SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Alvesco 40 mikrograma stlačeni inhalat, otopina Alvesco 80 mikrograma stlačeni inhalat, otopina Alvesco 160 mikrograma stlačeni inhalat, otopina 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna inhalacijska doza sadrži 40 µg ciklezonida Jedna inhalacijska doza sadrži 80 µg ciklezonida Jedna inhalacijska doza sadrži 160 µg ciklezonida Za potpuni popis pomoćnih tvari vidjeti odjeljak 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Stlačeni inhalat, otopina Proziran i bezbojan. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje trajne astme u odraslih i adolescenata (12 godina i više) 4.2. Doziranje i način primjene Lijek se primjenjuje isključivo u dišne putove. Preporučeno doziranje za odrasle i adolescente: Preporučena doza Alvesca za početak liječenja je 160 µg jednom dnevno koja dovodi do kontrole astme kod većine bolesnika. Kod osoba s teškom astmom, 12-tjedna studija je dokazala da doza od 640 µg na dan (dana kao 320 µg dva puta dnevno) dovodi do smanjenja učestalosti egzacerbacija, ali bez dodatnog poboljšanja plućne funkcije (vidjeti odjeljak 5.1). Snižavanje doze na 80 µg jednom dnevno za neke bolesnike može biti adekvatna doza održavanja. Preporuča se uzimanje Alvesca navečer, iako je dokazano da je uzimanje doze ujutro također učinkovito. Odluku o uzimanju lijeka bilo ujutro ili navečer valja prepustiti liječniku. Alvesco počinje djelovati na simptome već unutar 24 sata od početka liječenja. Tek nakon postizanja kontrole bolesti, Alvesco treba individualno dozirati s ciljem korištenja minimalne doze potrebne za održavanje dobre kontrole astme. Bolesnici koji boluju od težih oblika astme, zbog rizika od akutnih napada, trebaju redovito provjeravati stupanj kontrole svoje bolesti, što uključuje i testove plućne funkcije. Povećana uporaba beta-2-agonista kratkog djelovanja s ciljem smirivanja akutnih simptoma astme ukazuje na neadekvatnu kontrolu bolesti. Ukoliko bolesnik primjećuje da mu beta-2-agonisti kratkog djelovanja postaju slabije učinkoviti te da ih koristi učestalije nego inače, potrebno je potražiti savjet liječnika. Ovakve situacije zahtijevaju medicinsku obradu bolesnika te moguće povećanje protuupalne terapije (npr. kratkotrajno povećanje doze Alvesca [vidjeti odjeljak 5.1] ili oralni glukokortikoid). Teška pogoršanja astme treba liječiti klasičnim načinom. 1 H A L M E D
Alvesco se može koristiti s AeroChamber Plus inhalacijskom komorom, ukoliko postoji posebna potreba bolesnika, kao npr. teškoće u postizanju istovremenog potiska inhalera i udaha. Posebne grupe bolesnika: Nije potrebno prilagođavati dozu starijim bolesnicima, te bolesnicima s jetrenim i bubrežnim zatajenjem. Za sada nema dovoljno podataka o liječenju Alvescom bolesnika mlađih od 12 godina. Uputa za korištenje / rukovanje: Bolesnicima je potrebno pokazati kako ispravno koristiti inhaler. Prilikom prvog korištenja inhalera ili ukoliko inhaler nije korišten duže od tjedan dana, potrebno je aktivirati nekoliko doza slobodno u zrak. Inhaler nije potrebno protresti prije upotrebe jer je lijek u obliku otopine. Prilikom udisanja preporuča se da bolesnik sjedi ili stoji te da drži inhaler uspravno i to sa palcem ispod nastavka za usta. Bolesniku treba reći da skine poklopac nastavka za usta, stavi inhaler u usta, obuhvati nastavak za usta usnama i polagano duboko udahne. Za vrijeme trajanja udaha kroz usta, potrebno je pritisnuti gornji dio inhalera prema dolje. Zatim treba izvaditi inhaler iz usta te zadržati zrak u plućima do trenutka nelagode (10 sekundi ili više). Bolesnik ne bi trebao izdisati u inhaler. Naposljetku, bolesnik treba polako izdahnuti te vratiti poklopac nastavka za usta na inhaler. Nastavak za usta treba tjedno čistiti sa suhom tkaninom. Inhaler ne treba prati niti močiti. Za detaljne upute vidi uputu za bolesnike. