SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Metadon Abcur 10 mg töflur 2. INNIHALDSLÝSING 10 mg: 1 tafla inniheldur 10 mg metadónhýdróklóríð. Hjálparefni með þekkta verkun: 10 mg: 1 tafla inniheldur 158,4 mg laktósa. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Tafla 10 mg: Hvítar til beinhvítar, kringlóttar, flatar töflur með sniðbrún, deiliskoru á annarri hlið og merktar M10 á hinni hliðinni, þvermál töflu er 9 x 3,1 mm. Töflunni má skipta í tvo jafna skammta. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Viðhaldsmeðferð ópíóíðháðra sjúklinga samhliða læknis- og sálfræðimeðferð og félagslegri endurhæfingu. Meðferð við miklum, langvinnum verkjum sem aðeins er hægt að hafa viðunandi stjórn á með ópíóíðverkjalyfjum. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Verkjaástand Aðlaga skal skammtinn og meta hann á grundvelli áhrifanna á viðkomandi sjúkling. Eftirfarandi skammtaráðleggingar eru einungis til viðmiðunar þegar meðferð með Metadon Abcur hefst og þarf að laga að einstaklingsbundinni þörf fyrir verkjastillingu. Til að ná fram fullum verkjastillandi áhrifum hraðar er í upphafi hægt að gefa Metadon Abcur með styttri tíma milli skammta í takmarkaðan tíma. Skammtar hjá sjúklingum sem eru óvanir ópíóíðum: Þegar metadón til inntöku er notað hjá sjúklingum sem hafa ekki þegar fengið meðferð með ópíóíðum er venjulegur upphafsskammtur 5 mg 1-3 sinnum/dag. Þar á eftir fylgir hæg skammtaaðlögun þar til æskileg áhrif nást. Skammtaaðlögunin á að halda áfram í nokkrar vikur. Meta skal upphafsskammtinn vandlega áður en aukning skammtsins hefst. 1
Vegna þess að hættan á mjög alvarlegum aukaverkunum á hjarta er skammtaháð skal dagsskammtur af metadóni ekki fara yfir 100 mg í venjulegum tilvikum. Meðferð með stærri skömmtum skal takmarkast við lækna með mikla reynslu af metadónmeðferð. Tíðari lyfjagjöf kann að vera nauðsynleg í byrjun metadónmeðferðar til að viðhalda viðunandi verkjastillandi áhrifum. Gæta verður ýtrustu varúðar við slíka lyfjagjöf til að meta áhrif meðferðarinnar og til að fyrirbyggja ofskömmtun, að teknu tilliti til langs brotthvarfshelmingunartíma metadóns. Aukin hætta er á alvarlegum aukaverkunum við endurtekna gjöf lyfsins, einkum þegar sjúklingurinn er óvanur ópíóíðum. Skammtar hjá sjúklingum sem eru vanir ópíóíðum: Upphafsskammtur: 5-20 mg 2-3 sinnum/dag. Eftir það fer fram skammtaaðlögun í 5 mg þrepum í að hámarki 100 mg dagsskammt. Sé þess þörf má skipta út Metadon Abcur 10 mg töflum fyrir eða nota þær ásamt Metadon Abcur 5 mg, 20mg eða 40 mg töflum. Vegna þess að hættan á mjög alvarlegum aukaverkunum á hjarta er skammtaháð skal dagsskammtur af metadóni ekki fara yfir 100 mg í venjulegum tilvikum. Meðferð með stærri skömmtum skal takmarkast við lækna með mikla reynslu af metadónmeðferð. Tíðari lyfjagjöf kann að vera nauðsynleg í byrjun metadónmeðferðar til að viðhalda viðunandi verkjastillandi áhrifum. Gæta verður ýtrustu varúðar við slíka lyfjagjöf til að meta áhrif meðferðarinnar og til að fyrirbyggja ofskömmtun, að teknu tilliti til langs brotthvarfshelmingunartíma metadóns. Aldraðir Gæta skal varúðar við meðferð aldraðra og skal hún hefjast með minnkuðum skammti. Börn Metadón má ekki gefa börnum (sjá kafla 4.3). Aðrir kvillar Sjúklingar með skjaldvakabrest, slímlopa (myxedema), þvagrásarþrengsli, astma eða minnkað lungnarúmmál eða stækkaðan blöðruhálskirtil verða