Michalis Hamilos, University Hospital of Heraklion

MicrovascularIntegrityand left ventricular function Recovery after clopidogrel or Ticagrelor administration, in patients with STEMI treated with thrombolysis Michalis Hamilos, University Hospital of Heraklion

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Current Reperfusion therapies in Greece Kanakakiset al SFL programmein Greece

ESC Guidelines 2012 ESC- STEMI Guidelines

STEMI treatment post thrombolysis 2012 ESC- STEMI Guidelines

PLATO: Primary Efficacy Analysis Cardiovascular Death, MI, or Stroke Cumulative Incidence (%) N at risk Ticagrelor Clopidogrel 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 HR, 0.84 (95% CI, 0.77-0.92) P<0.001 0 60 120 180 240 300 360 9,333 9,291 8,628 8,521 8,460 8,362 8,219 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Days After Randomization Clopidogrel 6,743 8,124 6,650 5.9 22% Death Ticagrelor 4.5 5,161 5,096 6.9 16% 5.8 Nonfatal MI 4,147 4,047 11.7 9.8 CI=confidence interval; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction This information concerns a use that has not been approved by the US Food and Drug Administration. Wallentin L et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

Non-CABG & CABG related bleeding K-M estimated rate (% per year) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 p=0.026 4.5 3.8 p=0.025 2.8 2.2 7.4 NS 7.9 Ticagrelor Clopidogrel NS 5.8 5.3 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding Wallentin et al N Engl J Med 2009

Background Fibrinolysisremains a valuable treatment option for many patients with STEMI Ticagrelor has shown more potent antiplateletaction and prevents more ischemic events than clopidogrel in ACS patients Moreover ticagrelor has been shown to improve microcirculatory function through adenosine-mediated effects No experience for ticagrelor in STEMI pts treated with thrombolysis

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Alexopoulos et al, J Thromb Thrombolysis 2015

PLATO angiographic substudy In this study ticagrelor had very little time to act (median 0.7h) and many patients were pretreated with clopidogrel Ticagrelor is known to act slower in STEMI patients during the first 2 hours and this delayed onset persists even with a double loading dose In thrombolysed patients studied after 3-72 hours, ticagrelor might be superior to clopidogrel

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Hypothesis Greater platelet inhibition has been associated with improved myocardial perfusion before and after PCI Platelet reactivity, is heightened after thrombolytic therapy during STEMI management The greater platelet inhibition + pleiotropiceffects associated with ticagrelor may in turn lead to improved myocardial perfusion, less microvascularinjury and greater myocardial recovery in STEMI treated with thrombolysis

Aim Open label randomized comparison of ticagrelor vsclopidogrel in patients with STEMI treated with thrombolysis

Sample Size We assumed that a difference of 5 units in CTFC is the minimum clinical difference worthy to detect as significant Two-sided significance level of 5%, 80% power and a difference in CTFC of 5 units with a SD of 15 units Assuming that 20% of randomized subjects will not be eligible for PCI, the total number of subjects to be randomized is 358

Methods 358 patients (179 in each group) with STEMI, treated with thrombolysisand send for catheterization (3-72 hours post thrombolysis) Treatment with 300mg clopidogrel/180mg ticagrelor and aspirin 160-325mg Anticoagulation UFH/LMWH (enoxaparin)

Methods Markers of myocardial damage Post PCI corrected TIMI frame count TIMI flow grade, TIMI thrombus grade, TIMI myocardial perfusion grade Echocardiography (Left ventricular ejection fraction, WMSI, global and regional longitudinal strain (GLS-RLS) FFR+CFR+IMR in a subgroup of 60 patients (30 per group)

Study flow chart 358 patients with STEMI, thrombolysed, 1:1 randomization 179pts assigned to Clopidogrel treatment 20% of pts not amenable for PCI, excluded 20% of pts not amenable for PCI,excluded 179 pts assigned to Ticagrelor treatment FU during hospitalization for safety assessment 143 patients with PCI 143 patients with PCI TIMI MPG, CTFC MLA, GLS-RLS, LVEF, WMSI 3 months FU 1,3 month visits Invasive substudy 3 months FU 1,3 month visits 30 patients FFR, CFR, IMR 30 patients

Αρχική εκτίμηση Κατά προτίμηση 30 λεπτά Τικαγρελόρη(δόση φόρτισης) Τυχαιοποίηση Κλοπιδογρέλη (δόση φόρτισης) Θρομβόλυση Άμεσα Διενεργήθηκε PCI; ΟΧΙ Συνέχιση με τη δόση συντήρησης της ανατεθείσας φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης ΟΧΙ PCI διάσωσης ΝΑΙ Αποστολή CDs αγγειογραφίας για κεντρική αξιολόγηση στοκεντρικό εργαστήριο Συνέχιση της συμμετοχής στη μελέτη Επίσκεψη παρακολούθησης: 30 ημέρες μετά PCI Επίσκεψη λήξης της μελέτης: 90 ημέρες μετά PCI Ήταν επιτυχής η θρομβόλυση; ΝΑΙ ΝΑΙ Στεφανιογραφία Διενεργήθηκε PCI; ΟΧΙ Κατά προτίμηση3-24 ώρες με μέγιστο επιτρεπόμενο χρόνο τις72 ώρες Απόσυρση του ασθενούς από τη μελέτη (Εάν ο ασθενής είναι στο σκέλος A μετάβαση σε θεραπεία με Κλοπιδογρέλη και αποκλεισμός του ασθενούς από τη μελέτη)

