψη. Τα αντιβιοτικά αλλάζουν αυτή την πρόοδο. Η χορήγηση προβιοτικών στα νεογνά είναι ακόµα υπό διερεύνηση για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητά τους. Η αδυναµία θηλασµού είναι συχνή επιπλοκή της προωρότητας [80]. Ο ανώριµος πεπτικός σωλήνας δυσκολεύεται στην πέψη της απαραίτητης τροφής για την περαιτέρω ανάπτυξη του βρέφους. Πολύ πρόωρα και άρρωστα βρέφη προσλαµβάνουν παρεντερική διατροφή µε αµινοξέα, γλυκόζη, ηλεκτρολύτες και λιπίδια. Τα πρόωρα βρέφη κάτω των εβδοµάδων απαιτούν διοισοφαγικό σωλήνα θρέψης καθώς δεν µπορούν ακόµα να συγχρονίσουν την αναπνοή και την κατάποση. Η παροχή εξωγενών διατροφικών παραγόντων µπορεί να επιπλέξει τη θεραπεία και να προκαλέσει άλλα προβλήµατα. Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα είναι µια οξεία κατάσταση του λεπτού και παχέος εντέρου η οποία προκαλεί φλεγµονή και τραυµατισµό του εντέρου (εικόνα 10) [81]. Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα εµφανίζεται στο 3% των βρεφών που γεννιούνται πριν την 33 η εβδομάδα κύησης και στο 7% των βρεφών µε βάρος γέννησης µικρότερο των 1500gr. Εµφανίζεται εντός 2 εβδοµάδων και εκδηλώνεται ως δυσκολία στο θηλασµό, µετεωρισµό, υπόταση και άλλα σηµεία σήψης. Όταν υποψιαζόµαστε νεκρωτική εντεροκολίτιδα διακόπτουµε την από του στόµατος αγωγή και χορηγούµε αντιβιοτική αγωγή. 76

77 Εικόνα 10: Νεκρωτική εντεροκολίτιδα [81]. Το ακριβές αίτιο της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είναι άγνωστο και όπως οι περισσότερες επιπλοκές της προωρότητας, πολυπαραγοντικό. Η εντερική επένδυση του πρόωρου είναι ευαίσθητη και στρεσογόνοι παράγοντες µπορούν να τη βλάψουν (λοιµώξεις, χαµηλή πρόσληψη οξυγόνου ή χαµηλή αιµατική ροή). Η φλεγµονή παρουσιάζεται ως αίτιο και ως αποτέλεσµα. Τα παραπάνω µπορούν να οδηγήσουν στην διάτρηση του εντέρου και την επακόλουθη περιτονίτιδα και σήψη. Τα gram αρνητικά βακτήρια που βρίσκονται στο έντερο εκκρίνουν τοξίνες οι οποίες µπορούν να προκαλέσουν σοβαρή συστηµατική ανεπάρκεια και θάνατο. Τα βρέφη µε διάτρηση εντέρου απαιτούν υποστήριξη της καρδιακής παροχήςυπότασης, χειρουργείο για αποµάκρυνση του νεκρωµένου τµήµατος και συχνά κολοστοµία. Συνεπώς η περιεγχειρητική φροντίδα απαιτεί υποστήριξη µε διατροφικούς παράγοντες, παράγοντες πηκτικότητας κα. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να κρατάει σωστά το ισοζύγιο της διατροφής που µπορεί να πέψει το πρόωρο νεογνό και της απαιτούµενης συµπληρωµατικής παρεντερικής αγωγής. Τα επιζώντα βρέφη µπορεί να υποστούν βραχυχρόνια ή µακροχρόνια νοσηρότητα. Η παρατεταµένη χορήγηση παρεντερικής διατροφής µπορεί να χρειαστεί την τοποθέτηση κεντρικής γραµµής µε πιθανές επιπλοκές. Επίσης, η παρεντερική διατροφή µπορεί να προκαλέσει χολόσταση και ηπατική βλάβη. Τα συρίγγια αποτελούν πιθανή 77

78 µετεγχειρητική επιπλοκή ενώ τα σύνδροµα δυσαπορρόφησης, η µόνιµη κολοστοµία και οι επανειληµµένες νοσηλείες αποτελούν µακροπρόθεσµα προβλήµατα. Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Το γαστρο-οισοφαγικό αντανακλαστικό είναι συχνό στα πρόωρα και τελειόµηνα βρέφη και συχνά προκαλεί παλινδρόµηση, δηµιουργώντας προβλήµατα στην ανάπτυξη του νεογνού [82]. Μπορεί να επιπλακεί µε εισρόφηση, πνευµονία, συριγµό ή ακόµα και µε χρόνια πνευµονική νόσο. Η παρουσία ρινογαστρικού καθετήρα θρέψης αυξάνει την εµφάνιση του αντανακλαστικού αυτού. Η γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση αντιµετωπίζεται φαρµακευτικά µε τη χορήγηση ανταγωνιστών Η2 ή ΡΡΙs τα οποία ουδετεροποιούν το ph του στοµάχου, αλλά και µε γαστροκινητικά. Όµως η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια των φαρµάκων αυτών δεν έχει εδραιωθεί. Σπάνια κάποιες περιπτώσεις χρήζουν χειρουργικής παρέµβασης. Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας Είναι µια εξελικτική πάθηση που χαρακτηρίζεται από ανώµαλη ανάπτυξη των αγγείων του αµφιβληστροειδούς [83]. Αφορά κυρίως πρόωρα νεογνά µε ΒΓ < 1500γρ και ΗΚ < 32 εβδ. Αποτελεί σηµαντική αιτία τύφλωσης, ειδικά για τα νεογνά µε ΒΓ<1000g ή µε ΗΚ<28 εβδ. Προδιαθεσικοί παράγοντες Η ανωριµότητα, το χαµηλό βάρος γέννησης και η χορήγηση οξυγόνου αποδείχθηκαν οι πλέον σηµαντικοί παράγοντες για την εµφάνιση αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας (ΑτΠ). Επίσης, ενοχοποιούνται η σηψαιµία, οι µεταγγίσεις αίµατος, η έκθεση σε έντονο φώς, η υποξία, η υποθερµία και η κακή µεταφορά. ιάγνωση Σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας, όλα τα νεογνά µε ΒΓ<1500γρ, θα πρέπει να ελέγχονται για αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας, την 31 η εβδοµάδα από τη σύλληψη. Επίσης, θα πρέπει να ελέγχονται και τα µεγαλύτερα νεογνά που χρειάσθηκαν για µεγάλο χρονικό διάστηµα οξυγόνο, πριν την έξοδο από το νοσοκοµείο. Ταξινόµηση 78

79 Η µελέτη της επιπλοκής αυτής απαιτεί τον προσδιορισµό της θέσης, της έκτασης και της βαρύτητας των αγγειακών ανωµαλιών στον αµφιβληστροειδή. Για τον προσδιορισµό της θέσης, ο αµφιβληστροειδής χωρίζεται σε τρεις οµόκεντρες µε την οπτική θηλή ζώνες (ζώνη Ι, ΙΙ, ΙΙΙ). Η έκταση καθορίζεται σε ωρολογιακές ώρες, καθώς ο παρατηρητής παρατηρεί τον κάθε οφθαλµό (εικόνα 11). Επίσης, καθορίζεται και µε την παρουσία ή απουσία διεύρυνσης και ελικοειδούς πορείας των φλεβών του οπίσθιου πόλου ( plus disease). Εικόνα 11: Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας [83] 79