ΗΛΕΚΤΡΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ: Η ΝΕΑ ΠΡΩΤΟΠΟΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΓΚΩΝ 1. Αστρας Γεώργιος, MD, MRCP, MSc (UK). Επικεφαλής Τμήματος Παθολογικής Ογκολογίας. American Medical Center 2. Πέτρου Αθανάσιος, MD, MSc (HPB), PhD. Επικεφαλής Τμήματος Ρομποτικής Χειρουργικής Ήπατος Παγκρέατος και Χειρουργικής Ογκολογίας, American Medical Center, ΑΙΜΙS ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η Ηλεκτροχημειοθεραπεία (Electrochemotherapy - ECT) αποτελεί μία νέα ογκολογική θεραπευτική προσέγγιση, με ικανότητα αποτελεσματικού τοπικού ελέγχου επιδερμικών και εν το βάθη νεοπλασμάτων ποικίλης προέλευσης. Η μέθοδος βασίζεται στην εφαρμογή ηλεκτρικών παλμών σε ένταση και τάση που προκαλούν αύξηση της διείσδυσης της χημειοθεραπευτικών στα καρκινικά κύτταρα λόγω αύξησης της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης. Ουσιαστικά η Ηλεκτροχημειοθεραπεία είναι η τοπική ενίσχυση της ενδογενούς αντινεοπλασματικής δράσης χημεοθεραπευτικών ουσιών, υψηλής κυτταροτοξικότητας αλλά μηδενικής ή χαμηλής κυτταρικής διαπερατότητας, μέσω της εφαρμογής σύντομων και έντονων ηλεκτρικών παλμών με ηλεκτρόδια. - Είναι μη-θερμική μέθοδος καταστροφής του όγκου με δυνατότητα εφαρμογής εκεί που οι καθιερωμένες θερμικές μορφές θεραπείας όπως το RFA, Microwave Ablation, Cryoablation, κτλ έχουν σοβαρούς περιορισμούς λόγο της εντόπισης και της σχέσης του καρκίνου με ζωτικές ανατομικές δομές ή λόγο του μεγέθους τους. - Εφαρμόζεται σε δερματικούς και εν το βάθη όγκους ανεξάρτητα ιστολογικής προέλευσης.
- Δύναται να εφαρμοσθεί διαδερμικά ή διεγχειρητικά ανάλογα με την εξατομικευμένη προσέγγιση προσμετρώντας τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. - Είναι ασφαλής, καλά ανεκτή και αποδοτική μέθοδος για πολλούς τύπους συμπαγών όγκων. Τα βασικά σημεία που χαρακτηρίζουν τις αρχές και την αποδοτικότητα της θεραπείας: 1. Η διαπερατότητα των κυττάρων. 2. Η χρήση αντικαρκινικών φαρμάκων μηδενικής (π.χ. μπλεομυκίνη) ή χαμηλής διαπερατότητας (π.χ. σισπλατίνη). Τα κυριότερα πλεονεκτήματα της Ηλεκτροχημειοθεραπείας: - Έχει ελάχιστες παρενέργειες και μπορεί να επαναληφθεί με περιορισμένο ρίσκο. - Διατηρεί τη λειτουργικότητα των οργάνων και των γειτνιαζόντων υγιών ιστών, μιας και προστατεύει την δομή των αγγείων, νεύρων, ουρητήρων, κτλ, τα οποία διηθούνται από τον όγκο και καθιστούν την εκτομή αδύνατη. - Είναι καλά ανεκτή από τον ασθενή με ελάχιστες αναφορές ανεπιθύμητων παρενεργειών ή επιπλοκών, που του επιτρέπει άμεση ανάρρωση. - Είναι αποτελεσματική και σε περιοχές που ήδη έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία. - Εφαρμόζεται σε ανεγχείρητους όγκους που αδυνατεί και η χημειοθεραπεία να δράσει αποτελεσματικά - Πλέον έχει αποδειχτεί βιβλιογραφικά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα και για τις εν τω βάθει νεοπλασίες, όπως του προστάτη, του γαστρεντερικού συμπεριλαμβανομένου και του παγκρέατος όπως και σε ηπατικές μεταστάσεις ή πρωτοπαθείς όγκους του ήπατος, καθώς και οπισθοπεριτοναικούς όγκους (τοπικές
