Διαταραχές της αιμόστασης (μέρος ΙΙ) Στ. Τσιάρα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας

Transcript

1 Διαταραχές της αιμόστασης (μέρος ΙΙ) Στ. Τσιάρα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας

2 Ψευδοθρομβοπενία Ex vivo φαινόμενο Ενεργοποίηση των ΑΜΠΤ όταν συλλέγονται σε EDTA Δεν έχει καμία κλινική σημασία Η αληθής τιμή των ΑΜΠΤ μπορεί να μετρηθεί αν το αίμα συλλεγεί σε κιτρικό

3

4 Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα Νοσούν παιδία και νέοι ενήλικες Οφείλεται σε αυτό-αντισώματα κατά υποδοχέων της μεμβράνης των αιμοπεταλίων Σημαντικό ρόλο διαδραματίζει το συμπλήρωμα Φαγοκυττάρωση στο σπλήνα Αυτόματες ή προκλητές αιμορραγίες Θρομβοπενία και παράταση του χρόνου ροής Στο μυελικό επίχρισμα υπάρχουν μεγακαρυοκύτταρα που μπορεί να παράγουν ή να μη παράγουν αιμοπετάλια Η νόσος είναι δυνατό να είναι αυτοïώμενη ή να απαιτείται η χορήγηση κορτιζόνης ή ανοσοσφαιρίνης

5

6

7 Φάρμακα και θρομβοπενία Μυελική καταστολή Ανοσολογικός μηχανισμός

8 Καταστολή του μυελού Κυτταροστατικά Θειαζιδικά διουρητικά Οινόπνευμα Οιστρογόνα

9 Ανοσολογική καταστροφή Ακεταζολαμίδη Χρυσός Αλοπουρινόλη Ασπιρίνη Διγιτοξίνη Διφαινυλυδαντοΐνη Εντομοκτόνα Βανκομυκίνη Χλωροπροπαμίδη Καρβαμαζεπίνη Κινίνη Κινιδίνη Μεθυλδόπα Ριφαμπικίνη Σουλφοναμίδες Χλωροκίνη Ηπαρίνες Αντι GPIIb/IIIa

10 Θρομβοπενία σχετιζόμενη με την ηπαρίνη (HIT) Παρατηρήθηκε για πρώτη φορά το 1955 Υποτροπή της θρομβοπενίας μετά από επαναχορήγηση της ηπαρίνης Οι θρόμβοι περιέχουν κυρίως ινική, ΑΜΠΤ και σπάνια ερυθρά ΗΙΤ Type Ι - μη άνοση θρομβοπενία- ΗΙΤ Type II - άνοση θρομβοπενία- O αντιγονικός στόχος στη ΗΙΤ Type II είναι το σύμπλεγμα αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (PF4) που εκκρίνεται από τα α κοκκία των ενεργοποιημένων ΑΜΠΤ και ηπαρίνης Θρομβοπενία που εμφανίζεται 5-10 τουλάχιστον ημέρες μετά από την έναρξη χορήγησης ηπαρίνης

11 Κλινική εικόνα Θρομβοπενία είναι δυνατό να εμφανισθεί ενωρίτερα μόνο αν ο ασθενής έχει λάβει ηπαρίνη στο παρελθόν (3 μήνες) Η πτώση του αριθμού των ΑΜΠΤ πρέπει να είναι στο 50% της αρχικής τιμής άσχετα με το ποιος είναι ο τελικός αριθμός Άσχετα με τη βαρύτητα της θρομβοπενίας απουσιάζουν οι αιμορραγικές εκδηλώσεις Η ΗΙΤ Type II συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων H εντόπιση της θρόμβωσης συσχετίζεται και με άλλους παράγοντες (τοπικούς)

12 Ασθενείς που λαμβάνουν ηπαρίνη και εμφανίζουν βαριά θρομβωτικά επεισόδια σε ασυνήθεις θέσεις είναι πολύ πιθανό να πάσχουν από ΗΙΤ-ΙΙ Ερυθηματώδεις και νεκρωτικές βλάβες σε θέσεις έγχυσης ηπαρίνης θεωρούνται δερματικές εκδηλώσεις ΗΙΤ Οξέα συμβάματα μετά την ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης πρέπει να θεωρούνται ΗΙΤ και να μετρώνται άμεσα τα ΑΜΠΤ Ασθενείς που εμφανίζουν δυσκολία να επιτύχουν ικανοποιητικό θεραπευτικό αποτέλεσμα με την ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης πρέπει να διερευνώνται για ΗΙΤ Η ΗΙΤ προκαλεί καρδιολογικές και νευρολογικές επιπλοκές

