Καρκίνος και κληρονομικότητα: η εμπειρία στην Κύπρο Κ. Κυριάκου, PhD Βιοχημικός Κυτταροβιολόγος Υπεύθυνος του Τμήματος ΗΜ/Μοριακής Παθολογίας Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου Ανοικτή Συζήτηση 9 th Marianna Lordos, Feb, 2008
Κύρια Σημεία Καρκίνος αναπτύσσεται λόγο αλλαγών (μεταλλάξεων) στα γονίδια Μεταλλάξεις κληρονομούμενες (10%) επίκτητες (90%) Υπάρχουν γονίδια που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου Οκίνδυνοςεμφάνισηςκαρκίνουμπορείναμειωθεί Αναλύσεις μοριακής γενετικής παρέχουν το μόνο τρόπο διάγνωσης ατόμων υψηλού κινδύνου Ακριβή διάγνωση στοχευμένα μέτρα μείωσης κινδύνου και πιο αποτελεσματική θεραπεία
Καρκίνος Καρκίνος: Καρκινογένεση: Καρκίνος: Επηρεάζει 1-4 άτομα Οφείλεται σε μεταλλάξεις σε γονίδια κλειδιά που επηρεάζουν βασικές λειτουργίες των κυττάρων. Είναι μια πολυσταδιακή διαδικασία που εμπλέκει πολλά γονίδια. Προκύπτει από πολλαπλές μεταλλάξεις. Περίπλοκη αιτιολογία. Συνεργεία γονιδίων και περιβάλλοντος.
Καρκίνος: Μοριακή βάση Φυσιολογικό κύτταρο Βλάβη στο DNA Διόρθωση DNA βλάβης Αποτυχία στη διόρθωση DNA Μεταλλάξεις στο γονιδίωμα Κληρονομικότητα Ενεργοποίηση ογκογονιδίων Αλλαγές σε γονίδια που ελέγχουν την απόπτωση Ανδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων Έκφραση αλλαγμένων γονιδίων Επέκταση κλώνου Καρκίνος Επιπρόσθετες γονιδιακές μεταλλάξεις
Συχνοί τύποι καρκίνου 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Μαστός 273 281 292 280 302 345 Προστάτης 147 154 243 221 229 220 Έντερο 177 194 209 188 192 200 Πνεύμονας 110 128 152 145 149 144 Κύστη 137 119 122 99 101 111 Σύνολο 1576 1553 1673 1588 1697 1811 (Αρχείο Καρκίνου, ΥΥ)
Περιοχή North America Australia/New Zealand Temperate S. America Northern Europe Western Europe Micronesia/Polynesia Southern Europe Tropical S. America Κύπρος Eastern Europe Caribbean Southern Africa Japan Central America Επίπτωση καρκίνου του μαστού Northern Africa Western Asia Melanesia S.E. Asia S. Central Asia Western Africa Eastern Africa Other E. Asia Middle Africa China 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Αριθμός περιστατικών ανά 100,000 πληθυσμού
Καρκίνος του μαστού - παράγοντες κινδύνου Αναπαραγωγικοί - εμμηνορροή, τεκνοποίηση, θηλασμός χρήση εξωγενών ορμονών Δημογραφικοί - ηλικία, φύλο, εθνικότητα, κοινωνικοοικονομική κατάσταση Φυσικοί και βιολογικοί - χημικές ουσίες, φάρμακα μολυσματικές ασθένειες Ατομικοί - διατροφή, κάπνισμα, οινόπνευμα Κληρονομικοί - γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό -πολυπαραγοντική ασθένεια-
Παράγοντες Κινδύνου Παράγοντες που δεν τροποποιούνται Κύκλος περιόδου Φύλο Ηλικία Εθνικότητα Προσωπικό ιστορικό Οικογενειακό ιστορικό Γενετικοί παράγοντες Παράγοντες που τροποποιούνται Ιστορικό αναπαραγωγής Αντισυλληπτικά χάπια Ορμονική θεραπεία αντικατάστασης (HRT) Διατροφή Αλκοόλ Βάρος Άσκηση
