Οι μεγάλες προσδοκίες από τους μικρούς αεραγωγούς

Άρθρο Σύνταξης Οι μεγάλες προσδοκίες από τους μικρούς αεραγωγούς Πέτρος Μπακάκος, Στέλιος Λουκίδης, Κωνσταντίνος Κωστίκας «Μην αξιολογείς τίποτε όπως φαίνεται αναζήτησε πάντα αποδείξεις. Δεν υπάρχει καλύτερος κανόνας.» Charles Dickens, Μεγάλες Προσδοκίες Συντακτική Ομάδα Πνεύμων Αλληλογραφία: Πέτρος Μπακάκος Κόνωνος 11, 116 34 Αθήνα Τηλ.: 210 7763314, Fax: 210 7770423 E-mail: petros44@hotmail.com Εισαγωγή Η παθοφυσιολογία του άσθματος παραδοσιακά αποδίδεται σε μια φλεγμονώδη διεργασία που επισυμβαίνει πρωταρχικά στους μεγάλους αεραγωγούς. 1 Επιπρόσθετα, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι στο άσθμα εμπλέκονται και δομικές αλλαγές των αεραγωγών, όπως υπερτροφία και υπερπλασία λείων μυικών ινών, πάχυνση βασικής μεμβράνης, υπερέκκριση βλέννης και οίδημα του τοιχώματος των αεραγωγών και αυτές οι μεταβολές επίσης κυριαρχούν στους μεγάλους αεραγωγούς. 1 Μελέτες σε νεκροτομικό υλικό και κυρίως η βρογχοσκόπηση έχουν συμβάλλει τα μέγιστα στην αναγνώριση της συμμετοχής των μεγάλων αεραγωγών στην παθογένεια του άσθματος. 2,3 Η πιθανότητα η φλεγμονή ή/και η αναδιαμόρφωση των μικρών αεραγωγών να εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία και τις κλινικές εκδηλώσεις του άσθματος έχει προσλάβει τελευταία ιδιαίτερο ενδιαφέρον. 4-6 Η νόσος των μικρών αεραγωγών στο άσθμα δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς λόγω δυσκολιών στη λήψη δειγμάτων από αυτούς αλλά και στην έλλειψη ειδικών φυσιολογικών παραμέτρων για την εκτίμηση τους. Στη δεκαετία του 1960 λύθηκε το ζήτημα των αντιστάσεων των αεραγωγών και επιτεύχθηκε η διάκριση μικρών και μεγάλων αεραγωγών. 7 Ως μικροί αεραγωγοί ορίζονται εκείνοι με εσωτερική διάμετρο <2mm που αντιστοιχούν στις γενιές 12-23 του μοντέλου του Weibel για την αρχιτεκτονική του πνεύμονα. 8,9 Λόγω των πολλαπλών διακλαδώσεων του τραχειοβρογχικού δέντρου, ο συνολικός όγκος και η επιφάνεια των μικρών αεραγωγών είναι πολύ μεγαλύτερα από εκείνα των μεγάλων αεραγωγών. 8 Οι μικροί αεραγωγοί είναι οδοί χαμηλής αντίστασης που συνδράμουν κατά λιγότερο από 10% στις συνολικές αντιστάσεις του πνεύμονα. 10-12 Συνεπώς απαιτείται καταστροφή μεγάλου μέρους αυτών προτού εμφανιστούν συμπτώματα και προτού οι συμβατικές εξετάσεις του λειτουργικού ελέγχου των πνευμόνων γίνουν παθολογικές. Γι αυτό και οι μικροί αεραγωγοί έχουν περιγραφεί στη δεκαετία του 70 ως η «σιωπηλή ζώνη» των πνευμόνων. 10 Πιο πρόσφατα έχει δειχθεί ότι σε ασθενείς με ήπιο βρογχικό άσθμα και φυσιολογική σπιιρομέτρηση οι περιφερικές αντιστάσεις των αεραγωγών ήταν 7 φορές πιο υψηλές σε σύγκριση με υγιείς

