ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΜΕ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΟ ΙΩΔΙΟ ΡΑΔΙΟΠΕΠΤΙΔΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΩΝ ΟΓΚΩΝ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΟ 131Ι ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Το ραδιενεργό ιώδιο είναι ένα ραδιοισότοπο το οποίο εκπέμπει γ ακτινοβολία ιδανική για την απεικόνιση αλλά και β ακτινοβολία στην οποία οφείλεται και η θεραπευτική του χρήση. Χορηγείται από το στόμα, προσλαμβάνεται γρήγορα από τους σιελογόνους αδένες, απορροφάται γρήγορα από τον γαστρεντερικό σωλήνα και προσλαμβάνεται στα θυρεοειδικά κύτταρα στα 20-30 μετά την χορήγηση με ενεργητική μεταφορά (εγκλωβισμός, πρόσληψη και ενσωμάτωση στις θυρεοειδικές ορμόνες, οργανοποίηση και δέσμευση στην θυρεοσφαιρίνη). Ο καρκίνος θυρεοειδούς ταξινομείται σε καλώς διαφοροποιημένους [Θηλώδες (70-80%), Θυλακιώδες (15-20%), Hürthle ή Οξύφιλο (ποικιλία του Θυλακιώδους)], σε μυελοειδες (5-8%), αναπλαστικός (3-5%)[ αναπλαστικό καρκίνωμα και κακοήθες λέμφωμα] και τέλος σε μεταστατικό [πολύ σπάνιος].τα κυριότερα αίτια του καρκίνου θυρεοειδούς είναι : ακτινοβολία της περιοχής, αναδιάταξη του γονιδίου RΕΤ με υπερέκφραση τις τυροσινικής κινάσης, ιωδιοπενία (δεν υπάρχει ομοφωνία), άγνωστα αιτία, κληρονομικοί λόγοι. Στο 90% των περιπτώσεων ο καρκίνος του θυρεοειδή αναπτύσσεται εξ αρχής, στο 10% οφείλεται στην εξαλλαγή ενός όζου. Το ραδιενεργό 131Ι προσλαμβάνεται μόνο από τους καλώς διαφοροποιημένους όγκους και για αυτό δεν ενδείκνυται ως θεραπεία στους άλλους τύπους κακοήθειας. Ο καλώς διαφοροποιημένος καρκίνος θυρεοειδούς προέρχεται από το θυλακιώδες επιθήλιο, διατηρεί τα βασικά βιολογικά χαρακτηριστικά του υγιούς θυρεοειδικού ιστού (έκφραση του συμμεταφορέα Νατρίου-Ιωδίου: NIS οπότε και πρόσληψη του ιωδίου). Χαρακτηρίζονται από πολύ καλή πρόγνωση. Η 10ετής επιβίωση εκτιμάται στο 85%. Ο ρόλος του ραδιενεργού ιωδίου στον χειρισμό των ασθενών με καλώς διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς αφορά την 1. διάγνωση, την 2. αρχική σταδιοποίηση με το ολόσωμο σπινθηρογράφημα για την ανάδειξη μεταστάσεων, 3. την θεραπεία η οποία διακρίνεται α. στην καταστροφή του φυσιολογικού υπολείμματος ( ablation ) και β. στην θεραπεία για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων (υπολειμματικός καρκινικός ιστός, λεμφαδενικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις) και 4. στην παρακολούθηση ( follow up ) των ασθενών με το μεταθεραπευτικό ολόσωμο σπινθηρογράφημα (10 ημέρες, 6 μήνες μετά και στην απώτερη παρακολούθηση). ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Η σταδιοποίηση των ασθενών με καρκίνο θυρεοειδούς πριν την θεραπευτική αντιμετώπιση τους βασίζεται στο ολόσωμο σπινθηρογράφημα (Whole Body Scan-WBS) με 131Ι μετά λήψη 2-10 mci 131Ι από το στόμα. Η τιμή της ΤSH δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη των 30 μονάδων ώστε να προσληφθεί το 131 Ι από τα θυρεοειδικά κύτταρα καθώς η ΤSH ενεργοποιεί την πρόσληψη του 131Ι. Το ολόσωμο σπινθηρογράφημα πραγματοποιείται 48-72 ώρες μετά την λήψη της κάψουλας. Σε ένα φυσιολογικό σπινθηρογράφημα παρατηρείται φυσιολογική πρόσληψη από τους σιελογόνους αδένες, το ήπαρ, τους νεφρούς την ουροδόχο κύστη και το έντερο. Ο ρόλος όμως του προθεραπευτικού WBS για τη σταδιοποίηση φαίνεται να αμφισβητείται και η χρήση του έχει εγκαταλειφθεί. Ο λόγος είναι το stunning effect το οποίο δημιουργεί και το οποίο εμποδίζει το θεραπευτικό ιώδιο το οποίο θα δοθεί στη συνέχεια να