að fá minni upphafsskammt. Skert lifrarstarfsemi Gæta skal varúðar ef nota verður Metadon Abcur hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skorpulifur tefjast umbrot lyfsins og áhrif fyrstu umferðar minnka. Þetta getur leitt til hærri plasmaþéttni metadóns. Metadon Abcur skal gefa í minni skömmtum en ráðlögðum skammti og taka skal mið af klínískri svörun sjúklingsins við ákvörðun skammtastærðar. Skert nýrnastarfsemi Gæta skal varúðar ef metadón er notað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Lengja skal tímann milli skammta í a.m.k. 32 klst. ef gauklasíunarhraði (GSH) er 10-50 ml/mín. og í a.m.k. 36 ef GSH er minni en 10 ml/mín. Viðhaldsmeðferð við ópíóíðávana: Venjulegur upphafsskammtur er 10-30 mg. Hjá sjúklingum með mikið þol fyrir ópíóíðum er upphafsskammturinn 25-40 mg. Skammturinn er aukinn í 10 mg skrefum yfir 3 vikna tímabil, yfirleitt í 70 eða 80 mg. Eftir ráðlagt 4 vikna tímabil til að ná jafnvægi er skammturinn aðlagaður þar til sjúklingurinn er ekki lengur vímuháður og sýnir ekki klínísk merki áhrifa á skynhreyfivirkni eða fráhvarfseinkenni. Venjulegur skammtur er 60-120 mg metadón daglega en sumir sjúklingar kunna að þurfa stærri skammta. Skammtinn skal ákveða á grundvelli klínísks mats og eftirfylgni með sermisþéttni. Ráðlögð 24 klst. sermisþéttni við stöðugt ástand er 600-1.200 nmól (200-400 ng/ml). Klíníska matið er mjög mikilvægt. Metadón er venjulega gefið einu sinni á dag. 2
Við tíðari lyfjagjöf er hætta á uppsöfnun og ofskömmtun. Stærri skammtar en 150 mg/dag eru mjög sjaldgæfir og þá skal forðast eftir því sem kostur er vegna aukinnar hættu á QT-lengingu, sleglahraðtakti ( torsade de pointes ) og hjartastoppi. Eftirlit skal haft með sjúklingnum í tengslum við skammtaaukningar svo ótilætlaðar verkanir uppgötvist. Sermisþéttnin hjá sjúklingnum eykst í allt að 2 klst. og mikilvægt er að merki um ofskömmtun eða aðrar alvarlegar/óþægilegar verkanir uppgötvist. Hjá sumum sjúklingum á sér stað sjálfhvötun (auto-induction), sem leiðir til hraðari umbrota lyfsins í líkamanum. Í slíkum tilvikum skal auka skammtinn einu sinni eða nokkrum sinnum til að viðhalda ákjósanlegustu áhrifum. Hafi sjúklingurinn fengið meðferð með lyfi sem hefur bæði örvandi og blokkandi verkun (t.d. búprenorfíni) skal minnka skammtinn smám saman þegar metadónmeðferðin hefst. Sé metadónmeðferð hætt og breyting er fyrirhuguð á meðferð með búprenorfíni sem er tekið undir tunguna (einkum í samsettri meðferð með naloxóni) skal í fyrstu minnka metadónskammtinn í 30 mg/dag til að fyrirbyggja fráhvarfseinkenni vegna búprenorfíns/naloxóns. Aldraðir Gæta skal varúðar eftir að lyfið hefur verið gefið öldruðum sjúklingum. Börn Metadón má ekki gefa börnum (sjá kafla 4.3). Aðrir kvillar Sjúklingar með skjaldvakabrest, slímlopa (myxoedema), þvagrásarþrengsli, astma eða minnkað lungnarúmmál eða stækkaðan blöðruhálskirtil verða að fá minni upphafsskammt. Skert lifrarstarfsemi Langvinn veirulifrarbólga er algeng hjá fíklum. Gæta skal varúðar ef nota verður Metadon Abcur hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skorpulifur tefjast umbrot lyfsins og áhrif fyrstu umferðar eru minni. Þetta getur leitt til hærri plasmaþéttni metadóns. Hjá slíkum sjúklingum skal gefa Metadon Abcur í minni skömmtum en ráðlögðum skammti og taka mið af klínískri svörun sjúklingsins við frekari ákvörðun skammtastærðar. Skert nýrnastarfsemi