ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΕΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΕΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΕΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ - ICAS

ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΕΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΕΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΕΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ - ICAS Η σημασία των ICAS - Το ΙΑΕΕ είναι η τρίτη αιτία θανάτου και η πρώτη αιτία νευρολογικής ανικανότητας. - Στις ΗΠΑ υπολογίζονται περίπου 900.000 ΙΑΕΕ ετησίως. Από αυτά 70-90.000 νέα ΙΑΕΕ οφείλονται σε αθηρωμάτωση των ενδοκρανίων αρτηριών. Σε ορισμένες χώρες το ποσοστό είναι ιδιαίτερα αυξημένο όπως η Κίνα, Ταϋλάνδη και ΝΑ Ασία. - Περίπου 5-10% των ΙΑΕΕ οφείλονται σε ICAS. - Με τεράστιο οικονομικό κόστος. Μηχανισμός πρόκλησης των συμπτωμάτων - Ρήξη ασταθούς αθηρωματικής πλάκας με αρτηριο-αρτηριακή εμβολή. - Επέκταση της πλάκας και απόφραξη διατιτραίνοντος κλάδου. - Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση με σύνδρομο υποαιμάτωσης και ισχαιμία στις μεθοριακές ζώνες. ICAS: Ετήσιος κίνδυνος ΙΑΕΕ - Γιά την πρόσθια κυκλοφορία, έχουμε στοιχεία από την μελέτη EC-IC ByPass Study Group (1995). - Σε στενώσεις της μέσης εγκεφαλικής 7.8% ετησίως. Επίσης αποδείχθηκε ότι η ασπιρίνη δεν παρέχει επαρκή πρόληψη (ετήσιος κίνδυνος 7-10%). ICAS: Ετήσιος κίνδυνος ΙΑΕΕ - Γιά την οπίσθια κυκλοφορία, έχουμε στοιχεία από την μελέτη WASID (1998). - Σε στενώσεις της ενδοκράνιας σπονδυλικής αρτηρίας 7.8% και της βασικής ετήσιος κίνδυνος 10.7%. 1

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ - Η δευτερογενής πρόληψη μέχρι το 1995 ήταν εμπειρική (κυρίως ασπιρίνη), καθώς προηγούμενες μελέτες είχαν αναδείξει πιθανό όφελος γιά την ασπιρίνη στην πρόληψη μη καρδιοεμβολικού ΤΙΑ ή ΑΕΕ. - Η αποτελεσματικότητα όμως της ασπιρίνης στην θεραπεία των ενδοκρανίων στενώσεων μεγάλων αρτηριών δεν είχε αποδειχθεί. WASID Study Group 2005 - H WASID τυχαιοποίησε ασθενείς με ενδοκράνια στένωση 50-99% υπό αγωγή με warfarin (στόχος INR 2-3) έναντι ασπιρίνης (1300mg/H). - Μετά από 569 ασθενείς η μελέτη διακόπηκε καθώς δεν διαπιστώθηκε κλινικό όφελος της Warfarin έναντι της ασπιρίνης (21.8% έναντι 22.1% αντίστοιχα). - Αντίθετα, το συνολικό ποσοστό θανάτου, θανάτου από αγγειακές αιτίες και μείζονος αιμορραγίας ήταν σημαντικά αυξημένο γιά την Warfarin σε σχέση με την ασπιρίνη. - Συμπερασματικά λοιπόν, η Warfarin συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων, ενώ δεν παρέχει όφελος στην πρόληψη σε σύγκριση με την ασπιρίνη. Ενδοκράνια αγγειοπλαστική - Έχουμε αρχικές αναφορές από το 1980. Στην δεκαετία 1990 χρησιμοποιήθηκαν κυρίως μπαλόνια και stent από την καρδιολογία. - Το κύριο πρόβλημα της αγγειοπλαστικής είναι: Η άμεση υπολειπόμενη στένωση μέχρι και 40% Η παρουσία ορατού αγγειογραφικά διαχωρισμού μέχρι 20% που πιθανό να χρειασθεί stent και Το ποσοστό επαναστένωσης μέχρι 30% Bare Metal Balloon Mounted Coronary Stents (BMCS) - Αρχικά χρησιμοπιήθηκαν stents από την καρδιολογία, από ανοξείδωτο ατσάλι, φορτωμένα με σε μπαλόνι αγγειοπλαστικής. 2