13 Παθοφυσιολογία HIT-II

14 Θρομβωτική θρομβοκυττοπενική πορφύρα (TTP) Πυρετός Θρομβοπενία Αιμολυτική αναιμία Coombs (-) Προσβολή των νεφρών Προσβολή του ΚΝΣ

15

16 Αίτια ΤΤΡ Ιδιοπαθής, οικογενής, ανοσολογικό μηχανισμός HUS Εκλαμψία HELLP Φάρμακα Μεταμόσχευση Νεοπλασίες

17 ΤΤΡ

18 Θρομβοκυτταρώσεις Πρωτοπαθείς Δευτεροπαθείς ή αντιδραστικές

19 Αίτια δευτεροπαθούς ή αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης Μετά σπληνεκτομή Μετά αιμορραγία Αιμολυτικές αναιμίες Κακοήθη νοσήματα Λοιμώδη νοσήματα Φάρμακα

20 Κυκλοφορούντες παράγοντες πήξης Παράγοντες που ευοδώνουν την πήξη Φυσικοί αναστολείς της πήξης Ινωδολυτικοί παράγοντες

21 Παράγονται όλοι από το ήπαρ εκτός από τον παράγοντα ΧΙΙΙ που παράγεται από τα αιμοπετάλια και τον παράγοντα VIII που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Οι παράγοντες II, VII,IΧ, X παράγονται στο ήπαρ με την βοήθεια μιας καρβοξυλάσης ή δράση της οποίας εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ Οι Κ-βιταμινοεξαρτώμενοι παράγοντες πήξης έχουν στο ενεργό τους κέντρο το αμινοξύ σερίνη και γιαυτό το λόγο λέγονται σερίνες πρωτεάσες Άλλες σερίνες πρωτεάσες είναι οι παράγοντες ΧΙ, ΧΙΙ και η προκαλλικρεΐνη

22 Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός Μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη Μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες

23 Χ Χα Ενδογενής οδός Οι παράγοντες που συμμετέχουν υπάρχουν ενδαγγειακά Ενδοθήλιο ΗΜWK+προκαλικρείνη +ΧΙΙ ΧΙΙα ΙΧ ΙΧα ΧΙ ΧΙα

24 Εξωγενής οδός Ιστικός παράγων (TF) VII + Ca ++ X Xa + VIIIa +Va +Ca ++ +PL

25 Τελική κοινή οδός Προθρομβίνη Θρομβίνη Ινωδογόνο Ινώδες

26

27 Ταξινόμηση των διαταραχών της πηκτικότητας 1. Διαταραχές που αφορούν το ινωδογόνο Κληρονομικές Ανινωδογοναιμία Δυσινωδογοναιμία Ένδεια παράγοντα ΧΙΙΙ Επίκτητες Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Πρωτοπαθής ινωδόλυση Ηπατική νόσος

28 2. Διαταραχές που αφορούν το ενδογενές και το εξωγενές σύστημα Κληρονομικές Αιμορροφιλίες Κληρονομικές ελλείψεις διαφόρων παραγόντων Επίκτητες Έλλειψη βιταμίνης Κ Ηπατική νόσος Αιμορραγική νόσος των νεογνών Εξωγενή αντιπηκτικά Αντισώματα κατά του παράγοντα VIII

29 Παράγοντας von Willebrand MB: 2.7X10 5 D Το γονίδιο του εδράζεται στο χρωμόσωμα 12 Ο παράγοντας von Willebrand συντίθεται από τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα και βοηθά την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο αγγειακό τοίχωμα (υπενδοθήλιο) και κυκλοφορεί στο αίμα με τη μορφή γιγαντιαίων πολυμερών Τα πολυμερή του παράγοντα κυκλοφορούν στο πλάσμα και προάγουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων Ο π. von Willebrand δεσμεύει την πρωτεΐνη VIII:C και την προστατεύει από την αποδόμηση Η μείωση των επιπέδων του παράγοντα von Willebrand ακολουθείται από μείωση του π. VIII

