ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Σ. ΗΜΗΤΡΑΚΟΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2008-2009 Αριθµός: 2504 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΥΠΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΩΝ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ ΜΕ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗ LASER ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΩΝ ΨΗΦΙΑΚΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΚΑΙ ΒΙΟΜΟΡΦΟΜΕΤΡΙΑΣ ΘΕΟΦΑΝΗ Ε. ΠΑΠΠΑ ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009
Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΗΜΗΤΡΑΚΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΖΙΑΚΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Φ. ΤΟΠΟΥΖΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΗΜΗΤΡΑΚΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΓΕΩΡΓΙΑ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΑΛΕΞΑΝ ΡΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Π. ΟΙΚΟΝΟΜΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΚΩΝΣΤΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΖΙΑΚΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Φ. ΤΟΠΟΥΖΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει την αποδοχή των γνωµών του συγγραφέως (Νόµος 5343/32, άρθρ.202 2 και 1268/82, άρθρ.50 8) 2
ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3
το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Μέτρου 8.3 του Ε.Π. Ανταγωνιστικότητα - Γ Κοινοτικό Πλαίσιο Στήριξης και συγχρηµατοδοτείται κατά: 75% της ηµόσιας απάνης από την Ευρωπαϊκή Ενωση Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταµείο 25% της ηµόσιας απάνης από το Ελληνικό ηµόσιο Υπουργείο Ανάπτυξης Γενική Γραµµατεία Έρευνας και Τεχνολογίας 4
Στην Εύα και στη ήµητρα Στην Κορτέσσα 5
6
ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 ΟΡΙΣΜΟΙ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ-ΟΦΘΑΛΜΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΟΝΙΑΣ/ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΩΝ... 19 1.1 Ορισµοί... 19 1.1.1 Γλαύκωµα... 19 1.1.2 Οφθαλµική Υπερτονία... 19 1.2 Ταξινόµηση Γλαυκωµάτων... 20 2 ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ ΑΝΟΙΧΤΗΣ ΓΩΝΙΑΣ... 26 3 Η ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΙΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ... 30 4 ΤΟ Α ΙΑΓΝΩΣΤΟ ΓΛΑΥΚΩΜΑ... 31 5 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ ΥΝΟΥ... 31 5.1 Ενδοφθάλµια πίεση... 31 5.2 Ηλικία... 32 5.3 Οικογενειακό ιστορικό... 32 5.4 Φυλή... 33 5.5 Κεντρικό πάχος κερατοειδή... 33 5.6 Άλλοι παράγοντες κινδύνου... 33 6 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ... 34 6.1 Η στιβάδα των νευρικών ινών... 34 6.2. Η θηλή του οπτικού νεύρου... 34 7 ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΓΛΑΥΚΩΜΑ ΑΝΟΙΧΤΗΣ ΓΩΝΙΑΣ-ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ... 35 7.1. Μηχανική θεωρία... 36 7.1.1 ράση στους νευράξονες.... 37 7.1.2 ράση στα υπόλοιπα στοιχεία του οπτικού νεύρου... 37 7.2. Αγγειακή θεωρία... 38 7.3. Άλλοι µηχανισµοί... 39 8 ΑΠΟΦΟΛΙ ΩΤΙΚΟ ΓΛΑΥΚΩΜΑ: ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ40 8.1 Παθοφυσιολογία... 40 8.2 Κλινική εικόνα... 42 9 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΤΟ ΓΛΑΥΚΩΜΑ... 43 7
10 ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΜΕΣΑ... 45 10.1 Εισαγωγή... 45 10.2 Πεδία εφαρµογών των νέων απεικονιστικών µεθόδων... 46 10.3 Τεχνικά χαρακτηριστικά-αρχές λειτουργίας-παράµετροι... 47 10.3.1 Συνεστιακό Laser Οφθαλµοσκόπιο Σάρωσης/Confocal Scanning Laser Ophthalmoscopy... 47 10.3.2 Αναλυτής Στιβάδας Οπτικών Ινών /Nerve Fiber Layer Analyzer... 54 10.3.3 Οπτική Τοµογραφία Συνοχής/Optical Coherence Tomography... 58 B. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΛΑΙΣΙΟ... 67 2 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 67 3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ... 68 3.1 Σχεδιασµός... 68 3.2 Πληθυσµός µελέτης... 68 3.3 Κριτήρια εισόδου και αποκλεισµού από την µελέτη... 69 3.3.1 Κριτήρια εισόδου... 69 3.3.2 Κριτήρια αποκλεισµού... 69 3.4 Ορισµοί... 70 3.4.1 Γλαύκωµα... 70 3.4.2 Πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας (ΠΓΑΓ)... 70 3.4.3 Πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας φυσιολογικής πίεσης (ΠΓΑΓ ΦΠ). 71 3.4.4 Αποφολιδωτικό γλαύκωµα (ΑΦΓ)... 71 3.4.5 Οφθαλµική Υπερτονία... 71 3.5 Πρωτόκολλο λήψης και καταγραφής των δεδοµένων της µελέτης... 71 3.5.1 Πρωτόκολλο Κλινικής εξέτασης... 72 3.6 ιάγνωση και φαινοτυπική κατάταξη... 74 3.7 Πρωτόκολλο απεικόνισης οφθαλµικών δοµών... 75 3.7.1 Φωτογράφιση... 75 3.7.2 Καταγραφή οπτικού δίσκου µε το συνεστιακό laser οφθαλµοσκόπιο σάρωσης (HRT)...75 3.7.3 Καταγραφή της στιβάδας των νευρικών ινών µε τον αναλυτή στιβάδας νευρικών ινών (GDx)... 76 8
3.7.4 Καταγραφή οπτικού δίσκου, στιβάδας των νευρικών ινών και ωχράς κηλίδας µε την οπτική τοµογραφία συνοχής (OCT)... 76 3.8 Πιλοτική εφαρµογή πρωτοκόλλου... 77 3.9 Σταδιοποίηση της γλαυκωµατικής βλάβης... 78 3.10 Στατιστική ανάλυση... 80 4 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 82 4.1 Επιλογή των οφθαλµών που συµµετείχαν στην ανάλυση... 82 4.1.1 Ασθενείς µε γλαύκωµα και οφθαλµική υπερτονία... 82 4.1.2 Φυσιολογικοί µάρτυρες (Controls)... 83 4.2 Σύγκριση των οµάδων της µελέτης ως προς την ενδοφθάλµια πίεση, το κεντρικό πάχος του κερατοειδή και την οπτική οξύτητα... 84 4.3 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και αποφολιδωτικού γλαυκώµατος... 88 4.3.1 Γενικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας και αποφολιδωτικό γλαύκωµα... 88 4.3.2 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και αποφολιδωτικού γλαυκώµατος ως προς τις παραµέτρους των απεικονιστικών µέσων... 93 4.4 Συσχέτιση ανατοµικής-λειτουργικής βλάβης στο πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας και στο αποφολιδωτικό γλαύκωµα... 97 4.4.1 Συσχέτιση των παραµέτρων των απεικονιστικών µεθόδων µε το AGIS score 98 4.4.2 Συσχέτιση των παραµέτρων των απεικονιστικών µεθόδων µε το MD... 103 4.4.3 Συσχέτιση των παραµέτρων των απεικονιστικών µεθόδων µε το PSD... 107 4.5 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας υψηλής και φυσιολογικής πίεσης.111 4.5.1 Γενικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας υψηλής και φυσιολογικής πίεσης... 111 4.5.2 Σύγκριση του πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας υψηλής και φυσιολογικής πίεσης ως προς τις παραµέτρους των απεικονιστικών µέσων... 113 4.6 Σύγκριση οφθαλµικά υπέρτονων και φυσιολογικών µαρτύρων... 116 4.6.1 Γενικά χαρακτηριστικά των οφθαλµικά υπέρτονων και φυσιολογικών... 116 4.6.2 Σύγκριση των οφθαλµικά υπέρτονων και φυσιολογικών ως προς τις παραµέτρους των απεικονιστικών µέσων... 118 4.7 ιαγνωστική ικανότητα των απεικονιστικών µέσων... 122 4.7.1 ιαγνωστική ικανότητα του GDx... 122 9