δράσει. Με τη χορήγηση μικρών δόσεων 131Ι που χορηγούνται για το WBS εμποδίζεται η πρόσληψη του θεραπευτικού 131 Ι καθώς έχουν καταληφθεί οι υποδοχείς στον θυρεοειδή, οπότε χαμηλότερη ακτινοβόληση του θυρεοειδούς και μικρότερο θεραπευτικό αποτέλεσμα(μικρότερη καταστροφή των κυττάρων και μη επίτευξη κυτταρικού θανάτου). Το φαινόμενο stunning οφείλεται στη μείωση του αριθμού των λειτουργικών θυρεοειδικών κυττάρων λόγω της β ακτινοβολίας από το 131Ι και στη μειωμένη ικανότητα πρόσληψης από τα βιώσιμα κύτταρα. Οι κυριότερες ενδείξεις χορήγησης 131Ι αφορούν την θεραπευτική μεταχειρουργικά αντιμετώπιση των ασθενών με καλώς διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς. Υπάρχει απόλυτη συμφωνία ότι η θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς αυτούς είναι η χειρουργική αντιμετώπιση και ειδικότερα η ολική θυρεοειδεκτομή. Όμως δεν υπάρχει απόλυτη συμφωνία για τον τύπο και την έκταση της επέμβασης, την αναγκαιότητα του λεμφαδενικού καθαρισμού και το πρωτόκολλο της συμπληρωματικής θεραπείας που απαιτείται (χορήγηση απλά θυροξίνης, ακτινοθεραπεία, 131Ι). Η ολική θυρεοειδεκτομή είναι η gold standard αντιμετώπιση καθώς σε ένα ποσοστό >80% παρατηρούνται μικροσκοπικές καρκινικές εστίες και στους δύο λοβούς και το ποσοστό υποτροπής ετερόπλευρα παρατηρείται σε ένα ποσοστό έως και 24%. Επιπλέον η διατήρηση του ενός λοβού δημιουργεί προβλήματα και στην καταστροφή του υπολείμματος από το ιώδιο καθώς η περιοχή του υπολείμματος που πρέπει να καταστραφεί είναι μεγάλη. Οι κυριότερες ενδείξεις της μεταχειρουργικής χορήγησης του 131Ι είναι : 1. Η καταστροφή του φυσιολογικού υπολειμματικού ιστού (ablation), 2. H καταστροφή του καρκινικού υπολειμματικού ιστού, των λεμφαδενικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων (θεραπεία). 3. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία (follow up). ABLATION Στη Χειρουργική του θυρεοειδούς σπάνια επιτυγχάνεται η ολική θυρεοειδεκτομή ακόμη και στα χέρια του πιο έμπειρου χειρουργού. Λόγω του ότι όμως σε ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών αυτών υπάρχει πολυεστιακότητα θα πρέπει οποιοδήποτε υπόλειμμα παραμείνει να καταστραφεί. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της χορήγησης 131Ι. Για την απόφαση της ένταξης των ασθενών σε ablation θα πρέπει να ληφθεί υπόψη :α. βιολογική συμπεριφορά του όγκου (καλής διαφοροποίησης), β. η ηλικία (εφικτή ή όχι η χειρουργική επέμβαση, ο κίνδυνος από το 131Ι), γ. το μέγεθος του όγκου και η επέκταση της νόσου. Για καλύτερα αποτελέσματα του ablation θα πρέπει να υπάρξουν κάποια κριτήρια όπως: να γνωρίζουμε τους παράγοντες που επηρεάζουν τη δράση του ιωδίου ώστε να είμαστε σίγουροι για την αποτελεσματικότητα του, να ομαδοποιήσουμε σωστά τους ασθενείς οι οποίοι θα ωφεληθούν από την χορήγηση 131Ι, να ορισθεί η καταλληλότερη δόση και το καταλληλότερο χρονικό διάστημα στο οποίο θα πρέπει να χορηγηθεί μετά το χειρουργείο. Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη δράση του 131Ι είναι οι εξής: α. βαθμός διαφοροποίησης (μόνο οι καλώς διαφοροποιημένοι όγκοι προσλαμβάνουν το ιώδιο), β. το μέγεθος της υπολειμματικής μάζας (σε μεγάλο υπόλειμμα μειώνεται η πιθανότητα δράσης του ιωδίου καθώς η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να είναι αντιστρόφως ανάλογη της καθήλωσης του), γ. να έχει ομοιογένεια (οπότε ομοιογενής κατανομή του ραδιοφαρμάκου) δ. ο όγκος να είναι ακτινοευαίσθητος. Ομαδοποίηση ασθενών

Πρακτικά όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ολική θυρεοειδεκτομή με τεκμηριωμένο καλώς διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με 131 Ι. Σύμφωνα όμως με τα τελευταία δεδομένα οι ασθενείς οι οποίοι είναι υποψήφιοι για λήψη 131Ι κατατάσσονται σε 3 ομάδες: α) ασθενείς πολύ χαμηλού κινδύνου, β) ασθενείς χαμηλού κινδύνου και γ) ασθενείς υψηλού κινδύνου. Οι ασθενείς πολύ χαμηλού κινδύνου έχουν πολύ καλή πρόγνωση και η ολική θυρεοειδεκτομή είναι η πλήρης θεραπεία με πολύ χαμηλό ποσοστό υποτροπής <2%. Η χορήγηση 131Ι επιπλέον της θυρεοειδεκτομής δεν μεταβάλλει το ποσοστό επιβίωσης οπότε σε αυτή την ομάδα δεν συνιστάται η χορήγηση του. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου απαιτείται η χορήγηση 131 Ι μετά την ολική θυρεοειδεκτομή καθώς παρατηρείται μια μείωση της υποτροπής σε ποσοστό 50%. Οι προβληματισμοί αφορούν τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου όπου δεν υπάρχει μια συμφωνία για το αν η χορήγηση 131Ι μετά το χειρουργείο ωφελεί τους ασθενείς αυτούς. Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα συνιστάται η χορήγηση χαμηλών δόσεων. Όσον αφορά το κατάλληλο χρονικό διάστημα το οποίο θα πρέπει να μεσολαβήσει από την χειρουργική επέμβαση δεν υπάρχει απόλυτη συμφωνία. Όλοι όμως συμφωνούν ότι θα πρέπει να μεσολαβήσει ένα χρονικό διάστημα τουλάχιστο 1.5-2 μηνών από την επέμβαση ώστε να έχει αποκατασταθεί η αιμάτωση στην περιοχή και να μην περάσει το διάστημα 6 μηνών το οποίο θεωρείται ασφαλείας. Η επιλογή της κατάλληλης δόσης βασίζεται στα εξής κριτήρια : καλύτερη αποτελεσματικότητα συνοδευμένη από χαμηλότερη ακτινική επιβάρυνση και λιγότερες παρενέργειες. Σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς χωρίς διήθηση κάψας συνιστάται η χορήγηση χαμηλών δόσεων <50 mci, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου η δόση δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη των 120mCi ενώ η συνηθέστερη δόση για ablation είναι 100mCi. Η μόνη προετοιμασία που απαιτείται για τον ασθενή που πρόκειται να υποβληθεί σε ablation είναι η διαδικασία ώστε να αυξηθεί η TSH (Αύξηση της δραστηριότητας της αντλίας ιωδίου οπότε αύξηση του ρυθμού παγίδευσης του ιωδίου από τα κύτταρα). Αυτό μπορεί να γίνει με 3 τρόπους: α. ενδογενή διέγερση (διακοπή θυρεοειδικών ορμονών), β. εξωγενή διέγερση (χορήγηση ανασυνδυασμένης TSH - thyrogen) και γ. μικτή διέγερση (διακοπή θυρεοειδικών ορμονών για μικρό διάστημα και χορήγηση thyrogen. Το thyrogen είναι μια γλυκοπρωτείνη η οποία συνδέεται με υποδοχείς TSH στα επιθηλιακά κύτταρα του θυρεοειδούς,διεγείρει την πρόσληψη Ι, την οργανοποίηση του και