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 11 και οι μετρήσεις αυτές συσχετίζονταν με την απάντηση στη μεταχολίνη. 13 Παθολογοανατομικά δεδομένα Τα κύρια ερωτήματα που αφορούν τους μικρούς αεραγωγούς είναι (1) αν η φλεγμονή που χαρακτηρίζει τους μεγάλους αεραγωγούς είναι παρούσα και στους μικρούς (2) σε τι βαθμό υπάρχει στους μικρούς αεραγωγούς και (3) αν προκαλεί δομικές αλλαγές. Μελέτες σε χειρουργικά εξαιρεμένο πνευμονικό ιστό, σε νεκροτομικό υλικό και σε διαβρογχικές βιοψίες έχουν δείξει ότι φλεγμονώδεις και δομικές αλλαγές επισυμβαίνουν και στους μικρούς αεραγωγούς και το πνευμονικό παρέγχυμα ασθματικών ασθενών. 4,14-20 Η ιστολογική εξέταση νεκροτομικού υλικού από περιπτώσεις άσθματος έχει αναδείξει την παρουσία βυσμάτων βλέννης και σε μικρούς αεραγωγούς που στερούνται βλεννογονίων αδένων 21 ενώ παρατηρείται και επιθηλιακή καταστροφή. 22 Νεκροτομικό υλικό από θανατηφόρες και μη περιπτώσεις άσθματος έχει δείξει αυξημένους αριθμούς λεμφοκυττάρων και ηωσινοφίλων τόσο σε μεγάλους όσο και σε μικρούς αεραγωγούς σε ασθενείς με ήπιο και σοβαρό άσθμα συγκριτικά με υγιείς. 4,15 Επιπρόσθετα, αυξημένοι αριθμοί Τ λεμφοκυττάρων (CD3+), ολικών ηωσινοφίλων (θετική μείζονα κατιονική πρωτείνη) και ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων (EG2 +) έχουν βρεθεί τόσο σε μικρούς όσο και σε μεγάλους αεραγωγούς ασθματικών σε υλικό που ελήφθη από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θωρακοτομή σε σύγκριση με μη ασθματικούς ασθενείς. 4 Μάλιστα, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων στους μικρούς σε σύγκριση με τους μεγάλους αεραγωγούς, υποδεικνύοντας μια εντονότερη φλεγμονώδη διεργασία στους περιφερικούς αεραγωγούς. 23 Αυξημένη έκφραση IL-4 and IL-5 mrna θετικών κυττάρων βρέθηκε στους μικρούς αεραγωγούς ασθενών με ήπιο-μέτριο άσθμα σε σύγκριση με υγιείς και είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η έκφραση του IL-5 mrna ήταν υψηλότερη στους μικρούς παρά στους μεγάλους αεραγωγούς. 19 Οι Haley και συν. έδειξαν ότι η πυκνότητα των φλεγμονωδών κυττάρων διέφερε στο εσωτερικό και εξωτερικό τοίχωμα των αεραγωγών. 24 Πιο ειδικά, βρέθηκε ότι η πλειονότητα των φλεγμονωδών κυττάρων όπως τα ηωσινόφιλα και τα CD45 + λευκοκύτταρα στους μικρούς αεραγωγούς των ασθματικών εντοπίζονταν στην περιοχή του εξωτερικού τοιχώματος (μεταξύ λείων μυών και κυψελιδικών συνδέσεων). 24 Αντίθετα, η πλειονότητα των ηωσινοφίλων στους μεγάλους αεραγωγούς των ασθματικών βρισκόταν στην περιοχή του εσωτερικού τοιχώματος (μεταξύ βασικής μεμβράνης και λείων μυών). 24 Οι συγγραφείς της μελέτης αυτής κατέδειξαν επίσης ότι οι διαφορές αυτές στην κατανομή των κυττάρων μεταξύ μικρών και μεγάλων αεραγωγών ήταν ειδικές για το άσθμα μιας και δεν παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κυστική ίνωση. 24 Σε ασθενείς με νυκτερινό άσθμα οι Kraft και συν. βρήκαν ότι υπάρχει σημαντική φλεγμονή στις κυψελίδες δείχνοντας ότι η κυψελιδική φλεγμονή είναι επίσης σημαντική στην παθογένεια του άσθματος. 17 Στη μελέτη αυτή ελήφθησαν ενδοβρογχικές από κεντρικούς αεραγωγούς καθώς και διαβρογχικές βιοψίες στους ασθματικούς στις 4.00 π.μ και 4.00 μ.μ. Οι ασθενείς με νυκτερινό άσθμα είχαν αυξημένο αριθμό ηωσινοφίλων στο παρέγχυμα στις 4.00 μ.μ σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν νυκτερινό άσθμα. 