4.7.2 ιαγνωστική ικανότητα του HRT... 123 4.7.3. ιαγνωστική ικανότητα του OCT... 125 4.8 ιακριτική ανάλυση (Discriminant analysis) για τις παραµέτρους των απεικονιστικών µέσων... 126 4.8.1 ιακριτική ανάλυση (Discriminant analysis) µεταξύ πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και φυσιολογικών για το GDX,... 126 4.8.2 ιακριτική ανάλυση (Discriminant analysis) µεταξύ πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και φυσιολογικών για το HRT... 127 4.8.3 ιακριτική ανάλυση (Discriminant analysis) µεταξύ πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και φυσιολογικών για το OCT,... 127 5 ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ... 129 5.1 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και αποφολιδωτικού γλαυκώµατος.... 129 5.1.1 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας και αποφολιδωτικού γλαυκώµατος ως προς τις παραµέτρους των απεικονιστικών µέσων.... 132 5.2 Συσχέτιση της ανατοµικής βλάβης µε τη λειτουργική έκπτωση στο πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας και στο αποφολιδωτικό γλαύκωµα... 137 5.3 Σύγκριση πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας υψηλής και φυσιολογικής πίεσης.141 5.4 Σύγκριση οφθαλµικά υπέρτονων και φυσιολογικών µαρτύρων... 143 5.5 Ικανότητα των απεικονιστικών µέσων στην ανίχνευση της γλαυκωµατικής βλάβης 145 6 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 149 7 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 153 7.1 Ελληνική περίληψη... 153 7.2 English summary... 156 8 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 159 8.1 Σχεδιασµός του περιγράµµατος του οπτικού δίσκου (Contour Line) και εξαγωγή παραµέτρων από το HRT... 159 9 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α... 162 10 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 163 10
ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΑΦΓ: Αποφολιδωτικό Γλαύκωµα ΑΦΣ: Αποφολιδωτικό Σύνδροµο ΓΑΓ: Γλαύκωµα Ανοιχτής Γωνίας ΓΚΓ: Γλαύκωµα Κλειστής Γωνίας ΕΟΠ: Ενδοφθάλµια Πίεση ΚΠΚ: Κεντρικό Πάχος Κερατοειδή ΠΓΑΓ: Πρωτοπαθές Γλαύκωµα Ανοιχτής Γωνίας ΠΓΑΓ ΥΠ: Πρωτοπαθές Γλαύκωµα Ανοιχτής Γωνίας Υψηλής Πίεσης ΠΓΑΓ ΦΠ: Πρωτοπαθές Γλαύκωµα Ανοιχτής Γωνίας Φυσιολογικής Πίεσης AGIS: Advanced Glaucoma Intervention Study C/D ratio: Cup to Disc ratio GDx: Nerve Fiber Analyzer HRT: Heidelberg Retinal Tomograph MD: Mean Deviation NFI: Nerve Fiber Indicator OCT: Optical Coherence Tomography PSD: Pattern Standard Deviation RNFL: Retinal Nerve Fiber Layer ROC curve: Receiver Operating Characteristic curve TES: Τhessaloniki Eye Study TNSIT: Temporal-Nasal-Superior-Inferior-Temporal 11
12
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το γλαύκωµα αποτελεί µια από τις δύο κυριότερες αιτίες τύφλωσης παγκοσµίως 1. Η επίπτωση του γλαυκώµατος παγκοσµίως, κατά το έτος 2000 υπολογίσθηκε περί τα 66,8 εκατοµµύρια άνθρωποι. Στις Ηνωµένες Πολιτείες Αµερικής υπολογίζεται ότι 2.22 εκατοµµύρια άνθρωποι πάσχουν από γλαύκωµα, ενώ ο αριθµός αυτός θα αυξηθεί στα 3.3 εκατοµµύρια το 2020 2. Στον ελληνικό πληθυσµό υπολογίζεται ότι 94.000 άνθρωποι ηλικίας άνω των 60 ετών πάσχουν από πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας (ΠΓΑΓ)και 42.000 από αποφολιδωτικό γλαύκωµα (ΑΦΓ) σύµφωνα µε τα στοιχεία που προκύπτουν από το Thessaloniki Eye Study 3 (TES) και την αναγωγή τους στο σύνολο της Ελλάδας για την πληθυσµιακή αυτή οµάδα. Το γλαύκωµα αποτελεί µια προοδευτική οπτική νευροπάθεια. Έτσι η εξέταση του οπτικού δίσκου και της στιβάδας των νευρικών ινών, αποτελεί βασικό στοιχείο στην διάγνωση και παρακολούθηση της νόσου. Ωστόσο η πραγµατικότητα αυτή ήταν τελείως διαφορετική πριν 40 χρόνια. Το επικρατών δόγµα της εποχής στην προσέγγιση του γλαυκώµατος περικλείονταν στην εξής τριάδα: χαρακτηριστική βλάβη στα οπτικά πεδία µε την χειροκίνητη κινητική περιµετρία, αυξηµένη κοίλανση στον οπτικό δίσκο και αυξηµένη ενδοφθάλµια πίεση (ΕΟΠ). Η αυτόµατη στατική περιµετρία δεν είχε ακόµη εισαχθεί στην κλινική πράξη, ενώ η εξέταση του οπτικού δίσκου γινόταν µε το άµεσο οφθαλµοσκόπιο µε όλους τους περιορισµούς που αυτό εµπεριέχει, λόγω της µεγέθυνσης και της απουσίας στερεοσκοπικής εικόνας. Για τους περισσότερους κλινικούς το πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας ήταν έννοια ταυτόσηµη µε την αυξηµένη ΕΟΠ, ενώ η κλινική εξέταση περιοριζόταν σε µια µεµονωµένη µέτρηση της ΕΟΠ και περιστασιακά σε καταγραφή της ηµερήσιας διακύµανσης της. Το επίπεδο της ΕΟΠ καθόριζε και την έναρξη ή όχι θεραπείας. Ασθενείς µε αυξηµένη ΕΟΠ και φυσιολογική εµφάνιση του οπτικού πεδίου και του οπτικού δίσκου λάµβαναν αγωγή για να ελαττωθεί η ΕΟΠ κάτω των 21mmHg. Επίσης σε ασθενείς µε σαφή γλαυκωµατική βλάβη ετίθεντο ο ίδιος θεραπευτικός στόχος, ανεξάρτητα του σταδίου της βλάβης. Στα τέλη της δεκαετίας του 70 και στις αρχές της δεκαετίας του 80 η διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση του γλαυκώµατος άρχισε να αλλάζει. Η αυτόµατη περιµετρία άρχισε να καθιερώνεται, προσφέροντας στους κλινικούς µια στανταρισµένη, καλής αναπαραγωγιµότητας εξέταση που ήταν ανεξάρτητη των ιδιαίτερων δεξιοτήτων του εξεταστή. Επίσης η εξέταση του οπτικού δίσκου βελτιώθηκε µε την εκτίµηση του στην σχισµοειδή λυχνία και την αναζήτηση στοχευµένων σηµείων βλάβης (απώλεια 13
νευροαµφιβληστροειδικού ιστού, στιβάδας νευρικών ινών). Η εισαγωγή µεθόδων ποσοτικής εκτίµησης του οπτικού δίσκου µέσω φωτογραφιών, µε τους περιορισµούς και τα προβλήµατα της, συντέλεσε κι αυτή στην αλλαγή της προσέγγισης του γλαυκώµατος. Εκεί στις αρχές της δεκαετίας του 90 έκανε την εµφάνιση της η πρώτη laser απεικονιστική µέθοδος εκτίµησης του οπτικού δίσκου, το συνεστιακό laser οφθαλµοσκόπιο. Πέρασαν τρεις δεκαετίες, προστέθηκαν και άλλες µέθοδοι που εξελίχθηκαν και δοκιµάστηκαν στην κλινική πράξη. Η πρόοδος είναι ραγδαία, ο στόχος κοινός: η πρωιµότερη διάγνωση και η καλύτερη παρακολούθηση του γλαυκώµατος. Παράλληλα µε την έρευνα στην παραπάνω κατεύθυνση, σε µικρότερη όµως έκταση, διεξάγονται µελέτες που έχουν ως στόχο τη διάκριση των ιδιαίτερων φαινοτυπικών χαρακτηριστικών των διαφόρων τύπων γλαυκώµατος. Οι µελέτες αυτές σε συνδυασµό µε τις µελέτες στο επίπεδο της γενετικής θα προσφέρουν σηµαντική βοήθεια στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου. Στα πλαίσια της νέας αυτής προσέγγισης της νόσου κινείται και το παρόν έργο, του οποίου κύριος ερευνητικός στόχος είναι η ανάδειξη των ιδιαίτερων φαινοτυπικών χαρακτηριστικών των είδη γνωστών κλινικών φαινοτύπων του γλαυκώµατος, µέσα από τις δυνατότητες που παρέχουν οι σύγχρονες τεχνολογικές εφαρµογές. Η εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής πραγµατοποιήθηκε στη Β Οφθαλµολογική Κλινική και στο Εργαστήριο Έρευνας και Κλινικών Εφαρµογών στην Οφθαλµολογία το οποίο στεγαζόταν κατά τη διάρκεια υλοποίησης της διατριβής στην Β Οφθαλµολογική Κλινική του Α.