Gæta skal varúðar ef metadón er notað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Lengja skal tímann milli skammta í a.m.k. 32 klst. ef gauklasíunarhraði (GSH) er 10-50 ml/mín. og í a.m.k. 36 klst. ef GSH er minni en 10 ml/mín. Hætta skal meðferðinni ef áhrifin eru ekki nægjanleg eða sjúklingurinn þolir ekki meðferðina. Áhrifin skal meta í samræmi við leiðbeiningar í hverju landi. Ef hætta verður meðferð skal það gert með því að minnka skammtinn smám saman. Hægt er að minnka skammtinn tiltölulega hratt í byrjun, en skammtaminnkunin verður að vera hæg í lokaáfanganum (frá 20 mg og niður úr). Þetta lyf er aðeins til inntöku; ekki má gefa það með inndælingu. Um nánari upplýsingar vísast til leiðbeininga í viðkomandi landi um metadónmeðferð. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Öndunarbæling. Svæsinn teppusjúkdómur í öndunarvegi. 3
Samhliðanotkun MAO-hemla eða gjöf lyfsins innan tveggja vikna frá því að meðferð með MAOhemlum lýkur. Ekki má nota lyfið fyrir börn. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Greint hefur verið frá tilvikum lengingar á QT-bili og sleglahraðtakti meðan á metadónmeðferð stendur, einkum við háa skammta (>100 mg/dag) Gæta skal varúðar þegar metadón er gefið sjúklingum sem eru í hættu á að þróa með sér lengt QT-bil, t.d. þegar um er að ræða: - þekkta QT-lengingu í sjúkrasögu - langt genginn hjartasjúkdóm, - samhliðameðferð með lyfjum sem geta hugsanlega valdið QT-lengingu, - samthliðameðferð með CYP3A4-hemlum, - blóðþurrðarhjartasjúkdóm og lifrarsjúkdóm - blóðsaltaójafnvægi (kalíumbrest eða magnesíumbrest) Fylgjast skal með hjartalínuriti hjá öllum sjúklingum áður en verkjastillandi meðferð hefst og við stöðugt ástand ef aðrir áhættuþættir á QT-lengingu eru fyrir hendi samhliða og hjá öldruðum sjúklingum þegar metadónskammturinn fer yfir 50 mg/dag. Einnig skal fylgjast með hjartalínuriti hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst og við stöðugt ástand áður en metadónskammtur er aukinn umfram 100 mg/dag. Sérstakar varúðarráðstafanir við notkun metadóns eru þær sömu og gilda um ópíóíð almennt. Bráð astmaköst, alvarleg lungnateppa, hjartabilun vegna lungnaháþrýstings (cor pulmonale), minnkað öndunarrúmmál, súrefnisþurrð og koltvísýringshækkun eru afstæðar frábendingar (e. relative contraindications). Meta verður hvert tilfelli fyrir sig. Samhliðanotkun annarra ópíóíða, alkóhóls, barbitúrata, benzódíazepínlyfja og annarra sterkra róandi lyfja sem hafa áhrif á miðtaugakerfið (pshycoactive) kann að styrkja áhrif og aukaverkanir metadóns og skal forðast hana. Hætta vegna samhliðanotkunar róandi lyfja svo sem benzódíazepína eða skyldra lyfja: Samhliðanotkun Metadon Abcur og róandi lyfja svo sem benzódíazepína eða skyldra lyfja getur valdið slævingu, öndunarbælingu, dái og dauða. Vegna þessara áhættuþátta skal takmarka samhliða ávísun þessara róandi lyfja við sjúklinga sem eiga ekki aðra meðferðarkosti. Sé ákveðið að ávísa Metadon Abcur samhliða róandi lyfjum skal nota lægsta virkan skammt og meðferðarlengd vera eins stutt og mögulegt er. Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til teikna og einkenna um öndunarbælingu og slævingu. Í þessu sambandi er eindregið ráðlagt að upplýsa sjúklinga og umönnunaraðila þeirra um þessi einkenni (sjá kafla 4.5). Forðast skal samhliðameðferð með ópíóíðviðtakablokkum (narcotic antagonists) eða lyfjum með blönduðum örvandi og blokkandi áhrifum (að undantekinni meðferð við ofskömmtun) því hún getur valdið fráhvarfseinkennum hjá líkamlega háðum sjúklingum. Í byrjun tímabilsins sem skammtur er aukinn verður að hafa eftirlit með sjúklingnum eftir lyfjagjöfina til að fylgjast með hugsanlega óeðlilegri svörun eða aukaverkunum. Sjúklingurinn er með aukna sermisþéttni í allt að 2 klst. og mikilvægt er að fylgst sé með hugsanlegum ofskömmtunarviðbrögðum eða öðrum hættulegum/alvarlegum viðbrögðum. Gæta skal varúðar við notkun metadóns þegar um er að ræða skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Umbrot metadóns geta minnkað þegar lifrarstarfsemi er skert og skammtaaðlögunar kann að vera þörf (sjá kafla 4.2). Gefa verður minni upphafsskammt hjá sjúklingum með skjaldvakabrest, slímlopa (myxoedema) (lyfið kann að auka hættuna á öndunarbælingu og langtímabælingu á starfsemi miðtaugakerfisins), skerta nýrnastarfsemi (aukin hætta á flogum), skerta lifrarstarfsemi (ópíóíð umbrotna í lifur), astma eða minnkað lungnarúmmál (lyfið getur bælt niður öndunarviðbragðið og 4
aukið viðnám í öndunarvegi), þvagrásarþrengsli eða stækkun á blöðruhálskirtli (lyfið getur valdið þvagteppu) (sjá kafla 4.2). Mikillar varúðar skal gæta ef um er að ræða hugsanlegan höfuðáverka eða aukinn innankúpuþrýsting. Metadón skal ekki gefa sjúklingum með sýndargarnateppu (e. intestinal pseudo-obstruction), bráðan kviðarholskvilla eða bólgusjúkdóm í ristli. Sjúklingum með nýrnasteina eða gallsteina kann að vera nauðsynlegt í forvarnarskyni að gefa atrópín eða annað iðrakrampaleysandi lyf. Hjá öldruðum sjúklingum og sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóm meiri hætta á lágþrýstingi og þróttleysi. Lyfið inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, heildarlaktasaskort eða glúkósagalaktósavanfrásog, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið. Börn Börn eru næmari en fullorðnir og því getur eitrun átt sér stað hjá þeim við mjög lágan skammt. Til að koma í veg fyrir að börn taki metadón fyrir slysni þegar það er notað heima fyrir skal geyma það á öruggum stað þar sem börn ná ekki til. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Milliverkanir á lyfjahvörf P-glýkóprótein-hemlar: Metadón er hvarfefni P-glýkópróteins; öll lyf sem eru hemlar á P-glýkóprótein (t.d. kínídín, verapamíl, ciclosporín) geta því aukið sermisþéttni metadóns. Lyfhrif metadón kunna einnig að aukast vegna aukins flutnings yfir blóð-heila þröskuldinn. CYP3A4-virkjar: Metadón er hvarfefni fyrir CYP3A4 (sjá kafla 5.2). Virkjun CYP3A4 eykur brotthvarf metadóns og leiðir til minni plasmaþéttni. Virkjar þessa ensíms (barbitúröt, karbamazepín, fenýtóín, nevírapín, rífampicín, efívarínz, amprenavír, spírónólaktón, dexametasón, jóhannesarjurt) kunna að virkja umbrot í lifur. Eftir þriggja vikna meðferð með 600 mg efavirenz daglega minnkuðu t.a.m. meðalgildi hámarksþéttni í plasma og AUC um 48 % og 57 %, í sömu röð, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með metadóni (35-100 mg daglega). Afleiðingar ensímvirkjunarinnar eru meiri ef virkjandi efnið er gefið eftir að metadónmeðferð hefst. Greint hefur verið frá fráhvarfseinkennum vegna slíkra milliverkana og því kann að vera nauðsynlegt að auka metadónskammtinn við slíkar aðstæður. Ef meðferðinni með CYP3A4-virkjanum er hætt skal minnka metadónskammtinn. CYP3A4-hemlar: Metadón er