17 Επιπρόσθετα, μεγαλύτερος αριθμός ηωσινοφίλων και μακροφάγων βρέθηκε στον κυψελιδικό ιστό στις 4.00 μ.μ σε σύγκριση με τις 4.00 π.μ στους ασθενείς με νυκτερινό άσθμα. 17 Το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) έχει βοηθήσει στο χαρακτηρισμό των φλεγμονωδών αλλοιώσεων στους περιφερικούς αεραγωγούς. Ωστόσο, οι φλεγμονώδεις διεργασίες μπορεί να διαφέρουν από εκείνες που επισυμβαίνουν στο βρογχικό τοίχωμα και το BAL δεν παρέχει πληροφορίες για δομικές αλλαγές. Ενδοβρογχικές βιοψίες που ελήφθησαν από λοβαίους, τμηματικούς και υποτμηματικούς βρόγχους έχουν χρησιμοποιηθεί προς την ίδια κατεύθυνση για τη διασαφήνιση της παθοφυσιολογίας του άσθματος, αλλά καλύτερη μέθοδος για λήψη πληροφοριών από τους περιφερικούς αεραγωγούς και το πνευμονικό παρέγχυμα είναι οι διαβρογχικές βιοψίες (ΔΒΒ). 17,18,25 Σε μελέτη των Balzar και συν. οι μικροί αεραγωγοί που ελήφθησαν μέσω διαβρογχικών βιοψιών είχαν μεγαλύτερη πυκνότητα φλεγμονωδών κυττάρων σε σχέση με τους μέσου μεγέθους και τους μεγάλους αεραγωγούς. 25 Ωστόσο, περιορισμένος αριθμός μικρών αεραγωγών μπορεί να ληφθεί με ΔΒΒ, ενώ δεν πρέπει να παραβλέπεται και η πιθανότητα σοβαρών επιπλοκών όπως ο πνευμοθώρακας και η αιμορραγία. 26,27 Οι μυοινοβλάστες παρατηρούνται κυρίως σε μεγάλους αεραγωγούς και θεωρούνται υπεύθυνοι για την ινωτική διεργασία και την υποεπιθηλιακή εναπόθεση κολλαγόνου. Πιστεύεται πως υπάρχει ένας συνεχής πληθυσμός τέτοιων κυττάρων στους αεραγωγούς αλλά δεν είναι γνωστή η συμβολή τους στη διεργασία της αναδιαμόρφωσης των μικρών αεραγωγών. 22 Μεταβολές στην εξωκυττάρια ουσία, όπως η μειωμένη έκφραση ντεκορίνης στο τοίχωμα των αεραγωγών έχει περιγραφεί σε μικρούς αεραγωγούς

12 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 ασθενών με θανατηφόρο άσθμα που πιθανά συμβάλει στην ίνωση μέσω ρύθμισης από τον TGF-β. 28 Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στο θανατηφόρο άσθμα λόγω του γεγονότος ότι η απώλειά του προάγει τη σύγκλειση των μικρών αεραγωγών. Συμπερασματικά, η πλειονότητα των μελετών δείχνει ότι η κατανομή των φλεγμονωδών κυττάρων διαφέρει μεταξύ μικρών και μεγάλων αεραγωγών σε ότι αφορά τα λεμφοκύτταρα τα μακροφάγα τα ηωσινόφιλα και τα μαστοκύτταρα. Ωστόσο, θα πρέπει να συνυπολογίζονται σοβαροί περιορισμοί: το μέγεθος των κυττάρων σε σχέση με το πάχος της τομής, ο προσανατολισμός των τομών, η μη στοχευμένη λήψη του ιστοτεμαχιδίου και ο προσανατολισμός των κυττάρων εντός της τομής είναι σημαντικοί παράγοντες για τον ακριβή καθορισμό του αληθούς αριθμού των κυττάρων ανά όγκο ιστού. Επιπρόσθετα, η δομή των τοιχωμάτων των αεραγωγών σε σχέση με την ποσότητα συνδετικού ιστού, αγγείων και λείων μυών διαφέρει σημαντικά μεταξύ μεμβρανωδών και στηρικτικών αεραγωγών, και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συγκρίνουμε ευρήματα από δείγματα μικρών και μεγάλων αεραγωγών. Ακόμη, η σχετική συνδρομή της πνευμονικής και βρογχικής κυκλοφορίας στην αιμάτωση του τοιχώματος των αεραγωγών είναι διαφορετική για μικρούς και μεγάλους αεραγωγούς