Π.Θ. Για τη συµβολή τους στην εκπόνηση της διατριβής θα ήθελα να εκφράσω τις ειλικρινείς και θερµές µου ευχαριστίες: Στον Καθηγητή Οφθαλµολογίας Σταύρο Α. ηµητράκο, ιευθυντή της B Οφθαλµολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. για τη υποµονή και εµπιστοσύνη που µου έδειξε όλο αυτό το διάστηµα, όχι µόνο σε ότι σχετίζεται µε την διατριβή, αλλά και σε ότι αφορά την εκπαίδευση µου ως οφθαλµιάτρου. Στον Επίκουρο Καθηγητή Νικόλαο Ζιάκα για την ηθική συµπαράσταση που µου παρείχε αυτό το διάστηµα, αλλά και την παρακολούθηση της προόδου της διατριβής. Ιδιαίτερα όµως θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Φώτη Τοπούζη. Είναι ο άνθρωπος στον οποίο περισσότερο απ όλους οφείλω την υλοποίηση της συγκεκριµένης µελέτης. Είναι αυτός που αρχικά µου εµφύσησε την γοητεία και την οµορφιά της έρευνας. Είναι αυτός που βοήθησε αποτελεσµατικά στο στήσιµο του πρωτοκόλλου της µελέτης, που φρόντισε για την ένταξή της στα πλαίσια του ΠΕΝΕ, στηρίζοντας έτσι οικονοµικά τόσο την 14
ίδια την µελέτη όσο και εµένα τον ίδιο. Είναι αυτός που παραχώρησε ανθρώπινο δυναµικό και µέσα για την υλοποίηση της διατριβής. Είναι τέλος αυτός που έδωσε πρόσβαση στην πολύτιµη βάση δεδοµένων του Thessaloniki Eye Study, και που εξασφάλισε µε τις ενέργειές του την διενέργεια του τµήµατος των στατιστικών αναλύσεων. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω την επταµελή εξεταστική επιτροπή για τις πολύτιµες παρεµβάσεις της κατά την διαδικασία υποστήριξης της διατριβής. Τέλος από τα µέλη της ερευνητικής οµάδας που αναφέρονται στο τέλος της διδακτορικής διατριβής θα ήθελα ιδιαίτερα να αναφερθώ στην Παναγιώτα Φουντή µε τη οποία µοιράστηκα το άγχος της υλοποίησης της διατριβής. Η βοήθειά της σε όλη την πορεία ήταν πολύτιµη. Επίσης θα ήταν παράλειψη να µην αναφερθώ στην κα Ευµορφία Αµοιρίδου, βοηθό εργαστηρίου, για την σηµαντική βοήθεια της, τόσο στην καταγραφή των οφθαλµικών δοµών µε τη χρήση των απεικονιστικών µεθόδων, όσο και στο δύσκολο έργο της µεταφοράς των δεδοµένων της µελέτης στην ηλεκτρονική βάση δεδοµένων. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω τους Βασίλη Κιλίτζη, φυσικό και Αντώνη Αντωνιάδη, ηλεκτρολόγο µηχανικό, οι οποίοι αφιέρωσαν σηµαντικό χρόνο για τη δηµιουργία της ηλεκτρονικής βάσης δεδοµένων και του λογισµικού αυτόµατης σταδιοποίησης των οπτικών πεδίων. 15
16
Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17
18
1 ΟΡΙΣΜΟΙ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ - ΟΦΘΑΛΜΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΟΝΙΑΣ/ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΩΝ 1.1 Ορισµοί 1.1.1 Γλαύκωµα Η γλαυκωµατική οπτική νευροπάθεια αποτελεί µια οµάδα διαταραχών η οποία χαρακτηρίζεται από απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων και των νευραξόνων του αµφιβληστροειδή που σαν αποτέλεσµα (σε λειτουργικό επίπεδο) έχει την έκπτωση του οπτικού πεδίου 4. Υπάρχουν 60 περίπου γνωστοί τύποι γλαυκώµατος. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει την πολυπαραγοντικότητα της νόσου (complex disease), 5,6 που έχει οδηγήσει και στην αναθεώρηση του ορισµού της και στην περιγραφή πλέον ως «οµάδας νοσηµάτων». Οµάδα νοσηµάτων µε πολυµορφία στο επίπεδο των κλινικών εκδηλώσεων, των διαφορετικών παραγόντων κινδύνου που συµµετέχουν µε διαφορετική επίδραση στις επιµέρους κλινικές µορφές (π.χ. αγγειακοί παράγοντες στο γλαύκωµα φυσιολογικής ΕΟΠ), του διαφορετικού ρυθµού εξέλιξης, καθώς και της διαφορετικής απάντησης στην θεραπεία. Η πολυµορφία αυτή, η οποία είναι απόρροια της επίδρασης πολλών διαφορετικών γονιδίων καθώς και περιβαλλοντικών παραγόντων, αντανακλάται στην ύπαρξη πολλαπλών φαινοτύπων του γλαυκώµατος που δεν έχουν ακόµα σαφώς ορισθεί. 1.1.2 Οφθαλµική Υπερτονία Οφθαλµική υπερτονία είναι η κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ΕΟΠ >21mmHg, ανοιχτή γωνία προσθίου θαλάµου, φυσιολογικό οπτικό δίσκο και στιβάδα νευρικών ινών και φυσιολογικά οπτικά πεδία. Επίσης ο ορισµός της οφθαλµικής υπερτονίας προϋποθέτει την απουσία ιστορικού άλλης οφθαλµικής νόσου ή χρήσης στεροειδών. Ακολουθεί η περιγραφή των ήδη γνωστών φαινοτύπων γλαυκώµατος, όπως αυτοί έχουν παρουσιαστεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Γλαυκώµατος (European Glaucoma Society).7 19
1.2 Ταξινόµηση Γλαυκωµάτων 1. Πρωτοπαθείς συγγενείς µορφές 1.1. Πρωτοπαθές συγγενές γλαύκωµα Αιτιολογία: υσγενεσία της γωνίας του προσθίου θαλάµου µε ελάττωση της αποχέτευσης του υδατοειδούς υγρού. Επίπτωση: 1 περίπτωση κάθε 10000 γεννήσεις Ηλικία εκδήλωσης: από τη γέννηση µέχρι την ηλικία των 10 ετών Ειδικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες έχουν προσδιοριστεί στα 1p36 και 2q21 1.2. Γλαύκωµα που σχετίζεται µε συγγενείς ανωµαλίες Γωνιοδυσγενεσία o Σύνδροµο Axenfeld-Rieger o Ανωµαλία Peter s Σύνδροµο Sturge-Weber Ανιριδία Νευροϊνωµάτωση Σύνδροµο Marfan Σύνδροµο Pierre s Robin Οµοκυστινουρία Σύνδροµο Lower Μικροσφαιροφακία Ερυθρά Χρωµοσωµικές ανωµαλίες Σύνδροµο Broad thumb 1.2.1. Παραµονή πρωτογενούς υπερπλαστικού υαλοειδούς 2. Πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας Ανοιχτή γωνία προσθίου θαλάµου 2.1. Πρωτοπαθές νεανικό γλαύκωµα Αιτιολογία: Άγνωστη Ηλικία εκδήλωσης: δεύτερη δεκαετία της ζωής µέχρι τα 35έτη Χαρακτηριστικά: ΕΟΠ>21 mmhg Γενετική: Χρωµόσωµα 1(1q21-q31) και MYOC 20
2.2. Πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας/ Υψηλής ενδοφθάλµιας πίεσης Αιτιολογία: Άγνωστη Ηλικία εκδήλωσης: άνω των 35 ετών Χαρακτηριστικά: ΕΟΠ>21 mmhg Γενετική: Μεταλλάξεις στα TIGR και ΜYOC έχουν συσχετισθεί µε την νόσο 2.3. Πρωτοπαθές γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας/φυσιολογικής ενδοφθάλµιας πίεσης Αιτιολογία: Άγνωστη Ηλικία εκδήλωσης: άνω των 35 ετών Χαρακτηριστικά: ΕΟΠ< 21 mmhg µετά από 24ωρη καταγραφή Γενετική: Μεταλλάξεις στο γονίδιο Optineurin έχουν βρεθεί σε οικογένειες ασθενών µε γλαύκωµα φυσιολογικής ενδοφθάλµιας 3. ευτεροπαθή γλαυκώµατα ανοιχτής γωνίας 3.1. ευτεροπαθή γλαυκώµατα ανοιχτής γωνίας οφειλόµενα σε παθήσεις του οφθαλµού 3.1.1. Αποφολιδωτικό γλαύκωµα Αιτιολογία: Η παρουσία αποφολίδωσης και η διαταραχή που αυτή προκαλεί στο γωνιακό δικτυωτό Ηλικία εκδήλωσης: συνήθως άνω των 60 ετών Χαρακτηριστικά: συνήθως ΕΟΠ> 21 mmhg, παρουσία αποφολιδωτικού υλικού στον πρόσθιο θάλαµο Γενετική: παραλλαγές στο γονίδιο LOX1 έχουν συσχετισθεί µε το αποφολιδωτικό σύνδροµο και γλαύκωµα. 3.1.2. Μελαχρωστικό γλαύκωµα Αιτιολογία: Η παρουσία κοκκίων χρωστικής (προερχόµενα από την τριβή της ίριδας µε τις δεσµίδες της ζίννειας ζώνης) και η διαταραχή που αυτή προκαλεί στο γωνιακό δικτυωτό Συχνότητα: 1-1.5% του συνόλου των γλαυκωµάτων Ηλικία εκδήλωσης: συνήθως µεταξύ της τρίτης και τέταρτης δεκαετίας της ζωής 21
