Ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση Βασιλική Παππά Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αττικόν
Ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση(rars-t) Υποκατηγορία ΜΔΣ/ΜΥΣ Anemia & thrombocytosis Ring sideroblasts (myelodysplastic feature) Abnormal megakaryocyte proliferation (myeloproliferative feature)
Μυελοδυσπλαστικά/Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Ατυπη (Ph-αρνητική) χρόνια μυελογενής λευχαιμία (acml) Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (CMML) Νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία(jmml) Αταξινόμητα ΜΔΣ/ΜΥΣ Ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση RARS-T
Ιστορικά στοιχεία
Ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση- Διαγνωστικά κριτήρια WHO 2008 Aριθμός αιμοπεταλίων >450Χ10 9 /lt (>600X10 9 /lt WHO 2001) Παρουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών μυελού >=15% Ποσοστό βλαστών μυελού <5% Υπερπλασία μεγακαρυοκυττάρων ποικίλης μορφολογίας με πρότυπο παρόμοιο με την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση Αποκλεισμός bcr/abl, απουσία t(3;3)(q21;q26) ή inv (3)(q21)(q26), ή ελλείμματος 5q
Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση- Διαγνωστικά κριτήρια Shaw 2005 Θρομβοκυττάρωση εμμένουσα >6 μήνες με αριθμό αιμοπεταλίων >500Χ10 9 /lt Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες >15% στο μυελό Φυσιολογικός καρυότυπος Αποκλεισμός άλλων αιτίων θρομβοκυττάρωσης και αναστρέψιμων αιτίων δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών (αλκοολισμός, φάρμακα) Ποσοστό βλαστών μυελού <3% Απουσία βλαστών στο περιφερικό αίμα
Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες και θρομβοκυττάρωση- Διαγνωστικά κριτήρια Shaw 2005 Στην μελέτη του Shaw 16 ασθενείς που διαγνώσθηκαν σε διάστημα 7 ετών και που πληρούσαν τα ως άνω κριτήρια δεν απεβίωσαν από σχετιζόμενα με τη νόσο αίτια σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41 μηνών Η αναιμία δεν αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο
Ερωτήματα σχετικά με τα διαγνωστικά κριτήρια RARS-T Ποσοστό δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών >15%??? Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες μπορεί να ανευρεθούν σε όλα τα ΜΔΣ σε ποσοστά 1-14% και στα ΜΥΣ Σε αναδρομική μελέτη της Mayo Clinic δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες ανευρέθησαν στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση στο 2.2% των περιπτώσεων(n=325) σε ποσοστά 14%
Ερωτήματα σχετικά με τον αριθμό των αιμοπεταλίων Στην ταξινόμηση WHO2008 ο αριθμός των αιμοπεταλίων για την διάγνωση της RARS-T μειώθηκε από 600X10 9 /lt σε 450Χ10 9 /lt με βάση και τα διαγνωστικά κριτήρια της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης. Ένα πρόβλημα που αφορά την θρομβοκυττάρωση είναι ο αποκλεισμός αιτίων αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης (σπληνεκτομή, φλεγμονώδη νοσήματα, κακοήθειες, σιδηροπενία, αυτοάνοσα νοσήματα) Ο σχηματισμός αποικιών της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς in vitro δεν βοηθά δεδομένου ότι σε μελέτη 4 περιπτώσεων RARS-T με μετάλλαξη του JAK2 δεν παρατηρήθηκε αυτοδύναμη ανάπτυξη αποικιών της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς in vitro σε αντίθεση με την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση Boissinot et al 2006