και έτσι η κινητοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων μπορεί να είναι πολύ διαφορετική και γι αυτό το λόγο. Τέλος, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι τα νεκροτομικά ευρήματα σε ασθενείς με θανατηφόρο άσθμα που πιθανώς αντανακλούν παροξύνσεις της νόσου δεν ισχύουν απαραίτητα και σε ασθενείς με χρόνιο σοβαρό άσθμα. Φυσιολογία των μικρών αεραγωγών Η αξιολογηση των μικρών αεραγωγών εξακολουθεί να είναι περίπλοκη και περιλαμβάνει τεχνικές όπως οι δοκιμασίες έκπλυσης αερίων, η εξαρτημένη από τη συχνότητα διατασιμότητα, η τεχνική της ταλαντωσιμετρίας (FOT) και πιο πρόσφατα απεικονιστικές τεχνικές. 29-34 Οι φυσιολογικές δοκιμασίες των μικρών αεραγωγών βασίζονται στην ανομοιγένεια του αερισμού και στη σύγκλειση των αεραγωγών. 11 Η πιο γνωστή φυσιολογική παράμετρος των μικρών αεραγωγών είναι η ροή σε μικρούς αναπνευστικούς όγκους (MEF 25%). Ωστόσο, η δοκιμασία αυτή είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί, εμφανίζει σημαντική διακύμανση και μπορεί να επηρεάζεται από μεταβολές στους μεγάλους αεραγωγούς και τους πνευμονικούς όγκους. 35-37 ΟΙ ροές σε χαμηλούς όγκους μπορεί να εκφράζουν τους μικρούς αεραγωγούς μόνο όταν η ελαστική δύναμη του πνεύμονα είναι φυσιολογική, δεν υπάρχει στένωση των μεγάλων αεραγωγών και δεν υπάρχει διαφορά στις αναπνοές της μέγιστης και υπομέγιστης εκπνευστικής προσπάθειας. Δεδομένα που προέρχονται από τη βάση δεδομένων του προγράμματος Έρευνας του Σοβαρού Άσθματος από το Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος, έδειξαν ότι η FEF 25-75% παρουσίαζε φτωχή συσχέτιση με άλλους δείκτες παγίδευσης του αέρα, όπως ο RV/TLC και η FVC, αμφισβητώντας την αξία της ως δείκτη απόφραξης των μικρών αεραγωγών. 38 Ο λόγος RV/TLC ίσως αποτελεί τον πιο σημαντικό δείκτη των μικρών αεραγωγών στην κλινική πράξη και σε μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες γιατί είναι ευρέως αποδεκτός και πιο αναπαραγώγιμος συγκριτικά με την MEF25%. 39 Η μέτρηση του όγκου σύγκλεισης (CV) παρέχει μια πιο ευαίσθητη εκτίμηση και πιθανώς πιο πρώιμη αναγνώριση της δυσλειτουργίας των μικρών αεραγωγών, αλλά είναι πιο περίπλοκη και απαιτεί ειδικά ερευνητικά κέντρα. 40,41 Αν η καμπύλη της φάσης ΙΙΙ ή ο όγκος σύγκλεισης στη δοκιμασία έκπλυσης του αζώτου με μια αναπνοή αυξάνεται, τότε οι μικροί αεραγωγοί πιθανότατα έχουν προσβληθεί. 42 Επιπρόσθετα, ο όγκος σύγκλεισης συσχετίζεται ικανοποιητικά με τον RV/TLC, 43 αλλά η κλινική του εφαρμογή είναι περιορισμένη λόγω της μεγάλης διακύμανσης στον ίδιο ασθενή. 44 Η δοκιμασία έκπλυσης του αζώτου με πολλαπλές αναπνοές βασίζεται στην ανομοιογένεια του αερισμού στην περιοχή των μικρών αεραγωγών ενώ η FOT μετρά τη διατασιμότητα των αεραγωγών. 45 Και οι δύο τεχνικές έχουν χρησιμοποιηθεί στην εκτίμηση της λειτουργικότητας των μικρών αεραγωγών, αλλά η εφαρμογή τους προς το παρόν περιορίζεται για ερευνητικούς σκοπούς. Το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (NO) μπορεί να διακρίνει μεταξύ της βρογχικής και κυψελιδικής συμμετοχής με τη χρήση ενός μαθηματικού μοντέλου, 46 και η μέθοδος έχει καλή αναπαραγωγιμότητα. 