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na ciklezonid ili bilo koju od pomoćnih tvari. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kao i sa svim inhalacijskim kortikosteroidima, Alvesco treba pažljivo davati bolesnicima koji boluju od aktivne ili mirne plućne tuberkuloze, te gljivičnih, virusnih ili bakterijskih infekcija i to samo ukoliko su adekvatno liječeni. Kao ni ostali inhalacijski kortikosteroidi, Alvesco nije indiciran za liječenje astmatskog statusa ili drugih akutnih napada astme gdje su potrebne intenzivne mjere liječenja. Kao ni ostali inhalacijski kortikosteroidi, Alvesco nije indiciran za liječenje akutnih simptoma astme za koje je potrebna primjena beta-2-agonista kratkog djelovanja. Bolesnike treba savjetovati da takve lijekove uvijek trebaju imati na raspolaganju. Sistemske nuspojave inhalacijskih kortikosteroida mogu se pojaviti, posebno prilikom korištenja visokih doza kroz duži vremenski period. Pojavnost ovakvih nuspojava značajno je manja prilikom korištenja inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na korištenje oralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinak uključuje supresiju nadbubrežne žlijezde, usporenje rasta djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu te glaukom. Rjeđe se mogu javiti psihološki učinci te učinci na ponašanje koji uključuju psihomotornu hiperreaktivnost, poremećaje sna, tjeskobu, depresiju i agresivnost (osobito u 2 H A L M E D
djece). Stoga je vrlo važno titrirati inhalacijski kortikosteroid na najmanju dozu koja adekvatno kontrolira astmu. Preporučuje se redovito kontrolirati visinu djece i mladih koji se trajno liječe inhalacijskim kortikosteroidima. Ako je rast usporen, dozu inhalacijskih kortikosteroida treba pokušati smanjiti na najmanju dozu kojom se postiže adekvatna kontrola astme. Uz to bolesnika treba uputiti pedijatrijskom pulmologu. Podaci o bolesnicima koji boluju od teških oštećenja jetre nisu dostupni. Povećana izloženost bolesnika s teškim oštećenjem jetre je očekivana te se stoga ove bolesnike treba kontrolirati zbog potencijalnog sistemskog djelovanja. Liječenje inhalacijskim ciklezonidom minimalizirat će potrebu za oralnim kortikosteroidom. Međutim, bolesnici liječeni oralnim kortikosteroidom, prilikom prelaska na inhalacijski ciklezonid mogu kroz neko vrijeme biti pod rizikom zbog postojeće adrenalne iscrpljenosti. Vjerojatnost pojave simptoma može trajati neko vrijeme. Prije elektivnih zahvata ovi bolesnici mogu zatrebati specijalni pregled da bi se utvrdila težina adrenalne iscrpljenosti. Vjerojatnost trajanja neadekvatnog adrenalnog odgovora treba uvijek uzeti u obzir u hitnim situacijama (medicinskim ili kirurškim) te elektivnim situacijama koje mogu izazvati stres. Tada treba razmotriti uvođenje odgovarajućeg liječenja kortikosteroidima. - prebacivanje bolesnika koji se liječe oralnim kortikosteroidima: Prebacivanje bolesnika, koji su ovisni o oralnim kortikosteroidima, na inhalacijski ciklezonid iziskuje posebnu skrb jer oporavak od adrenalne supresije, uzrokovane dugim uzimanjem sistemskih kortikosteroida, može trajati relativno dugo. Bolesnici koji su liječeni sa sistemskim kortikosteroidima kroz duži vremenski period ili s visokim dozama, mogu imati adrenokortikalnu supresiju. Kod ovakvih bolesnika potrebno je redovito pratiti adrenokortikalnu funkciju te oprezno snižavati dozu sistemskog kortikosteroida. Nakon otprilike tjedan dana, počinje