Χαρακτηριστικά: συνήθως ΕΟΠ> 21 mmhg, µε µεγάλη διακύµανση και συνήθως αύξηση µετά από µυδρίαση, τάση ελάττωσης µε την αύξηση της ηλικίας, παρουσία κοκκίων χρωστικής στο ενδοθήλιο του κερατοειδή (άτρακτος Krukenberg) και την γωνία του προσθίου θαλάµου, ατροφία της µέσης περιφέρειας της ίριδας, οπίσθια κάµψη της µέσης περιφέρειας της ίριδας. Συχνότητα 1-1.5% του συνόλου των γλαυκωµάτων 3.1.3. Σχετιζόµενα µε το φακό δευτεροπαθή γλαυκώµατα ανοιχτής γωνία Αιτιολογία: Απόφραξη του γωνιακού δικτυωτού από πρωτεΐνες του φακού και/ή φλεγµονώδη κύτταρα που προκάλεσαν οι πρωτεΐνες του φακού. Ηλικία εκδήλωσης: ποικίλει ανάλογα µε τον παθογενετικό µηχανισµό Χαρακτηριστικά: συνήθως ΕΟΠ> 21 mmhg, υπερώριµος καταρράκτης µε λύση της συνέχειας του περιφακίου (φακολυτικό γλαύκωµα) τραυµατικός καταρράκτης έντονη φλεγµονώδης διαδικασία (φακοαναφυλακτικό γλαύκωµα) 3.1.4. Γλαυκώµατα σχετιζόµενα µε ενδοφθάλµιες αιµορραγίες Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: Απόφραξη του γωνιακού δικτυωτού από κύτταρα φαντάσµατα (που προέρχονται από κάποια παλιά υαλοειδική αιµορραγία και µετακινούνται από την υαλοειδική κοιλότητα µέσω ρήξης της πρόσθιας υαλοειδικής µεµβράνης), ή από µεγάλης έκτασης αιµορραγία στον πρόσθιο θάλαµο. 3.1.5. Ραγοειδικό γλαύκωµα Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: Απόφραξη και οίδηµα του γωνιακού δικτυωτού από φλεγµονώδη κύτταρα λόγω πρόσθιας ή ενδιάµεσης ραγοειδίτιδας. Μπορεί να µεταπέσει σε δευτεροπαθές γλαύκωµα κλειστής γωνίας µετά από ανάπτυξη πρόσθιων συνεχειών λόγω χρόνιας φλεγµονής. 22
3.1.6. Γλαύκωµα σχετιζόµενο µε αποκόλληση αµφιβληστροειδή 3.1.7. Γλαύκωµα οφειλόµενο σε οφθαλµικό τραύµα Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: το οφθαλµικό τραύµα µπορεί να προκαλέσει γλαύκωµα µε διάφορους µηχανισµούς: ουλοποίηση και φλεγµονή του γωνιακού δικτυωτού, απόφραξη από αιµατικά στοιχεία, βλάβες στον φακό, απόσπαση της γωνίας. Το τραύµα µπορεί να προκαλέσει τόσο γλαύκωµα κλειστής όσο και ανοιχτής γωνίας 3.2. Ιατρογενή δευτεροπαθή γλαυκώµατα 3.2.1. Γλαύκωµα οφειλόµενο σε χορήγηση κορτιζόνης Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: Ελάττωση της αποχέτευσης από το γωνιακό δικτυωτό λόγω αλλαγών που προκαλούνται σ αυτό µετά από τοπική ή ενδοϋαλοειδική ή συστηµατική χορήγηση (για µεγάλο χρονικό διάστηµα και σε υψηλές δόσεις) κορτιζόνης. 3.2.2. Γλαύκωµα οφειλόµενο σε εγχείρηση ή laser Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: Σε ορισµένες περιπτώσεις χειρισµοί ή υλικά που χρησιµοποιούνται σε κάποιες ενδοφθάλµιες επεµβάσεις είναι δυνατόν να προκαλέσουν ελάττωση της αποχέτευσης του υδατοειδούς υγρού (ιξωδοελαστικά, φλεγµονώδη στοιχεία, σιλικόνη) 3.3. Γλαύκωµα οφειλόµενο σε εξωοφθαλµικές καταστάσεις 3.3.1. Γλαύκωµα προκαλούµενο από αύξηση της πίεσης στο επισκληρικό φλεβικό δίκτυο Αιτιολογία/παθογενετικός µηχανισµός: καταστάσεις που αυξάνουν την πίεση στο επισκληρικό φλεβικό δίκτυο προκαλώντας ελάττωση της αποχέτευσης του υδατοειδούς υγρού. Μερικές απ αυτές είναι: Θρόµβωση σηραγγώδους κόλπου Σπίλος του Ota Χηµικά εγκαύµατα και βλάβη από ακτινοβολία του επισκληρικών φλεβών Όγκοι του κόγχου Κιρσοί κόγχου 4. Πρωτοπαθές γλαύκωµα κλειστής γωνίας 23
Ο ορισµός του γλαυκώµατος κλειστής γωνίας απαιτεί την παρουσία επαφής µεταξύ της ίριδας και του γωνιακού δικτυωτού που αποκαλύπτεται µε την γωνιοσκοπία, σε συνδυασµό µε αυξηµένη ΕΟΠ ή και πρόσθιες συνέχειες και την απουσία άλλων αιτιών που είναι δυνατόν να προκαλέσουν πρόσθιες συνέχειες και κλείσιµο της γωνίας. 4.1. Οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας Υψηλή ΕΟΠ συχνά σε επίπεδα 50-80mmHg Στενός θάλαµος Επαφή ίριδας µε το γωνιακό δικτυωτό σε έκταση 360 µοίρες Μέση µυδρίαση 4.2. ιαλείπων γλαύκωµα κλειστής γωνίας Χαρακτηρίζεται από ήπιες κρίσεις γλαυκώµατος κλειστής γωνίας που λύνονται αυτόµατα, πολλές φορές χωρίς να το αντιλαµβάνεται ο ίδιος ο ασθενής, αλλά που εγκαταλείπουν πρόσθιες συνέχειες όπως αποκαλύπτονται µε την γωνιοσκοπία. Στο ενδιάµεσο των κρίσεων η ΕΟΠ επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι λειτουργικές βλάβες εξαρτώνται από την χρονιότητα της κατάστασης, από τη συχνότητα και την ένταση των προσβολών. 4.3. Χρόνιο γλαύκωµα κλειστής γωνίας Στο χρόνιο γλαύκωµα κλειστής γωνίας έχουµε την εγκατάσταση πρόσθιων συνεχειών στη µεγαλύτερη έκταση της γωνίας και την άνοδο σε µόνιµη βάση της ΕΟΠ πάνω από τα 21mmHg (σε επίπεδα που ποικίλουν ανάλογα µε την έκταση των προσθίων συνεχειών) που οδηγούν σε βλάβη στο οπτικό δίσκο και τα οπτικά πεδία. 5. ευτεροπαθή κλειστής γωνίας Ποικίλα αίτια είναι δυνατόν να προκαλέσουν κλείσιµο της γωνίας του προσθίου θαλάµου, διακρίνονται δε από την παρουσία ή όχι κορικού αποκλεισµού 5.1. ευτεροπαθή µε παρουσία κορικού αποκλεισµού Μερικές από τις καταστάσεις που µπορεί να προκαλέσουν κορικό αποκλεισµό είναι: Εξοιδηµένος φακός(γεροντικός, τραυµατικός καταρράκτης) 24
Πρόσθια εξάρθρωση του φακού Οπίσθιες συνέχειες πρόπτωση υαλοειδούς ή σιλικόνης σε αφακία 5.2. ευτεροπαθή µε δηµιουργία πρόσθιων συνεχειών χωρίς παρουσία κορικού αποκλεισµού Νεοαγγειακό γλαύκωµα Ιριδοκερατοειδικό σύνδροµο Φλεγµονώδης µεµβράνη λόγω ραγοειδίτιδας, τραύµατος ή χειρουργικής επέµβασης Laser τραµπεκουλοπλαστική Ανιριδία Ενδοθηλιακή οπίσθια πολύµορφη δυστροφία 5.3. ευτεροπαθή µε οπίσθια πίεση χωρίς κορικό αποκλεισµό Κακόηθες γλαύκωµα Κύστεις ίριδας, κυκλικού, ενδοφθάλµιοι όγκοι Ένθεση αερίου ή σιλικόνης στην υαλοειδική κοιλότητα Αµφιβληστροειδοπάθεια της προωρότηττας Συγγενείς ανωµαλίες Από την παρουσίαση των διαφόρων γλαυκωµάτων προκύπτει ότι στην πλειοψηφία τους η αιτιολογία και ο παθογενετικός µηχανισµός είναι γνωστός και προκύπτει είτε µέσω ανατοµικών ιδιαιτεροτήτων (συγγενή γλαυκώµατα, γλαύκωµα κλειστής γωνίας), είτε µέσω ποικίλων αιτίων που δευτεροπαθώς προκαλούν βλάβη στο γωνιακό δικτυωτό (φλεγµονές, τραύµατα κτλ). Η αιτιολογία όµως του ΠΓΑΓ (υψηλής και φυσιολογικής ΕΟΠ, νεανικό γλαύκωµα) που αποτελεί και το συχνότερο τύπο γλαυκώµατος, δεν έχει ακόµα διευκρινισθεί. Επιπλέον στην περίπτωση του ΑΦΓ που αποτελεί την συχνότερη αιτία δευτεροπαθούς γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας, η ανάπτυξή του σχετίζεται µε την ύπαρξη του αποφολιδωτικού συνδρόµου (ΑΦΣ) και τις µεταβολές που αυτό προκαλεί στο γωνιακό δικτυωτό και την κεφαλή του οπτικού νεύρου. Ο ακριβής όµως παθογενετικός µηχανισµός, όπως και φύση του ίδιου του αποφολιδωτικού υλικού δεν έχει ακόµη προσδιοριστεί. Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των δύο αυτών τύπων γλαυκώµατος, όπως αυτά καταγράφονται µε τις laser απεικονιστικές µεθόδους, καθώς επίσης και των 25