Mορφολογικά ευρήματα RARS-T
Κυτταρογενετικά ευρήματα Δεν υπάρχουν ειδικά κυτταρογενετικά ευρήματα Ανευρίσκονται στο 10-17% των περιπτώσεων Εχουν περιγραφεί del(11)(q21), del (20)(q12), del (1)(p34.3 p36.3), dup (1)(q23 q32), τρισωμία 8, -7, -13,-20, Υ JM Raya et al 2008
Βιολογικά χαρακτηριστικά Ανάπτυξη αποικιών in vitro RARS-T vs ET A: Σχηματισμός αποικιών μεγακαρυοκυτταρικής σειράς απουσία αυξητικών παραγόντων στην Ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση Β,C: Αποικίες ερυθράς σειράς παρουσία κυτταροκινών στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση D, E: Αποικίες ερυθράς σειράς παρουσία κυτταροκινών στην RARS- T Boissinot M et al, Blood 2006
ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ RARS-T
Μεταλλάξεις JAK2 στα Ph- ΜΥΣ
Συχνότητα μεταλλάξεων JAK2 στην RARS-T Wardrob D and Steensma DP 2008
Μεταλλαξη JAK2 στην RARS-T Παράδοξο εύρημα?? Η διαταραχή στη σύνθεση της αίμης ως αποτέλεσμα των δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών αντισταθμίζει την υπερπλασία της ερυθράς σειράς που προκαλείται από την μετάλλαξη JAK2 (Ceesay et al 2006) Οι ασθενείς με RARS-T και μετάλλαξη JAK2 έχουν λευκοκυττάρωση (Gatterman et al 2007, Schmitt-Graeff et al 2008) H αύξηση του φορτίου της μετάλλαξης JAK2 οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων στην RARS-T Schmitt-Graeff et al 2008) H μετάλλαξη JAK2 ανευρίσκεται σε ομόζυγη κατάσταση στο 16%-54% των ασθενών με RARS-T σε αντίθεση με την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση όπου σπάνια ανιχνεύεται σε ομόζυγη κατάσταση Broseus J et al 2012, Schmitt-Graeff et al 2008
Εξέλιξη της μετάλλαξης JAK2 σε ασθενή με RARS-T Schmitt-Graeff A et al 2008
H μετάλλαξη JAK2 ανιχνεύεται σε ποσοστό κλωνικών κοκκιοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Ανάλυση κλωνικότητας αιμοποίησης σε 3 γυναίκες με RARS-T που είχαν την μετάλλαξη JAK2 με την χρήση της τεχνικής XCIP (Humara, PGK, IDS) Σχεδόν το σύνολο των κυκλοφορούντων κοκκιοκυττάρων είναι κλωνικά (95-100%) Η μετάλλαξη JAK2 ανιχνεύεται στο 11.2-55.4%(διάμεση τιμή 27%) των κλωνικών κοκκιοκυττάρων με βάση την υπόθεση ότι η μετάλλαξη είναι ετερόζυγη Malcovatti L et al, Blood 2009
Μεταλλάξεις του TET2 και ASXL1 στην RARS-T Οι ασθενείς με μετάλλαξη του TET-2 και του ASXL1 δεν είχαν την μετάλλαξη JAK2 ½ ασθενής με την μετάλλαξη του TET2 και ½ με την μετάλλαξη του ASXL1 είχαν ενεργοποίηση του phospho STAT5 Szpurka H et al, 2010,
Μεταλλάξεις TET2, CBL H μετάλλαξη JAK2 ανευρέθη σε 15/19(79%) των ασθενών με RARS-T και ήταν ομόζυγη σε 4/15 θετικούς ασθενείς Μετάλλαξη του γονιδίου CBL δεν βρέθηκε σε καμμία περίπτωση Mετάλλαξη του TET2 βρέθηκε σε 5/19 (26%) ασθενείς με RARS-T J Flach et al 2010
Mutant genes in MDS Gene Frequency Gene Frequency SF3B1 ~25% STAG2 3% TET2 ~20% JAK2 <5% SRSF2 ~10% MPL <5% RUNX1 ~10% ATRX <5% TP53 <10% NPM1 <5% ASXL1 <10% IDH1- IDH2 <5% NRAS/KRAS <10% NADPH <5% EZH2 <10% CEBPA <5% CBL <10% CKIT <2% U2AF1 6% CSF1R <2% ZRSR2 3% PTPN11 <2% BCOR 3% GNAS <1% Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium, 2013