47 Οι Van Veen και συν. έδειξαν ότι το κυψελιδικό ΝΟ σχετίζεται με την παγίδευση αέρα, όπως αυτή μετράται από το λόγο RV/TLC που είναι δείκτης πρώιμης σύγκλεισης των αεραγωγών. 48 Η σύγχρονη αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT) δεν επιτρέπει την άμεση επισκόπηση των αεραγωγών με διάμετρο μικρότερη από <2-2.5 mm. Η απεικόνιση των μικρών αεραγωγών στην HRCT, συνίσταται σε περιοχές υψηλής και χαμηλής έντασης του πνευμονικού παρεγχύματος ακτινολογικό πρότυπο που αποκαλείται μωσαϊκό που θεωρείται το αποτέλεσμα αντανακλαστικής αγγειοσύσπασης σε υποαεριζόμενες περιοχές του πνεύμονα. Αυτή η απεικόνιση ενισχύεται στο τέλος της εκπνοής λόγω της παγίδευσης αέρα, και

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 13 διακρίνεται από την ετερογένεια που παρατηρείται σε εισπνευστικές τομές σε μωσαικά πρότυπα όπως αυτά της θρομβοεμβολικής ή άλλης αγγειακής νόσου. 49 Σε μελέτη που περιέλαβε ασθματικούς ασθενείς, όπου ελήφθησαν τομές υψηλής ευκρίνειας πριν και μετά τη δοκιμασία μεταχολίνης και οι οποίες επαναλήφθηκαν μετά από 4 εβδομάδες θεραπεία με μοντελουκάστη ή placebo, διαπιστώθηκε ευεργετική επίδραση της μοντελουκάστης στη βατότητα των μικρών αεραγωγών. 33 Η μελέτη αυτή επανέφερε στο προσκήνιο την άποψη ότι η συστηματική από του στόματος αντιφλεγμονώδης θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των μικρών αεραγωγών. Εντούτοις, η μείωση στην παγίδευση του αέρα δεν συσχετιζόταν με τη βρογχική υεπραντιδραστικότητα και τους όγκους σύγκλεισης της δοκιμασίας έκπλυσης αζώτου με μια αναπνοή και καμία από τις φυσιολογικές παραμέτρους των μικρών αεραγωγών (FEF25-75, RV, RV/TLC, FRC, CV/ VC) δεν έδειξε σημαντικές μεταβολές συγκριτικά με την αρχική προ θεραπείας τιμή. 33 Η έκθεση στην ακτινοβολία παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα στην ευρύτερη εφαρμογή της HRCT. Εφόσον δεν αυξηθεί η διακριτική ευχέρεια χωρίς ταυτόχρονη αύξηση στην έκθεση στην ακτινοβολία, η προοπτική της άμεσης επισκόπησης των μικρών αεραγωγών με τη HRCT θα παραμένει περιορισμένη. Η μικρο-ct διέπεται από την ίδια αρχή με την CT αλλά χρησιμοποιεί μια μικροεστιακή πηγή ακτινοβολίας και επιτυγχάνει καλύτερη απεικόνιση των βρογχιολικών και κυψελιδικών δομών. 50,51 Παρά τη συνεχιζόμενη πρόοδο στις τεχνικές απεικονιστικής και λειτουργικής εκτίμησης του αναπνευστικού, δεν υπάρχει σήμερα διαθέσιμη δοκιμασία που να μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη για τη διάγνωση και παρακολούθηση της προσβολής των μικρών αεραγωγών. Το μέλλον στην αξιολόγηση των μικρών αεραγωγών είναι πιθανόν η εκτίμηση ενός μεγάλου αριθμού καλά χαρακτηρισμένων ασθενών με τη χρήση συνδυασμού πολλαπλών τεχνικών. Θεραπεία με στόχο τους μικρούς αεραγωγούς στο άσθμα Το κύριο ερώτημα είναι εάν οι υπάρχουσες διαθέσιμες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες στοχεύουν τους μικρούς αεραγωγούς