Καρκίνος του μαστού - κληρονομικότητα 20-25% οικογενής 75-80% σποραδικά
Καρκίνος του μαστού - γενετική 5-10% κληρονομείται 10-15% οικογενής 75-80% σποραδικά
Καρκίνος: γονίδια που προδιαθέτουν Τύπος Καρκίνου Μαστού/ωοθηκών Μαστού SBLA/Ii-Fraumeni Μαστού Lynch syndrome/hnpcc Turcot s syndrome -pred. of glioblastoma multiforme -pred. of meduloblastoma Οικογενής πολυποδίασης Hereditary Flat Adenoma Syndrome Melanoma Neurofibromatosis VonHippel-Lindau Medullary thyroid Wilm s Tumor Γονίδιο BRCA1 BRCA2 p53 AT RB1 MSH2 MLHI1 PMS1 PMS2 PMS2 MLH1 APC APC APC MLM NF1 VHLS RET WT1 Χρωμόσωμα 17q21 13q12-13 15p13 11q22-23 13q14 2p 3p21.3-23 2q31-33 7p22 7p22 3p21.3-23 5q21 distal to 5 proxim. To 5 9p21 17q11.2 3p25 10q11.2 11p13
Πως κληρονομείται το γονίδιο BRCA Πατέραςφορέαςγονιδίου Απόγονοι έχουν 50% πιθανότητα ανεξάρτητα του φύλου
Διαφορετικές μεταλλάξεις ανάλογα με τον πληθυσμό country-specific founder mutations 3452del4 3875del4 Cys61Gly 5382insC 185delAG 4446CtoT others 4184del4 BRCA1
Κύπρος: Μεταλλάξεις στα γονίδια Χαρακτηριστικές μεταλλάξεις στις Κυπριακές οικογένειες Δεν υπάρχουν σε άλλους πληθυσμούς
Κλινική Γενετικής Συμβουλευτικής για τον Καρκίνο - ΙΝΓΚ Κλινική Γενετικής Συμβουλευτικής Καρκίνου Οικογενής καρκίνος του μαστού/ωοθηκών Οικογενής καρκίνος του παχέως εντέρου Σε συνεργασία: Τμήματος Κλινικής Γενετικής, Νοσ. Αρχ. Μακάριος ΙΙΙ Συμμετοχή: Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου Ογκολογικό Τμήμα, ΓΝΛ Ογκολογική Εταιρεία Κύπρου Γαστροεντερολογική Εταιρεία Κύπρου The Cyprus Institute of Neurology and Genetics
Γενετική καρκίνου: επιλογή οικογενειών Οικογενειακό δέντρο Γενετική Συμβουλευτική Ενυπόγραφη συγκατάθεση Δείγμα αίματος - DNA Γενετική ανάλυση Αποτελέσματα
Οικογένεια παράδειγμα
Σημασία των γονιδίων BRCA Οι Περισσότεροι καρκίνοι δεν κληρονομούνται Σύνολο ασθενών με καρκίνο του μαστού Γνωστοί κληρονομικοί παράγοντες Άγνωστοι παράγοντες
Καρκίνος: μοριακή γενετική Χρήσιμη Εντόπιση ατόμων/οικογενειών υψηλού κινδύνου Πρόληψη Έγκαιρη διάγνωση
Οικογενής πολυποδίασης Εκατοντάδες πολύποδες (αδενώματα)
Αδένωμα καρκίνωμα
Προδιάθεση στον καρκίνο Κληρονομικότητα Προδιάθεση Κίνδυνος Γενικός πληθυσμός Ανθεκτικότητα Έκθεση Συνεργεία γονιδίων και περιβάλλοντος
Καρκινογένεση Καρκίνος Γονίδια Περιβάλλον
Επιδημιολογικές μελέτες ΚΥΡΙΟΣ ΣΤΟΧΟΣ Εντόπιση παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ασθένειας Εστιάζονται σε τρείς άξονες Τρόπος ζωής Κληρονομικότητα / Γενετική Περιβάλλον Επιδημιολογία του καρκίνου του μαστού 1100 γυναίκες με καρκίνο του μαστού 1100 υγιείς γυναίκες
Συνεργάτες Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου Α. Χατζησάββας, Ph.D. Μ. Λοιζίδου, MSc Θ. Μιχαήλ, BSc Ε. Μαυρόγιαννου, MSc Κ. Κυριάκου, Ph.D. Β. Αναστασιάδου, MD Ε. Σπανού Ηλεκτρονικό Μικροσκόπιο / Μοριακή Παθολογία Κλινική Γενετικής Ογκολογικό Κέντρο της Τράπεζας Κύπρου, Λευκωσία, Κύπρος Τμήματα Ιστοπαθολογίας και Ογκολογίας του Γενικού Νοσοκομείου Λευκωσίας Ογκολογική Εταιρεία Κύπρου