RNA splicing machinery DNA RNA polymerase II Spliceosome U1 U2 Pre-mRNA Cazzola M. File image 2013
Μεταλλάξεις γονιδίων ματίσματος RNA
Potential outcomes of spliceosome mutations Normal splicing Exon 1 Exon 2 Exon 3 Decreased (or increased) transcription of normal premrna (co-transcriptional RNA splicing) Exon skipping Exon 1 Exon 3 Intron retention Exon 1 Intron Exon 2 Exon 3 Cryptic splice site Exon 1 Exon 2 Exon 3 (truncated exon) Stem cells precursors Hematopoietic
SF3B1 mutations are present in the dominant clone Papaemmanuil et al. N Engl J Med. 2011 Oct
Προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων SF3B1 στα ΜΔΣ Malcovati et al. Blood. 2011 Dec 8;118(24):6239-46
Προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων SF3B1 στα χαμηλού και ενδιάμεσου-1 κινδύνου ΜΔΣ L Malcovatti et al 2011
Μεταλλάξεις γονιδίων ματίσματος RNA στη σιδηροβλαστική αναιμία
Μεταλλάξεις SF3B1 στην RARS-T ανευρίσκονται στο 66-72% των περιπτώσεων J Broseus et al, Leukemia 2013
Μεταλλάξεις SF3B1, JAK2, MPL στην RARS και RARS-T J Broseus et al, Leukemia 2013
Κλινικά χαρακτηριστικά RARS-T σε σχέση με μεταλλάξεις SF3B1 και JAK2 Jeromin S et al, Haematologica 2013
Συχνότητα και κατανομή μεταλλάξεων JAK2, SF3B1 και MPLW515 στην RARS-T Η συνύπαρξη μεταλλάξεων JAK2 και SF3B1 εντάσσουν την RARS-T στα ΜΔΣ/ΜΥΣ Jeromin S et al, Haematologica 2013
Γονιδιακή έκιφραση στη RARS-T σε σχέση με RARS Τα γονίδια με την μεταλύτερη διαφορά στην έκφραση μεταξύ RARS και RARS-T ήταν το PSIPI(LEDGF) και το SNAPC3 τα οποία υπερεκφράζονται στην RARS-T. Ο γονιδιακός τόπος είναι η περιοχή 9p22 κοντά στο γονίδιο JAK2. Tα γονίδια αυτά συμμετέχουν στην μεταγραφή της RNA pol II. To PSIP συμμετέχει σε αντιμεταθέσεις με το MLL. Τα CD34 κύτταρα ασθενών με RARS-T έχουν όπως και στην RARS αυξημένη έκφραση της ALAS και μειωμένη της ABCB7 L. Malcovatti et al, Blood 2009
RARS-T: molecular basis Somatic mutation of SF3B1 determining mitochondrial iron overload, ineffective erythropoiesis and anemia Somatic mutation of JAK2 or MPL determining gain of signaling and thrombocytosis Normal hematopoietic cell Ring sideroblasts and ineffective erythropoiesis (myelodysplastic features of RARS) Ring sideroblasts and thrombocytosis (myelodysplastic & myeloproliferative features of RARS-T) Cazzola et al. Blood. 2013 Jan 10;121(2):260-9
Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα RARS-T Κλινική εικόνα Τυχαίο εργαστηριακό εύρημα με αναιμία και θρομβοκυττάρωση (44%) Συμπτωματολογία αναιμίας (43%) Συστηματικά συμπτώματα (8%) Θρομβωτικό επεισόδιο (3%) Αιμορραγία (1.6%) Εργαστηριακά ευρήματα Στο περιφερικό αίμα ανευρίσκονται ανισοποικιλοκυττάρωση, βασεόφιλη στίξη (84%), δακρυοκύτταρα (15%) Δυσπλασία από την κοκκιώδη σειρά δεν είναι συνήθης (<5%) Παρουσία μεγάλων αιμοπεταλίων (40%), μειωμένης κοκκίωσης σπανιώτερα (10%)