- Βελτίωση της άμεσης υπολειπόμενης στένωσης σε ποσοστά <10%. - Παρουσιάζουν όμως τις δικές τους δυσκολίες: Χρειάζονται μεγάλη ακτινική δύναμη γιά να εκπτυχθούν (κίνδυνος ρήξεως) Απαιτούν πολύ ακριβή μέτρηση του αγγείου Κυρίως όμως είναι άκαμπτα γιά την ανατομία του καρωτιδικού σιφωνίου SSYLVIA, 2004 - Ήταν μία πρόδρομη, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη μελέτη του 2004, η οποία μελέτησε την αποτελεσματικότητα του πρώτου stent (Neurolink της Guidant) γιά ενδοκράνια χρήση, γιά την θεραπεία σπονδυλικών ή άλλων ενδοκρανίων συμπτωματικών στενώσεων 50%, - με τεχνική επιτυχία 95% - με περι-επεμβατικό κίνδυνο 6.6% εντός 30 ημερών, και 0% θνητότητα - με κίνδυνο 7.3% γιά το διάστημα από 30 ημέρες-1 έτος - το ποσοστό επαναστένωσης στους 6 μήνες ήταν 35% (αν και 61% παρέμειναν ασυμπτωματικοί). In-stent restenosis (ISR) - Διαχρονικά λοιπόν τα ποσοστά επαναστένωσης κυμαίνονται: μετά αγγειοπλαστική 20-30% με το Neurolink (SSYLVIA) 35% σε άλλες δημοσιεύσεις 19.2% - Καμμία όμως μελέτη δεν ήταν τυχαιοποιημένη. Drug Eluting Stents (DES) - Η χρήση των DES σε μικρής διαμέτρου εγκεφαλικά αγγεία, άρχισε με σκοπό την αναστολή της υπερπλασίας του ενδοθηλίου και επακόλουθα της επεναστένωσης, με τοπική απελευθέρωση παραγόντων όπως Sirolimus και Paclitaxel. 3

- Το ποσοστό in-stent restenosis μειώθηκε σε <10%. - Διαπιστώθηκε όμως Χ5 κίνδυνος καθυστερημένης αυτόματης θρομβώσεως που καθιστά απαραίτητη την διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή γιά 2 χρόνια. Wingspan trial, 2007 - Χρησιμοποιήθηκε τό σύστημα Gateway balloon και Wingspan stent. Τό Wingspan είναι τό πρώτο αυτοεκπτυσσόμενο σύστημα ειδικά σχεδιασμένο γιά τήν ενδοκράνια αθηρωματική νόσο. - Αρχικά γίνεται διάνοιξη με το Gateway balloon στό 80% της διαμέτρου του πάσχοντος αγγείου, με στόχο να μην γίνει ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και ενεργοιηθούν διαδικασίες επενόρθωσης του τοιχώματος. - Στην συνέχεια τοποθετείται το αυτο-εκπτυσσόμενο Wingspan stent, που ασκεί συνεχόμενη ακτινική δύναμη πρός τό αγγειακό τοίχωμα και έτσι επιτυγχάνεται προοδευτικά περαιτέρω αύξηση του αυλού. - Και βλέπουμε το τρόπο δράσεως στην στένωση μετεπεμβατικά: προεπεμβατική στένωση 75% αμέσως μετά Wingspan 32% 6 μήνες μετά Wingspan 27.2% - Με 99% τεχνική επιτυχία και περι-επεμβατικό κίνδυνο 4.5% πήρε έγκριση από το FDA. - Στους 6 μήνες η επαναστένωση ήταν σε ποσοστό περίπου 30%, που αφορούσε κυρίως στενώσεις της υπερκλινοειδούς έσω καρωτίδος και σε νέους ηλικιακά ασθενείς, όπου υποτέθηκε συνύπαρξη υποκείμενης φλεγμονώδους νόσου. SAMMPRIS, 2011 - Και ερχόμαστε στο 2011, οπότε δημοσιεύεται η SAMMPRIS που άλλαξε τα πράγματα. Συνέκρινε την επιθετική φαρμακευτική θεραπεία με την αγγειοπλαστική και τοποθέτηση Wingspan-stent σε ασθενείς με συμπτωματική ενδοκράνια στένωση >70% και πρόσφατο ΙΑΕΕ εντός 30 ημερών από την τυχαιοποίηση. 4