30 Νόσος von Willebrand Κληρονομική αιμορραγική νόσος που αφορά αδυναμία προσκόλλησης των αιμοπεταλίων Μειωμένα επίπεδα π. VIII και vw Κληρονομείται ως αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτηριστικό Είναι η συχνότερη διαταραχή της αιμόστασης Υπάρχουν τρεις τύποι της νόσου

31 Τύποι της νόσου Τύπος Ι: είναι ο πλέον συχνός και οφείλεται σε ποσοτική διαταραχή του vwf Tύπος ΙΙa: αφορά ποιοτική διαταραχή κατά την οποία δεν παράγονται τα πολυμερή του παράγοντα που ενισχύουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων Tύπος ΙΙb: αφορά ποιοτική ανωμαλία κατά την οποία υπάρχει διαταραχή στην πρωτεΐνη που προκαλεί κάθαρση των γιγάντιων πολυμερών Tύπος ΙΙΙ: αφορά την πλήρη έλλειψη του παράγοντα

32 Οι αιμορραγικές εκδηλώσεις της νόσου ομοιάζουν με εκείνες της αιμορροφιλίας Εργαστηριακά υπάρχει Φυσιολογικός αριθμός ΑΜΠΤ παράταση του χρόνου ροής παράταση του ΡΤΤ μειωμένα επίπεδα του vwf και του VIII Αδυναμία συγκόλλησης των ΑΜΠΤ παρουσία ριστοσετίνης

33 Παράγοντας VΙΙΙ Είναι ένα μακρομόριο 26 εξόνια και 186 κιλοβάσεις ΜΒ 8Χ10 4 D Εδράζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ Αποτελείται από 3 διαφορετικές και ξεχωριστές δομές

34 1. Πρωτεΐνη με μικρό μοριακό βάρος (VΙΙΙ AHF) και αντιαιμοφιλική δράση 2. Πρωτεΐνη με μεγάλο μοριακό βάρος που αποτελεί και την αντιγονική μονάδα του παράγοντα (VΙΙΙ Agn) 3.Πρωτεΐνη με μεγάλο μοριακό βάρος που χρησιμεύει για την πρόσδεση με τον παράγοντα vw

35 Παράγοντας VΙΙΙ V W F VΙΙΙ Agn VΙΙΙ AHF

36 Aιμορροφιλίες Κληρονομικές διαταραχές των παραγόντων VIII, IX Φυλοσύνδετα χαρακτηριστικά Αυτόματα αίμαρθρα, μεσομύïα αιματώματα Η ενδοκρανιακή αιμορραγία είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου από τη νόσο HIV λοίμωξη HCV λοίμωξη

37

38 Παράταση του ΡΤΤ Προσδιορισμός της πηκτικής δραστηριότητας του παράγοντα VIII

39 Πλάσματα Κρυοκαθιζήματα του παράγοντα Ανασυνδυασμένος παράγοντας

40 Παράγοντες η παραγωγή των οποίων εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ Παράγοντες II,VII, IX, X Η βιταμίνη Κ δεv συμμετέχει στη διαδικασία της παραγωγής των αμινοξέων των πρωτεϊνών αυτών αλλά στη διαδικασία της καρβοξυλίωσης των γλουταμινικών οξέων των παραγόντων αυτών ώστε να μετατραπούν σε ανενεργά Οι αντιβιταμίνες Κ, τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, ανταγωνίζονται τη δράση των παραγόντων αυτών

41 Ινωδογόνο Πρωτεΐνη του πλάσματος με χρόνο ημίσειας ζωής 4 ημ. Συντίθεται στο ήπαρ Αυξάνει δευτερογενώς σε καταστάσεις όπως ή κύηση, οι επεμβάσεις, οι φλεγμονές, νεοπλασίες, λοιμώξεις και τα τραύματα Η θρομβίνη καταλύει το μετασχηματισμό σε ινώδες και εκλύονται τα ινωδοπεπτίδια Α και Β Η πλασμίνη καταλύει το μετασχηματισμό στα κλάσματα (fragments) D,Y,X,Ε

42

43 Ταξινόμηση της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης Κύηση Προδρομικός πλακούντας Εμβολή αμνιακού υγρού Εκλαμψία Κατακράτηση νεκρού εμβρύου Μύλη κύηση Κακοήθη νοσήματα Μεταστατικά καρκινώματα Προμυελοκυτταρική Λ Λοιμώξεις Σήψη Παιδιατρικά σύνδρομα ARDS HUS Κεραυνοβόλος πορφύρα Αναφυλακτικά σύνδρομα Διάφορα Δήγματα φιδιών, ανευρύσματα, αγγειίτιδες Τραύματα Αιμαγγειώματα

