ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΟ ΦΥΛΟ, ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟ ΤΥΠΟ ΣΙΩΝΙΔΟΥ ΜΑΡΙΑ Μεταπτυχιακή φοιτήτρια, Κλινική Κατεύθυνση ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΕΛ. 1.ΕΙΣΑΓΩΓΗ.3 1α. Επιδημιολογία 4 1β. Αιτιολογία...4 1γ. Ιστολογικοί τύποι 5 1δ. Κλινική εικόνα.6 1ε. Έγκαιρη διάγνωση.6 2. ΣΚΟΠΟΣ 8 3.ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ.8 4.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ.9 5.ΣΥΖΗΤΗΣΗ 14 6.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ..20 7.ΠΕΡΙΛΗΨΗ 22 8.SUMMARY.24 9.ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 25 2

1.ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η κλινική εικόνα του ασθενούς, το ιστορικό και η κλινική εξέταση συνεχίζουν να παίζουν καθοριστικό ρόλο στον προσανατολισμό του ιατρού για ακριβή διάγνωση, παρά τις όποιες εργαστηριακές και επεμβατικές προόδους. Μάλιστα, η καταγραφή των ευρημάτων της κλασσικής αυτής ιατρικής προσέγγισης μπορεί να κατευθύνει τη σκέψη του θεράποντα ιατρού όχι μόνο προς τη σωστή διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, αλλά και στον προσδιορισμό πιθανού ιστολογικού τύπου, με την αναγκαία, βέβαια, στη συνέχεια εργαστηριακή επιβεβαίωση. Η υποψία της νόσου σε πρώιμο στάδιο έχει ως αποτέλεσμα την έγκαιρη διάγνωση και επομένως την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας. Τα αρχεία ενός βρογχοσκοπικού εργαστηρίου αποτελούν άριστη πηγή πληροφοριών για την κλινική εικόνα που εμφανίζουν πάσχοντες από καρκίνο του πνεύμονα. Από το 2002 τηρείται στο βρογχοσκοπικό τμήμα εκτεταμένο ηλεκτρονικό αρχείο σε πρόγραμμα File Maker Pro 7, όπου σε κάθε βρογχοσκοπικό ασθενή καταγράφονται τα συμπτώματα και σημεία των ασθενών που βρογχοσκοπούνται. Η παρούσα εργασία διαρθρώνεται ως εξής: αρχικά αναφέρονται ορισμένες γενικές πληροφορίες για τον καρκίνο του πνεύμονα, αναγκαίες για την καλύτερη κατανόηση του θέματος, εν συνεχεία γίνεται παρουσίαση του υλικού, ανάλυση και καταγραφή των συμπερασμάτων και ολοκληρώνεται με σύντομη αναφορά στα σχετικά βιβλιογραφικά δεδομένα και το συμπέρασμα της μελέτης. 3

1α. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του πνεύμονα, όπως οι περισσότεροι συμπαγείς όγκοι, αναγνωρίζεται αργά σε σχέση με τη φυσική εξέλιξή του. Παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις ΗΠΑ, καθώς ευθύνεται για το θάνατο 163.000 ασθενών το χρόνο (1). Στην Αγγλία, όπου έχει την υψηλότερη επίπτωση και θνητότητα μεταξύ των διαφόρων ειδών καρκίνου, ετησίως διαγιγνώσκονται 38.000 νέα περιστατικά (2). Υπολογίζεται, με βάση τα μέχρι τώρα δεδομένα και την αύξηση του πληθυσμού παγκοσμίως, ότι το 2050 ο ρυθμός ανάπτυξης του καρκίνου θα έχει διπλασιαστεί (3). Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο συχνότερος τύπος καρκίνου στους άνδρες και ο τρίτος συχνότερος στις γυναίκες, μαζί με τον καρκίνο του μαστού και τον κολοορθικό καρκίνο του εντέρου. Από το 1970 η επίπτωση στους άνδρες είναι πτωτική, σε αντίθεση με τις γυναίκες. Οι αλλαγές αυτές αντανακλούν τις αντίστοιχες αλλαγές στις καπνιστικές συνήθειες (4). Περίπου 80% των νεοδιαγνωσθέντων περιστατικών είναι μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα. Από αυτούς ήδη το 80% παρουσιάζει διάσπαρτη ή τοπικά προχωρημένη νόσο (2). Η 5ετής θνησιμότητα από τη στιγμή που θα διαγνωστεί ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει στο 85-90%. Από τα 100 νέα περιστατικά οι 80 ασθενείς θα είναι ανεγχείρητοι και σχεδόν οι 20 θα επιτύχουν την χειρουργική εξαίρεση του όγκου, από τους οποίους 5-10 ασθενείς θα επιβιώσουν για τα επόμενα 5 χρόνια (5). Τα ποσοστά επιβίωσης είναι πολύ χαμηλά, καθώς η νόσος ευθύνεται για το 26% στους άνδρες και το 17% στις γυναίκες των θανάτων από καρκίνο. Η θνησιμότητα σχετίζεται με το στάδιο νόσου κατά τη διάγνωση. Η έγκαιρη διάγνωση φαίνεται ότι βελτιώνει την πρόγνωση (4). 1β. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Στις περισσότερες περιπτώσεις ο καρκίνος του πνεύμονα προκαλείται από την έκθεση του βρογχικού επιθηλίου στον καπνό του τσιγάρου, που είναι γεμάτος από πτητικές καρκινογόνες ουσίες. Η καρκινογένεση ξεκινά στους πνεύμονες αρκετά νωρίτερα από την εκδήλωση πρωτοπαθούς ή μεταστατικού καρκίνου, ως βλάβη στα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και ανιχνεύεται με κυτταρολογική εξέταση των πτυέλων ή του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (6). Το κάπνισμα αποτελεί τον κυρίαρχο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα (Relative risk [RR] = 10 σε σχέση με 30 των μη-καπνιστών), με ποσοστό άμεσης σύνδεσης με τον καρκίνο 90% στις γυναίκες και 79% στους άνδρες. Το παθητικό κάπνισμα είναι, επίσης, 4

παράγων κινδύνου. Περίπου 3.000 ενήλικοι πεθαίνουν κάθε χρόνο από το παθητικό κάπνισμα, έχοντας δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ της διάρκειας και της ποσότητας της έκθεσης στον καπνό (7). Παρόλο που το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για όλους τους ιστολογικούς τύπους καρκίνου, η σχέση είναι πιο δυνατή για το μικροκυτταρικό, το πλακώδες και το μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα, σε αντιδιαστολή με το αδενοκαρκίνωμα (8). Άλλοι παράγοντες κινδύνου στον καρκίνο του πνεύμονα είναι η έκθεση στον αμίαντο (RR=6), ράδιο, αρσενικό, χρώμιο, νίκελ και βινυλοχλωρίδιο, καθώς επίσης και η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία. Ακόμη, προϋπάρχουσες μη-κακοήθεις πνευμονικές νόσοι, όπως χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση και φυματίωση, σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα καρκίνου πνεύμονα (7). Το 1960 προτάθηκε για πρώτη φορά η υπόθεση κληρονομικότητας του καρκίνου του πνεύμονα. Αργότερα μελετήθηκε με την έννοια κυρίως του γενετικού υποστρώματος και πρόσφατα αναγνωρίστηκε το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου πνεύμονα ως ισχυρός παράγοντας κινδύνου. Μελέτες με αφετηρία το 1990 κατέληξαν το 2004 στην απομόνωση συνδεδεμένων γονιδίων, μίας γενετικής περιοχής πάνω στο χρωμόσωμα 6q23 25, η οποία φαίνεται να έχει σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονα σε οικογένειες με ιστορικό καρκίνου στον πνεύμονα, σε περιοχές της κεφαλής και στον τράχηλο. Στα άτομα αυτά, ακόμη και μικρή έκθεση στον καπνό του τσιγάρου αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (9). 1γ. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Προς διευκόλυνση της διάγνωσης και της θεραπείας, ο καρκίνος του πνεύμονα διακρίνεται σε μικροκυτταρικό και μη-μικροκυτταρικό. Σε μικροσκοπικό επίπεδο ο μημικροκυτταρικός τύπος διακρίνεται σε αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες ή ακανθοκυτταρικό ή βλεννώδες καρκίνωμα και σε καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα. Αδιαφοροποίητος είναι κάθε τύπος κακοήθους εξαλλαγής που δεν μπορεί ιστολογικά να ενταχθεί σαφώς σε κάποια από τις παραπάνω κατηγορίες ή που παρουσιάζει στοιχεία κάποιου από τους γνωστούς τύπους όχι όμως επαρκή για να τον κατατάξουν σε έναν από αυτούς. Τα αδενοκαρκινώματα συνήθως εμφανίζονται ιστολογικά με ανομοιογενείς περιφερικές μάζες που μεθίστανται εύκολα, ενώ στον ασθενή πιθανόν να προϋπάρχει υπόστρωμα πνευμονικής νόσου. Τα πλακώδη, κατά κανόνα, συνιστούν κεντρικώς επεκτεινόμενες 5

ενδοβρογχικές βλάβες που κλινικά εκδηλώνονται με αιμόπτυση, μεταποφρακτική πνευμονία και λοβαία ατελεκτασία. Αντίθετα προς τα αδενοκαρκινώματα, τα πλακώδη δίνουν καθυστερημένες μεταστάσεις στην πορεία της νόσου. Τα μικροκυτταρικά είναι επιθετικά, συνήθως κεντρικής επέκτασης με εκτενή συμμετοχή του μεσαυλίου. Είναι συνδεδεμένα με εξωθωρακικές μεταστάσεις και παρανεοπλασματικά σύνδρομα, που εμφανίζονται σε αρχικά στάδια νόσου. Παρά την ικανοποιητική απάντησή τους στην χημειοθεραπεία, τα μικροκυτταρικά καρκινώματα είναι ήδη σε προχωρημένο στάδιο νόσου κατά τη διάγνωση και έχουν πτωχή πρόγνωση. Τα καρκινώματα από μεγάλα κύτταρα, τέλος, ελάχιστα διαφοροποιούνται κλινικά από τους παραπάνω τύπους, σχηματίζουν μεγάλες περιφερικές μάζες και δίνουν νωρίς μεταστάσεις (7). 