- Τον Απρίλιο 2011, η μελέτη διακόπηκε αφού είχαν τυχαιοποιηθεί 451 ασθενείς (ο αρχικός στόχος ήταν 764 ασθενείς) - Η μελέτη δημοσιεύθηκε τον Σεπτέμβριο του 2011 με περι-επεμβατικό κίνδυνο εντός 30 ημερών 14.7% έναντι 5.8% γιά το Wingspan-stent και την BMT αντίστοιχα και κίνδυνο μέχρι το 1 έτος 20% έναντι 12.2% αντίστοιχα - Το follow-up συνεχίστηκε τα επόμενα δύο χρόνια και τελείωσε τον Απρίλιο 2013 - Και βλέπουμε ότι οι δύο καμπύλες δεν έχουν συναντηθεί. Aggressive Medical Treatment - Περιλαμβάνει ασπιρίνη 325 mg/η, Clopidogrel 75 mg/η - Διόρθωση των πρωτευόντων παραγόντων κινδύνου (BP<130mg Hg και LDL<70mg/dl) - Διόρθωση των δευτερευόντων παραγόντων κινδύνου (διαβήτης, non-hdl cholesterol, κάπνισμα, παχυσαρκία, άσκηση) - Αυτό που είναι ζητούμενο είναι το κατά πόσο είναι εφαρμόσιμη στην καθημερινή ζωή. VISSIT trial - Παρόμοια ευρήματα με την χρησιμοποίηση του Pharos stent που περιελάμβανε πολλά κέντρα στην Ευρώπη και την Ασία. - Σταμάτησε μετά από τυχαιοποίηση 112 ασθενών, με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά γιά hard-tia και stroke περι-επεμαβτικά και στο 1 έτος, γιά το σκέλος του stent έναντι της BMT, τα οποία ήταν ακόμη χειρότερα από την SAMMPRIS. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΙΣ ΤΣΙΒΓΟΥΛΗΣ - Και εδώ έχουμε μιά μετα-ανάλυση από την ομάδα μας, του κ. Τσιβγούλη που καταλήγει στο συμπέρασμα ότι 5

η αγγειοπλαστική και το στεντ σχετίζονται με πρώιμες και μακροχρόνιες επιπλοκές, και δεν πρέπει να συστήνονται ως πρώτη θεραπεία σε ασθενείς με συμπτωματική ενδοκράνια στένωση και καταλήγει ότι χρειάζεται περαιτέρω έρευνα ώστε να αναγνωρίσουμε υποομάδες ασθενών που θα μπορούσαν να ενταχθούν σε νέες, υπό σχεδίαση μελέτες, καθώς και προσπάθεια προς την κατεύθυνση της ελάττωσης των επιπλοκών - Στην μετα-ανάλυση επισημαίνεται ως συνηθέστερη επιπλοκή της SAMMPRIS η απόφραξη διατιτραινόντων κλάδων αλλά και ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικής ισχαιμίας αυξάνεται όχι μόνο γιά την περι-επεμβατική περίοδο αλλά και στο διάστημα πέραν των 30-ημερών επιπλέον ο κίνδυνος παρεγχυματικής αιμορραγίας μετά το stenting είναι αυξημένος στην περι-επεμβατική περίοδο. Παράγοντες που παίζουν ρόλο είναι: - η θέση της στενώσεως και - η διάρκεια της επέμβασης WEAVE trial, 2018 - Και εντελώς πρόσφατα έχουμε την WEAVE, που έρχεται να μελετήσει την ασφάλεια του Wingspan με αναθεωρημένες ενδείξεις της μελέτης του FDA, και η οποία, χρηματοδοτήθηκε από την Stryker γιά λογαριασμό του Wingspan stent - Η αρχική έγκριση του Wingspan από το FDA το 2007, ήταν γιά 44 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με stent κυρίως γιά stroke (70% είχαν μόνο TIA) και υπήρχε 4.5% περι-επεμβατική νοσηρότητα. - Στην συνέχεια ακολούθησαν 2 registries, μία χρηματοδοτήθηκε από το NIH και μία από την Boston, με περίπου 6% περι-επεμβατική νοσηρότητα, που θεωρήθηκε ανεκτό, δεδομένης της άσχημης φυσικής ιστορίας της ICAD που είναι χειρότερη από την καρωτιδική νόσο. - Τέλος η SAMMPRIS trial, που είναι retrospective και randomised, και η οποία επιχείρησε να επεκτείνει τα όρια του stenting, με την IDE (Investigational Device 6