44

45

46

47 Ινωδολυτικός μηχανισμός Ινωδολυτικοί παράγοντες Αναστολείς της ινωδόλυσης

48 Ινωδολυτικοί παράγοντες Πλασμινογόνο Εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Πλασμίνη (tρα, FXII, καλλικρείνη) Προϊόντα αποδόμησης του ινώδους (D-Dimers ή FDP)

49 Πλασμινογόνο Υπάρχει στο πλάσμα Οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου ευρίσκονται στα λευκά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα Ο σχηματισμός του θρόμβου από ινώδες προάγει την έκκριση πλασμινογόνου και μετασχηματίζει το πλασμινογόνο σε πλασμίνη Στο πλάσμα κυκλοφορούν επίσης αναστολείς της πλασμίνης που προφυλάσσουν το ινωδογόνο από την αποδόμηση Η ινωδολυτική δραστηριότητα του οργανισμού αυξάνεται με την άσκηση και το stress

50 Ουσίες με αντι-ινωδολυτική δράση ΡΑΙ-1 α 2 -αντιπλασμίνη TAFI

51

52

53 Φυσικοί αναστολείς της πήξης Πρωτεΐνη S Πρωτεΐνη C Αντιθρομβίνη ΙΙΙ

54 Αντιθρομβίνη ΙΙΙ Αναστέλλει την θρομβίνη τον παράγοντα Χ και τους ΙΧ και ΧΙ καθώς και το σύμπλεγμα ΤF-VII Η δράση της ενισχύεται από την ηπαρίνη

55 Πρωτεΐνη S - Πρωτεΐνη C Η παραγωγή τους εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ Η πρωτεΐνη C ενεργοποιείται αφού αντιδράσει με την θρομβίνη Είναι σερίνη πρωτεάση που αποδομεί τους παράγοντες Va και VIIIa Προάγει την ινωδόλυση Απενεργοποιεί τον ΡΑΙ-1 Η πρωτεΐνη S προάγει τη δράση της πρωτεΐνης C

56 Αντιπηκτικά φάρμακα UFH Mικρού MB Hπαρίνες Βαρφαρίνη

57

58

59 Θρομβοφιλικές καταστάσεις Πολυπαραγοντικό φαινόμενο Ηλικία Τοπική βλάβη

60 Αιτίες που οδηγούν στη θρόμβωση Κληρονομική θρομβοφιλία Αντιφωσφολιπιδικό σ. ΗΙΤ Διαβήτης Υπερλιπιδαιμία Θρόμβωση Κύηση Νεοπλασίες Υπέρταση Κάπνισμα Άλλα αίτια Ηλικία Λοιμώξεις

61 Κληρονομική θρομβοφιλία Επίκτητη θρομβοφιλία

62 Κληρονομική θρομβοφιλία Μετάλλαξη στον παράγοντα V, Leiden Μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης (G20210Α) Πολυμορφισμοί στο γονίδιο ΜΤΗFR C677T Διαταραχές των πρωτεϊνών C και S Διαταραχή στην αντιθρομβίνη ΙΙΙ Υπερομοκυστεїναιμία Συνολικά οι κληρονομικές διαταραχές απαντώνται στο 10% του πληθυσμού

63 Επίκτητη θρομβοφιλία Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Θρομβοπενία από ηπαρίνη Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

64 Άλλες επίκτητες θρομβοφιλικές καταστάσεις Ηλικία Παχυσαρκία Κάπνισμα Υπερλιπιδαιμία Κλινοστατισμός Χειρουργικές επεμβάσεις Σήψη Νεοπλασίες Μυελοϋπερπλαστικά σ. Νεφρωσικό σύνδρομο Αντισυλληπτικά Κύηση HRT

65 Σύνδρομο της ακινητοποίησης Θρόμβωση των οδηγών πολύωρων ταξιδιών Σύνδρομο της οικονομικής θέσης Θρόμβωση των τηλεθεατών e- θρόμβωση

66 Μεσογειακά σύνδρομα Δρεπανοκυτταρική νόσος

67