Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα. Παναγιώτης Τσιριγώτης Αιματολόγος Β-Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟ

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Παναγιώτης Τσιριγώτης Αιματολόγος Β-Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟ

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (ΘΘΠ) Η κλασσική πεντάδα Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Νευρολογικές διαταραχές Νεφρική βλάβη Πυρετός

Σύνδρομο θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας Πρωταρχικό γεγονός: απόφραξη στο επίπεδο της μικροκυκλοφορίας Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Ισχαιμικού τύπου ιστικές βλάβες λόγω θρόμβωσης στο επίπεδο της μικροκυκλοφορίας

Σύνδρομα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο Κακοήθης Υπέρταση Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Εκλαμψία/Προεκλαμψία Σύνδρομο HELLP

Η διαφορική διάγνωση μεταξύ ΘΘΠ και ΘΘΠ ΑΟΣ δεν είναι πάντα ευχερής 1. Σπάνια εμφανίζεται με ολιγουρική/ ή ανουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια 2. Συχνά εμφανίζεται με προσβολή του ΚΝΣ ΑΟΣ 1. Συχνά εμφανίζεται με ολιγουρική/ ή ανουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια 2. Σπάνια εμφανίζεται με προσβολή του ΚΝΣ

ΘΘΠ-Επιδημιολογία Γυναίκες/Ανδρες a,b 2/1 Ηλικία a 35-45 Ετήσια συχνότητα b 4.5 / 10 6 a Rock et al, New Eng J Med 1991; 325: 393-397 b Terrell et al, J Thromb Haemost 2005; 3: 1432-1436

ΘΘΠ-Πρόγνωση Θνητότητα πρό της εισαγωγής της θεραπευτικής πλασμαφαίρεσης > 90% Θνητότητα μετά την εισαγωγή της θεραπευτικής πλασμαφαίρεσης <20%

Ιδιοπαθής ΘΘΠ-Παθοφυσιολογία Που οφείλεται η ευεργετική δράση της θεραπευτικής πλασμαφαίρεσης? Απομάκρυνση τοξίνης που προκαλεί την αυτόματη συγκόλληση αιμοπεταλίων? Προσφορά παράγοντα που αναστέλλει την αυτόματη συγκόλληση των αιμοπεταλίων?

ΘΘΠ-Ιστολογικά ευρήματα H&E VWF Fibrin Brain Human TTP Tsai et al, Pediatr Res 2001; 49: 653-659

Signal Peptide The Von Willebrand Factor Precursor Propeptide VWF 1 22 763 B 2813 D1 D2 D' D3 A1 A2 A3 D4 1-3 C1 C2 CK RGDS FVIII GPIb Collagen GPIIb-IIIa

Unusually Large Multimers of VWF (ULMVWF)- Assembly and Catabolism of VWF Normal Steady-State Endothelial cell k Proteolysis Plasma k Secretion = 100 U/dl k Clearance

vwf: electrophoresis, size and activity

The VWF Hypothesis Chronic TTP Endothelial Cell Relapse Remission Normal Plasma Ultralarge Multimers 10,000 kda 500 kda Failure to cleave ultralarge VWF causes TTP? Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: 1432-1435

1982: Αρχική υπόθεση απο Moake (ULVWFM είναι η ουσία που ευθύνεται για την αυτόματη συγκόλληση των αιμοπεταλίων) 1996: (VWF Cleaving Protease in Plasma) Ανακαλύφθηκε απο Tsai and Furlan 1997: (VWF Cleaving Protease in Plasma) Σχεδόν πλήρης απουσία σε οικογενή ΘΘΠ (Furlan) 1998: (VWF Cleaving Protease in Plasma) Σχεδόν πλήρης απουσία σε ιδιοπαθή ΘΘΠ( στις περισότερες περιπτώσεις ύπαρξη αναστολέα) Tsai and Furlan 2001: Αναγνώριση γονιδίου και παρουσία μεταλλάξεων στην οικογενή μορφή (Levy)

VWF Cleaving Protease (ADAMTS13) Metalloprotease Thrombospondin 1 S P M D 1 Cys Spacer 2 3 4 5 6 7 8 CUB CUB Disintegrin A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats

Shear and VWF Proteolysis Tyr 1605 Met 1606 NH 2 A1 A2 A3 -ss- -ss- 140 kda 176 kda COOH

VWF, ADAMTS13 and Platelet Adhesion With ADAMTS13 Without ADAMTS13 Normal VWF Multimers Normal Hemostasis Ultralarge VWF Multimers Microvascular Thrombosis (TTP)

ADAMTS13 Mutations in Familial TTP Exons 5 10 13 15 18 20 25 27 12 3 4 6 7 8 9 11 12 14 16 1719 21 22 23 24 26 2829 S P M D 1 Cys Spacer 2 3 4 5 6 7 8 CUB CUB H96D T196I R528G R692C C951G C1213Y R102C R398H Splice Site Frameshift C1024G Frameshift 7 families, 12 mutations Levy et al, Nature 2001; 413: 488-494

ΘΘΠ ADAMTS13 Σε πολλές παθολογικές καταστάσεις (ηπατική ανεπάρκεια, σήψη, κλπ) παρατηρείται μέτριου βαθμού ανεπάρκεια της ADAMTS13 Στην ΘΘΠ (οικογενή και επίκτητη) παρατηρείται βαρύτατη ανεπάρκεια της ADAMTS13 < 5%

Περιστατικό 1 Ασθενής με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Χωρίς άλλη κλινική ή εργαστηριακή διαταραχή Ro θώρακος και U/S κοιλίας κ.φ INR=1.7 (φ.τ <1.1), aptt=54 (φ.τ 35-45), FIB=120, (φ.τ 200-400) Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 2 Ασθενής με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Χωρίς άλλη κλινική ή εργαστηριακή διαταραχή Screening πήξης κ.φ ADAMTS13=35%, (φ.τ 60% - 120%) Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 3 Ασθενής με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Χωρίς άλλη κλινική ή εργαστηριακή διαταραχή Screening πήξης κ.φ ADAMTS13=95%, (φ.τ 60% - 120%) Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 4 Ασθενής 35 ετών με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Χωρίς άλλη κλινική ή εργαστηριακή διαταραχή Screening πήξης κ.φ ADAMTS13=3%, (φ.τ 60% - 120%) Έλεγχος για παρουσία αναστολέα στηνadamts13: αρνητικός Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 5 Ασθενής 15 ετών με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Χωρίς άλλη κλινική ή εργαστηριακή διαταραχή Screening πήξης κ.φ ADAMTS13=3%, (φ.τ 60% - 120%) Έλεγχος για παρουσία αναστολέα στηνadamts13: αρνητικός Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 6 Ασθενής με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία Νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη=6mg/dl) και ανάγκη διάλυσης Προσήλθε με παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (Αριστερή πυραμιδική συνδρομή) Screening πήξης κ.φ Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 7 Ασθενής με ιστορικό θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (1 επεισόδιο προ 10 ετών αντιμετωπίστηκε με πλασμαφαίρεση) Προσέρχεται με PLT=35.000, Hb=12gr/dl, WBC=10.000, χωρίς στοιχεία αιμόλυσης, χωρίς σχιστοκύτταρα στο περιφερικό αίμα LDH=290 (φ.τ 125-225) Screening πήξης κ.φ Ποία η αντιμετώπιση;

Περιστατικό 8 Ασθενής 25 ετών με επεισόδιο θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας ADAMTS13<2% Μετά επιτυχή θεραπευτική αγωγή εξέρχεται σε πλήρη εργαστηριακή και κλινική αποκατάσταση 3 μήνες μετά γίνεται μέτρηση ADAMTS13<5% Ποία η αντιμετώπιση;

Ιδιοπαθής ΘΘΠ και επίκτητη ανεπάρκεια της ADAMTS13 Idiopathic TTP ADAMTS13 deficiency 34% to 100%

H ανεπάρκεια ADAMTS13 δεν ερμηνεύει όλες τις κλασσικές περιπτώσεις ιδιοπαθούς Θρομβωτικής Θρομβοπενικής Πορφύρας Αντίσωματα τα οποία εμποδίζουν την πρόσδεση της ADAMTS13 στο ενδοθήλιο δυνατόν να προκαλούν λειτουργική ανεπάρκεια in vivo η οποία δεν δύναται να ανιχνευθεί in vitro