και εάν μια τέτοια στόχευση είναι σημαντική για τη βέλτιστη κλινική απάντηση. Μια από τις πιο σημαντικές τρέχουσες θεραπευτικές προκλήσεις είναι να αναπτυχθούν καλύτερες τεχνικές εισπνοής έτσι ώστε να βελτιωθεί η μεταφορά των αντιφλεγμονωδών παραγόντων σε απομακρυσμένους αεραγωγούς και στο πνευμονικό παρέγχυμα. Η θεραπευτική πρόκληση είναι να αναστραφεί η βλάβη ή να προληφθεί η πρόοδος της νόσου σε τέτοιο στάδιο που να μην είναι πλέον αναστρέψιμη. Λιγοστές μελέτες στα βρογχοδιασταλτικά έχουν επιχειρήσει να αξιολογήσουν αυτά τα ζητήματα, αφού για τα φάρμακα αυτά ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής παρέχει μια ταχεία μέτρηση της απάντησης ενώ δεδομένα για την αντιφλεγμονώδη θεραπεία δεν είναι ευρέως διαθέσιμα, κυρίως λόγω δυσκολιών στον καθορισμό της κατάλληλης μέτρησης για εκτίμηση της απάντησης. 52-54 Μελέτες που εκτιμούν το βέλτιστο μέγεθος σωματιδίων δεν δίνουν ταυτόσημα αποτελέσματα. Σε μια μελέτη που περιέλαβε ασθενείς με χρόνιο σταθερό σοβαρό άσθμα, η σεσημασμένη με τεχνήτιο σαλβουταμόλη είχε παρόμοια εναπόθεση και παρόμοια βρογχοδιασταλτική δράση τόσο για σωματίδια διαμέτρου 1.4 όσο και 5.5μm. 52 Σε άλλη μελέτη, η νεφελοποιούμενη τερβουταλίνη με σωματίδια διαμέτρου 1.8μm ήταν ανώτερη τόσο από τα 4.6 όσο και από τα 10.3μm. 55 Τα χαρακτηριστικά του αερολύματος που δυνητικά επηρεάζουν την εναπόθεση στους αεραγωγούς περιλαμβάνουν το μέγεθος (διάμετρος), το σχήμα, το ηλεκτρικό φορτίο, τα υγροσκοπικά χαρακτηριστικά, την πυκνότητα και τη μάζα των δημιουργούμενων σωματιδίων. 56-58 Η χρήση από του στόματος φαρμάκων καθώς η συστηματική οδός είναι πιθανότερο να φθάνει την περιοχή των μικρών αεραγωγών μπορεί επίσης να ωφελεί ασθενείς με κυρίαρχη νόσο των μικρών αεραγωγών. 59 Για να ξεπεραστεί το εμπόδιο της περιορισμένης μεταφοράς φαρμάκου στους αεραγωγούς, θα πρέπει το μέσο μέγεθος των σωματιδίων του εισπνεόμενου φαρμάκου να είναι από 1.5-3μm ώστε να φθάνει τους μικρούς αεραγωγούς. Πρόσφατα έγιναν διαθέσιμα αερολύματα με μικρά σωματίδια, όπως η HFA-134a μπεκλομεθαζόνη και η σικλεσονίδη με σωματίδια περίπου στο 1 μm που φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη εναπόθεση στην περιφέρεια του πνεύμονα. 60 Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με σικλεσονίδη για 5 εβδομάδες βελτίωσε το κυψελιδικό εκπνεόμενο ΝΟ, τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και τη σπιρομέτρηση αλλά όχι τον όγκο σύγκλεισης. 29 Σε άλλη μελέτη, η χρήση σκευάσματος μπεκλομεθαζόνης με μικρά σωματίδια οδήγησε σε βελτίωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας στη μισή δόση του ίδιου σκευάσματος κορτικοστεροειδούς χωρίς μικροσωματίδια. 61 Επιπλέον, η HFA-μπεκλομεθαζόνη ήταν καλύτερη από τη φλουτικαζόνη στη βελτίωση της σύγκλεισης των αεραγωγών, όπως αυτή μετράται με την δοκιμασία έκπλυσης του αζώτου με μια αναπνοή. 62 Άλλη μελέτη, έδειξε βελτίωση της ανομοιογένειας αερισμού σε 30 ασθενείς με άσθμα μετά από θεραπεία με HFA-μπεκλομεθαζόνη