Exemption), χρησιμοποιώντας primarily off-label stenting, δηλαδή ενδείξεις που ήταν off-label γιά την μελέτη που το Wingspan αρχικά είχε πάρει έγκριση. Στην πραγματικότητα μόνο 8.2% των ασθενών που περιελήφθησαν στην μελέτη ήταν on-label, και αυτό δεν είναι πολύ γνωστό. Αυτό οδήγησε σε πολύ υψηλότερα ποσοστά 14.7% περι-επεμβατικής νοσηρότητας, με αποτέλεσμα το ενδοκράνιο stenting να σταματήσει στα περισσότερα νοσοκομεία, παρ ότι επρόκειτο γιά μία μόνο μελέτη, και παρά τα προηγούμενα καλά αποτελέσματα. - Αυτή είναι η αιτία. Τα αποτελέσματα ήταν πολύ απογοητευτικά. Η πράσινη γραμμή είναι το stenting event rate γιά ΙΑΕΕ ή θάνατο, και η μπλέ γραμμή είναι η φαρμακευτική θεραπεία. Και βλέπουμε ότι - παρ όλο που στο σκέλος της φαρμακευτικής θεραπείας υπήρχαν περισσότερα και σοβαρότερα strokes, - οι δύο γραμμές τείνουν να συγκλίνουν στους 15 μήνες, - όμως η περι-επεμβατική νοσηρότητα στο σκέλος του stenting ήταν τόσο υψηλή, που δεν θα μπορέσει ποτέ να φθάσει την μπλέ γραμμή. - Μόνο εάν μπορούσαμε να καταφέρουμε ποσοστά περι-επεμβατικής νοσηρότητας <5% θα μπορούσε να είναι ανταγωνιστική θεραπεία ως προς την φαρμακευτική αγωγή. - Και εάν διορθώσουμε παράγοντες μετεπεμβατικούς όπως την επαναστένωση, τότε θα μπορούσε να αποτελεί primary treatment γιά την ICAD. - Τα κριτήρια της WEAVE από την primary analysis (on-label ασθενείς) ενδοκράνια αθηρωματική στένωση 70% 22-80 ετών το stenting να γίνει 7 ημέρες από το τελευταίο επεισόδιο (αυτό είναι το κλειδί της ιστορίας) 7

ο ασθενής να είναι τουλάχιστον λειτουργικός με mrs 3 και δυστυχώς το FDA απαίτησε οι ασθενείς να έχουν 2 προηγηθέντα ισχαιμικά συμβάντα στην κατανομή του πάσχοντος αγγείου (όποτε ήταν δύσκολο να βρείς ασθενείς οι οποίοι μετά από 2 strokes να έχουν ένα λειτουργικό mrs, καθώς οι ασθενείς δεν αντέχουν δύο strokes, και όπως συμβαίνει και με το καρδιακό έμφραγμα, συνήγθως φεύγουν) επίσης προαπαιτούμενος έλεγχος με τεστ αντίστασης στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα και έλεγχος από ανεξάρτητο νευρολόγο - Ο αρχικός στόχος ήταν 389 ασθενείς. Το primary end point ήταν ο περι-επεμβατικός κίνδυνος τις πρώτες 72 ώρες. Δεν επιτράπηκε να είναι follow up study, αλλά μόνο safety study με στόχο την περιεπεμβατική νοσηρότητα και θνητότητα της SAMMPRIS. Έτσι ο στόχος ήταν 6% περιεπεμβατική νοσηρότητα και θνητότητα. - Η μελέτη διακόπηκε μετά τους πρώτους 100 ασθενείς με πολύ χαμηλό ποσοστό περι-επεμβατικής νοσηρότητας 3%, πολύ χαμηλότερο από τα αναμενόμενο. Το FDA επέτρεψε στόχο 150 ασθενείς με ποσοστό περι-επεμβατικής νοσηρότητας 4% αντί του 6% Τα κριτήρια αυτά επιτεύχθηκαν τον Οκτώβριο, επί συνόλου 199 ασθενών, εκ των οποίων 152 on-label - 152 ασθενείς ήταν on-label. Αυτή είναι η μεγαλύτερη on-label trial στον κόσμο. Με 100% ομοιογενή πληθυσμό. με ποσοστό θνητότητας 1.3% από εγκεφαλική αιμορραγία (reperfusion haemorrhage) με 1.3% ΙΑΕΕ εντός 72 ωρών με σύνολο 2.6% ποσοστό περι-επεμβατικού κινδύνου. - Έτσι ικανοποιήθηκαν ο στόχος 4% του FDA. Και περιμένουμε την απάντηση του FDA, και αναμένεται να αποδεχθεί την ανάλυση ασφάλειας της μελέτης. 8