se s postepenim snižavanjem doze sistemskih kortikosteroida za otprilike 1 mg prednizolona (ili ekvivalenta) tjedno. Ukoliko je doza održavanja sa prednizolonom veća od 10 mg na dan, prikladno je oprezno snižavanje tjedne doze i veće od navedenih. Neki bolesnici mogu osjećati nelagodu u fazi snižavanja usprkos održavanju ili čak poboljšanju respiratorne funkcije. Ove bolesnike treba poticati na nastavak liječenja ciklezonidom uz nastavak snižavanja doze sistemskog kortikosteroida, osim ako ne postoje objektivni znakovi adrenalne insuficijencije. Bolesnici koje se prebacuju s oralnih kortikosteroida, čija adrenokortikalna funkcija još uvijek nije adekvatna, trebali bi nositi karticu za upozorenje koja ukazuje da trebaju nadomjesnu kortikosteroidnu sistemsku terapiju za vrijeme stresnih stanja, npr. pogoršanja astmatskih napadaja, infekcija pluća, generaliziranih bolesti, kirurških zahvata, trauma i sl. Prelazak s liječenja sistemskim kortikosteroidima na liječenje inhalacijskom terapijom ponekad otkrije alergije, kao npr. alergijski rinitis ili ekcem, koje su prethodno bile prikrivene zbog kontrole sistemskim lijekom. 3 H A L M E D
Paradoksalni bronhospazam nakon uzimanja doze lijeka, praćen iznenadnim porastom zviždanja ili drugim simptomima bronhokonstrikcije, treba liječiti uzimanjem beta-2- agonista kratkog djelovanja što obično dovodi do brzog oporavka. Bolesnike treba prekontrolirati te nastaviti s terapijom Alvesca ako prednost liječenja nadmašuje rizik. Korelaciju između težine astme i vjerojatnosti pojave akutne bronhalne reakcije također treba uzeti u obzir. Tehniku pravilne primjene inhalera treba redovito provjeravati kako bi se osiguralo da udah i potisak budu istovremeni s ciljem optimalnog doziranja lijeka u pluća. Istovremeno liječenje s ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, osim ako očekivana korist nadilazi povećani rizik sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.5). 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija In-vitro podaci ukazuju da je CYP3A4 glavni enzim koji u čovjeku metabolizira aktivni metabolit ciklezonida M1. U interakcijskim studijama u stanju dinamičke ravnoteže s ciklezonidom i ketokonazolom kao snažnim CYP3A4 inhibitorom, izloženost aktivnom metabolitu M1 povećala se približno za 3,5 puta, dok je izloženost ciklezonidu ostala nepromijenjena. Zato istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola i ritonavira ili nelfinavira) treba izbjegavati osim ako očekivana korist nadilazi povećani rizik sistemskih nuspojava kortikosteroida. 4.6. Trudnoća i dojenje Ne postoji dovoljan broj adekvatnih kontroliranih studija na trudnicama. Studije na životinjama su pokazale da glukokortikoidi izazivaju malformacije (vidi poglavlje 5.3). Ovo nije znakovito za ljude s obzirom na dozu i način primjene inhaliranjem. Kao i kod ostalih kortikosteroida, ciklezonid bi u trudnica trebalo koristiti samo ako je očekivana dobrobit za majku veća od mogućeg rizika za plod. Tada treba koristiti najmanju dozu lijeka koja djelotvorno postiže kontrolu astme. Novorođenčad majki koje su koristile kortikosteroide za vrijeme trudnoće treba pomno pratiti zbog moguće pojave hipoadrenalizma. Nije poznato da li se udahnuti ciklezonid izlučuje u majčinom mlijeku. Ciklezonid se dojiljama treba davati samo ako je očekivana dobrobit za majku veća od mogućeg rizika za dijete. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Inhalacijski ciklezonid nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima. 4.8. Nuspojave Otprilike 5% bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim studijama pri kojima su korištene doze Alvesca u rasponu od 40 do 1280 µg na dan, iskusilo je nuspojave. U najvećem broju slučajeva radilo se o blagim nuspojavam koje nisu zahtijevale prekid terapije. 4 H A L M E D