Inclusion Criteria 1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures 2. Male and female subjects, 18-75 years of age (both inclusive) 3. STEMI eligible for thrombolysis (onset of ischemic discomfort at rest 12 hours or less prior to randomization and lasting longer than 20 minutes; ST-segment elevation at least 0.1mV in at least 2 contiguous limb leads or at least 0.2 mv in at least 2 contiguous precordial leads, or left bundle-branch block not known to be old) 4. Inability to perform primary PCI at the first presentation and inability to transfer patient to a PCI capable hospital within 120 minutes from his presentation.

Exclusion criteria Inability to give informed consent. Pre-treatment with any P2Y12 inhibitor within the 7-day period prior to randomization. Cardiogenic shock Killip class 4. Suspicion or evidence of mechanical complication, including mitral valve dysfunction, ventricular septal rupture, and rupture of the left ventricle. Current use of warfarin or other anticoagulant drug. Known multivessel coronary artery disease not suitable for revascularization. Any contraindication to thrombolytic therapy

Exclusion criteria Other bleeding diathesis, or considered by Investigator to be at high risk for bleeding. Any kind of stroke in the past year or haemorrhagicstroke ever. Severe uncontrolled hypertension (>180/110 mmhg) prior to randomization. Prolonged or traumatic cardiopulmonary resuscitation (> 10 minutes) in the last 2 weeks. Known thrombocytopenia defined as platelet count of <100,000/mm 3. Known anemia (hemoglobin [Hb] <10 gr/dl).

Exclusion criteria Subjects receiving daily treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) or cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors Chronic dialysis or known chronic renal failure (glomerular filtration rate (GFR)<30 ml/min/1.73m 2 ). Known moderate or severe hepatic impairment. Severe uncontrolled chronic obstructive pulmonary disease.

Concomitant medications Agent Alteplase(tPA) 15 mg i.v. bolus 0.75 mg/kg over 30 min (up to 50 mg) then 0.5 mg/kg over 60 min i.v. (up to 35 mg) Reteplase(r-PA) 10 units + 10 units i.v. bolus given 30 min apart Tenecteplase(TNK tpa) Single i.v. bolus: 30 mg if <60 kg 35 mg if 60 to <70 kg 40 mg if 70 to <80 kg 45 mg if 80 to <90 kg 50 mg if 90 kg

Concomitant medications Acetylsalicylic acid ASA is expected to be administered routinely to all subjects (Arm A and Arm B) according to the established guidelines for thrombolytic therapy in STEMI. Starting (loading) dose: 150 300 mg orally or 80 150 mg i.v. if oral ingestion is not possible. Maintenance dose: 75 100 mg orally once daily thereafter.

Endpoints Primary endpoint:post PCI Corrected TIMI frame count (CTFC) Secondary endpoints:timi flow grade, angiographic perfusion score, TIMI thrombus grade, Left Ventricular Ejection Fraction, mean GLS and RLS Safety endpoint: Bleeding events (BARC) Substudy:Index of Microcirculatory Resistance (IMR), Coronary Flow Reserve (CFR)

Cardiac Echocardiogram A transthoracicechocardiogram will be obtained within the first 48 hours and at 30 and 90 days post Routine echocardiographicindexes (left ventricular dimensions, LVEF) will be measured Wall motion score (WMS) will be determined, using a 16-segment model, during the same echocardiographic assessment Global and regional longitudinal strain (GLS-RLS) assessed by 2D-STE which are considered reliable indexes of LV function and myocardial viability will be also evaluated

Coronary Angiography/PCI Coronary angiography should be performed as soon as logistically feasible at the receiving PCI-capable centre, and ideally within 3-24 hoursbut no later than 72 hours, after the administration of fibrinolytictherapy For the performance of coronary angiography both radial and femoral access is allowed

Coronary Angiography/PCI Both drug eluting stents (DES) and bare metal stents (BMS) of any type are allowed for use Periproceduralantithrombinmedication will be according to the preference and standard of care of the treating physician and the established guidelines No additional loading dose of either ticagrelor in Arm A or clopidogrel in Arm B is permitted

Coronary Angiography/PCI Subjects that will not undergo PCI (estimated 20% drop out) will be excluded from the study after coronary angiography Those that had been randomized to ticagrelor will be withdrawn from study medication, and will be switched to commercially available clopidogrel, on the next day after the coronary angiogram, and will continue on treatment as per the physician s instructions and accepted guidelines Those subjects will be followed during their hospital stay for safety reasons