14 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 σε σύγκριση με την ίδια δόση βουδεσονίδης. 47 Σε μια πρόσφατη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, η θεραπεία με συνδυασμό HFA-μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης με μικροσωματίδια, προκάλεσε μια μικρή βελτίωση στην χωρητικότητα σύγκλεισης με τη δοκιμασία έκπλυσης του αζώτου με μια αναπνοή, δείχνοντας αποτελεσματικότητα των μικροσωματιδιακών συνδυασμών τόσο σε μικρούς όσο και σε μεγάλους αεραγωγούς. 63 Τέλος, σε μια άλλη μελέτη καθημερινής κλινικής πράξης ασθενείς που έλαβαν αυξανόμενη θεραπεία με μικροσωματιδιακή HFA-μπεκλομεθαζόνη είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να επιτύχουν έλεγχο του άσθματος σε σύγκριση με εκείνους που χορηγήθηκε CFC-μπεκλομεθαζόνη. 64 Χρησιμοποιώντας τομές υψηλής ευκρίνειας (HRCT) μια μελέτη έδειξε λιγότερη παγίδευση άερα με τα σωματίδια μικρής διαμέτρου σε σύγκριση με αυτά που είχαν μεγαλύτερη διάμετρο. 65 Εντούτοις, σε άλλη μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις τομές HRCT ανάμεσα στην HFA-μπεκλομεθαζόνη και σε ένα κορτικοστεροειδές σε ξηρά σκόνη. 66 Παρά τα αντιφατικά αποτελέσματα από διάφορες ερευνητικές ομάδες που χρησιμοποιούν διαφορετικές τεχνικές, είναι λογικό ότι συγκεκριμένοι φαινότυποι ασθματικών ασθενών θα ωφελούνται περισσότερο από τη θεραπεία με μικροσωματίδια, και ειδικότερα εκείνοι με εμφανή προσβολή των μικρών αεραγωγών. Συμπεράσματα Η τρέχουσα βιβλιογραφία αποδεικνύει ότι οι γνώσεις μας για τους μικρούς αεραγωγούς είναι ακόμα περιορισμένες. Πολλές από τις προαναφερθείσες μελέτες είναι υπό αυστηρή κριτική σχετικά με την επιλογή των ασθενών και τις τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν και υπάρχουν σοβαροί περιορισμοί στον τρόπο με τον οποίο παθολογοανατόμοι, φυσιολόγοι, ακτινολόγοι και μοριακοί βιολόγοι προσεγγίζουν τους μικρούς αεραγωγούς. Συνδυαστικές προσεγγίσεις όπως ο κυτταρικός φαινοτυπικός χαρακτηρισμός σε επίπεδο RNA, πρωτεομικές ή μεταβολομικές τεχνικές στη μελέτη του εκπνεόμενου αέρα, εξελιγμένες απεικονιστικές τεχνικές ή ακόμη και τροποποιημένες τεχνικές πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να μας διαφωτίσουν στην εκτίμηση του ρόλου των μικρών αεραγωγών στο άσθμα. Από την άλλη μεριά, υπάρχει σήμερα αξιοσημείωτο πλήθος πληροφοριών ότι η φλεγμονή των μικρών αεραγωγών συμβάλλει στην κλινική έκφραση του άσθματος και ειδικά στο δύσκολο να θεραπευτεί και στο νυκτερινό άσθμα και ότι τα μικροσωματίδια βελτιώνουν τη φλεγμονή και γενικότερα τη λειτουργία των μικρών αεραγωγών. Είναι ακόμη άγνωστο αν όλοι οι ασθματικοί ασθενείς έχουν συμμετοχή των μικρών αεραγωγών ή απλά υπάρχει ένας φαινότυπος ασθματικού με συμμετοχή μικρών αεραγωγών. Όποια και αν είναι η απάντηση, οι μικροί αεραγωγοί παριστούν σήμερα την περιοχή των πνευμόνων με τις μεγαλύτερες προσδοκίες για μελλοντικές παρεμβάσεις. Η συνεχιζόμενη έρευνα θα δώσει την απάντηση υπέρ ή κατά αυτού του επιχειρήματος. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)