Ευχαριστώ
Παράγοντες που δεν τροποποιούνται Φύλο Το να είσαι γυναίκα είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο μαστού 100 φορές πιο συχνός σε γυναίκες παρά σε άνδρες Ηλικία Κίνδυνος για καρκίνο του μαστού αυξάνεται με την ηλικία Περίπου το 80% των περιστατικών διαγνώζονται σε γυναίκες ηλικίας πάνω από 50 Κύκλος περιόδου Εμμηνοροή σε νεαρή ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο Εμμηνόπαυση σε μεγαλύτερη ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου Κίνδυνος αυξάνεται σε γυναίκες με συγγενείς πρώτου βαθμού Σχεδόν 80% των γυναικών με καρκίνο του μαστού δεν έχουν ιστορικό
Παράγοντες που τροποποιούνται Αναπαραγωγικοί παράγοντες Η μη τεκνοποίηση αυξάνει τον κίνδυνο Τεκνοποίηση μετά την ηλικία των 30 αυξάνει λίγο τον κίνδυνο Αντισυλληπτικά χάπια Αυξάνουν τον κίνδυνο λίγο Γυναίκες που σταμάτησαν μετά 10 χρόνια ο αυξημένος κίνδυνος δεν υφίσταται
Example of a Pedigree BC 35 yrs PrC 65yrs CHD BC 40 yrs BC 45 yrs BC 38 yrs OvC 46 yrs
Κληρονομούμενος καρκίνος του παχέως εντέρου Σποραδικός καρκίνος εντέρου 65% - 85% Σπάνια σύνδρομα 0,1% Οικογενής CRC 10% - 30% Οικογενής πολυπο-δίαση - FAP 1% HNPCC 5%
Καρκίνος: ταξινόμηση 80 70-80% 70 60 50 40 30 15-20% 20 5-10% 10 0 Σποραδικός Οικογενής Κληρονομικός
Κληρονομούμενος καρκίνος του παχέως εντέρου Αναγνωρίζεται ότι υπάρχει ένα υψηλό ποσοστό ~20% που συγκεντρώνεται σε οικογένειες. 10% των περιπτώσεων κληρονομείται με αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα. Έχουν περιγραφεί και χαρακτηρισθεί δύο κύρια οικογενή σύνδρομα. Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) Κληρονομικός καρκίνος του παχέως εντέρου χωρίς πολύποδες (HNPCC)
Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) Οφείλεται σε βλαστικές μεταλλάξεις στο γονίδιο APC, που ανακαλύφθηκε το 1990. APC κληρονομείται με τον αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα. Κωδικοποιεί την πρωτεΐνη APC που αποτελείται από 2843αα. Συχνότητα κυμαίνεται γύρω ~1:10,000 κυήσεις. Ευθύνεται για το 1% του καρκίνου.
Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) Φορείς του γονιδίου παρουσιάζουν τυπικό κλινικό φαινότυπο. Χαρακτηρίζεται από πρώϊμη εμφάνιση πολυπόδων (100 ~ 1,000 πολύποδες στη νεαρή ηλικία 12 χρόνων). Έχουν σχεδόν 100% κίνδυνο να εξαλλάξουν σε καρκίνο. Εκτός του παχέως εντέρου συγγενής υπερτροφία του μελάγχρου επιθηλίου (CHRPE) δεσμοειδείς όγκοι, οστεώματα νεοπλασίες στον εγκέφαλο, θυρεοειδή, ήπαρ 70-90% φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο APC
Cypriot founder mutation 8984delG - BRCA2 mut wt 2926 First codon of exon 22 a.a. Leu GGT TAT TTC AGT GAA GAG CAG TTA AGA G XGTT ATT TCA GTG AAG AGC AGT TAA GA STOP