hvarfefni fyrir CYP3A4 (sjá kafla 5.2). Hömlun á CYP3A4 dregur úr brotthvarfi metadóns. Samhliðanotkun á CYP3A4-hemlum (t.d. kannabínóíðum, klaritrómýcín, delavirdín, erýtrómýcín, flúkónazól, greipaldinsafa, ítrakónazól, ketókónasól, flúvoxamín, címetídín, nefazódón og telítrómýsín) getur aukið plasmaþéttni metadóns. Við samhliða flúvoxamínmeðferð hefur 40-100 % aukning á hlutfallinu milli sermisþéttni og metadóns komið fram. Séu þessi lyf ávísuð sjúklingum í metadónviðhaldsmeðferð verður að taka tillit til hættunnar á ofskömmtun. Flúoxetín eykur þéttni R-metadóns með hömlun á CYP2D6. Lyf sem hafa áhrif á sýrustig þvags: Metadón er veikur basi. Efni sem eru sýrumyndandi fyrir þvag (t.d. ammóníumklóríð og askorbínsýra) geta aukið nýrnaúthreinsun metadóns. Sjúklingum sem fá meðferð með metadóni skal ráðlagt að forðast vörur sem innihalda ammóníumklóríð. Samhliðameðferð á HIV-sýkingu: Sumir próteasahemlar (amprenavír, nelfínavír, lópínavír/rítónavír og rítónavír/sakvínavír) virðast minnka sermisþéttni metadóns. Þegar rítónavír er gefið eitt sér hefur tvöföldun AUC fyrir metadón komið fram. Plasmaþéttni zídóvúdíns (sem er núkleósíðahliðstæða) eykst við notkun metadóns, bæði eftir inntöku zídóvúdíns og gjöf þess í bláæð. Þessi áhrif eru sterkari 5
eftir inntöku zídóvúdín en eftir gjöf í bláæð. Ástæðan er sennilega hömlun á bindingu zídóvúdíns við glúkúronsýru (glucoronidation) og þar með á brotthvarfi zídóvúdíns. Meðan á metadónmeðferð stendur skal hafa náið eftirlit með sjúklingnum með tilliti til merkja um eitrunaráhrif zídóvúdíns, sem geta hugsanlega kallað á minnkaðan zídóvúdínskammt. Dídanósín og stavúdín: Metadón tefur frásog og eykur fyrstu umferðar umbrot stavúdíns og dídanósíns, sem leiðir til minnkaðs aðgengis stavúdíns og dídanósíns. Metadón kann að tvöfalda sermisþéttni desipramíns, sem er CYP2D6 hvarfefni. Hömlun á CYP2D6 getur aukið plasmaþéttni lyfja sem eru notuð samhliða og umbrotna fyrir tilstilli þessa ensíms. Þar á meðal eru sum þríhringlaga þunglyndislyf (t.d. klómipramín, nortriptýlín og desipramín), fentíazíngeðrofslyf (t.d. perfenazín og tíórídazín), risperídón, atómoxetín, sum lyf við hjartsláttartruflunum af gerð 1c (t.d. própafenón og flekaíníð) sem og metóprólól. Tamoxifen er forlyf sem krefst virkjunar með umbrotum af völdum CYPD6. Tamoxífen hefur mikilvægt umbrotsefni, endoxífen, sem er framleitt af CYP2D6 og er snar þáttur í áhrifum tamoxífens. Hömlunaráhrif metadóns á CYP2D6 geta dregið úr plasmaþéttni endoxífens. Milliverkanir á lyfhrif Ópíóíðblokkar: Naloxón og naltrexón verka gegn áhrifum metadóns og leiða til fráhvarfa. Lyf sem hafa bælandi áhrif á miðtaugakerfið: Lyf sem hafa róandi áhrif á miðtaugkerfið geta leitt til aukinnar öndunarbælingar, lágþrýstings, sterkra róandi áhrifa eða dás; því kann að vera nauðsynlegt að minnka skammtinn af öðru eða báðum lyfjunum. Við metadónmeðferð leiðir hægt brotthvarf metadóns til hægrar þolmyndunar og hver skammtaaukning kann eftir 1-2 vikur að leiða til einkenna öndunarbælingar. Því skal gæta varúðar við skammtaaðlögun og auka skammtinn smám saman undir nánu eftirliti. Róandi lyf svo sem benzódíazepín eða skyld lyf: Samhliðanotkun ópíóíða og róandi lyfja svo sem benzódíazepína eða skyldra lyfja eykur hættu á slævingu, öndunarbælingu, dái eða dauða vegna viðbótar bælandi áhrifa á miðtaugakerfið. Takmarka skal skammta og tímalengd samhliðanotkunar (sjá kafla 4.4). Lyf gegn niðurgangi: Samhliðanotkun metadóns og lyfja gegn niðurgangi (loperamíðs og dífenoxýlats) getur leitt til alvarlegrar hægðatregðu og aukið bælandi áhrif á miðtaugakerfið. Ópíóíðverkjalyf sem notuð eru ásamt andmúskarínvirkum lyfjum valda alvarlegri hægðatregðu eða garnalömun, einkum við langtímanotkun. QT-lenging: Metadón skal ekki nota ásamt lyfjum sem geta lengt QT-bilið, s.s. lyfjum við hjartsláttartruflunum (sótalól, amíódarón, flekaíníð), geðrofslyfjum (tíórídazín, halóperídól, sertíndól, fenótíazín), þunglyndislyfjum (paroxetín, sertralín) eða sýklalyfjum (erýtrómýcín, klaritrómýcín). MAO-hemlar: Samhliðanotkun MAO-hemla getur leitt til sterkari bælingar á miðtaugakerfinu, alvarlegs lágþrýstings og/eða öndunarstöðvunar. Metadón má ekki gefa ásamt MAO-hemlum eða innan tveggja vikna frá slíkri lyfjagjöf (sjá kafla 4.3). Ópíóíðverkjalyf tefja magatæmingu, sem gerir það að verkum að sumar niðurstöður prófana verða ógildar. Ferð teknetín Tc 99m-dísófeníns í mjógirni kann að vera hindruð og virkni amýlasa í plasma og lípasa í plasma getur aukist vegna þess að ópíóíðverkjalyf geta valdið herpingu á hringvöðva gallrásar (sphincter of Oddi) og auknum þrýstingi í gallkerfi; þessi áhrif leiða til seinkaðs sýnileika og líkjast því gallrásarteppu. Greiningargildi við greiningu þessara ensíma kann að versna í allt að 24 klst. eftir að lyfið er gefið. Þrýstingurinn í heila- og mænuvökva getur aukist; þetta eru aukaáhrif koltvísýringshækkunar vegna öndunarbælingar. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga 6
Þær takmörkuðu upplýsingar sem liggja fyrir um notkun metadóns á meðgöngu kvenna sýna enga aukna hættu á meðfæddum vansköpunum. Fráhvarfseinkenni/öndunarbæling kunna að koma fram hjá nýburum mæðra sem fengu langvarandi metadónmeðferð meðan á meðgöngu stóð. Ekki er hægt að útiloka lengingu á QT-bili eftir útsetningu móður fyrir metadóni og taka skal 12-leiðslu hjartalínurit ef nýburinn er með hægslátt, hraðtakt eða óreglulegan hjartslátt. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Almennt er ekki mælt með því að afeitra sjúklinginn, einkum eftir 20. viku meðgöngu, heldur er mælt með viðhaldsmeðferð með metadóni. Ekki er mælt með notkun metadóns rétt fyrir og eftir fæðingu vegna hættunnar á öndunarbælingu hjá barninu. Brjóstagjöf Metadón skilst út í brjóstamjólk og mjólk/plasma-meðalhlutfallið er 0,8. Brjóstagjöf er leyfileg við allt að 20 mg dagsskammt. Við hærri skammta verður að vega ávinninginn af brjóstagjöf á móti hugsanlegum neikvæðum áhrifum á barnið. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Metadón hefur áhrif á skynhreyfivirkni þar til hæfilegu jafnvægi sjúklingsins hefur verið náð. Því skal sjúklingurinn hvorki aka né nota vélar þar til jafnvægi hefur verið náð og engin einkenni um misnotkun hafa komið fram á undangengnum sex mánuðum. Hversu fljótt sjúklingnum er kleift að aka eða nota vélar er mjög einstaklingsbundið og skal ákveðið af lækninum. Um nánari upplýsingar vísast til leiðbeininga í viðkomandi landi um metadónmeðferð. 4.8 Aukaverkanir Aukaverkanir metadónmeðferðar eru aðallega þær sömu og af meðferð með öðrum ópíóíðum. Algengustu aukaverkanirnar eru ógleði og uppköst, sem koma fram hjá u.þ.b. 20 % sjúklinga. Alvarlegasta aukaverkunin er öndunarbæling, sem getur komið fram í fasanum þegar verið er að koma á jafnvægi. Öndunarstöðvun, lost og hjartastopp hafa komið fyrir. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst: mjög algengar ( 1/10); algengar ( 1/100 til <1/10); sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Blóð og eitlar Efnaskipti og næring Mjög algengar ( 1/10) Algengar ( 1/100, <1/10) vökvasöfnun 7 Sjaldgæfar ( 1/ 1000, <1/100) lystarleysi Geðræn vandamál sældarvilla (euphoria), ofskynjanir vanlíðan, æsingur, svefnleysi, vistarfirring, minnkuð kynhvöt Taugakerfi róun höfuðverkur, yfirlið Mjög sjaldgæfar ( 1/10 000, <1/1 000) Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) greint hefur verið frá afturkræfri blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fá ópíóíð og eru með langvinna lifrarbólgu kalíumskortur, magnesíumskortur
Augu Eyru og völundarhús Hjarta Æðar Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Lifur og gall Húð og undirhúð Nýru og þvagfæri Æxlunarfæri og brjóst ógleði, uppköst þokusýn, ljósopsþrenging svimi skammvinn útbrot, sviti þreyta andlitsroði, lágþrýstingur lungnabjúgur, öndunarbæling munnþurrkur, tungubólga gallrásarhreyfitruflun kláði, ofsakláði, önnur útbrot og í mjög sjaldgæfum tilfellum blæðandi ofsakláði þvagteppa og þvagtemprandi áhrif minnkuð kyngeta og tíðateppa bjúgur í neðri útlimum, þróttleysi, bjúgur Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Rannsóknaniðurstöður þyngdaraukning hægðatregða hægsláttur, hjartsláttarónot, greint hefur verið frá tilvikum lengingar á QT-bili og sleglahraðtakti meðan á metadónmeðferð stendur, einkum við háa skammta Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Einkenni: Alvarleg ofskömmtun einkennist af öndunarbælingu, mikilli syfju sem þróast í hugstol (stupor) eða dá, hámarksþrenging sjáaldurs, slappir beinagrindarvöðvar, köld og rök húð og stundum hægsláttur og lágþrýstingur. Öndunarstöðvun, hjarta- og æðabilun, hjartastopp og dauðsföll geta átt sér stað í alvarlegum tilfellum ofskömmtunar. 8
Meðferð: Verja skal öndunarveg með öndunaraðstoð eða stýrðri öndun. Nauðsynlegt kann að vera að nota ópíóíðblokka, en þar eð verkunartími metadóns er langur (36-48 klst.) og verkunartími blokkans sem er mest notaður, naloxóns, er aðeins 1-3 klst. verður að endurtaka blokkameðferðina ef þörf krefur. Ekki má gefa blokka nema sjúklingurinn sýni merki öndunarbilunar eða meðvitundarleysis. Sé sjúklingurinn líkamlega háður sterku verkjalyfi/svæfingarlyfi/fíkniefni (e. narcotics) getur gjöf á blokka leitt til bráðra fráhvarfseinkenna. Ef mögulegt er skal forðast að nota blokka hjá slíkum sjúklingum, en ef sýnt er fram á nauðsyn þess að gefa blokka vegna alvarlegrar öndunarbælingar skal gæta ýtrustu varúðar og blokkaskammturinn vera lágur leiki grunur á metadóneitrun. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Morfínlík verkjastillandi lyf, ATC-flokkur: N07BC02 Metadón er sterkt verkjalyf sem tilheyrir sama flokki og morfín. Lyfið hefur blokkandi áhrif á ópíumviðtaka í heilanum, beinmergi og taugakerfinu, með mikilli sækni í µ-viðtaka auk nokkurrar sækni í Ϭ- og κ-viðtaka. Metadón verkar á svipaðan hátt og morfín, en hefur minni róandi áhrif. Notkun metadóns getur dregið úr eða eytt áhrifum annarra ópíóíða. Með vandlegri skammtaaðlögun má gefa metadón til inntöku, án þess að framkalla sældarvillu (euphoria) heldur einungis eðlilegt ástand í 24-32 klst., en í kjölfarið koma fram fráhvarfseinkenni nema nýr skammtur sé gefinn. 