υποτροπές, σρκώματα, κτλ) και στα οστά, με τη χρήση καταλλήλων ηλεκτροδίων ανά περίσταση. - Με την εφαρμογή ηλεκτρικών παλμών σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία, όπου δια μέσου αυξημένης εισροής ουσιών (λόγω της τροποποιημένης διαπερατότητας των κυτταρικών μεμβρανών), ενεργοποιείται το ανοσοποιητικό σύστημα. ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΗΛΕΚΤΡΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Πρόκληση διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης Κατά την ηλεκτροχημειοθεραπεία, οι ηλεκτρικοί παλμοί δεν έχουν ως στόχο τη θανάτωση των κυττάρων με την διαδικασία της απόπτωσης όπως συμβαίνει με το Nanoknife (το οποίο η βασική του αρχή είναι η μη αναστρέψιμη ηλεκτροπόρωση IRE- και καταστροφή του όγκου), αλλά την πρόκληση διαπερατότητάς της μεμβράνης, με σκοπό να επιτραπεί η είσοδος χημειοθεραπευτικών ουσιών μέσα στο κύτταρο. Το ανατομικό πεδίο δράσης που περιλαμβάνει τον όγκο είναι προκαθορισμένο και καλά ελεγχόμενο. Οι παράμετροι εντόπισης όπως αναδεικνύονται στο CT ή MRI scans μέσω ενός υψηλής πιστότητας λογισμικού της γεννήτριας ECT, περνούν στο σύστημα ανάλυσης το οποίο ελέγχει την ορθή τοποθέτηση, επάρκεια και αποτελεσματικότητα της επέμβασης, σε σχέση με τον τύπο των ηλεκτροδίων και της τοποθέτησής τους σε σχέση με τον όγκο. Με την παρουσία εξωτερικού ηλεκτρικού πεδίου, η διαμεμβρανική διαφορά δυναμικού (transmembrane potential difference) τροποποιείται. Όταν αυτή υπερβεί τα οριακά επίπεδα, τα κύτταρα καθίστανται διαπερατά. Οι αλλαγές αυτές της κυτταρικής δομής επιτρέπουν την είσοδο μορίων νερού, και η ενυδάτωση της μεμβράνης αυξάνει την εισροή υδρόφιλων μορίων όπως η μπλεομυκίνη και η σισπλατίνη.
Διαδερμική αντιμετώπιση σπονδυλικής μεταστατικής εστίας με καθοδήγηση αξονικού τομογράφου και ελέγχου αγωγιμότητας και ορθής τοποθέτησης των ηλεκτροδίων από το λογισμικό του συστήματος ECT. Παθοφυσιολογία και μηχανισμοί δράσης της ηλεκτροχημειοθεραπείας Επίδραση ηλεκτρικού πεδίου Η αποτελεσματικότητα της ηλεκτροχημειοθεραπείας εξαρτάται από την συγκέντρωση του φαρμάκου και την κάλυψη όλης της περιοχής του όγκου από ικανοποιητικά υψηλό ηλεκτρικό πεδίο. Όταν ένα κύτταρο βρίσκεται μέσα σε ηλεκτρικό πεδίο, υφίσταται μία διαμεμβρανική διαφορά τάσης που προστίθεται στην ήδη υπάρχουσα. Αν οι παράμετροι είναι επιλεγμένες σωστά, γεγονός το οποίο εξασφαλίζεται από την εμπειρία της ομάδας, την συνδυασμένη χρήση και διαθεσιμότητα των απεικονιστικών συσκευών, το λογισμικό της συσκευής ηλεκτροχημειοθεραπείας, κτλ, η κυτταρική μεμβράνη θα καταστεί αρχικά διαπερατή αλλά μετά από συγκεκριμένο χρονικό διάστημα θα αποκατασταθεί ώστε να διατηρηθεί η ζωτικότητα του κυττάρου. Αύτη είναι η αναστρέψιμή ηλεκτροπόρωση (Reversible Electroporation). Αν οι παλμοί έχουν πολύ μεγάλη ένταση, διάρκεια ή αυξημένο αριθμό, τότε η μεμβράνη δεν αποκαθίσταται και το κύτταρο μπαίνει σε διαδικασία κυτταρικού θανάτου μέσω απόπτωσης. Αυτή είναι η μη αναστρέψιμή ηλεκτροπόρωση (Irreversible