ακολούθως τη σύνθεση και απελευθέρωση T3,T4 και Tg. Πλεονεκτεί έναντι της ενδογενούς διέγερσης : α. βελτιώνει την ποιότητα ζωής καθώς ο ασθενής δεν γίνεται υποθυρεοειδικός, β. επιτυγχάνεται ταχύτερη αύξηση της TSH, γ. χαρακτηρίζεται από ταχύτερη νεφρική κάθαρση και αποβολή του καθώς ο οργανισμός λειτουργεί σε ευθυρεοειδικές συνθήκες, δ. Χαμηλότερη ραδιενέργεια στο αίμα (35%) οπότε και μικρότερη ακτινική επιβάρυνση ιστών και μείωση κινδύνου εμφάνισης άλλων όγκων. Η χορήγηση της όμως δεν ενδείκνυται ακόμη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Το ablation θα πρέπει να συνοδεύεται από ένα ολόσωμο σπινθηρογράφημα με 131Ι (WBS) 10 ημέρες μετά την χορήγηση του 131Ι για να υπάρχει μια βασική μελέτη ώστε να συγκριθεί με το WBS του follow up 6 μήνες μετά. Σκοπός του 1 ου μετά ablation WBS είναι: α. Ανίχνευση

υπολείμματος, β. Ανίχνευση τοπικής υποτροπής, γ. Ανίχνευση μεταστάσεων, δ. Τελική σταδιοποίηση. Η κλινική σημασία του ablation είναι τεράστια καθώς επιτυγχάνεται :α. Χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής, β. Χαμηλότερο ποσοστό εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων, γ. Χαμηλό ποσοστό θνητότητας. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η 2 Η πολύ σημαντική ένδειξη χορήγησης 131Ι είναι η θεραπεία δηλαδή η καταστροφή καρκινικών κυττάρων σε περίπτωση καρκινικού υπολειμματικού ιστού, λεμφαδενικών και απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η χορήγηση θεραπευτικής δόσης 131 Ι είναι μια μεταβολική στοχοθεραπεία δηλαδή εσωτερική εκλεκτική ακτινοβόληση η οποία επιφέρει μέτρια έως σημαντική ατροφία και νέκρωση των θυρεοειδικών κυττάρων. Στην περίπτωση τοπικής υποτροπής και διήθησης αυχενικών λεμφαδένων η 1 η θεραπευτική επιλογή είναι το χειρουργείο και η μετέπειτα χορήγηση 131Ι. Σε περίπτωση λεμφαδενικής διήθησης η επιλογή της θεραπείας βασίζεται στο μέγεθος των λεμφαδένων. Σε λεμφαδένες <1cm χορηγείται 131Ι ενώ σε λεμφαδένες>1cm επιλέγεται το χειρουργείο. Στην περίπτωση των απομακρυσμένων μεταστάσεων η θεραπεία εκλογής είναι το ραδιενεργό ιώδιο. Η χορηγούμενη δόση κυμαίνεται από 150-200mCi ανά συνεδρία. Δεν υπάρχει ένα μέγιστο όριο χορήγησης. Η θεραπεία μπορεί να επαναλαμβάνεται μέχρι εξάλειψης της νόσου ή ανάπτυξης μη ανεκτής τοξικότητας ή άρνησης ασθενούς. Συνήθως ύφεση παρατηρείται μετά συνολικής δόσης 22GBq (600mCi). Οι συνεδρίες δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 10 (1 ανά 6 μήνες). Παρενέργειες Οι παρενέργειες του 131 Ι είναι σπάνιες και αυξάνονται όσο αυξάνεται η δόση. Χωρίζονται σε : α. οξείες παρενέργειες: Οίδημα, αιμορραγία (παρατηρείται συνήθως άμεσα σε όγκους εγκεφάλου, ΣΣ, αεραγωγούς), Άλγος σε μεταστατικές περιοχές (φλεγμονή λόγω ακτινοβόλησης), παράλυση φωνητικών χορδών, παροδική πάρεση προσωπικού, β. πρώιμες : ακτινική θυρεοειδίτιδα, σιαλαδενίτιδα, γαστρίτιδα, ναυτία- έμετος, διαταραχές γεύσης και όσφρησης, ξηροστομία, υποσπερμία, γ. απώτερες : πνευμονική ίνωση σε ποσοστό < 1% (επι υπάρξεως πνευμονικών μεταστάσεων), κακοήθεια σε ποσοστό < 1%, καταστολή μυελού των οστών (σπάνια), χρόνια ξηροστομία και ξηροφθαλμία, χρόνια υποσπερμία. FOLLOW UP - Εκτίμηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία Η 3 η πολύ σημαντική ένδειξη για την χορήγηση 131Ι είναι η παρακολούθηση των ασθενών και η εκτίμηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία. Η παρακολούθηση των ασθενών βασίζεται στο υπερηχογράφημα τραχήλου, στην εκτίμηση της θυρεοσφαιρίνης TG, στο WBS με 131 Ι (Ολόσωμο σπινθηρογράφημα) και επιλεκτικά σε συγκεκριμένους ασθενείς στο PET. H θυρεοσφαιρίνη είναι ένας ευαίσθητος και ειδικός δείκτης (ευαισθησία μεγαλύτερη του WBS). Σε περίπτωση ολικής θυρεοειδεκτομής τα επίπεδα της είναι μη ανιχνεύσιμα. Τιμές TG>8ng/ml ενδεικτικές για θεραπεία. Η παρακολούθηση των ασθενών με WBS γίνεται στους 6-12 μήνες μετά την θεραπεία όπου παρατηρείται η μέγιστη δράση του 131Ι. Το PET scan

θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο στην περίπτωση όπου τα επίπεδα της θυρεοσφαιρίνης είναι υψηλά και το WBS χωρίς παθολογικά ευρήματα.

ΡΑΔΙΟΠΕΠΤΙΔΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ (NETs) ΜΕ ΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΤΗΣ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ Οι νευροενδοκρινικοί όγκοι είναι μια ετερογενής ομάδα όγκων οι οποίοι έχουν κοινή προέλευση, τη νευρική ακρολοφία. Οι όγκοι αυτοί εκκρίνουν ουσίες όπως αμίνες και πεπτίδια (σημαντικοί ρυθμιστές της λειτουργίας των κυττάρων). Όγκοι με νευροενδοκρινικό χαρακτήρα είναι : τα APUDomas, υποφυσιακά αδενώματα, γαστρικοί ενδοκρινείς όγκοι (καρκινοειδές, γαστρίνωμα) ινσουλίνωμα, φαιοχρωμοκύττωμα, μυελοειδές καρκίνος θυρεοειδούς, μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, όγκοι του ΚΝΣ ( αστροκύττωμα, μηνιγγίωμα) νευροβλάστωμα και άλλοι όγκοι όπως λέμφωμα, καρκίνος μαστού, πνεύμονα, νεφρών. Οι όγκοι αυτοί έχουν ως χαρακτηριστικό την έκφραση συγκεκριμένων υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη, υποδοχέων σωματοστατίνης, οι οποίοι χωρίζονται σε 5 τύπους (1-5) και αποτελούν τη βάση, τον στόχο για την ραδιοπεπτιδική θεραπεία. Οι όγκοι αυτοί ταξινομούνται βάση κλινικών κριτηρίων σε α) λειτουργικούς (θετικά εργαστηριακά ευρήματα και κλινική συμπτωματολογία) και σε β) μη λειτουργικούς (χωρίς εργαστηριακά ευρήματα και κλινική συμπτωματολογία). Βάση των παθολογοανατομικών κριτηρίων διακρίνονται σε καλώς διαφοροποιημένους όγκους, καλώς διαφοροποιημένα καρκινώματα, χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα, μικτό καρκίνωμα. Βάση των βιολογικών χαρακτηριστικών σε υψηλής διαφοροποίησης (χαμηλό αριθμό μιτώσεων καλή πρόγνωση οι οποίοι αποτελούν και την πλειονότητα των νευροενδοκρινών όγκων) και σε χαμηλής διαφοροποίησης όγκους οι οποίοι είναι πιο σπάνιοι με χειρότερη πρόγνωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση των υποδοχέων της σωματοστατίνης αφορά τους καλώς διαφοροποίημένους όγκους οι οποίοι και εντάσσονται στο θεραπευτικό πρωτόκολλο της ραδιοπεπτιδικής θεραπείας. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Λόγω του ότι οι περισσότεροι NETs είναι καλώς διαφοροποιημένοι, τα συμπτώματα εμφανίζονται αργά και η διάγνωση συνήθως είναι καθυστερημένη. Η διάγνωση βασίζεται στην κλινική εκτίμηση, στις βιοχημικές εξετάσεις, στην απεικόνιση και στην παθολογοανατομική εκτίμηση η οποία και θέτει την τελική διάγνωση. Η απεικόνιση βασίζεται στις κλασσικές απεικονιστικές τεχνικές (υπερηχογράφημα: υψηλή ευαισθησία για τους NETs παγκρέατος, ήπατος και τοίχωμα δωδεκαδακτύλου, CT και MRI ) και στις λειτουργικές απεικονιστικές τεχνικές τόσο της συμβατικής Πυρηνικής Ιατρικής (σπινθηρογράφημα με επισημασμένο οκτρεοτίδιο Octreotide και σπινθηρογράφημα με metaiodobenziguanetidine, επισημασμένη γουανετιδίνη) και στις τεχνικές PET οι οποίες παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο πριν τη θεραπεία και στην ομαδοποίηση των ασθενών για την ένταξη τους σε θεραπευτικά πρωτόκολλα με ραδιοπεπτίδια. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αρχική θεραπεία των NETs είναι η χειρουργική η οποία προσφέρει βελτίωση της ποιότητας ζωής, ύφεση των συμπτωμάτων και βελτίωση της επιβίωσης.

Απαραίτητη για την καλύτερη αντιμετώπιση των ασθενών αυτών είναι η συντηρητική θεραπεία είτε ως συμπληρωματική της χειρουργικής είτε ως θεραπεία 1 ης γραμμής σε ανεγχείρητους όγκους (πολύ συχνή καθώς η διάγνωση γίνεται αργά και η νόσος έχει προχωρήσει). Η συστηματική θεραπεία βασίζεται στη χρήση αναλόγων ψυχρής σωματοστατίνης, στην ιντερφερόνη-α, στην χημειοθεραπεία και στην ραδιοπεπτιδική θεραπεία (Peptide Receptor RadioTherapy PRRT). Η ραδιοπεπτιδική θεραπεία εφαρμόσθηκε για 1 η φορά στους ανθρώπους το1999. Από το 2006 χρησιμοποιείται σε πολλά κέντρα της Ευρώπης και από το 2010 και στην Ελλάδα. ΑΝΑΛΟΓΑ ΨΥΧΡΗΣ ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗΣ Η σωματοστατίνη είναι ένα μικρό πεπτίδιο με ανασταλτική δράση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Λόγω της ύπαρξης των υποδοχέων της σωματοστατίνης στους NETs, η ενδογενής σωματοστατίνη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία καθώς με τη σύνδεση της σε αυτούς τους υποδοχείς αναστέλλεται η λειτουργία των κυττάρων και ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός. Όμως δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί λόγω της πολλαπλής ταυτόχρονα δράσης σε διάφορα όργανα και τη μικρή διάρκεια δράσης. Έτσι δημιουργήθηκαν για θεραπευτικό σκοπό τα ανάλογα της σωματοστατίνης τα οποία έχουν τις ίδιες βιολογικές δράσεις της ενδογενούς σωματοστατίνης και 2 επιπλέον πλεονεκτήματα α) μακρύτερο χρόνο ημιζωής 90 (μεγαλύτερη δυνατότητα δράσης στα κύτταρα) και β) υψηλή ικανότητα πρόσληψης στους υποδοχείς της σωματοστατίνης. Το 1 ο ανάλογο που χρησιμοποιήθηκε είναι ένα οκταπεπτίδιο το οκτρεοτίδιο και αργότερα το lanreotide. Και τα 2 αυτά ανάλογα της σωματοστατίνης συνδέονται με τους υποδοχείς 2 και 5 και όχι στους 1 και 4. χορηγούνται υποδορίως 1 φορά το μήνα και η χορήγηση συσχετίζεται με ύφεση των συμπτωμάτων. ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ Χορηγείται είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με την χημειοθεραπεία ή την ψυχρή σωματοστατίνη με πολύ καλή ανταπόκριση πλην των περιπτώσεων του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η χημειοθεραπεία δεν έχει καλά αποτελέσματα στους NETs, καθώς είναι καλώς διαφοροποιημένοι όγκοι, με χαμηλό ρυθμό μιτώσεων και κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Για αυτό έχει ένδειξη μόνο σε προχωρημένους όγκους χαμηλής διαφοροποίησης. ΡΑΔΙΟΠΕΠΤΙΔΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ραδιοπεπτιδική θεραπεία είναι μια ιδιαίτερα υποσχόμενη θεραπεία για τους καλώς διαφοροποιημένους NETs. Βασίζεται στην χορήγηση πεπτιδίων επισημασμένων με κάποιο ραδιοισότοπο (ραδιοπεπτίδιο). Έτσι η δράση τους είναι διπλή λόγω: α) του θεραπευτικού αποτελέσματος του πεπτιδίου, της σωματοστατίνης και β) της ακτινοβόλησης του κυττάρου από το