5.2 Lyfjahvörf Frásog: Metadón frásogast hratt eftir inntöku en fer í talsverð fyrstu umferðar umbrot. Aðgengið er yfir 80%. Stöðug þéttni næst innan 5-7 daga. Dreifing: Dreifingarrúmmálið er 5 l/kg. Próteinbinding: allt að 90% þegar próteinbindingin er meiri fyrir óvirku S-handhverfuna, en með miklum breytileika milli einstaklinga. Metadón binst aðallega alfa-1-sýru-glýkópróteini, en einnig albúmíni og öðrum plasma- og vefjapróteinum. Hlutfall milli plasma og heilblóðs er u.þ.b. 1:3. Metadón dreifist í vefi, með meiri þéttni í lifur, lungum og nýrum en í blóði. Umbrot: Umbrotnar aðallega fyrir tilstuðlan CYP3A4, en CYP2D6 og CYP2B6 umbrjóta einnig lyfið að minna marki. Umbrotin samanstanda aðallega af N-afmetýlun, sem veitir mikilvægustu umbrotsefnin: 2-etýlídín-1,5-dímetýl-3,3-dífenýlpyrrólídín (EDDP) og 2-etýl-5-metýl-3,3-dífenýl-1- pyrrólídín (EMDP), sem eru bæði óvirk. Einnig er nokkuð um hýdroxýleringu í metanól og þar á eftir N-afmetýlun sem myndar normetadól. Önnur umbrot eiga sér einnig stað og a.m.k. 8 önnur umbrotsefni eru þekkt. Brotthvarf: Brotthvarfshelmingunartími: Stakur skammtur: 10-25 klst. Endurteknir skammtar: 13-55 klst. Plasmaúthreinsun er um 2 ml/mín./kg. U.þ.b. 20-60 % af skammtinum útskilst í þvagi á 96 klst. (u.þ.b. 33 % í óbreyttu formi, u.þ.b. 43 % sem EDDP og u.þ.b. 5-10 % sem EMDP). Hlutfallið milli EDDP og breytts metadóns er yfirleitt mun hærra í þvagi sjúklinga í metadónmeðferð en við venjulega ofskömmtun. Brotthvarf óbreytts metadóns í þvagi er háð ph-stigi og eykst með eftir því sem þvagið er súrara. U.þ.b. 30 % skammtsins skilst út í hægðum, en þetta hlutfall lækkar venjulega við hærri skammta. U.þ.b. 75 % af útskilda efnisins er á ótengdu formi. Sérstakir hópar Ekki er um að ræða neinn marktækan mun á lyfjahvörfum karla og kvenna. Brotthvarf metadóns minnkar einungis að litlu marki hjá öldruðum (> 65 ára). 9
Vegna aukinnar útsetningar skal gæta varúðar í meðferð sjúklinga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). 5.3 Forklínískar upplýsingar Við háa skammta olli metadón vansköpunum hjá múrmeldýrum, hömstrum og músum og lýstu flest tilfellin sér sem útheili (exencephaly) og gallar í miðtaugakerfi. Hryggklofi (rachischisis) á hálssvæðinu sást einstaka sinnum hjá músum. Hjá fósturvísum hænsna fundust tilfelli þar sem fósturmænan lokaðist ekki nægilega. Metadón hafði ekki vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum. Færri ungar voru taldir hjá rottum auk þess sem aukin dánartíðni, vaxtarseinkun, taugafræðileg áhrif á hegðun og minnkuð heilaþyngd komu fram hjá afkvæmunum. Minnkuð beinmyndun í fingrum/tám, bringubeini og höfuðkúpu fannst hjá músum og fjöldi afkvæma í hverju goti minnkaði. Engar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa verið gerðar. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Laktósaeinhýdrat Maíssterkja Talkúm Póvídón Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald HDPE-ílát með barnaöryggisloki úr HDPE: 25, 100, 200 töflur. PVC-PVDC-/álþynnupakkning: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 og 100 töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Abcur AB Box 1452 251 14 Helsingborg 10
Svíþjóð 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/15/026/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. ágúst 2015. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 18. janúar 2019. 11