ασθενών µε οφθαλµική υπερτονία, και γλαύκωµα φυσιολογικής ΕΟΠ είναι το αντικείµενο της παρούσας µελέτης. 2 ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ ΑΝΟΙΧΤΗΣ ΓΩΝΙΑΣ Ο επιπολασµός του γλαυκώµατος διαφέρει µεταξύ των διαφόρων πληθυσµιακών οµάδων. 8,9,10 Οι διαφορές αυτές αντανακλούν σε διαφορές στο γενετικό υπόβαθρο των πληθυσµών αυτών, στους ενδεχόµενα διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου, παρέχοντας ενδείξεις για την παθογένεια της νόσου. Από την άλλη ο διαφορετικός επιπολασµός της νόσου στις µεγάλες επιδηµιολογικές µελέτες έχει να κάνει και µε τη διαφορετική µεθοδολογία των µελετών αυτών. ιαφορές στο πληθυσµό µελέτης, στο τρόπο ανίχνευσης της νόσου, στον ορισµό της νόσου. Από το σύνολο όµως των µελετών αυτών καταδεικνύεται ότι το γλαύκωµα αποτελεί σηµαντικό πρόβληµα υγείας παγκοσµίως µε σηµαντικές κοινωνικοοικονοµικές προεκτάσεις. Σηµαντικότατες πληροφορίες για το γλαύκωµα αλλά και τις σηµαντικότερες οφθαλµικές νόσους στον πληθυσµό της Θεσσαλονίκης και κατ επέκταση στον πληθυσµό της Ελλάδας έχουν προκύψει από το µεγάλο επιδηµιολογικό ερευνητικό πρόγραµµα που διενεργήθηκε τα προηγούµενα χρόνια στην Θεσσαλονίκη, το Thessaloniki Eye Study (TES). Τµήµα των συµµετεχόντων στην παρούσα µελέτη προέρχεται από τους συµµετέχοντες στο TES γι αυτό είναι σκόπιµο να αναφερθούµε σε µερικά από τα σηµαντικότερα ευρήµατα αυτής της µελέτης 3. Τα αποτελέσµατα της µελέτης, όσον αφορά στην επιδηµιολογία του γλαυκώµατος βασίστηκαν στον ορισµό της νόσου µε δύο τρόπους. Σύµφωνα µε τον πρώτο αυστηρό ορισµό, ήταν απαραίτητη η ταυτόχρονη παρουσία τόσο δοµικών αλλοιώσεων του οπτικού νεύρου όσο και λειτουργικών εκπτώσεων στα οπτικά πεδία του ασθενούς. Σύµφωνα µε το δεύτερο, ευρύτερο ορισµό για την διάγνωση του γλαυκώµατος, επαρκούσε η παρουσία είτε δοµικών αλλοιώσεων του οπτικού νεύρου είτε λειτουργικών εκπτώσεων στα οπτικά πεδία του ασθενούς σε συνδυασµό όµως µε ισχυρή κλινική ένδειξη υπέρ της παρουσίας γλαυκώµατος (πχ. ασθενείς µε ελλιπή δεδοµένα αλλά ισχυρή κλινική ένδειξη ύπαρξης γλαυκώµατος, χαρακτηριστική βλάβη οπτικού δίσκου σε συνδυασµό είτε µε υψηλή ΕΟΠ, είτε µε λήψη αντιγλαυκωµατικής θεραπείας ή αντιγλαυκωµατική χειρουργική επέµβαση). Αφορούσε κυρίως άτοµα µε γλαυκωµατικό οπτικό δίσκο τα οποία αδυνατούσαν να κάνουν εξέταση οπτικού πεδίου κυρίως λόγω χαµηλής όρασης συνεπεία του γλαυκώµατος. Χρησιµοποιώντας τον πρώτο και πιο αυστηρό ορισµό, ο επιπολασµός του γλαυκώµατος ανοικτής γωνίας (ΠΓΑΓ+ ΑΦΓ) υπολογίστηκε σε 3,8%, ενώ µε το δεύτερο ευρύτερο ορισµό υπολογίστηκε σε 5.5%. Ο επιπολασµός του 26
πρωτοπαθούς γλαυκώµατος ανοικτής γωνίας υπολογίστηκε σε 2.7% και 3.8% ενώ του ΑΦΓ σε 1.1% και 1.7% για τον πρώτο και δεύτερο ορισµό αντίστοιχα. (Εικόνα 1) *Γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας, **Πρωτοπαθές Γλαύκωµα Ανοιχτής Γωνίας, ***Αποφολιδωτικό γλαύκωµα (ΓΑΓ=ΠΓΑΓ+ΑΦΓ) Εικόνα 1. Επιπολασµός Γλαυκώµατος Ανοιχτής Γωνίας στο Thessaloniki Eye Study. Ο επιπολασµός του γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας (ΓΑΓ) είναι παρόµοιος µεταξύ ανδρών και γυναικών και αυξάνεται σταθερά µε την αύξηση της ηλικίας κάτι που επιβεβαιώνεται στις περισσότερες επιδηµιολογικές µελέτες 8,9,10. (Πίνακας 1) Με την αναγωγή των αποτελεσµάτων στο σύνολο του ελληνικού πληθυσµού υπολογίζεται πως περίπου 140.000 άτοµα ηλικίας άνω των 60 ετών πάσχουν από γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας. Ο επιπολασµός του γλαυκώµατος στους διάφορους πληθυσµούς της λευκής φυλής όπως αυτός καταγράφεται στις µεγαλύτερες πληθυσµιακές µελέτες 11-14 κα η σύγκρισή τους µε τον ελληνικό πληθυσµό φαίνεται στον πίνακα 2. 27
Πίνακας 1. Επιπολασµός του γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας ανά φύλο και ηλικία: Thessaloniki Eye Study (Ορισµός 2). 1. Επιπολασµός του γλαυκώµατος ανά φύλο και ηλικιακή οµάδα Thessaloniki Eye Study Φύλο Ποσοστό γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας % Άνδρες 5.8 Γυναίκες 5.2 Σύνολο 5.5 Ηλικιακή Οµάδα 60-64 3.2 65-69 3.7% 70-74 7.0% 75-79 6.9 Άνω των 80 8.3 Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό όµως του γλαυκώµατος στον Ελληνικό πληθυσµό σε σχέση µε άλλους πληθυσµούς της λευκής φυλής είναι η σηµαντική επίπτωση του ΑΦΣ και του ΑΦΓ. Το στοιχείο αυτό έχει καταγραφεί και σε παλαιότερες µελέτες. 15-17 Στο TES 3 το ΑΣ βρέθηκε σε ποσοστό 11.9% του πληθυσµού πολύ µεγαλύτερο από την µοναδική αντίστοιχη µεγάλη µελέτη σε λευκούς στην οποία µελετήθηκε το ΑΦΣ (Blue mountains Eye Study, Αυστραλία, επιπολασµός ΑΣ 2.3% 18 ). Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του επιπολασµού του ΑΦΣ στον Ελληνικό πληθυσµό όπως καταγράφονται στο ΤΕS 3 φαίνονται στο πίνακα 3. Παρατηρούµε µια ελαφρά υπεροχή του επιπολασµού του συνδρόµου στις γυναίκες η οποία δεν είναι στατιστικά σηµαντική και µια σαφής αύξηση του επιπολασµού µε την αύξηση της ηλικίας. Ο επιπολασµός του ΑΦΓ ανάµεσα στα άτοµα µε αποφολίδωση ανέρχεται στο 15.2% (n=41/270). 28
Πίνακας 2. 2. Σύγκριση του επιπολασµού του γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας σε πληθυσµούς της λευκής φυλής* Μελέτη Thessaloniki Eye Study Blue Mountains Eye Study Visual Impairment Project Beaver Dam Επιπολασµός (%) στις ηλικιακές οµάδες (έτη) 60 69 70 80 Σύνολο>60 79 2.6 4.9 4.3 3.8 1.1 4.2 8.2 3.2 1.9 5.2 6.2 2.2 55-64 65-74 >75 Σύνολο>50 0.7 0.6 1.6 0.9 Rotterdam Eye 0.2 1.0 1.5 0.8 Study *Η σύγκριση έγινε µε βάση τον ορισµό του γλαυκώµατος που απαιτούσε την ύπαρξη λειτουργικής βλάβης σε συνδυασµό µε βλάβη στον οπτικό δίσκο Πίνακας 3. 3. Επιπολασµός του αποφολιδωτικού συνδρόµου στο Thessaloniki Eye Study Αποφολίδωση Ηλικιακές Αποφολίδωση p-values Φύλο n % οµάδες (έτη) n % p-values Φύλο 0.068 60-64 15 6 Άνδρες 135 10.9 65-69 63 23 OR Γυναίκες 135 13.2 1.27* 70-74 95 35 Σύνολο 270 11.9 95% CI 75-79 56 21 0.982-1.650 Άνω 80 41 15 p-values p-values <0.001 OR 1.094** 95% CI 1.072-1.116 ΟR= Odds ratio CI= Confidence interval *Γυναίκες σε σχέση µε άνδρες µε στάθµιση για την ηλικία ** Στάθµιση για φύλο 29
3 Η ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΙΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣ Σύµφωνα µε υπολογισµούς που έγιναν µε βάση τα αποτελέσµατα των µεγάλων επιδηµιολογικών µελετών ο αριθµός των ατόµων που θα πάσχουν από γλαύκωµα το 2010 ανέρχεται στα 60.5 εκατοµµύρια, ενώ ο αριθµούς αυτός θα ανέλθει στα 79.6 εκατοµµύρια το 2020. Από αυτούς το 74% αφορά γλαύκωµα ανοιχτής γωνίας. Όπως αναφέρθηκε και στον πρόλογο αρχή το γλαύκωµα αποτελεί µια από τις δύο κυριότερες αιτίες τύφλωσης παγκοσµίως. Σύµφωνα µε τους παραπάνω υπολογισµούς 4.5 εκατοµµύρια άνθρωποι θα είναι αµφοτερόπλευρα τυφλοί το 2010 εξαιτίας του γλαυκώµατος ανοιχτής γωνίας, ενώ το 2020 ο αριθµός αυτός θα ανέβει στα 5.9 εκατοµµύρια 19. Όπως φαίνεται στην εικόνα 2 το γλαύκωµα ευθύνεται για το12.3% των τυφλών παγκοσµίως 20.. Εικόνα 2: Αιτίες τύφλωσης και τα ποσοστά αυτών (σύµφωνα µε τον παγκόσµιο οργανισµό υγείας) 30