Follow up 1, 3 months Clinical FU (emphasis in bleeding complications) ECG Echocardiography Routine echocardiographicindexes (left ventricular dimensions, LVEF) Wall motion score (WMS) will be determined, Global and regional longitudinal strain (GLS-RLS) assessed by 2D-STE

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Close collaboration 1 ο Νοσοκομείο Τυχαιοποίηση Θρομβόλυση Μεταφορά Φάκελος ασθενούς Κλείσιμο μελέτης 2ο Νοσοκομείο Στεφανιογραφία/PCI Υπερηχοκαρδιογράφημα Follow up Διαρκής Συνεργασία Τακτική επικοινωνία

Network

Network Κυρίως Κέντρο Συνεργαζόμενο Κέντρο Αριθμός ασθενών 1 Γ.Ν.Η. ΒΕΝΙΖΕΛΕΙΟ Π.Γ.Ν. ΗΡΑΚΛΕΙΟΥ 60 2 Γ.Ν ΡΕΘΥΜΝΟΥ Π.Γ.Ν. ΗΡΑΚΛΕΙΟΥ 8 3 Γ.Ν.ΚΑΒΑΛΑΣ Π.Ν. ΕΒΡΟΥ 9 4 Γ.Ν.ΞΑΝΘΗΣ Π. Ν. ΕΒΡΟΥ 1 5 Γ.Ν.ΚΙΛΚΙΣ Ν. ΑΓ.ΠΑΥΛΟΣ 6 Γ.Ν.ΚΙΛΚΙΣ Ν.ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ 5 6 Γ.Ν.ΚΕΡΚΥΡΑΣ Π.Ν ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ 31 7 Γ.Ν.ΠΡΕΒΕΖΑΣ Π.Ν ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ 19 8 Γ.Ν ΛΑΜΙΑΣ Ν. ΕΡΥΘΡΟΣ 11 9 Γ.Ν ΛΙΒΑΔΙΑΣ Ν. ΕΡΥΘΡΟΣ 24 10 Γ.Ν. ΧΑΛΚΙΔΑΣ Ν. ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ 75 11 Γ.Ν.ΠΥΡΓΟΥ Π.Ν.ΠΑΤΡΑΣ 5 12 ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Α ΑΧΕΠΑ 39 13 ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Β ΑΧΕΠΑ 18 14 Γ.Ν ΚΟΡΙΝΘΟΥ Ν. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ 16 Γ.Ν ΚΟΡΙΝΘΟΥ Ν. ΕΡΥΘΡΟΣ 3 ΣΥΝΟΛΟ ΑΣΘΕΝΩΝ 330

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

MIRTOS Study Sponsor: Hellenic Cardiovascular Research Society Funding: Astra Zeneca(100%) Principal Investigator: M. Hamilos Participating Centers : 14 + 13

Μελέτη MIRTOS Η ιδέα Η βιβλιογραφία Το πρωτόκολλο Το δίκτυο Η χρηματοδότηση Η γραφειοκρατία

Time Schedule Αρχική ιδέα/πρωτόκολλο 09/2013 Έγκριση χρηματοδότησης 05/2014 Υποβολή σε ΕΟΦ 10/2014 Τελική έγκριση από ΕΟΦ 07/2015 Εισαγωγή 1 ου ασθενούς στη μελέτη 11/09/2015

Time Schedule Δύο αναθεωρήσεις του πρωτοκόλλου Αφορούσαν εισαγωγή νέων κέντρων/διασύνδεση κέντρων Χρονικές παρατάσεις στη διάρκεια της μελέτης (πιο αργή από το αναμενόμενο εισαγωγή ασθενών) Η μελέτη κλείνει στις 15/07/2018

Take Home Η μελέτη «MIRTOS» μετά από αρκετές προσπάθειες και δυσκολίες οδεύει προς το τέλος της Αναμένεται να προσφέρει σημαντικά στοιχεία σε ένα πεδίο στο οποίο δεν υπάρχει σήμερα οποιαδήποτε γνώση Αναμένεται επίσης η δημοσίευση αρκετών εργασιών βασισμένων στη μελέτη Βοήθησε σημαντικά στη δημιουργία ενός «ερευνητικού δικτύου» το οποίο ελπίζουμε να αξιοποιηθεί μελλοντικά

Take home Η διεξαγωγή στην Ελλάδα μιας πολυκεντρικής μελέτης έχει σημαντικές και κάποτε αξεπέραστες δυσκολίες Χρηματοδότηση Γραφειοκρατία Έλλειψη «κουλτούρας» για διεξαγωγή μελετών Είναι όμως σημαντική αφορμή για διαμόρφωση δικτύου συνεργασίας μεταξύ ανθρώπων και νοσοκομείων Στο χώρο της Καρδιολογίας χρειάζεται η ενεργός υποστήριξη της ΕΚΕ και των ομάδων εργασίας για την ενθάρρυνση τέτοιων προσπαθειών

Ευχαριστώ!