1δ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Οι περισσότεροι ασθενείς κατά τη διάγνωση είναι συμπτωματικοί. Συχνά παραπονούνται για γενικά συμπτώματα, όπως ανορεξία, εύκολη κόπωση, απώλεια βάρους ή συμπτώματα που προκαλούνται από τον πρωτοπαθή όγκο, την ενδοθωρακική ή εξωθωρακική του παρουσία. Τα πιο κοινά συμπτώματα του πρωτοπαθούς όγκου είναι η δυσφορία, ο βήχας, η δύσπνοια και η αιμόπτυση. Από την ενδοθωρακική επέκταση του όγκου συνηθέστερα προκαλείται βράγχος φωνής, παράλυση του ημιδιαφράγματος αριστερά, σύνδρομο Horner, υπεζωκοτικός πόνος, δυσφαγία και σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας. Σημεία εξωθωρακικής επέκτασης του όγκου αποτελούν οι μεταστάσεις που πιο συχνά εμφανίζονται σε οστά, ήπαρ, αδρενεργικούς αδένες, λεμφαδένες, εγκέφαλο και σπονδυλική στήλη (7). 1ε. ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Εκτός από τη νόσο αυτή καθ αυτή, αντίστοιχα προβλήματα δημιουργεί η καθυστερημένη διάγνωση, με δυσμενή επίδραση στην πρόγνωση, καθώς η επιβίωση στον καρκίνο του πνεύμονα μειώνεται σημαντικά με την πρόοδο της νόσου. Αν η διάγνωση τεθεί σε αρχικό στάδιο (ΙΑ) η πενταετής επιβίωση αγγίζει το 70%. Αν η διάγνωση τεθεί σε ΙΙΑ ή ΙΙΙΑ στάδιο η επιβίωση πέφτει δραματικά σε 34% και 13% αντίστοιχα. Μόνο το 16% των νεοδιαγνωσθέντων καρκίνων του πνεύμονα βρίσκεται σε στάδιο Ι. Για το λόγο αυτό κάθε μορφή πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης θα είχε νόημα. Ωστόσο δεν έχουν βρεθεί ικανοποιητικά screening tests για τον 6

καρκίνο του πνεύμονα και στην τρέχουσα βιβλιογραφία δεν καταγράφονται επαρκή σχετικά δεδομένα (3). Το πρόβλημα της έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου του πνεύμονα αποτελεί αντικείμενο έρευνας τα τελευταία χρόνια. Κυτταρολογικές εξετάσεις στα πτύελα των ασθενών, καρκινικοί δείκτες των πτυέλων και του ορού σε συνδυασμό με σύγχρονες βρογχοσκοπικές τεχνικές ερευνώνται, με απώτερο σκοπό την θέσπιση κυτταρομορφολογικών και ορολογικών κριτηρίων έγκαιρης και έγκυρης κατά το δυνατό διάγνωσης. Παρ όλα αυτά, η εξέλιξη είναι βραδεία και απαιτεί ειδικές και χρονοβόρες δοκιμασίες, γεγονός που ισχυροποιεί το ρόλο της κλινικής εικόνας και εξέτασης, τουλάχιστον για την αρχική υπόνοια του καρκίνου του πνεύμονα από τον κλινικό γιατρό (6, 10). Καρκίνο του πνεύμονα υποπτευόμαστε σε άτομα τα οποία έχουν παθολογικά ευρήματα στην ακτινογραφία θώρακος σε τυχαίο έλεγχο ή άτομα με συμπτώματα τοπικής ή συστηματικής επέκτασης όγκου. Η μέθοδος διάγνωσης εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου (μικροκυτταρικό ή μη-μικροκυτταρικό), το μέγεθος και τη θέση που βρίσκεται, την παρουσία μεταστάσεων και το συνολικό κλινικό προφίλ του ασθενούς (11). Από σουηδική μελέτη προκύπτει ότι μόνο το 10% καρκίνων του πνεύμονα διαγιγνώσκεται σε ασυμπτωματικό στάδιο (4). Η πλειοψηφία των ασθενών προσέρχονται στην πρωτοβάθμια περίθαλψη αναφέροντας συμπτώματα στον γενικό ιατρό. Ακόμη, ασθενείς με συμπτώματα καθυστερούν να επισκεφτούν τον ιατρό από τη στιγμή που θα παρατηρήσουν το σύμπτωμα ή κάποια αλλαγή στην αναπνευστική τους λειτουργία. Αγγλική μελέτη σε 22 νεοδιαγνωσθέντες καρκινοπαθείς έδειξε ότι ό μέσος χρόνος αναφοράς στον ιατρό κάποιου σχετικού συμπτώματός τους ήταν 12 μήνες, ενώ παρόμοια μελέτη 134 ασθενών στη Σουηδία υπολόγιζε τον αντίστοιχο χρόνο σε 43 ημέρες. Στο μεσοδιάστημα αυτό το κλινικό προφίλ του ασθενούς πιθανόν να μεταβάλλεται (12). Τα αναφερόμενα από τον ασθενή συμπτώματα μπορούν να είναι ποικίλα, από την τυπική αιμόπτυση έως σπάνια παρανεοπλασματικά σύνδρομα. Αναφέρονται ακόμη στη βιβλιογραφία μη-τυπικές αναφορές περιστατικών συνήθως οφειλόμενες σε μεταστάσεις (4). 7

2. ΣΚΟΠΟΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία ασχολείται με τη μελέτη των συνηθέστερων συμπτωμάτων στον καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με τον ιστολογικό τους τύπο, το φύλο και την ηλικία, επιχειρώντας να καταστήσει χρήσιμες τις πληροφορίες που δίνει ο ίδιος ο ασθενής προσερχόμενος στον ιατρό, με τελικό στόχο το κέρδος του ασθενούς. Σκοπός είναι η πιθανή ανάδειξη σχέσεων με στατιστική σημαντικότητα ανάμεσα στην παρουσία του καρκίνου, στους διάφορους ιστολογικούς του τύπους, στην ηλικία, στο φύλο του ασθενή και στην κλινική του εικόνα. 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Για την εργασία αυτή χρησιμοποιήθηκε το ηλεκτρονικό αρχείο του βρογχοσκοπικού τμήματος του Γ.Π.Ν «Γ.Παπανικολάου» Θεσσαλονίκης για τη χρονική περίοδο Φεβρουάριος 2002 - Σεπτέμβριος 2008 και μελετήθηκαν αναδρομικά 13.386 ασθενείς που για συγκεκριμένες ενδείξεις βρογχοσκοπήθηκαν στο εργαστήριο. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν όλοι οι εξετασθέντες, ανεξάρτητα της ύπαρξης ή όχι κακοήθειας. Το δείγμα των υπό εξέταση ασθενών περιελάμβανε 13.386 ασθενείς με μέσο όρο ηλικίας (mean) τα 62,5 έτη (με όρια 7 και 94) και τυπική απόκλιση (std.deviation) ±12,8. Από αυτούς οι 2.703 (20,2%) ήταν γυναίκες και οι 10.683 (79,8%) άνδρες. Για κάθε ασθενή ήταν καταχωρημένα με το πρόγραμμα File Maker pro 7, εκτός από τα προσωπικά του στοιχεία, το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, η παρούσα νόσος, το βρογχοσκοπικό, ιστολογικό, κυτταρολογικό και ανοσολογικό πόρισμα και η τελική διάγνωση. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με το πρόγραμμα SPSS Statistics 17.0 ως προς την στατιστική σημαντικότητά τους. Οι μεταβλητές που μελετήθηκαν ήταν η ηλικία, το φύλο, αναλυτικά τα συμπτώματα, η τελική διάγνωση και ο ιστολογικός τύπος. Αρχικά έγινε υπολογισμός των συχνοτήτων σε κάθε κατηγορία και στη συνέχεια εφαρμόστηκαν στατιστικές δοκιμασίες σε κάθε κατηγορία. Για τις κατηγορικές μεταβλητές (ηλικιακές ομάδες, φύλο, συμπτώματα, διάγνωση και ιστολογικός τύπος) έγινε χρήση της μη-παραμετρικής δοκιμασίας chi-square (Pearson chi-square test). Για τις ποσοτικές μεταβλητές (ηλικία) χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία one-way ANOVA και η σύγκριση των μέσων όρων έγινε με τη δοκιμασία post-hoc Bonferroni. Η καταγραφή του κειμένου με τις βιβλιογραφικές αναφορές έγινε με το πρόγραμμα διαχείρισης βιβλιογραφίας (Reference Manager) EndNote X1. 8

4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η κατανομή των συμπτωμάτων επί του συνόλου των βρογχοσκοπηθέντων φαίνεται στον Πίνακα 1. Πιο συχνό σύμπτωμα προσέλευσης αποτελεί ο βήχας, που αναφέρεται σχεδόν από τους μισούς ασθενείς και ακολουθούν η αδυναμία, η καταβολή, η απώλεια βάρους, η αιμόπτυση και η δύσπνοια. Σημαντικός είναι ακόμη ο αριθμός 2.512 ασθενών (18,8%) που ήταν ασυμπτωματικοί και η βρογχοσκόπησή τους ήταν αποτέλεσμα τυχαίου ευρήματος. Τελική διάγνωση καρκίνου έχουν 3.951 (29,5%) ασθενείς, ενώ αρνητικοί για κακοήθεια ήταν 6.600 (49,3%) εξετασθέντες [Πίνακας 2]. Πιο ειδικά, συχνότερος ιστολογικός τύπος καρκίνου είναι το ακανθοκυτταρικό και ακολουθούν το αδενοκαρκίνωμα, το μικροκυτταρικό και το αδιαφοροποίητο [Πίνακας 3]. Από την ανάλυση της ηλικίας προκύπτει ότι ο μέσος όρος ηλικίας για τη διάγνωση του καρκίνου είναι τα 65 έτη (±9,61), η φλεγμονή έχει μέσο όρο ηλικίας τα 60 έτη (±14,51) και η αρνητική για κακοήθεια διάγνωση που έχει μέσο όρο τα 64 έτη (±13,62). Στο δείγμα η διάγνωση του καρκίνου τίθεται σε ηλικία μεγαλύτερη κατά περίπου 4 έτη σε σχέση με άλλες καλοήθεις καταστάσεις (ANOVA test, Bonferroni, p<0,005). Ως προς τους ιστολογικούς τύπους, από την ανάλυση του δείγματος προκύπτει ότι το ακανθοκυτταρικό έχει τη μεγαλύτερη μέση ηλικία εμφάνισης 66,53 έτη (±9,23), ακολουθεί το μεγαλοκυτταρικό με μέση ηλικία διάγνωσης τα 65,41 έτη (±10,29), το αδενοκαρκίνωμα με 64,88 έτη (±9,61), το μικροκυτταρικό με 64,43 έτη (±9,21), το αδιαφοροποίητο με 63,93 έτη (±10,13) και τέλος το μεταστατικό με τη μικρότερη ηλικία διάγνωσης τα 59,89 έτη (±12,26), με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0,005 (ANOVA test, Bonferroni, p<0,005). Το ακανθοκυτταρικό φαίνεται να έχει στατιστικώς σημαντικά την μεγαλύτερη ηλικία διάγνωσης και το μεταστατικό την μικρότερη [Πίνακας 4]. Για την ευκολότερη ανάλυση της ηλικιακής κατανομής του καρκίνου του πνεύμονα διαχωρίζεται το μεγάλο εύρος των ηλικιών σε ομάδες (1 η :<39, 2 η :40-49, 3 η :50-59, 4 η :60-69, 5 η :>70 ετών). Από τους ασθενείς με καρκίνο οι 1.360 (34,4%) ανήκουν στην ηλικιακή ομάδα 50-59 και οι 1.538 (38,9%) ανήκουν στην ηλικιακή ομάδα 60-69 έτη (chi-square test,p<0,005). Σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο, το αδενοκαρκίνωμα και το ακανθοκυτταρικό εμφανίζουν μεγαλύτερη συχνότητα στην 4 η ομάδα (35,6% και 43,2% αντίστοιχα), το μικροκυτταρικό στην 3 η (36,4%), το καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα στην 4 η (42,3%), το αδιαφοροποίητο στην 3 η και 4 η 9

(από 34,5% σε έκαστη) και το μεταστατικό στη 2 η ηλικιακή ομάδα (34,3%), αποτελέσματα στατιστικώς σημαντικά (chi-square test, p<0,005) [Πίνακας 5]. Στη συνέχεια αναλύθηκαν τα δεδομένα ως προς το φύλο. Από τις γυναίκες που βρογχοσκοπήθηκαν 1514 (56%) είχαν τελική διάγνωση αρνητική για κακοήθεια και 405(15%) τελική διάγνωση καρκίνος. Στους άνδρες που βρογχοσκοπήθηκαν 5072 (47,6%) είχαν τελική διάγνωση αρνητική για κακοήθεια και 3542 (33,2%) διάγνωση για καρκίνο (chi-square test, p<0,005). Παρατηρείται ακόμη υψηλότερη συχνότητα των γυναικών σε όλες τις μη-κακοήθεις καταστάσεις (φλεγμονή, λοίμωξη). Το γεγονός αυτό ερμηνεύεται ως μεγαλύτερη τάση των ανδρών για κακοήθεια στο συγκεκριμένο δείγμα [Πίνακας 6]. Στην ανάλυση σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο και το φύλο, το ακανθοκυτταρικό αποτελεί το συνηθέστερο τύπο στους άνδρες και το αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες. Πιο αναλυτικά, στις γυναίκες 6,3% εμφανίζει αδενοκαρκίνωμα, 2,5% μικροκυταρικό, 2% ακανθοκυτταρικό, 1% αδιαφοροποίητο, 0,4% μεγαλοκυτταρικό και 0,1% μεταστατικό. Στους άνδρες 12,1% παρουσιάζει ακανθοκυτταρικό, 6,8% μικροκυτταρικό, 6,4% αδενοκαρκίνωμα, 2,8% αδιαφοροποίητο, 1,4% μεγαλοκυτταρικό και 0,3% μεταστατικό (chi-square test, p<0,005) [Πίνακες7]. Τα συμπτώματα κάθε ασθενούς καταγράφθηκαν αρχικά αριθμητικά και συγκρίθηκαν με την τελική διάγνωση και με τον ιστολογικό τύπο. Με τον τρόπο αυτό, στους καρκινοπαθείς η πλειοψηφία των ασθενών (1.272 ασθενείς, 32,2%) αναφέρει ένα σύμπτωμα, ενώ τέσσερα συμπτώματα αναφέρονται στο 19% (750 ασθενείς), τρία συμπτώματα στο 16% (631 ασθενείς) και δύο συμπτώματα στο 13,8% (547 ασθενείς). Είναι αξιοσημείωτο ότι σημαντικό ποσοστό ατόμων που τελικά νοσούν από καρκίνο (517 ασθενείς, 13,1%) δεν αναφέρει συμπτώματα (chisquare test, p<0,005) [Πίνακας 8]. Στη συγκριτική παράθεση του αριθμού των συμπτωμάτων με τους υπό μελέτη ιστολογικούς τύπους υπάρχει ένα ποσοστό ατόμων που βρογχοσκοπήθηκαν και παρουσίαζαν 1,2,3 έως και 4 συμπτώματα, χωρίς τελική διάγνωση καρκίνου. Αυτό είναι αξιοσημείωτο διότι επισημαίνει ότι η κλινική εικόνα δεν είναι πανάκεια για να τεθεί διάγνωση, κινητοποιεί ασθενή και ιατρό, αλλά επιβάλλει περαιτέρω διερεύνηση και τεκμηρίωση. Αντιστρόφως, σε όλους τους ιστολογικούς τύπους παρατηρείται ένα ποσοστό εύρους 10,6-19,4% ασθενών που νοσούσαν από καρκίνο αλλά δεν παρουσίαζαν κλινικές εκδηλώσεις. Μεγαλύτερος αριθμός ασυμπτωματικών καρκινοπαθών παρατηρείται στο αδιαφοροποίητο (19,4%) ενώ πιο έντονα 10