Učestalost Organski sustav Manje često (>1/1000, <1/100) Rijetko (<1/10000, <1/1000) Srčani poremećaji Palpitacije ** Poremećaji probavnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Mučnina, povraćanje * neugodan okus Reakcije na mjestu primjene, suhoća na mjestu primjene Bol u abdomenu * dispepsija * Nepoznata učestalost Poremećaji imunološkog sustava Infekcije i infestacije Poremećaji živčanog sustava Psihijatrijski poremećaji Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvožilni poremećaji Gljivične infekcije usne šupljine * Glavobolja * Disfonija * Kašalj nakon udisanja * Paradoksalni bronhospazam * Ekcem i osip angioedem, preosjetljivost Hipertenzija * Slična ili manja učestalost u usporedbi s placebom ** Palpitacije su uočene u kliničkim ispitivanjima većinom u slučajevima kad su ujedno uzimani i lijekovi s poznatim učinkom na srce (npr. teofilin ili salbutamol) Psihomotorna hiperreaktivnost, poremećaji sna, tjeskoba, depresija, agresija, poremećaji ponašanja (osobito u djece) Kao i kod ostalih inhalacijskih lijekova, neposredno nakon udisanja lijeka može se javiti paradoksalni spazam bronha. Ova reakcija može biti povezana s aktivnom tvari, pomoćnom tvari ili hlađenjem uslijed hlapljenja u slučaju korištenja MDI-a. Ukoliko se pojavi teži oblik reakcije, treba razmisliti o prekidu terapije Alvescom. Sistemske nuspojave inhalacijskih kortikosteroida mogu se pojaviti ukoliko se koriste visoke doze kroz duži vremenski period. Mogući sistemski neželjeni učinci uključuju Cushingov sindrom, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu kod djece i adolescenata, smanjenje gustoće kostiju, kataraktu i glaukom (vidjeti odjeljak 4.4) 5 H A L M E D
4.9. Predoziranje Akutno: Kod zdravih dobrovoljaca se jednokratna inhalacija doze od 2880 µg ciklezonida dobro podnosi. Vjerojatnost nastanka akutnog toksičnog učinka pri predoziranju s inhalacijskim ciklezonidom je niska. Nakon akutnog predoziranja nije potrebna nikakva posebna terapija. Kronično: Nakon dužeg korištenja 1280 µg ciklezonida nisu primijećeni znakovi adrenalne supresije. Međutim ukoliko se kroz duži vremenski period primjenjuje doza koja je viša od predviđene, nije moguće sa sigurnošću isključiti pojavu adrenalne supresije. Tada može biti potreban nadzor adrenalne funkcije. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Ostali inhalacijski lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, glukokortikoidi ATC klasifikacija: R03B A08 Ciklezonid ima niski afinitet vezanja za glukokortikoidni receptor. Nakon inhalacije, ciklezonid se pod utjecajem enzima pretvara u aktivnu tvar (C21-des-metilpropionilciklezonid) koji ima značajan protuupalni učinak te se tako smatra aktivnim metabolitom. Četiri kliničke studije su pokazale da ciklezonid u hiperreaktivnih bolesnika snižava reaktivnost dišnih putova na AMP, s maksimalnim učinkom pri dozi od 640 μg. Druga studija je dokazala da sedmodnevno uzimanje ciklezonida koje prethodi izlaganju alergenu, značajno smanjuje ranu i kasnu alergijsku reakciju uzrokovanu inhalacijskim alergenom. Pokazalo se da liječenje inhalacijskim ciklezonidom smanjuje porast upalnih stanica (ukupni broj eozinofila) i upalnih medijatora u sputumu. U kontroliranoj studiji je nakon sedmodnevnog liječenja uspoređivan 24 satni AUC (površina ispod krivulje) plazmatskog kortizola kod 26 odraslih bolesnika s astmom. U usporedbi s placebom liječenje ciklezonidom 320, 640 i 1280 µg dnevno, nije statistički značajno snizilo prosječne