Εργαστηριακά ευρήματα Στο επίχρισμα μυελού των οστών Μικρή αύξηση της κυτταροβρίθειας Bλάστες μυελού<5% Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες >15% Μεγάλοι αριθμοί μακροφάγων και ιστιοκυττάρων (sea blue histiocytes) Αύξηση φυσιολογικών μαστοκυττάρων (60% των περιπτώσεων)>=3) Υπερπλασία μεγακαρυοκυττάρων είτε μεμονωμένα είτε σε μικρές αθροίσεις (>=3) Δυσπλασία στο 10-50% των μεγακαρυοκυττάρων Δυσερυθροποίηση είναι σταθερό εύρημα Μικρού βαθμού δυσπλασία από την κοκκιώδη σειρά με μειωμένη κοκκίωση και ψευδο-peltzer Huet διαταραχή
Εργαστηριακά ευρήματα ΙΙ Στην οστεομυελική βιοψία ανευρίσκονται : αυξημένη κυτταροβρίθεια υπερπλασία παθολογικών μεγακαρυοκυττάρων ανάλογων με αυτά της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης και της μυελοίνωσης (διαγνωστικό κριτήριο) Υπερπλασία της ερυθράς σειράς με μεγαλοβλαστοειδή ωρίμανση ίνωση βαθμού 0-2 κυρίως στους ασθενείς με ΑΜΠ>600000 (50%) Οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >600000 έχουν υψηλότερους αριθμούς λευκών, συχνότερη σπληνομεγαλία υψηλότερες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης λευκών Οι ασθενείς με ΑΜΠ 450-600000 έχουν χαμηλότερα επίπεδα Hb και μεγαλύτερο MCV
RARS-T RARS IΘ P τιμή 1 RARST vsrars 2.RARST vs ΙΘ 3. RARS vs ΙΘ n 200 165 454 Ανδρες 47.5% 49.1% 44.5 Διάμεση ηλικία 73.6 77.1 68.4 1,2,3 π<0.001 Διάμεση παρακολούθηση Θρομβωση /100/έτος Εξέλιξη σε ΟΜΛ/100/έτος Jak 2 μετάλλαξη % φορτίο διάμεσο 61 79 102 3.6 0.9 3.9 1: p 0.039 3: p 0.009 1.8 2.4 0.7 2:p0.033 42.9 10 72.6 1:p=0.001 2,3: p<0.001 MPL μετάλλαξη% 3.5 3.1 3.4 Λευκά Χ 109/lt 7.9 5.7 9.5 1,2,3 p<0.001 Hb g/l 99 96.5 143 1.p=0.032 2. p<0.001 AMΠ Χ 109/lt 631 267 837 1,2,3 p<0.001 RS (%) 45.5 40 1 p<0.018 MCV 99 101.5 87.4 2,3 p<0.001 Broseus J et al 2012
Κλινικά χαρακτηριστικά σε σχέση με την μετάλλαξη JAK2 ΑΜΠ>600000
Κλινικά χαρακτηριστικά RARS-T σε σχέση με τον αριθμό αιμοπεταλίων Oταν η τιμή cutoff των ΑΜΠ είναι 600Χ10 9 /lt οι ασθενείς με ΑΜΠ>600Χ10 9 /lt έχουν υψηλότερα λευκά μεγαλύτερη σπληνομεγαλία μικρότερο MCV συχνότερη τη μετάλλαξη JAK2 οριακά συχνότερη την ίνωση μυελού και την υπερπλασία των μεγακαρυοκυττάρων JM Raya et al 2008
Σύγκριση κλινικών χαρακτηριστικών RARS-T σε σχέση με αταξινόμητα ΜΔΣ/ΜΥΣ Atallah E et al 2008
Διαφορική διάγνωση RARS-T 5q- σύνδρομο στη RARST παρουσία παθολογικών μεγακαρυοκυττάρων στο μυελό με μορφολογία ανάλογη με την Ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και την μυελοίνωση vs μκρομεγακαρυοκύτταρα στο 5q- σύνδρομο /Καρυότυπος 2. RARS με αντιδραστική θρομβοκυττάρωση απαιτείται αποκλεισμός αιτίων όπως λοίμωξης, φλεγμονής, κακοήθειας, τραύματος, απώλειας αίματος και σιδηροπενίας, σπληνεκτομής ή υποσπληνισμού, αιμόλυσης, αύξηση μετά από περίοδο θρομβοπενίας
Διαφορική διάγνωση RARS-T 3. Ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση κριτήριο η παρουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών>15% στη RARST και η απουσία δυσπλαστικών αλλοιώσεων από την ερυθρά σειρά 4.Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα με διαταραχές del (5q)ή inv (3), t(3;3) που εμφανίζουν θρομβοκυττάρωση. Στη RARS-T απαραίτητη η απουσία βλαστών στο αίμα και ποσοστό βλαστών μυελού<5% 5.Από επίκτητες σιδηροβλαστικές αναιμίες (φάρμακα, αλκοόλ, έλλεψη B6) 6.Από ΜΥΣ, ΜΔΣ/ΜΥΣ που εμφανίζουν δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες είτε ιδιοπαθώς είτε δευτεροπαθώς