ραδιοίσότοπο το οποίο μέσω της ακτινοβολίας που εκπέμπει καταστρέφει το κύτταρο (εσωτερική ακτινοβόληση). Με αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται η στοχευμένη θεραπεία καθώς το χορηγούμενο ραδιοπεπτίδιο προσλαμβάνεται μόνο από τα κύτταρα που φέρουν τους συγκεκριμένους υποδοχείς, ενσωματώνονται στο κύτταρο και ασκούν την θεραπευτική δράση, αφήνοντας ανέπαφους τους γύρω ιστούς. Τα πεπτίδια που χρησιμοποιούνται στην ραδιοπεπτιδική θεραπεία λέγονται ρυθμιστικά πεπτίδια, είναι πολύ μικρά και μη νοσογόνα. Τα κυριότερα πεπτίδια που χρησιμοποιούνται είναι το octreotide, lanreotide και το octreotate. H επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από 3 σημαντικούς παράγοντες, 1) την επιλογή του κατάλληλου ραδιοισοτόπου, 2) την επιλογή του κατάλληλου πεπτιδίου και 3) την σωστή επιλογή των ασθενών βάση των βιολογικών χαρακτηριστικών του όγκου. A. Επιλογή του ραδιοισοτόπου Η επιλογή του ραδιοισοτόπου βασίζεται στον τύπο της εκπεμπόμενης ενέργειας, στην απόσταση την οποία διανύει μέσα στο σώμα και στο χρόνο ημιζωής του. Τα ραδιοισότοπα τα οποία θεωρούνται ιδανικά για θεραπεία είναι αυτά που εκπέμπουν β σωματίδια. Γιατί λόγω του εύρους τους καταφέρνουν να φθάσουν στον πυρήνα που είναι και ο τελευταίος στόχος για να επέλθει ο κυτταρικός θάνατος. Ραδιοισότοπα με μεγάλο χρόνο ημιζωής είναι τα πιο κατάλληλα για τους αργά αναπτυσσόμενους όγκους όπως είναι οι NETs. Τα πιο ευρέως διαδεδομένα ραδιοισότοπα είναι το 90 Y και το νεότερο 177Lu. Συγκριτικά το 90 Y έχει μικρότερο χρόνο ημιζωής 2.7 ημέρες οπότε δίνεται η δυνατότητα χορήγησης υψηλότερων δόσεων, έχει υψηλότερη ενέργεια (2.27 MeV) και μεγαλύτερο εύρος διείσδυσης (11mm). Το 177Lu έχει μεγαλύτερο χρόνο ζωής 64hrs, χαμηλότερη ενέργεια και μικρότερο εύρος διείσδυσης (2mm) οπότε καλύτερη απορρόφηση σε μικρούς όγκους. B. Επιλογή του κατάλληλου πεπτιδίου Η επιλογή του κατάλληλου πεπτιδίου εξαρτάται από τον τύπο του υποδοχέα που φέρει το καρκινικό κύτταρο. Οι επιλογές είναι 3: το octreotide, lanreotide και octreotate. To octreotate είναι το ιδανικότερο πεπτίδιο καθώς είναι ένα 3 ης γενιάς πεπτίδιο με μεγαλύτερη ικανότητα πρόσληψης από τους υποδοχείς. Σχηματισμός Ραδιοπεπτιδίου για την Εφαρμογή της Θεραπείας Τα ραδιοπεπτίδια προέρχονται από την σύνδεση του πεπτιδίου με το ραδιοισότοπο. Τα ραδιοπεπτίδια που χρησιμοποιούνται στη ραδιοπεπτιδική θεραπεία είναι το επισημασμένο octreotide με 111In (111In- octreotide) και τα καταλληλότερα 90Y- octreotide και 177Lu- octreotate. Γ. Επιλογή των ασθενών Το τελευταίο βήμα για την επιτυχή έκβαση της θεραπείας είναι η σωστή επιλογή των ασθενών για την ένταξη τους στο θεραπευτικό πρωτόκολλο. Η επιλογή βασίζεται σε κλινικά κριτήρια (τεκμηριωμένη ύπαρξη όγκου που φέρει υποδοχείς της σωματοστατίνης) και στα βιολογικά χαρακτηριστικά του όγκου.