vrijednosti 24-satnog plazmatskog kortizola (AUC (0-24) / 24 sata) niti je primijećen efekt vezan za dozu. U kliničkoj studiji sa 164 odrasla bolesnika s astmom (muškarci i žene) davan je ciklezonid u dozama 320 ili 640 µg na dan kroz 12 tjedana. Nakon provokacije sa 1 i 250 µg kosintropina nisu primijećene značajne promjene razine kortizola u plazmi u usporedbi sa placebom. Dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije u trajanju od 12 tjedana kod odraslih i adolescenata su pokazale da liječenje sa ciklezonidom rezultira: poboljšanjem vrijednosti plućne funkcije mjereno s FEV 1 i vršnim protokom zraka (PEF), poboljšanjem kontrole simptoma astme te sniženjem potrebe za beta-2-agonistima kratkog djelovanja. U 12-tjednoj studiji na 680 bolesnika s teškom astmom, prethodno liječenih s 500-1000 µg flutikazon propionata dnevno ili ekvivalentom, egzacerbacije se nisu javljale kod 87,3% bolesnika liječenih sa 160 µg ciklezonida dnevno i 93% bolesnika liječenih sa 640 µg ciklezonida dnevno. Na kraju 12-tjednog razdoblja ispitivanja, rezultati su pokazali 6 H A L M E D
statistički značajnu razliku između doze od 160 μg/dan i 640 μg/dan s obzirom na pojavnost egzacerbacija nakon prvog dana primjene: egzacerbacije su se javile kod 43 od 339 bolesnika (=12,7%) u skupini koja je uzimala 160 μg/dan, te kod 23 od 341 bolesnika (=6,7%) u skupini koja je uzimala 640 μg/dan (Hazard ratio=0,526; p=0,0134). Obje doze ciklezonida su nakon 12 tjedana rezultirale usporedivim FEV 1 vrijednostima. Štetni događaji povezani s terapijom javili su se u 3,8%, odnosno 5% bolesnika liječenih sa 160 μg, odnosno 640 μg ciklenozida dnevno. Studije koje bi usporedile dnevne doze od 160 μg, 320 μg i 640 μg dnevno kod bolesnika s teškom astmom nisu provedene. 5.2. Farmakokinetička svojstva Ciklezonid je otopljen u etanolu te pridodan HFA-134a potisnom plinu da tvori aerosol. Oslobađa se kao otopina u obliku aerosola koja pokazuje linearnu ovisnost između različitih doza, broja inhalacijskih potisaka, te sistemske izloženosti. - apsorpcija Studije oralne i intravenske primjene radioaktivno obilježenog ciklezonida pokazale su nepotpunu oralnu apsorpciju (24.5 %). Oralna bioraspoloživost ciklezonida i njegovog aktivnog metabolita je zanemariva (<0.5% za ciklezonid te <1% za aktivni metabolit). Korištenjem γ-scintigrafije dokazana je depozicija u plućima zdravih osoba od 52%. Vezano uz ovaj podatak, sistemska bioraspoloživost za aktivni metabolit je veća od 50% prilikom korištenja ciklezonida putem MDI-a. Kako je oralna bioraspoloživost za aktivni metabolit <1%, progutani dio inhaliranog ciklezonida ne doprinosi sistemskoj bioraspoloživosti. - raspodjela Nakon intravenske primjene zdravim dobrovoljcima, inicijalna faza distribucije ciklezonida je bila brza i u skladu s njegovom visokom lipofilnošću. Volumen distribucije je prosječno iznosio 2.9 l/kg. Ukupni serumski klirens ciklezonida je visok (2.0 l/h/kg) što ukazuje na veliko izlučivanje putem jetre. Postotak ciklezonida vezanog za proteine ljudske plazme iznosi prosječno 99%, dok je za njegov aktivni metabolit ova vrijednost između 98 i 99%. Ovo ukazuje na činjenicu gotovo potpunog vezanja ciklezonida i njegovog aktivnog metabolita na proteine plazme. - metabolizam Ciklezonid se u svoj biološki aktivni metabolit hidrolizira primarno od strane esteraza u plućima. Istraživanja o enzimskom metabolizmu mikrosomalnih enzima ljudske jetre, ukazuju da je ciklezonid pretežno metaboliziran na hidroksilirane inaktivne metabolite od strane CYP3A4 katalaze. Također treba spomenuti da su u plućima utvrđeni reverzibilni lipofilni esteri masnih kiselina i aktivnog metabolita. - izlučivanje Ciklezonid se nakon oralne ili intravenske administracije u najvećoj mjeri izlučuje fecesom (67%), što ukazuje da je izlučivanje putem žući glavni put eliminacije iz organizma. Farmakokinetičke karakteristike u bolesnika: - bolesnici s astmom Ciklezonid ne pokazuje razlike u farmakokinetici između zdravih pojedinaca i bolesnika koji boluju od astme. - jetrena i bubrežna insuficijencija, stariji bolesnici 7 H A L M E D