Κατευθυντήριες οδηγίες για την διαφορική διάγνωση Σε όλους τους ασθενείς με θρομβοκυττάρωση και μυελουπερπλαστικό σύνδρομο θα πρέπει να γίνεται έλεγχος σιδήρου μυελού για την αποκάλυψη δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών ανεξάρτητα από την ύπαρξη της μετάλλαξης JAK2 Αντίστροφα σε όλους τους ασθενείς RARS και θρομβοκυττάρωση θα πρέπει να γίνεται έλεγχος των μεταλλάξεων JAK2
ΠΡΟΓΝΩΣΗ RARS-T
Σύγκριση RARS-T με RARS και ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση Η διάμεση επιβίωση των ασθενών με RARS-T είναι μικρότερη έναντι ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης (76 έναντι 115 μήνες) και καλύτερη σε σχέση με RARS (76 έναντι 63 μήνες) (p<0.001) J Broseus et al 2012
Σύγκριση επιβίωσης RARS-T σε σχέση με αταξινόμητα ΜΔΣ/ΜΥΣ Atallah E et al 2008
Επιβίωση σε σχέση με τον αριθμό αιμοπεταλίων Raja JM et al 2008 Broseus J et al 2012
Η προγνωστική σημασία των δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών Η παρουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών δεν αποτελεί παράγοντα που επηρεάζει την έκβαση των ασθενών με RARS-T όπως και στα ΜΔΣ όπου η παρουσία πολυγραμμικής δυσπλασίας και η παρουσία βλαστών επηρεάζει την πρόγνωση ανεξάρτητα από την παρουσία RS Gatterman et al, 1990, Palmer et al 2008, Steensma et al 2008 Στην ταξινόμηση WHO 2008 οι κατηγορίες RCMD με ή χωρίς RS δεν διακρίνονται ως διαφορετικές οντότητες Η παρουσία των RS δεν αποτελεί ειδικό διαγνωστικό κριτήριο, δεν αποδεικνύει κλωνικότητα και μπορεί να είναι αναστρέψιμη
Επιβίωση σε σχέση με την μετάλλαξη JAK2 Raya JM et al 2008, Broseus J et al 2012
Επιβίωση σε σχέση με την μετάλλαξη JAK2 στην RARS-T
RARS-T RARS
Προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων SF3B1 Ολοι οι ασθενείς RARS-T J Broseus et al 2013
Προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων SF3B1 και JAK2 H ανατολή ενός προγνωστικού μοντέλου RARS JAK-2 στο RARS-T J Broseus et al 2013
Προγνωστικό μοντέλο στην RARS-T Σε πολυπαραγοντική ανάλυση ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες που προδικάζουν πτωχή πρόγνωση είναι Η ηλικία >80 βαθμός 1 Η απουσία μετάλλαξης JAK2 βαθμός 1 H απουσία μετάλλαξης SF3B1 βαθμός 1 Ασθενείς χαμηλού κινδύνου με score 0 και 1 Ασθενείς υψηλού κινδύνου με score 2 ή 3 J Broseus et al 2013
Προγνωστικό μοντέλο στη RARS-T J Broseus et al 2013
Aποτελεί η RARS-T ιδιαίτερη νοσολογική οντότητα? Επιδημιολογικά δεδομένα Η τυχαία συνύπαρξη RARS-T και ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης είναι απίθανη. Η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης είναι 0.59-2.53 περιπτώσεις ανά 100.000 ανά έτος (Briere 2007) H ετήσια επίπτωση των ΜΔΣ είναι 12.6 περιπτώσεις ανά 100000 εκ των οποίων η συχνότητα των RARS είναι 10-15% η ετήσια επίπτωση RARS είναι 2/100.000 Η τυχαία συνύπαρξη ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης και RARS θα ήταν <1Χ10 9 ανά έτος Η συχνότητα της RARS-T δεν είναι γνωστή αλλά δεδομένα από την καταγραφή του Dusseldorf δείχνουν ότι η συχνότητα των ΜΔΣ είναι 4.1-4.9/100.000 ανά έτος εκ των οποίων το 0.7% είναι RARS-T η συχνότητα RARST είναι 3 ανά 10 7 ανά έτος πολύ μεγαλύτερη από την αναμενόμενη με βάση την τυχαία συνύπαρξη
Οντογένεση RARS-T