- Και εδώ βλέπουμε την σύγκριση με τους off-label ασθενείς. Βλέπετε το υψηλό ποσοστό επιπλοκών. Η πρώιμη θεραπεία έχει κακή πρόγνωση (23.9%). - Στην πλεονότητα τους οι ασθενείς off-label έλαβαν τη θεραπεία με stent πρώιμα. Υπάρχουν πολλοί λόγοι γι αυτό. έχουμε μιά θερμή πλάκα και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να μην είναι σε θεραπευτικά επίπεδα αντιαιμοπεταλιακής αγωγής επίσης έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας επαναιμάτωσης - Εδώ έχουμε μερικές αιτίες γιά την αποτυχία της SAMMPRIS. Πρώτα περιελήφθηκαν κυρίως ασθενείς off-label, και φαίνεται καθαρά στην βιβλιογραφία ότι εάν αντιμετωπίζεις ασθενείς πρώιμα, σε διάστημα 7 ημερών, τότε έχεις υψηλότερο ποσοστό επιπλοκών. Αυτό φαίνεται στην SAMMPRIS trial, και στην NIH registry, επίσης στα αποτελέσματα από την Κίνα, όταν θεραπεύεις ασθενείς σε διάστημα μικρότερο των 3 εβδομάδων και υπάρχει in situ thrombosis. Έτσι ο μέσος χρόνος στην off-label HDE trial ήταν 22 ημέρες και στην SAMMPRIS trial ήταν 7 ημέρες. Επίσης η εμπειρία των νευροεπεμβατιστών (the mean Wingspan cases was 10, and some physicians had as low as 3 to get into the atrical). Δεν υπήρχε έλεγχος στην αντι-αιμοπεταλιακή θεραπεία, παρ ότι είναι γνωστό ότι υπάρχει αντίσταση στο γενικό πληθυσμό. Τέλος δεν επιτράπηκε η απεικόνιση με follow-up αγγειογραφία. - Γνωρίζαμε από πριν πολλούς από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου από την Wingspan registry (πριν την SAMMPRIS). Η πρώιμη θεραπεία <10 ημέρες συνοδευόταν από αυξημένη περι-επεμβατική νοσηρότητα. Εντοπίσεις με μεγάλη πυκνότητα perforator, όπως η οπίσθια κυκλλοφορία και το M1. 9

Και τέλος μικρός όγκος περιστατικών. - Η SAMMPRIS παρόμοια με την IMS III είχε κακή επιλογή ασθενών. - Το ίδιο συμβαίνει με την ενδοκράνια αθηρωμάτωση. Επειδή στην ICAD υπάρχουν κυρίως τρείς τρόποι παρουσίασης: Αιμοδυναμική ανεπάρκεια (όταν δεν υπάρχουν πρωτογενή και δευτερογενή παράπλευρα αγγεία). Αυτοί οι ασθενείς είναι περισσότερο πιθανό να ωφεληθούν από το stenting και λιγότερο πιθανό από την φαρμακευτική θεραπεία. Υψηλού βαθμού στένωση με εμβολική νόσο, θα ωφεληθεί και από τις δύο μεθόδους. Όσοι παρουσιάζονται με perforator stroke μόνο, είναι απίθανο να ωφεληθούν μόνο από το stenting. - Και εδώ έχουμε ένα τυπικό ασθενή. - Στην SAMMPRIS η πλεονότητα των strokes ήταν perforator strokes. - Έτσι μάθαμε να επιλέγουμε μπαλόνι μικρότερης διαμέτρου στις περιοχές που έχουν πλούσιο δίκτυο με διατιτραίνοντες κλάδους. Παρ ότι υπήρχε μεγαλύτερη επίπτωση ως προς την εντόπιση με higher risk perforator. Στην WEAVE υπήρχαν 47% MCA βλάβες και 26% βασικής αρτηρίας. - Σημαντικό ρόλο έχει επίσης η εμπειρία του νευρο-επεμβατιστή. - Τα δεδομένα αυτά προτρέπουν σε επαναξιολόγηση των συστάσεων θεραπείας συμπτωματικών ασθενών με ICAD δεδομένου του μεγάλου προφίλ ασφαλείας σε σχέση με προηγούμενες μελέτες. - Τα δεδομένα υποβλήθηκαν στο FDA και ζητήθηκε η αλλαγή στην ένδειξη γιά ένα επεισόδιο stroke. 10