Obzirom na populacijsku farmakokinetiku, dob nema utjecaj na sistemsku izloženost aktivnom metabolitu. Oslabljena jetrena funkcija može imati utjecaj na eliminaciju kortikosteroida iz organizma. U studiji koja je uključivala bolesnike s oštećenom jetrenom funkcijom, koji pate od ciroze jetre, primijećena je veća sistemska izloženost aktivnom metabolitu. Zbog nedostatka bubrežnog izlučivanja aktivnog metabolita studije na bolesnicima s oštećenim bubrezima nisu provedene. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Bazirano na konvencionalnim studijama neškodljivosti, toksičnosti opetovanog doziranja, genotoksičnosti te karcinogenog potencijala, pretklinički podaci sa ciklezonidom ne otkrivaju značajniju opasnost za ljude. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama dokazana je mogućnost pojave malformacija ploda (rascjep nepca, anomalije skeleta). Međutim, izgledno je da rezultati dobiveni na životinjama nisu bitni za ljude koji se liječe preporučenim dozama. Učinak liječenja na jajnike (konkretno atrofija) primijećen je u dvije 12-mjesečne studije na psima kod primjene maksimalne doze. Ta se pojava javlja kod sistemske izloženosti koja 5,27 do 8,34 puta nadmašuje onu kod primjene dnevne doze od 160 μg. Važnost ovih podataka za ljude je nepoznata. Studije na životinjama s drugim glukokortikosteroidima ukazuju da primjena farmakoloških doza glukokortikoida u trudnoći može povećati rizik intrauterinog zastoja rasta, kardiovaskularnih i metaboličkih bolesti u odrasloj dobi, trajne promjene u gustoći glukokortikoidnih receptora te poremećaje neurotransmiterskog funkcioniranja. Važnost ovih podataka za ljude koji koriste inhalacijski ciklezonid je nepoznata. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Norfluran (HFA 134a) Etanol, bezvodni 6.2. Inkompatibilnosti Nema 6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih zahtjeva. Spremnik sadrži tekućinu pod tlakom. Ne izlagati temperaturi višoj od 50 C. Spremnik se ne smije bušiti, razbijati niti paliti, čak i ako je prazan. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Inhaler se sastoji od aluminijskog spremnika pod tlakom zatvorenog odmjernim ventilom te nastavka za usta s poklopcem. 8 H A L M E D
Lijek dolazi u pakovanju od 60 i 120 doza. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Bolesnika treba pažljivo uputiti u pravilno korištenje inhalera (vidjeti uputu o lijeku). Kao i kod većine lijekova za inhaliranje u spremniku pod pritiskom, terapijski učinak lijeka može se smanjiti ukoliko je spremnik hladan. Međutim, Alvesco oslobađa pouzdanu dozu u temperaturnom rasponu od -10 C do +40 C. Neiskorišteni lijek ukloniti u skladu s propisima o zbrinjavanju opasnog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Zadarska 8010000 Zagreb Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Alvesco 40 mikrograma stlačeni inhalat, otopina UP/I-530-09/10-02/340 Alvesco 80 mikrograma stlačeni inhalat, otopina UP/I-530-09/10-02/341 Alvesco 160 mikrograma stlačeni inhalat, otopina UP/I-530-09/10-02/342 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 13.3.2006. / 16.9.2011 10. DATIM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Rujan, 2014. 9 H A L M E D