Electroporation/IRE: τρόπος δράσης του Nanoknife). Η σωστή τοποθέτηση του όγκου μεταξύ των ηλεκτροδίων είναι πολύ σημαντική. Τα ηλεκτρόδια πρέπει να αρμόζουν στο μέγεθος του όγκου για να υπάρχει καλή διανομή του ηλεκτρικού πεδίου, και η τοποθέτηση να γίνεται με ακρίβεια, να καλύπτεται ολόκληρο το ογκολογικό πεδίο στόχος, και οι συνεδρίες να είναι οι προαπαιτούμενες. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ Μεγάλος αριθμός από προκλινικές και κλινικές μελέτες, δημοσιευμένες σειρές από κέντρα αναφοράς της μεθόδου ECT για διάφορες κατηγορίας καρκίνου, όπως και σημαντικός αριθμός μεμονωμένων περιστατικών μεγάλης δυσκολίας που αντιμετωπίστηκαν εξατομικευμένα, αποδεικνύουν ότι η ηλεκτροχημειοθεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί για την αντιμετώπιση ενός ή πολλαπλών όγκων διαφορετικής ιστολογικής προέλευσης. Η μέθοδος εφαρμόζεται με ασφάλεια, γρήγορα και εύκολα, υπό γενική ή τοπική αναισθησία, και ανάλογα την περίσταση απαιτεί ή όχι, παραμονή στο νοσοκομείο. Στις περισσότερες περιπτώσεις αρκεί μία συνεδρία ECT ενώ όταν υπάρχει υπολειπόμενη νόσος, υποτροπή ή εμφάνιση νέων όγκων μπορεί να επαναληφθεί με την ίδια αποτελεσματικότητα. Σε ασθενείς που δεν επιδέχονται χειρουργική επέμβαση, εκεί όπου άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν αποτύχει ή εξαντληθεί, σε περιοχές όπου έχει χρησιμοποιηθεί ακτινοθεραπεία, μπορεί η εφαρμογή της ηλεκτροχημειοθεραπείας να είναι αποδοτική και να συμβάλλει στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Σημαντικότατο πλεονέκτημα της ECT, είναι ότι εφαρμόζεται με ελεγχόμενη χορήγηση χημειοθεραπευτικών, η οποία προκαλεί μηδενικές παρενέργειες και μπορεί να επαναλαμβάνεται κάθε 3-6 εβδομάδες.
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Η Ηλεκτροχημειοθεραπεία έχει εγκριθεί από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Φροντίδας Αριστείας (NICE- National Institute for Health and Care Excellence) του Ηνωμένου Βασιλείου, ωστόσο είναι μια αρκετά νέα θεραπεία και οι μελέτες εξετάζουν συνεχώς το πόσο καλά λειτουργεί και ποιοί ασθενείς μπορούν πραγματικά να ωφεληθούν πραγματικά από αυτήν. Η ηλεκτροχημειοθεραπεία σήμερα εφαρμόζεται σε περισσότερα από 100 κέντρα σε 16 ευρωπαϊκές χώρες, και 160 κέντρα αναφοράς παγκοσμίως. Στις τρέχουσες εφαρμογές περιλαμβάνονται: 1. Θεραπευτική Ηλεκτροχημειοθεραπεία Στο ακόλουθο σχήμα φαίνονται οι κλινικές εφαρμογές της μεθόδου όπως αυτή αναδεικνύεται στην σύγχρονη βιβλιογραφία.