Ιδιοπαθής ΘΘΠ και επίκτητη ανεπάρκεια της ADAMTS13 Idiopathic TTP ADAMTS13 deficiency ADAMTS13 Inhibitor 50% to 100%

ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η ανεπάρκεια ADAMTS13 αποδίδεται στην παρουσία αναστολέα Περιπτώσεις χωρίς παρουσία κλασσικού αναστολέα έχουν περιγραφεί Εχουν ανευρεθεί non-neutralizing αντισώματα έναντι της ADAMTS13

Ολα τα άτομα με βαρεία ανεπάρκεια της ADAMTS13 δεν εμφανίζουν ΘΘΠ Στην μελέτη των Furlan et al, 30% των ασθενών με ύφεση του συνδρόμου εξακολουθούσαν να παρουσιάζουν βαρεία ανεπάρκεια της ADAMTS13 Aρκετοί εκ των ασθενών με οικογενή μορφή του συνδρόμου εμφανίζουν τις πρώτες κλινικές εκδηλώσεις την 2η- 3η δεκαετία της ζωής ή ίσως και ποτέ

Η ανεπάρκεια ADAMTS13 δεν είναι ικανή συνθήκη για την κλινική εκδήλωση του συνδρόμου ΘΘΠ two-step model Βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου αποτελεί πθανόν το 2ο γεγονός που απαιτείται για την κλινική εκδήλωση του συνδρόμου

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΘΘΠ-two step model

ΘΘΠ Κληρονομική μορφή ADAMTS13 (-) Επίκτητη μορφή Δευτεροπαθής (ADAMTS13+) Φάρμακα Μεταμόσχευση Αυτοάνοσα Κακοήθειες Λοιμώξεις Πρωτοπαθής μορφή (ADAMTS13<5%) (34%-100%) Αναστολέας ADAMTS13 (50%-100%)

ΑΟΣ ADAMTS13+ Δ + ΑΟΣ Δ - ΑΟΣ Mετάλλαξη FH MCP FI Ιδιοπαθές Δευτεροπαθές Φάρμακα Μεταμόσχευση Κύηση Λοίμωξη Κακοήθεια

Διάγνωση Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Αποκλεισμός άλλων αιτίων (DIC, Preeclamsia, HELLP, malignant hypertension) Αμεση έναρξη θεραπείας

Θεραπεία ιδιοπαθούς ΘΘΠ Αμεση θεραπεία: Πλασμαφαίρεση 60 ml/kg ημερησίως Έγχυση πλασματος εάν >12 hour καθυστέρηση έναρξης πλασμαφαίρεσης Κορτικοειδή Αποφυγή: Μεταγγίσεων αιμοπεταλίων?aντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες (e.g., aspirin, dipyridamole, clopidogrel)

Ανθεκτική Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Αν μετά (7,14,21) συνεχείς καθημερινές συνεδρίες πλασμαφαίρεσης: Παρουσία νευρολογικών ή άλλων εκδηλώσεων ΑΜΠ<150.000 Αυξημένη τιμή LDH Μή αυξανόμενη τιμή αιματοκρίτη

Αντιμετώπιση ανθεκτικών μορφών Προτείνεται: Χορήγηση εναλλακτικών υγρών αντικατάστασης (cryosupernatant) Αυξηση όγκου ή συχνότητας συνεδριών Χορήγηση vincristine

Αντιμετώπιση ανθεκτικών μορφών Cyclophosphamide Cyclosporine Rituximab Σπληνεκτομή

ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΘΘΠ Η επανεμφάνιση κλινικοεργαστηριακών διαταραχών σε διάστημα μικρότερο των 30 ημερών απο την επίτευξη της ύφεσης δεν θεωρείται υποτροπή Υποτροπή δύναται να εμφανισθεί και μετά παρέλευση πολλών ετών Ορισμένοι εκ των ασθενών παρουσιάζουν πολλαπλές υποτροπές

ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΘΘΠ

Πρόληψη πολλαπλών υποτροπών Cyclosporine Rituximab Σπληνεκτομή