H RARS-T αποτελεί νοσολογική οντότητα? Παλαιότερες απόψεις Η πρόγνωση RARS-T και Ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης είναι παρόμοια, η μορφολογία των μεγακαρυοκυττάρων ίδια και οι μεταλλάξεις JAK2 και MPL ανιχνεύονται περίπου στην ίδια συχνότητα με την ΙΘ. To διαφοροδιαγνωστικό κριτήριο της ανίχνευσης δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών >15% στον μυελό δεν είναι ειδικό και ανευρίσκεται σε μυελουπερπλαστικά νοσήματα αλλά και σε μη κλωνικές διαταραχές Παθογενετικά δεν υπάρχουν σαφείς διαφορές Η θεραπευτική τους αντιμετώπιση δεν είναι ειδική εκτός από τις επιπτώσεις των κυτταροστατικών για την αντιμετώπιση της θρομβοκυττάρωσης επί της αναιμίας η RARS-T είναι πολύ σπάνια (21 περιπτώσεις σε >20ετή καταγραφή του Dusseldorf και 16 περιπτώσεις σε >20ετή καταγραφή της Γαλλικής Ομάδας (Boissinot 2006)
H RARS-T αποτελεί νοσολογική οντότητα? Η πρόγνωση των δύο διαταραχών είναι παρόμοια, η μορφολογία των μεγακαρυοκυττάρων ίδια και οι μεταλλάξεις JAK2 και MPL ανιχνεύονται περίπου στην ίδια συχνότητα με την ET. Η RARS-T θα To διαφοροδιαγνωστικό πρέπει να κριτήριο της ανίχνευσης δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών καταργηθεί ως >15% στον μυελό δεν είναι ειδικό και ανευρίσκεται ιδιαίτερη σε μυελουπερπλαστικά νοσήματα αλλά και σε μη κλωνικές οντότητα διαταραχές στις Παθογενετικά δεν νεώτερες υπάρχουν σαφείς διαφορές Η θεραπευτική τους ταξινομήσεις αντιμετώπιση δεν είναι ειδική εκτός από τις επιπτώσεις των κυτταροστατικών για την αντιμετώπιση της θρομβοκυττάρωσης επί της αναιμίας η RARS-T είναι πολύ σπάνια (21 περιπτώσεις σε >20ετή καταγραφή του Dusseldorf και 16 περιπτώσεις σε >20ετή καταγραφή της Γαλλικής Ομάδας (Boissinot 2006)
Αποτελεί η RARS-T νοσολογική οντότητα? Η διαλεύκανση των μοριακών διαταραχών που διέπουν την παθογένεια της RARS-T όπως η ανεύρεση μεταλλάξεων της SF3B1 που ευρίσκονται στα ΜΔΣ με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες αλλά όχι στα ΜΥΣ και η ανεύρεση της μετάλλαξης JAK2 που ανευρίσκεται στα ΜΥΣ και σπάνια στα ΜΔΣ H RARS-T αποτελεί ιδιαίτερη οντότητα με μικτά ΜΔΣ/ΜΥΣ χαρακτηριστικά
Θεραπεία ασθενών με RARS-T Δεν υπάρχει ομοφωνία για την θεραπεία αυτών των ασθενών και η εμπειρία προκύπτει από αναφορές περιπτώσεων Συμπτωματική αντιμετώπιση αναιμίας και ουδετεροπενίας. Tα αποτελέσματα αναδρομικής μελέτης από την χορήγηση συνδυασμού Epo +G-CSF σε ασθενείς με RARS και αριθμούς αιμοπεταλίων >450 Χ10 9 /lt δεν ανέδειξε διαφορές ως προς την ανταπόκριση και την διάρκεια ανταπόκρισης Δεν είναι βέβαιο εάν η θρομβοκυττάρωση πρέπει να αντιμετωπίζεται με κυτταροστατικά (υδροξυουρία, αναγρελίδη) όπως στην υψηλού κινδύνου ΙΘ Η υδροξυουρία επιδεινώνει την αναιμία όπως και στην μυελοίνωση και ο κίνδυνος θρομβοαιμορραγικών επεισοδίων δεν είναι γνωστός στην RARS-T
Θεραπεία με imatinib Αναφέρεται περίπτωση ασθενούς με RARS-T και μετάλλαξη του JAK2 με αστοχία της ερυθροποιητίνης και φλεβοθρόμβωση ο οποίος έλαβε imatinib με αποτέλεσμα μερική ύφεση με πτώση των αιμοπεταλίων από 850Χ10 9 /lt σε 490Χ10 9 /lt και παραμονή σε σταθερά επίπεδα 400-500Χ10 9 /lt για τους υπόλοιπους 7 μήνες Δεν αναφέρεται η επίδραση του imatinib στην μετάλλαξη JAK2 και συνεπώς η πτώση των αιμοπεταλίων μπορεί να συνδέεται με την μυελοκατασταλτική δράση του imatinib και να μη είναι ειδική για τη νόσο Cannizzo et al 2008