Η Πυρηνική Ιατρική μπορεί με μεγάλη ευαισθησία να τεκμηριώσει την ύπαρξη υποδοχέων σωματοστατίνης με το κλασσικό octreoscan, το σπινθηρογράφημα το οποίο μέσω του ραδιοφαρμάκου 111In octreotide απεικονίζει περιοχές οι οποίες φέρουν υποδοχείς σωματοστατίνης και με τις μελέτες PET και την χρήση ειδικών ραδιοφαρμάκων όπως το 68Ga Dotatoc. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ Για το ποιο είναι το καταλληλότερο χρονικό διάστημα για να ξεκινήσει η ραδιοπεπτιδική θεραπεία δεν έχει υπάρξει ακόμη κάποια συμφωνία. Άλλοι πιστεύουν ότι η θεραπεία θα πρέπει να είναι 1 ης γραμμής και να δίδεται πριν το χειρουργείο και άλλοι πιστεύουν ότι ο ρόλος της είναι συμπληρωματικός. Η θεραπεία βασίζεται είτε στη χορήγηση ενός ραδιοπεπτιδίου είτε και στην χορήγηση συνδυασμού αυτών. Για το 111In- octreotide η μόνη προετοιμασία που απαιτείται είναι διακοπή της ψυχρής σωματοστατίνης. Η θεραπεία ολοκληρώνεται σε 8 κύκλους (δόση 150 mci) ανά χρονικό διάστημα 2-3 εβδομάδων. Για τα 90Y- octreotide και 177Lu- octreotate απαιτείται και η χορήγηση αμινοξέων για προστασία της νεφρικής λειτουργίας. Απαραίτητη είναι η νοσηλεία στην Θεραπευτική Μονάδα της Πυρηνικής Ιατρικής για 2 ημέρες. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης της θεραπείας γίνεται σε 3-6 μήνες. ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΡΑΔΙΟΠΕΠΤΙΔΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Η αξία της ραδιοπεπτιδικής θεραπείας εκτιμάται όπως σε όλες τις θεραπείες βάση της αποτελεσματικότητας της. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης βασίζεται στην κλινική εικόνα (ύφεση συμπτωμάτων), στο ορμονικό και βιοχημικό προφίλ, και στην απεικόνιση. Βάση της απεικόνισης οι ασθενείς ταξινομούνται στις εξής ομάδες : ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση, σταθερότητα της νόσου και επιδείνωση. Απαιτούνται ακόμη πολλές μελέτες για να εκτιμηθεί με ακρίβεια η αποτελεσματικότητας της. Τα έως σήμερα όμως αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά καθώς πλήρη ανταπόκριση έχει παρατηρηθεί σε ένα ποσοστό 2-5%, μερική ανταπόκριση 35%, σταθερότητα της νόσου σε ποσοστό 41% και επιδείνωση σε ποσοστό 21%. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Η κυριότερη παρενέργεια είναι η τοξικότητα η οποία μπορεί να είναι οξεία (πτώση των ερυθρών αιμοσφαιρίων,ναυτία έμετος) και απώτερη η οποία αφορά την νεφρική λειτουργία (νεφροτοξικότητα) και τοξικότητα στον μυελό των οστών. Η νεφροτοξικότητα οφείλεται στο ότι τα ραδιοπεπτίδια φιλτράρονται στο σπείραμα, επαναρροφούνται και κατακρατούνται από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια. Η τοξικότητα αυτή οφείλεται στην ακτινοβόληση του σπειράματος και μπορεί να εμφανισθεί 18 μήνες μετά το πέρας της θεραπείας έως και μετά από 4-5 χρόνια,. Η μυελοτοξικότητα είναι σπάνια.