- Χρειάζονται RCTs έναντι της φαρμακευτικής θεραπείας με τα επικαιροποιημένα στοιχεία. - Προγνωστικοί παράγοντες γιά ΙΑΕΕ αγγειογραφικά λεπτομηνιγγικά παράπλευρα αγγεία ποσοτικοποιημένη μαγνητική αγγειογραφία με εκτίμηση της ροής ανά λεπτό από το στενωμένο αγγείο HR MRA γιά αναγνώριση των χαρακτηριστικών της αθηρωματικής πλάκας TOF MRA γιά εκτίμηση του κλάσματος ροής 11

ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ Επιδημιολογία - Συχνότερα στην έκφυση της σπονδυλικής. - Ένα ποσοστό 20% των ισχαιμικών ΑΕΕ της οπισθίας κυκλοφορίας οφείλονται σε αθηρωσκλήρυνση της σπονδυλικής αρτηρίας. - Το χειρουργείο εδώ αποτελεί πρόκληση. CAVATAS, 2007 - Όσον αφορά το τρίτο σκέλος της CAVATAS που δημοσιεύθηκε το 2007 στο STROKE, αφορούσε 16 ασθενείς με συμπτωματική στένωση της σπονδυλικής αρτηρίας (που τυχαιοποιήθηκαν 8+8 σε ενδαγγειακή και φαρμακευτική θεραπεία): 2 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν ενδαγγειακά είχαν περι-επεμβατικό ΤΙΑ 0% περι-επεμβατικό θάνατο ή ΙΑΕΕ στις 30-ημέρες 0% ΙΑΕΕ σε follow-up 4.7 ετών στο σπονδυλοβασικό Αντίθετα 3 ασθενείς σε κάθε ομάδα απεβίωσαν στο follow-up από έμφραγμα ή καρωτικό ΙΑΕΕ, ενώ ένας ασθενής επιπλέον στο ενδαγγειακό σκέλος είχε μή θανατηφόρο ΑΕΕ από την καρωτίδα - Συμπερασματικά λοιπόν από την CAVATAS: ασθενείς με IΑΕΕ από το σπονδυλοβασικό είναι περισσότερο πιθανό να έχουν ΑΕΕ από την καρωτίδα ή την καρδιά, παρά υποτροπή από την σπονδυλική αρτηρία η θεραπεία των ασθενών με ΑΕΕ από το σπονδυλοβασικό πρέπει να εστιάζεται στην ελάττωση του αγγειακού κινδύνου - Το διάστημα μεταξύ του συμπτώματος και της τυχαιοποίησης ήταν κατά μέσον όρο 92 ημέρες. αυτό σημαίνει ότι έχουν επιλεγεί ασθενείς με καλύτερη πρόγνωση 12

και ότι ασθενείς με συμπτωματική στένωση της σπονδυλικής μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο την πρώτη εβδομάδα από την έναρξη των συμπτωμάτων VAST, 2015 - Πρόκειται γιά open-label phase 2 trial: σε 7 νοσοκομεία στην Ολλανδία που εξέτασε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του stenting σε συμπτωματικές 50% στενώσεις (και πάλι εντός 6 μηνών από την έναρξη του συμπτώματος) διακόπηκε μετά 115 ασθενείς - Η πλειονότητα των στενώσεων εντοπιζόταν στο V1 (σε ποσοστό 80%) και ακολουθεί το V4 (16%) Επίσης οι περισσότεροι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διάστημα > 14 ημερών (έως και 6 μηνών) από την έναρξη του συμπτώματος. - Ο περι-επεμβατικός αγγειακός κίνδυνος 30-ημερών γιά θανάτο, έμφραγμα και ΑΕΕ ήταν 5% έναντι 2% γιά το stenting και την BMT αντίστοιχα - Ο αγγειακός κίνδυνος στο follow-up 3-ετών συνολικά γιά θανάτο, έμφραγμα και ΑΕΕ ήταν 19% έναντι 17% γιά το stenting και ΒΜΤ αντίστοιχα γιά σύστοιχο ΑΕΕ ήταν 12% έναντι 7% γιά stenting και ΒΜΤ αντίστοιχα - Καταλήγει στο συμπέρασμα ότι το stenting της σπονδυλικής σχετίζεται με 1/20 μείζονες περι-επεμβατικές επιπλοκές, ενώ υπό την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία ο κίνδυνος γιά υποτροπιάζον ΑΕΕ είναι πολύ χαμηλός. 13