συμπτωματικοί, με επτά καταγεγραμμένα συμπτώματα, εμφανίζονται οι ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (0,8%) (chi-square test, p<0,005) [Πίνακας 9]. Τα συμπτώματα που αναλύθηκαν σε καρκινοπαθείς ήταν: αδυναμία, καταβολή, απώλεια βάρους, βήχας, αιμόπτυση, δύσπνοια, οστικά άλγη, εμπύρετο, απόχρεμψη, βράγχος φωνής, άλλα. Το κριτήριο επιλογής των συμπτωμάτων αυτών σε σχέση με άλλα συμπτώματα είναι η συχνότητα με την οποία αναφέρονται κατά τη λήψη του ιστορικού πριν τη βρογχοσκόπηση [Πίνακας 10]. Θα μπορούσε να ειπωθεί πως συμπτώματα με υποκειμενική αντίληψη, όπως είναι η δύσπνοια, το άλγος, η αδυναμία, η καταβολή και εν μέρει ο βήχας υπερέχουν στις γυναίκες καρκινοπαθείς. Αντίθετα συμπτώματα με αντικειμενικά ευρήματα, όπως η αιμόπτυση, η απόχρεμψη, η απώλεια βάρους και το βράγχος φωνής υπερέχουν στους άνδρες. Από τα ειδικά συμπτώματα ο βήχας είναι το συχνότερο σύμπτωμα κυρίως στις γυναίκες (59,8% των καρκινοπαθών γυναικών σε σχέση με το 56,2% των ανδρών) και η σχέση αυτή είναι στατιστικώς σημαντική (chi-square test, p<0,005). Η δύσπνοια αφορά μεγάλο ποσοστό και των δύο φύλων και απαντάται πιο συχνά στις γυναίκες (13,8% των καρκινοπαθών γυναικών και 12,2% των καρκινοπαθών ανδρών, p>0,005). H αιμόπτυση παρουσιάζεται στους άνδρες ασθενείς με καρκίνο συχνότερα σε σχέση με τις γυναίκες (13,5% των ανδρών και 7,2% των γυναικών με p<0,005 για τους άνδρες). Τα γενικά συμπτώματα (αδυναμία, απώλεια βάρους, καταβολή) είναι έντονα και στα δύο φύλα. Η αδυναμία αναφέρεται από το 44,4% των γυναικών και το 41,9% των ανδρών με καρκίνο πνεύμονα (chi-square test, p<0,005). Η απώλεια βάρους αφορά μεγάλο ποσοστό ασθενών (29,6% των γυναικών και 34,75% των ανδρών, με chi-square test p<0,005 για τους άνδρες) και η καταβολή αφορά το 40,5% των γυναικών και το 37,9% των ανδρών (chi-square test, p<0,005). Τα συμπτώματα αυτά είναι αλληλένδετα μεταξύ τους και υπάρχουν στην πλειοψηφία των καρκινοπαθών, γεγονός πολύ σημαντικό, καθώς είναι κυρίως αυτά που καθορίζουν τη γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status). Ξεκινώντας από το σύμπτωμα και καταλήγοντας στη διάγνωση, παρατηρείται στους καρκινοπαθείς και στα δύο φύλα να επικρατούν γενικά συμπτώματα (πόνος, αδυναμία, καταβολή, απώλεια βάρους). Στα ειδικά συμπτώματα, από τους ασθενείς με βήχα έπασχαν από καρκίνο το 17,1% των γυναικών και το 37,5% των ανδρών (chi-square test, p<0,005). Από τους ασθενείς με αιμόπτυση τελική διάγνωση καρκίνου είχαν το 12% των γυναικών και το 30,9% των 11

ανδρών (chi-square test, p<0,005 μόνο για τους άνδρες) και από τους ασθενείς με δύσπνοια καρκίνο είχαν το 15,6% των γυναικών και το 32% των ανδρών, χωρίς στατιστική σημαντικότητα. Από τους ασθενείς με βράγχος φωνής από καρκίνο πάσχουν το 20,8% των γυναικών και το 51% των ανδρών (chi-square test, p<0,005 μόνο για τους άνδρες). Το σύμπτωμα αυτό παρουσιάζει ιδιαίτερη διαγνωστική αξία στον υπό μελέτη πληθυσμό, καθώς ένας στους δύο άνδρες με βράγχος καταλήγει με τη διάγνωση καρκίνου. Στα γραφήματα 1-10 παριστάνεται η κατανομή κάθε συμπτώματος στους διάφορους ιστολογικούς τύπους, όπου 0 η απουσία συμπτώματος και 1 η παρουσία του αντίστοιχου συμπτώματος. Στατιστικώς σημαντικό είναι και το ποσοστό του τυχαίου ευρήματος και στα δύο φύλα, 12,6% των γυναικών και 27,9% των ανδρών (chi-square test, p<0,005) [Πίνακας 11]. Στην ανάλυση των συμπτωμάτων ως προς τον ιστολογικό τους τύπο, ο βήχας και η αδυναμία είναι τα πρώτα σε συχνότητα συμπτώματα σε όλους τους ιστολογικούς τύπους (chisquare test, p<0,005). Στο ακανθοκυτταρικό συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (58%) και ακολουθεί η αδυναμία (39,9%). Στο αδενοκαρκίνωμα το συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (54,5%) και ακολουθεί η αδυναμία (40,9%). Στο μικροκυτταρικό συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (57,8%) και ακολουθεί η αδυναμία (46,9%). Στο αδιαφοροποίητο συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (54,8%) και ακολουθεί η αδυναμία (41,2%). Στο μεγαλοκυτταρικό συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (56,4%) και ακολουθεί η αδυναμία (41,7%). Τέλος, στο μεταστατικό συχνότερο σύμπτωμα είναι ο βήχας (60%) και ακολουθεί η αδυναμία και η καταβολή (28,6%). Συγκρίνοντας τα ποσοστά εμφάνισης του κάθε συμπτώματος ανά ιστολογικό τύπο