Αντιμετώπιση τοπικά προχωρημένου καρκίνου του σώματος του παγκρέατος με διήθηση του των κλάδων της πυλαίας φλέβας και του κοιλιακού άξονα. Οι απεικονίσεις παρακολούθησης αναδεικνύουν τον έλεγχο της νόσου σε 3 και 6 μήνες μετά την εφαρμογή ECT, όπως και τα σημεία ρίκνωσης και νέκρωσης του όγκου. Αντιμετώπιση τοπικών δερματικών μεταστάσεων από καρκίνο του μαστού με εντυπωσιακή ανταπόκριση στην Ηλεκτροχημειοθεραπεία 2. Παρηγορητική Ηλεκτροχημειοθεραπεία (Palliative ECT) Η ηλεκτροχημειοθεραπεία εφαρμόζεται σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο ή νόσο τελικού σταδίου (π.χ. μελάνωμα σταδίου iv, υποτροπή καρκίνου μαστού με διήθηση του θωρακικού τοιχώματος, εκτεταμένα νεοπλάσματα τραχηλικής χώρας, κτλ) για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, εφόσον δεν υπάρχει άλλη κατάλληλη θεραπεία με άμεσο όφελος στην επιβίωση. Ηλεκτροχημειοθεραπεία αιμορραγικών και επίπονων όγκων
Επίσης η χρήση της ηλεκτροχημειοθεραπείας σε αιμορραγικούς όγκους προκαλεί άμεση και μόνιμη διακοπή της αιμορραγίας, καθιστώντας την ενδιαφέρουσα εφαρμογή σε αυτούς τους όγκους. Η ηλεκτροχημειοθεραπεία έχει εφαρμοστεί επιτυχώς για τη θεραπεία αιμορραγικών μεταστάσεων στο δέρμα, ή εφαρμογή σε ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα γλώσσας, με σημαντική μείωση του πόνο, καθιστώντας την ECT αποτελεσματική και στην αντιμετώπιση επίπονων όγκων. 4. Ηλεκτροχημειοθεραπεία Διατήρησης Οργάνου (Organ Preservation ECT) Σε ορισμένα σημεία του σώματος δεν είναι εφικτή η χειρουργική επέμβαση ή η ακτινοθεραπεία χωρίς να επηρεαστεί η φυσιολογική λειτουργία του οργάνου. Η ηλεκτροχημειοθεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί σε όλα τα σημεία του σώματος όπως κεφάλι, πρόσωπο, στοματική κοιλότητα και πρωκτικό σφικτήρα. Μελέτες έδειξαν πως η ηλεκτροχημειοθεραπεία σε βασικοκυτταρικό καρκίνωμα στο δέρμα του προσώπου και κυρίως στα αυτιά, τη μύτη και τα χείλη έχει καλύτερο αποτέλεσμα από τη χειρουργική εκτομή. Παρόμοια αποτελέσματα υπάρχουν και για τη θεραπεία υποτροπής μελανώματος στο περίνεο.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1] D. Miklavcic and V. D. Rafael, Electrochemotherapy (ECT) and irreversible electroporation (IRE)-advanced techniques for treating deepseated tumors based on electroporation,. BioMedical Engineering OnLine, vol. 14, no. 3, 2015. [2] G. Sersa, D. Miklavcic, M. Cemazar, Z. Rudolf, G. Pucihar, and M. Snoj, Electrochemotherapy in treatment of tumours,. European Journal of Surgical Oncology (EJSO), vol. 34, no. 2, pp. 232 240, 2008. [3] S. Kranjc, M. Kranjc, J. Scancar, J. Jelenc, G. Sersa, and D. Miklavcic, Electrochemotherapy by pulsed electromagnetic field treatment (PEMF) in mouse melanoma B16F10 in vivo, Radiology and Oncology, vol. 50, no. 1, pp. 39 48, 2016. [4] D. Miklavˇciˇc, G. Serˇsa, E. Brecelj et al., Electrochemotherapy: technological advancements for efficient electroporationbased treatment of internal tumors, Medical and Biological Engineering and Computing, vol. 50, no. 12, pp. 1213 1225, 2012. [5] A. Groselj, B. Kos, M. Cemazar et al., Coupling treatment planning with navigation system: a new technological approach in treatment of head and neck tumors by electrochemotherapy, BioMedical Engineering OnLine, vol. 14, no. 3, p. 2, 2015. [6] B. Mali, V. Gorjup, I. Edhemovic et al., Electrochemotherapy of colorectal liver metastases - an observational study of its effects on the electrocardiogram, BioMedical Engineering OnLine, vol. 14, no. 3, p. 5, 2015. [7] R. Cadossi, M. Ronchetti, and M. Cadossi, Locally enhanced chemotherapy by electroporation: clinical experiences and perspective of use of electrochemotherapy, Future Oncology, vol. 10, no. 5, pp. 877 890, 2014.