4 ΤΟ Α ΙΑΓΝΩΣΤΟ ΓΛΑΥΚΩΜΑ Αξιοσηµείωτο εύρηµα των περισσοτέρων επιδηµιολογικών µελετών είναι το υψηλό ποσοστό των αδιάγνωστων γλαυκωµάτων Οι µελέτες αυτές υποστηρίζουν ότι περί το 50% των ασθενών µε γλαύκωµα παραµένουν αδιάγνωστοι (Blue Mountains Eye Study 11, Baltimore Eye Survey 8, Rotterdam Eye Study 14, Egna-Neumarkt Study 21, Proyecto VER 22, Latino Eye Study 23, Aravind Eye Study 24 Thessaloniki Eye Study 25. Σε πολλούς δε ασθενείς έχει επέλθει σοβαρή απώλεια του οπτικού πεδίου πριν από τη διάγνωση 26. Στο Thessaloniki Eye Study επιπλέον αναζητήθηκαν οι παράγοντες που σχετίζονται µε το αδιάγνωστο γλαύκωµα όπως και οι διαφοροποιήσεις µεταξύ ΠΓΑΓ και ΑΦΓ. Έτσι το ΠΓΑΓ είχε 3-4 φορές αυξηµένο κίνδυνο να παραµείνει αδιάγνωστο σε σχέση µε το ΑΦΓ. Σηµαντικός παράγοντας στο να είναι κάποιο γλαύκωµα αδιάγνωστο ήταν η απουσία επίσκεψης σε οφθαλµίατρο το τελευταίο έτος. Ωστόσο, µεταξύ των ατόµων που παρέµειναν αδιάγνωστα, το 1/3 είχε επισκεφτεί οφθαλµίατρο κατά το τελευταίο έτος. Επιπρόσθετα στο ΠΓΑΓ η µικρότερη κάθετη αναλογία της κοίλανσης προς το δίσκο (C/D ratio), συσχετίστηκε µε σηµαντικά αυξηµένο κίνδυνο αδιάγνωστου γλαυκώµατος σε σχέση µε τη µεγαλύτερη κάθετη αναλογία της κοίλανσης προς το δίσκο 25. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι το γλαύκωµα είναι µια δύσκολα ανιχνεύσιµη νόσος. 5 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ ΥΝΟΥ 5.1 Ενδοφθάλµια πίεση Ο επιπολασµός του ΓΑΓ φαίνεται να αυξάνει σταθερά µε την αύξηση της ΕΟΠ ενώ η αύξηση αυτή γίνεται πιο απότοµη όταν η ΕΟΠ ανέλθει σε τιµές άνω των 20mmHg 31 (εικόνα 3) πράγµα που επιβεβαιώνει το ρόλο της ΕΟΠ ως σηµαντικού παράγοντα κινδύνου για το γλαύκωµα 11-13,22,28-30. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι σε πολλές µελέτες 23,32 λιγότερο από το 50% των ασθενών µε ΠΓΑΓ είχαν ΕΟΠ>21mmHg (41% στο TES 3 ). Το εύρηµα αυτό συνηγορεί υπέρ της µικρής διαγνωστικής σηµασίας µίας µοναδικής µέτρησης της ΕΟΠ η οποία έχει ευαισθησία 47.1% και ειδικότητα 92.4% 33. Παρά την σαφή συσχέτιση της αυξηµένης ΕΟΠ, µε την γλαυκωµατική οπτική νευροπάθεια υπάρχει µεγάλη διακύµανση στην ευαισθησία του οπτικού νεύρου για το ίδιο επίπεδο ΕΟΠ µέσα στον πληθυσµό. Πληθυσµιακές µελέτες έχουν δείξει ότι µόνο το 1/10 των ασθενών µε υψηλή ΕΟΠ είχαν γλαυκωµατική βλάβη στα οπτικά πεδία 27. Από την άλλη προοπτικές µελέτες έχουν δείξει ότι λιγότερο από το 10% των ατόµων µε ΕΟΠ άνω των 24 mmηg ανέπτυξαν γλαύκωµα στην πενταετία 34. 31
Εικόνα 3. Επιπολασµός ΓΑΓ σε σχέση µε την ΕΟΠ. Παρατηρούµε την αύξηση του επιπολασµού του ΠΓΑΓ(συνεχόµενη γραµµή) και του ΑΦΓ (διακεκοµµένη γραµµή) µε την αύξηση της ΕΟΠ. Η αύξηση αυτή γίνεται πιο έντονη για ΕΟΠ µεγαλύτερη των 20 mmhg. Ένα επιπλέον στοιχείο που προκύπτει από το σχήµα είναι ο µεγαλύτερος επιπολασµός του ΑΦΓ σε σχέση µε το ΠΓΑΓ για το ίδιο επίπεδο ΕΟΠ άνω των 20mmHg. Τα στοιχεία προέρχονται από το Thessaloniki Eye Study 31 5.2 Ηλικία Η µεγάλη ηλικία είναι ένας ακόµη παράγοντας κινδύνου για τη ύπαρξη ΓΑΓ. Οι περισσότερες µελέτες δείχνουν σηµαντική αύξηση του επιπολασµού του ΓΑΓ µε την αύξηση της ηλικίας 3,8,11,22,28. 5.3 Οικογενειακό ιστορικό Το θετικό οικογενειακό ιστορικό είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκώµατος. Στη µελέτη «Baltimore Eye Survey» 35 ο σχετικός κίνδυνος ύπαρξης γλαυκώµατος ήταν 3.7 φορές µεγαλύτερος στα άτοµα µε θετικό οικογενειακό ιστορικό ενώ στη µελέτη «Rotterdam Eye Study» 36 ο επιπολασµός του γλαυκώµατος στους συγγενής ατόµων µε γλαύκωµα ανέρχονταν στο 10.4%. Επιπλέον στην ίδια µελέτη αναφέρεται ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης γλαυκώµατος κατά τη διάρκεια της ζωής ήταν 9.4 φορές µεγαλύτερος στους συγγενείς ασθενών µε γλαύκωµα από ότι σε άτοµα που δεν είχαν συγγενείς που να πάσχουν από τη νόσο 36. 32
5.4 Φυλή Η συσχέτιση των γονιδίων στους διάφορους πληθυσµούς είναι ασαφής. Ιδιαίτερα για τα σύνθετα χαρακτηριστικά της νόσου φαίνεται πιθανό ότι η φυλή ή η εθνότητα είναι υπεύθυνες για παράγοντες που έχουν γενετικό και µη γενετικό υπόβαθρο 37 Η επίπτωση του γλαυκώµατος είναι µεγαλύτερη σε άτοµα Αφρικανικής καταγωγής και στους Ισπανό/Λατίνους. Στους Αµερικανούς Αφρικανικής καταγωγής η τύφλωση από γλαύκωµα είναι 6 φορές πιο συχνή σε σχέση µε τους Λευκούς 8,22,23. 5.5 Κεντρικό πάχος κερατοειδή Η κλινική σηµασία του κεντρικού πάχους του κερατοειδή σαν παράγοντα που επηρεάζει την ακρίβεια της µέτρησης της ΕΟΠ έχει πρόσφατα εκτιµηθεί 38-42. Το µέσο πάχους του κερατοειδή σε υγιή άτοµα ανέρχεται στα 545µm 42. Έτσι ένας λεπτός κερατοειδής µπορεί να εξηγήσει την απώλεια οπτικού πεδίου παρά την φυσιολογική ΕΟΠ όπως αυτή καταγράφεται µε το τονόµετρο επαφής εξαιτίας της υποτίµησης της πραγµατικής ΕΟΠ. Στην αντίθετη περίπτωση ένας παχύς κερατοειδής ίσως εξηγεί τα φυσιολογικά ευρήµατα παρά την µετρούµενη υψηλή ΕΟΠ 43. Παρά τις προσπάθειες που έχουν γίνει για τη διόρθωση της ΕΟΠ µε βάση το ΚΠΚ δεν υπάρχει ακόµα κάποιο νορµόγραµµα που να τυγχάνει αποδοχής από την επιστηµονική κοινότητα. Επιπλέον θα πρέπει να τονίσουµε ότι πολλές µελέτες έχουν καταδείξει ότι το ΚΠΚ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκωµατικής βλάβης 38,39,41,44,45. 5.6 Άλλοι παράγοντες κινδύνου Φαίνεται ότι η χαµηλή διαστολική πίεση διήθησης (διαστολική συστηµατική πίεση- ΕΟΠ) αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΠΓΑΓ 46,47. Επιπλέον σε µερικές µελέτες 48-50 οι ηµικρανίες και ο περιφερικός αγγειόσπασµος έχει συσχετισθεί µε την γλαυκωµατική οπτική νευροπάθεια. Η ακριβής συσχέτιση του ΠΓΑΓ µε τα καρδιαγγειακά νοσηµάτα, τη συστηµατική υπέρταση 52-54 και τη µυωπία 55 δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Τέλος, ασαφής είναι η σχέση του διαβήτη µε το ΠΓΑΓ όπως αυτή καταγράφεται σε διάφορες µελέτες. Οι περισσότερες επιδηµιολογικές µελέτες 13,56,57 µε εξαίρεση την Blue mountains 58 δεν βρήκαν συσχέτιση τoυ διαβήτη µε το ΠΓΑΓ. Ένα σηµαντικό µειονέκτηµα των περισσοτέρων µελετών είναι ο ελλιπής ορισµός του διαβήτη (η ύπαρξη ή όχι της νόσου στηρίζεται στις προσωπικές αναφορές των συµµετεχόντων) 33