προκύπτει ότι: Το ακανθοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα απώλεια βάρους (35,3%) και ακολουθεί το μικροκυτταρικό (34,9%). Το ακανθοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα αιμόπτυση (17,3%) και ακολουθεί το μεγαλοκυτταρικό (14,7%). Το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζει συχνότερα εμπύρετο (6,5%) και ακολουθεί το μεταστατικό (5,6%). Το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζει συχνότερα οστικά άλγη (7,9%) και ακολουθεί το μικροκυτταρικό (5,8%). Το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζει συχνότερα απόχρεμψη (7,2%) και ακολουθεί το μικροκυτταρικό (5,3%). Το μικροκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα αδυναμία (46,9%) και ακολουθεί το μεγαλοκυτταρικό (41,7%). Το μικροκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα καταβολή (42%) και ακολουθεί το μεγαλοκυτταρικό (40,5%). Το μεγαλοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα δύσπνοια (15,3%) και ακολουθεί το αδενοκαρκίνωμα (13,7%). Το μεταστατικό εμφανίζει συχνότερα βήχα (60%) και ακολουθεί το ακανθοκυτταρικό 12

(58%).Το μεταστατικό εμφανίζει συχνότερα βράγχος φωνής (5,7%) και ακολουθεί το ακανθοκυτταρικό (3%) (chi-square test, p<0,005) [Πίνακας 12]. Στην ανάλυση των συμπτωμάτων σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο και το φύλο τα συμπεράσματα για τις γυναίκες δεν παρουσιάζουν στατιστική σημαντικότητα, προφανώς λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος των γυναικών. Αναλυτικά, η αδυναμία παρουσιάζεται συχνότερα στο μικροκυτταρικό στις γυναίκες (3,4%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (13,4%, chi-square test, p<0,005). Η απώλεια βάρους παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (8,6%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (15%, chi-square test, p<0,005). Η καταβολή αποτελεί συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα στις γυναίκες, κυρίως στο αδενκαρκίνωμα (6,8%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (13,4%, chi-square test, p<0,005). Ο βήχας παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (6,4%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (13,9%, chi-square test, p<0,005). Η αιμόπτυση παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα και στο ακανθοκυτταρικό στις γυναίκες (3,7%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (14,4%, chi-square test, p<0,005). Η δύσπνοια παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (6,4%, chisquare test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (11,9%, chi-square test, p<0,005). Τα οστικά άλγη παρουσιάζονται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (14,9%) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (10,8%, chi-square test, p<0,005). Το εμπύρετο παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (9,2%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (chi-square test, p<0,005). Η απόχρεμψη παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες (9,4%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (10,4%, chi-square test, p<0,005). Τέλος, το βράγχος φωνής αποτελεί σπάνιο σύμπτωμα στις γυναίκες και παρουσιάζεται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα (16,7%, chi-square test, p>0,005) και στο ακανθοκυτταρικό στους άνδρες (25,2%, chi-square test, p<0,005) [Πίνακες 13-22]. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας είναι: - Συχνότερος ιστολογικός τύπος καρκίνου είναι το ακανθοκυτταρικό και ακολουθούν το αδενοκαρκίνωμα, το μικροκυτταρικό και το αδιαφοροποίητο. 13