- Άρα τίθεται υπό αμφισβήτηση η χρησιμότητα διενέργειας της φάσεως 3, καθώς θα απαιτούνταν 9500 ασθενείς Αντίθετα χρήσιμο θα ήταν στα κριτήρια εισαγωγής να υπήρχε όριο 2 εβδομάδων από την έναρξη των συμπτωμάτων VΙST, 2017 - Είναι μία πρόδρομη, τυχαιοποιημένη, ανοικτή-τυφλή μελέτη από: 14 νοσοκομεία στο Ηνωμένο Βασίλειο εκτίμησε την ασφάλεια του stenting και διακόπηκε μετά εισαγωγή 182 ασθενών λόγω χρηματοδότησης - Η πλειονότητα των ασθενών είχαν χρόνο εισαγωγής στην μελέτη > 2 εβδομάδες από το τελευταίο σύμπτωμα. Οι στενώσεις κυρίως ήταν: στο V1 (70%) και κατά δεύτερη συχνότητα στο V4 (14%) - Περι-επεμβατικός κίνδυνος (primary endpoint) 5 ασθενείς με στεντ (1 θάνατος από ισχαιμικό ΑΕΕ) 12 ασθενείς με ΒΜΤ (2 θάνατοι από ισχαιμικό ΑΕΕ) HR 0.40 Απόλυτη ελάττωση κινδύνου γιά εγκεφαλικό ή ΤΙΑ: 25 strokes / 1000 person-years 14

- ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Το στεντ σε εξωκράνιες στενώσεις είναι ασφαλές με χαμηλό ποσοστό επιπλοκών. Χρειάζεται μελέτη φάσεως 3 γιά να δειχθεί εάν το στεντ ελαττώνει τον κίνδυνο ΑΕΕ. - Η VIST παρέχει λοιπόν Class I evidence: ώστε σε ασθενείς με συμπτωματική σπονδυλική στένωση, το stent δεν ελαττώνει τον κίνδυνο ΑΕΕ. ωστόσο δεν μπορεί να αποκλεισθεί όφελος από το στεντ σε σχέση με ΒΜΤ. - Και επισημαίνει ότι: από την φυσική ιστορία γνωρίζουμε ότι ο κίνδυνος υποτροπής μετά από ΤΙΑ ή ήπιο ΑΕΕ εξαιτίας συμπτωματικής σπονδυλικής στενώσεως είναι πολύ μεγαλύτερος τις πρώτες ημέρες και πρώτες εβδομάδες από το συμβάν οπότε κάθε παρέμβαση είναι πιθανό να έχει μεγαλύτερο όφελος εάν γίνει πρώιμα σύμφωνα με αυτό, ανάλυση των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν μέσα σε 2 εβδομάδες από το τελευταίο σύμπτωμα έδειξαν σημαντικό όφελος από το stenting - Και ανακεφαλαιώνοντας αναφορικά με τις στενώσεις της σπονδυλικής αρτηρίας CAVATAS: 16 ασθενείς, κανένας και από τις δύο ομάδες δεν έφθασε το primary point SAMMPRIS: μόλις 13% είχαν ενδοκράνια σπονδυλική στένωση. Το event rate στα 2 χρόνια ήταν 9.5% έναντι 21.1% με όφελος υπέρ της BMT VISSIT: Παρομοίως με την SAMMPRIS 15

VAST: 115 ασθενείς, δεν έδειξε υψηλότερο κίνδυνο γιά το stenting στις 30- ημέρες ή τα 3-χρόνια Τέλος η μετα-ανάλυση των παραπάνω: δεν ύπάρχει στατιστικά σημαντικό όφελος γιά την αγγειοπλαστική ή stent στις στενώσεις της σπονδυλικής αρτηρίας 16