6 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ Ο ιστός στόχος στο γλαύκωµα είναι η στιβάδα των νευρικών ινών και η κεφαλή του οπτικού νεύρου. Οι διαθέσιµες σήµερα απεικονιστικές µέθοδοι οι οποίες χρησιµοποιούνται στην διαγνωστική προσέγγιση και παρακολούθηση του γλαυκώµατος απεικονίζουν ποσοτικά τους ιστούς αυτούς. Ακολουθεί σύντοµη περιγραφή της ανατοµίας της στιβάδας των νευρικών ινών και της κεφαλής του οπτικού νεύρου. 6.1 Η στιβάδα των νευρικών ινών Η στιβάδα των νευρικών ινών αποτελείται από τους νευράξονες των γαγγλιακών κυττάρων και ο αριθµός τους ανέρχεται στις 700.000-1.500.000 59-61. Οι νευράξονες συγκλίνουν από κάθε σηµείο του βυθού και σχηµατίζουν το οπτικό νεύρο. Στην πορεία τους περιβάλλονται από παράπλευρα ινίδια των κυττάρων του Muller και από νευρογλοιακά κύτταρα. Η πορεία που ακολουθούν για την είσοδό τους στο οπτικό νεύρο είναι συγκεκριµένη, µε τους νευράξονες της κροταφικής περιοχής να ακολουθούν τοξοειδή πορεία γύρω από την ωχρά και να συρρέουν προς τον άνω και τον κάτω πόλο της θηλής του οπτικού νεύρου. Οι νευράξονες της ρινικής περιοχής συρρέουν ακτινοειδώς προς το ρινικό χείλος της θηλής, ενώ οι νευράξονες που προέρχονται από την ωχρά πορεύονται κατ ευθείαν προς το κροταφικό χείλος της θηλής σχηµατίζοντας το θηλοωχρικό δεµάτιο 62. Το πάχος της στιβάδας των νευρικών ινών είναι µέγιστο γύρω από τον οπτικό δίσκο (20-30µm) και µειώνεται σταδιακά προς την περιφέρεια. 6.2. Η θηλή του οπτικού νεύρου Η θηλή του οπτικού νεύρου είναι το σηµείο όπου συναθροίζονται οι αµύελοι νευράξονες των γαγγλιακών κυττάρων και εξέρχονται από τον βολβό. Κατά µέσο η διάµετρός της είναι 1.9mm στον κάθετο άξονα και 1.7mm στον οριζόντιο άξονα 61,63,64. Το µέγεθός της έχει σχέση µε το µέγεθος του σκληρικού τρήµατος και τον αριθµό των νευραξόνων της στιβάδας των νευρικών ινών. Επίσης υπάρχει θετική συσχέτιση µεταξύ του µεγέθους του δίσκου και του αριθµού των νευρικών ινών. Έτσι µεγάλοι δίσκοι έχουν µεγαλύτερο αριθµό νευρικών ινών σε σχέση µε τους µικρούς δίσκους 61,63. Στο 85-90% των οφθαλµών ελαφρώς κροταφικά του κέντρου της θηλής εντοπίζεται ωχροκίτρινη δισκοειδής εµβάθυνση άλλοτε άλλου µεγέθους, η φυσιολογική κοίλανση. Το µέγεθος και το σχήµα της φυσιολογικής κοίλανσης εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες όπως η διάµετρος της κεφαλής του οπτικού νεύρου, η γωνία µε την οποία εισέρχεται το οπτικό νεύρο στο βολβό, η µορφολογία των 34
αγγείων της περιοχής και το ποσοστό του συνδετικού ιστού και της νευρογλοίας στη θηλή του οπτικού νεύρου. Ο ιστός µεταξύ του ορίου της κοίλανσης και του ορίου του οπτικού δίσκου λέγεται νευροαµφιβληστροειδικός δακτύλιος (rim). Συνήθως η πορεία του οπτικού νεύρου είναι κάθετη προς την επιφάνεια του βολβού. Στις περιπτώσεις όµως εκείνες που το οπτικού νεύρο εισέρχεται στο βολβό υπό γωνία π.χ υψηλή µυωπία και λοξή πρόσφυση του οπτικού νεύρου η θηλή φαίνεται περισσότερο ωοειδής, παρουσιάζει κλίση (tilted), µε το ρινικό χείλος υπερυψωµένο και το κροταφικό επιπεδωµένο. Η θηλή του οπτικού νεύρου στερείται όλων των στιβάδων του αµφιβληστροειδή εκτός από την στιβάδα των νευρικών ινών. Η έσω επιφάνεια της θηλής επαλείφεται από την έσω αφοριστική µεµβράνη η οποία είναι λεπτότερη απ ότι στον υπόλοιπο αµφιβληστροειδή διαφορετικής σύστασης και είναι γνωστή ως έσω αφοριστική µεµβράνη του Elsching. Τα κύτταρα του Muller απουσιάζουν από την περιοχή της θηλής και η έσω αφοριστική µεµβράνη του Elsching αποτελείται από µια λεπτή στιβάδα πάχους 3-4 αστεροειδών νευρογλοιακών κυττάρων τα οποία καλύπτονται από βασική µεµβράνη. Στο χείλος της θηλής οι νευράξονες κάµπτονται κατά 90 µοίρες για να σχηµατίσουν τη ενδοβολβική µοίρα του οπτικού νεύρου. Τα αστεροειδή νευρογλοιακά κύτταρα που έχουν αντικαταστήσει στην περιοχή τα κύτταρα του Muller περικλείουν δεσµίδες νευραξόνων δηµιουργώντας σωληνοειδείς σχηµατισµούς που περιβάλλουν τα 1000 περίπου νευρικά δεµάτια και επεκτείνονται κατά µήκος της ενδοβολβικής και κογχικής µοίρας του οπτικού νεύρου 62. 7 ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΓΛΑΥΚΩΜΑ ΑΝΟΙΧΤΗΣ ΓΩΝΙΑΣ-ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Το γλαύκωµα είναι µια νευροεκφυλιστική νόσος που χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκφύλιση των γαγγλιακών κυττάρων του αµφιβληστροειδή, αλλά και ολόκληρης της οπτικής οδού 65,66. Έχει εξάλλου υποστηριχθεί η συσχέτιση του γλαυκώµατος µε άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους του κεντρικού νευρικού συστήµατος, όπως η νόσος του Alzheimer 66. Στο γλαύκωµα το πλάτος του νευροαµφιβληστροειδικού ιστού ελαττώνεται µε ταυτόχρονη αύξηση της κοίλανσης. Άλλες οπτικές νευροπάθειες συνήθως προκαλούν ωχρότητα του οπτικού δίσκου, αλλά για άγνωστους λόγους, συνήθως δεν προκαλούν αύξηση της κοίλανσης 67. Υπάρχουν µελέτες που υποστηρίζουν ότι η γλαυκωµατική βλάβη δεν περιορίζεται µόνο σε αλλαγές στο επίπεδο αξόνων των γαγγλιακών κυττάρων 35
αλλά επεκτείνεται στα έξω γονατώδη σώµατα, την οπτική ακτινοβολία και τον οπτικό φλοιό 68-72. Η βλάβη αφορά όλες τις υποοµάδες των γαγγλιακών κυττάρων, όπως έδειξαν µελέτες λειτουργικών δοκιµασιών 73 αλλά και ιστολογικές µελέτες 69, Στο γλαύκωµα έχουµε θάνατο των γαγγλιακών κυττάρων. Ο κυτταρικός θάνατος προκύπτει είτε ως φυσιολογική διαδικασία µέσω της αποπτώσεως, είτε µέσω νέκρωσης από την δράση εξωτερικών παραγόντων, είτε µέσω της κυτταροτοξικότητας. Η απόπτωση είναι ο προγραµµατισµένος θάνατος του κυττάρου που ξεκινάει από το εσωτερικό του κύτταρου όταν αυτό έχει εκπληρώσει την λειτουργική του αποστολή. Η νέκρωση προκύπτει από την δράση εξωτερικών παραγόντων όπως τραύµατα, εγκαύµατα, χηµικές ουσίες, µικροβιακοί παράγοντες. Τέλος στην κυτταροτoξικότητα έχουµε την δράση κάποιου παράγοντα που δεν δρα χηµικά η µεταβολικά στο κύτταρο αλλά µέσω της ενεργοποίησης του µηχανισµού απόπτωσης ή µέσω της αναστολής των µηχανισµών προφύλαξης του κυττάρου από την εµφάνιση απόπτωσης 74. Στο γλαύκωµα όπως έχουν δείξει πειραµατικά µοντέλα ο κυτταρικός θάνατος είναι αποτέλεσµα ενεργοποίησης του µηχανισµού απόπτωσης. 75 Οι δύο κύριες θεωρίες που έχουν παλιότερα προταθεί στην προσπάθεια κατανόησης της γλαυκωµατικής οπτικής νευροπάθειας είναι η µηχανική και η αγγειακή θεωρία. Και οι δύο τεκµηριώνονται επιστηµονικά, δεν είναι όµως σε θέση να καλύψουν πλήρως τον παθοφυσιολογικό µηχανισµό της βλάβης. Ενδεχόµενα ο συνδυασµός των δύο µηχανισµών (µηχανική επιβάρυνση, διαταραχή στην αιµατική κυκλοφορία) σε συνδυασµό και µε άλλους µηχανισµούς να εξηγούν καλύτερα την βλάβη. Είναι πιθανό ότι σε κάποιους φαινοτύπους γλαυκώµατος να υπερισχύει κάποιος από τους δύο µηχανισµούς (ΕΟΠ και µηχανικό stress στο ΠΓΑΓ υψηλής ΕΟΠ/ αγγειακοί παράγοντες στο ΠΓΑΓ φυσιολογικής ΕΟΠ). 7.1. Μηχανική θεωρία. Όταν η ΕΟΠ αυξάνεται πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα, αυξάνεται και η πίεση στο ηθµοειδές πέταλο µε αποτέλεσµα τόσο το ηθµοειδές πέταλο όσο και οι νευρικές ίνες που διέρχονται µέσω αυτού να υφίστανται παραµόρφωση και µηχανικό strees 76 Στο γλαύκωµα, η αύξηση της κοίλανσης η συµπίεση εκτάνυση και αναδιαµόρφωση του ηθµοειδούς πετάλου µπορεί να προκύψει στα πλαίσια αυξηµένης ΕΟΠ 77 36