Θεραπεία με λεναλιδομίδη H λεναλιδομίδη είναι δραστική σε χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ με ή χωρίς την διαταραχή del(5q) Σε διάφορες κλινικές μελέτες αναφέρονται κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις με λεναλιδομίδη στη δόση 10mg στο 44% και στο 10% των ασθενών με και χωρίς το del(5q) αντίστοιχα Eπιπλέον στην μυελοίνωση σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη επιτυγχάνει μερικές ανταποκρίσεις (7.5%) και κλινικές ανταποκρίσεις (22.5%) Περιγράφονται δύο περιπτώσεις RARS-T και μετάλλαξη JAK2 με εξαρτώμενη από μεταγγίσεις αναιμία Huls G et al 2010
Θεραπεία με λεναλιδομίδη-i H χρήση της λεναλιδομίδης σε μία περίπτωση εξαρτώμενης από μεταγγίσεις RARS-T που είχε αντιμετωπισθεί με ερυθροποιητίνη και υδροξυουρία χωρίς αποτέλεσμα στην δόση των 5mg ημερησίως αιματολογική ανταπόκριση και απεξάρτηση από μεταγγίσεις Ο μυελός στους 6 μήνες έδειξε εξάλειψη των παθολογικών μεγακαρυοκυττάρων και των RS. H ποσοτική PCR για τη μετάλλαξη JAK2 ήταν αρνητική Huls G et al 2010
Θεραπεία με λεναλιδομίδη-ii Σε δεύτερη περίπτωση RARS-T ανδρας ηλικίας 60 ετών με βαρειά αναιμία εξαρτώμενος από μεταγγίσεις δεν ανταποκρίθηκε σε πυριδοξίνη και αναβολικά Ο ασθενής έλαβε λεναλιδομίδη σε δόση 10mg Στους 6 μήνες θεραπείας εμφάνισε πτώση των λευκών και των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικά επίπεδα Η συχνότητα μεταγγίσεων μειώθηκε αλλά η μετάλλαξη JAK2 δεν αρνητικοποιήθηκε 5 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας ανέπτυξε αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία που αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς με πρεδνιζόνη χωρίς διακοπή της λεναλιδομίδης Huls G et al 2010
Θεραπεία ασθενών με RARS-T με λεναλιδομίδη Huls G et al 2010
Συμπεράσματα Ι Η RARST είναι σπάνια (3/10 7 /έτος) και κατατάσσεται ως υποθετική οντότητα στην ομάδα των ΜΔΣ και ΜΥΣ Χαρακτηρίζεται από την παρουσία αναιμίας, θρομβοκυττάρωσης >450Χ 10 9 /lt,δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών στο μυελό >15%, απουσία βλαστών στο περιφερικό αίμα και <5% στο μυελό των οστών, υπερπλασία παθολογικών μεγακαρυοκυττάρων όπως επί των ΜΥΣ Για την διάγνωση απαιτείται η απουσία διαταραχών del (5q) και αντιμεταθέσεων της ζώνης 3q21q26 H μετάλλαξη JAK2 ανιχνεύεται στο 50% των περιπτώσεων ενώ η μετάλλαξη του MPL είναι σπάνια Πρόσφατα η ανεύρεση της μετάλλαξης SF3B1 σε υψηλά ποσοστά (60-70%) φαίνεται να δικαιολογεί την κατάταξή της στην ομάδα των ΜΔΣ/ΜΥΣ ως ιδιαίτερης οντότητας
Συμπεράσματα ΙΙ Οντογενετικά αναπτύσσεται είτε από μία περίπτωση RARS με την απόκτηση της μετάλλαξης JAK2 είτε από ΜΥΣ με την απόκτηση της μετάλλαξης SF3B1 H πρόγνωσή της είναι καλύτερη από την RARS και πτωχότερη από την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και είναι καλύτερη για τους ασθενείς ηλικίας <80 ετών με μετάλλαξη του JAK2 και του SF3B1 Ειδική θεραπεία δεν υπάρχει Πιθανότα αποτελεί ιδιαίτερη οντότητα που θα πρέπει να διατηρηθεί στην νέα ταξινόμηση WHO στην ομάδα ΜΔΣ/ΜΥΣ