7.1.1 ράση στους νευράξονες. Η πίεση που υφίστανται οι νευράξονες των γαγγλιακών κυττάρων οδηγεί σε διακοπή της αξονοπλασµατικής ροής εντός των νευραξόνων. Με την αξονοπλασµατική ροή µεταφέρονται αναπτυξιακοί και νευροτροφικοί παράγοντες, όπως είναι οι νευροτροφίνες(π.χ. ο εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας BDNF) και οι παράγοντες αναπτύξεως (π.χ. βασικός ινοβλαστικός παράγοντας αναπτύξεως bfgf). Οι παράγοντες αυτοί παράγονται τόσο τοπικά, αλλά κυρίως από τις συναπτικές περιοχές του έξω γονατώδους σώµατος από όπου µέσω της ανάστροφης αξονοπλασµατικής ροής διαβιβάζονται στο κυτταρικό σώµα των γαγγλιακών κυττάρων. Οι νευροτροφικοί αυτοί παράγοντες έχουν τεράστια σηµασία για την καλή λειτουργία του γαγγλιακού κυττάρου. Εάν σταµατήσουν να δρουν τότε το γαγγλιακό κύτταρο ξεκινά την διαδικασία απόπτωσης. 78 Σε πειραµατικά µοντέλα παρατηρείται µια παρεµπόδιση στη µεταφορά νευροτροφικών παραγόντων κατά µήκος των γαγγλιακών κυττάρων του αµφιβληστροειδή λόγω της συµπίεσης στο ηθµοειδές πέταλο ως αποτέλεσµα της υψηλής ΕΟΠ 65,79. 7.1.2. ράση στα υπόλοιπα στοιχεία του οπτικού νεύρου. 7.1.2.1. Μεταβολές στον εξωκυττάριο χώρο. Σηµαντικές είναι οι µεταβολές που υφίσταται ο εξωκυττάριος χώρος της κεφαλής του οπτικού νεύρου λόγω της υψηλής ΕΟΠ. Οι µεταβολές αυτές συνίστανται σε ανώµαλη διάταξη και σύσταση των συστατικών που τον συνθέτουν δηλ. των κολλαγόνων ινιδίων, της βασικής µεµβράνης και της ελαστίνης. 80,81 Ο ακριβής ρόλος των µεταβολών αυτών δεν είναι πλήρως γνωστός. Είναι πιθανόν οι µεταβολές αυτές να είναι τµήµα µιας σειράς αλυσιδωτών γεγονότων που οδηγούν σε απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων και των αξόνων τους ή να είναι απλώς µια συνέπεια των άλλων παράλληλων εκδηλώσεων, που συνοδεύουν την απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων. 82 7.1.2.2. Μεταβολές στα αστροκύτταρα. Σηµαντικές είναι οι µεταβολές στα αστροκύτταρα που όπως έχουν καταδείξει ιστολογικές µελέτες ενεργοποιούνται είτε λόγω της αυξηµένης ΕΟΠ, είτε λόγω κάποιας άλλης άγνωστης αιτίας 75,83. Η ενεργοποίηση των αστροκυττάρων που αποτελούν τον κύριο αντιπρόσωπο των κυττάρων γλοίας του οπτικού νεύρου, µε τροφικό και στηρικτικό ρόλο, έγκειται σε αύξηση του µεγέθους τους και της έκφρασης µιας σειράς µορίων της κυτταρικής 37
επιφάνειας, αυξητικών παραγόντων, κυτοκινών και υποδοχέων. 84-86 H ενεργοποίηση των αστροκυττάρων δεν είναι µια ειδική απάντηση στην αυξηµένη ΕΟΠ, αλλά µπορεί να προκύψει από πληθώρα άλλων αιτών 87. Ανευρίσκεται και σε άλλες νευροεκφυλιστικές παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήµατος όπως είναι η Alzheimer, η Parkinson, η πολλαπλή σκλήρυνση 66. 7.2. Αγγειακή θεωρία Η αµφιβληστροειδική λειτουργία εξαρτάται από την επαρκή παροχή αίµατος για να µπορεί να ανταποκριθεί στις υψηλές µεταβολικές ανάγκες. Παράγοντες όπως η τοπική ισχαιµία-υποξία, λόγω δυσλειτουργίας του συστήµατος αυτορρύθµισης της ροής του αίµατος, αλλά και λόγω µεταβολών που συµβαίνουν στο αγγειακό δίκτυο του οπτικού νεύρου, µπορεί να επηρεάσουν την παροχή αίµατος στον αµφιβληστροειδή και να οδηγήσουν στην ενεργοποίηση του µηχανισµού απόπτωσης των γαγγλιακών κυττάρων 88-90. Η αιµατική ροή στον οφθαλµό είναι συνάρτηση της ΕΟΠ και της συστηµατικής πίεσης. Η ελάττωση της αιµατικής ροής µπορεί να προκύψει είτε ως συνέπεια της συµπίεσης των αµφιβληστροειδικών αγγείων επί του ηθµοειδούς πετάλου, συνέπεια της αυξηµένης ΕΟΠ, είτε στα πλαίσια της δυσλειτουργίας του αυτορρυθµιστικού µηχανισµού αιµάτωσης του οπτικού νεύρου. Τα αγγεία του αµφιβληστροειδή και του οπτικού νεύρου δεν έχουν νεύρωση από το αυτόνοµο συµπαθητικό νευρικό σύστηµα. Η απάντηση τους στους διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν την παροχή αίµατος στους ιστούς γίνεται µε ενεργοποίηση του αυτορρυθµιστικού µηχανισµού (ο οποίος δρα µε ένα µυογενή και ένα µεταβολικό µηχανισµό) 74. Η διαταραχή του αυτορρυθµιστικού µηχανισµού µπορεί να προκύψει λόγω του συνδρόµου αγγειόσπασµου 75,90-92. Το σύνδροµο χαρακτηρίζεται από αύξηση της αντίστασης των αγγείων ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσµατα όπως η χαµηλή θερµοκρασία ή η συναισθηµατική φόρτιση. Η κατάσταση αυτή έχει συσχετισθεί µε αρκετές αγγειακές παθήσεις του οφθαλµού και µε το γλαύκωµα 92. Στη έκφραση του συνδρόµου παίζουν ρόλο ουσίες που παράγονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων του αµφιβληστροειδή (όπως είναι η ενδοθηλίνη-1) στα πλαίσια του µυογενή µηχανισµού ρύθµισης της αιµατικής ροής. Στο γλαύκωµα τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1 είναι αυξηµένα τόσο στο πλάσµα όσο και στο υδατοειδές υγρό 93 Η διαταραχή της αιµάτωσης του οπτικού νεύρου και η εξ αυτής προκαλούµενη απώλεια γαγγλιακών κυττάρων µπορεί να προκύψει: 1. λόγω πολύ υψηλής ΕΟΠ στην οποία δεν είναι σε θέση να ανταποκριθεί ένας φυσιολογικός ρυθµιστικός µηχανισµό 38
2. λόγω ενός ελλιπούς ρυθµιστικού µηχανισµού που δεν µπορεί να αντιρροπήσει µέτριες αυξήσεις της ΕΟΠ 3. λόγω τέλος ενός πλήρως ανεπαρκούς ρυθµιστικού µηχανισµού που καθιστά το οπτικό νεύρο ευπαθές σε κάθε επίπεδο ΕΟΠ. 7.3. Άλλοι µηχανισµοί Η υπερβολική διέγερση του γλουταµινιικού συστήµατος και συγκεκριµένα το N-µεθυλ-D-ασπαρτικό έχει ενοχοποιηθεί στον κυτταρικό θάνατο στα πλαίσια του γλαυκώµατος. 94-96 Το γλουταµινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του αµφιβληστροειδή. Η αυξηµένη παρουσία του όµως µπορεί να είναι τοξική για τα φυσιολογικά γαγγλιακά κύτταρα. Προκαλεί την υπερδιέγερσή τους που είναι δυνατόν να εκκινήσει την διαδικασία απόπτωσης 74. Τα επίπεδα του γλουταµινικού οξέος στο υδατοειδές υγρό γλαυκωµατικών ασθενών είναι αυξηµένα σε σχέση µε φυσιολογικά άτοµα 95. Ο ακριβής τρόπος αύξησης των επιπέδων του γλουταµινικού δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Πιθανόν απελευθερώνεται από τα νεκρά κύτταρα ή προκύπτει ως έλλειµµα του ρυθµιστικού ρόλου που ασκούν στην παραγωγή του τα κύτταρα γλοίας. Άλλοι προτεινόµενοι µηχανισµοί περιλαµβάνουν την κακή λειτουργία των κυτταρικών αντλιών, το οξειδωτικό στρες που οδηγεί στο σχηµατισµό ελευθέρων ριζών 97, την απελευθέρωση φλεγµονωδών κυττοκινών (παράγοντας νέκρωσης των όγκων και µονοξείδιο του αζώτου) 98,99, ή τέλος τις διαταραχές του ανοσολογικού µηχανισµού. 100,101 Η απάντηση στην αρχική βλάβη του οπτικού νεύρου στο γλαύκωµα, επίσης, µπορεί να οδηγήσει σε δευτερεύουσα νευροεκφύλιση µεταξύ των επιζώντων γαγγλιακών κυττάρων και των αντίστοιχων νευρικών ινών του αµφιβληστροειδούς. Σύµφωνα µε την άποψη αυτή, αν και η αρχική προσβολή δεν επηρεάζει άµεσα όλες τις ίνες και τα γαγγλιακά κύτταρα του αµφιβληστροειδή, προκαλεί ωστόσο αλλαγές στο 98, 10 περιβάλλον των νευρώνων και τους καθιστά περισσότερο ευπαθείς. Συνοψίζοντας µπορούµε να πούµε ότι το γλαύκωµα χαρακτηρίζεται από αυξηµένο ρυθµό απόπτωσης των γαγγλιακών κυττάρων ως απάντηση σε κάποιο πρωτογενές αίτιο. Το πρωτογενές αίτιο µπορεί να είναι το µηχανικό stess λόγω της αυξηµένης ΕΟΠ ή η διαταραχή στην ρύθµιση της αιµατικής ροής. Η ΕΟΠ προκαλεί διαταραχές στην αξονοπλασµατική ροή των γαγγλιακών κυττάρων, οδηγώντας τα στο θάνατο. Επίσης προκαλεί αναδιαµόρφωση του εξωκυττάριου χώρου του οπτικού νεύρου, µε αποτέλεσµα την ελαττωµένη υποστήριξη και προάσπιση των νευρικών ινών. Η αυξηµένη ΕΟΠ ή η υποκείµενη αγγειακή νόσος ή ο συνδυασµός τους διαταράσσουν την αυτορρύθµιση της αιµατικής ροής στο οπτικό νεύρο µε αποτέλεσµα την ιστική 39