- Η διάγνωση του καρκίνου τίθεται σε ηλικία μεγαλύτερη κατά περίπου 4 έτη σε σχέση με άλλες καλοήθεις καταστάσεις. Το ακανθοκυτταρικό φαίνεται να έχει στατιστικώς σημαντικά την μεγαλύτερη ηλικία διάγνωσης και το μεταστατικό την μικρότερη. - Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με καρκίνο πνεύμονα ανήκει στην ηλικιακή ομάδα 60-69 ετών. - Το ακανθοκυτταρικό αποτελεί τον συνηθέστερο ιστολογικό τύπο στους άνδρες και το αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες. - Μεγαλύτερος αριθμός ασυμπτωματικών καρκινοπαθών παρατηρείται στο αδιαφοροποίητο, ενώ πιο έντονα συμπτωματικοί, με επτά καταγεγραμμένα συμπτώματα, εμφανίζονται στο δείγμα οι ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. - Τα γενικά συμπτώματα (αδυναμία, απώλεια βάρους, καταβολή) είναι έντονα και στα δύο φύλα. Ο βήχας, η δύσπνοια και το άλγος εμφανίζονται συχνότερα στις γυναίκες. Η αιμόπτυση, η απόχρεμψη και το βράγχος φωνής εμφανίζονται συχνότερα στους άνδρες. - Το βράγχος φωνής παρουσιάζει υψηλή διαγνωστική αξία. - Ο βήχας και η αδυναμία είναι τα πρώτα σε συχνότητα συμπτώματα σε όλους τους ιστολογικούς τύπους. - Το ακανθοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα απώλεια βάρους και αιμόπτυση. Το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζει συχνότερα εμπύρετο, οστικά άλγη και απόχρεμψη. Το μικροκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα αδυναμία και καταβολή. Το μεγαλοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα δύσπνοια. Το μεταστατικό εμφανίζει συχνότερα βήχα και βράγχος φωνής. 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Συγκρίνοντας τα ευρήματά της παρούσας εργασίας με τα δεδομένα που εξάγονται από μία ανασκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας, διαπιστώνουμε τα εξής: i) Εύκολα διαφαίνεται πόσο σημαντικό είναι να αξιολογήσει ο κλινικός ιατρός τα συμπτώματα που του αναφέρει ο ασθενής και να κατευθυνθεί έγκαιρα προς τη σωστή διάγνωση. Στην μελέτη αυτή έγινε μία προσπάθεια αφενός να περιγραφεί το κλινικό προφίλ του πάσχοντος, με σκοπό να βελτιωθεί ο χρόνος διάγνωσης και ο χρόνος έναρξης της θεραπείας και αφετέρου να παρακολουθηθεί η πορεία της νόσου, με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις της. Το ζητούμενο είναι όχι μόνο η παράταση της 5-ετούς επιβίωσης, αλλά και η βελτίωση της ποιότητας ζωής των 14

πασχόντων(qol), διότι παρατηρείται ότι οι καρκινοπαθείς με καρκίνο του πνεύμονα δεν έχουν την ίδια QoL με συνομήλικους καρκινοπαθείς άλλων εντοπίσεων, γεγονός που οφείλεται πρωτίστως στην ίδια τη φύση της νόσου (ο πνεύμονας είναι ζωτικό όργανο). Καθώς η γήρανση του πληθυσμού είναι αναπόφευκτη και η συνοσηρότητα αυξημένη στις μεγάλες ηλικίες, θα πρέπει να έχουν ξεχωριστή φροντίδα οι ασθενείς που παραμένουν στη ζωή μετά τον καθορισμένο κύκλο χημειοθεραπειών και χρήζουν συμπτωματικής και παρηγορικής θεραπείας. Η ύφεση των συμπτωμάτων είναι καθοριστική για τη βελτίωση της QoL, όπως την βιώνει ο ίδιος ο πάσχων στην καθημερινότητά του (13). ii) Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μία νόσος σε μεγάλο ποσοστό θανατηφόρος και η έγκαιρη διάγνωσή της εξασφαλίζει κατά κανόνα την καλύτερη πρόγνωση. Περισσότεροι από το 90% των πασχόντων εμφανίζονται συμπτωματικοί κατά τη διάγνωση και η υποψία καρκίνου μπαίνει σε συνδυασμό και με την παθολογική ακτινογραφία θώρακος. Σε έρευνα 678 ασθενών με πρωτοδιαγνωσμένο καρκίνο του πνεύμονα μόνο οι 44 (6%) ήταν ασυμπτωματικοί, η μειοψηφία (183 ασθενείς, 27%) εμφάνιζε συμπτώματα σχετιζόμενα με τον πρωτοπαθή όγκο και οι περισσότεροι είχαν είτε μη-ειδικά συστηματικά συμπτώματα, όπως ανορεξία, απώλεια βάρους και εύκολη κόπωση (232 ασθενείς, 27%) είτε ειδικά συμπτώματα ενδεικτικά μεταστατικής νόσου (219 ασθενείς, 32%). Η πρόγνωση ήταν άμεσα σχετιζόμενη με την παρουσία ή όχι συμπτωμάτων. Η 5ετής επιβίωση ήταν σαφώς καλύτερη σε ασυμπτωματικούς ασθενείς (18%) σε σχέση με αυτούς που είχαν συμπτώματα πρωτοπαθούς όγκου (12%). Αυτοί με τα ειδικά συμπτώματα είχαν 5-ετή επιβίωση 6%, ενώ από αυτούς με τα συμπτώματα μετάστασης δεν ζούσε κανείς σε 5 χρόνια (5). Πάντως, η ακριβής σχέση μεταξύ της χρονικής στιγμής έναρξης του συμπτώματος και πρόγνωσης δεν είναι γνωστή. Περιπλέκεται από πλήθος συγχυτικών παραγόντων, μεταξύ των οποίων είναι η βιολογική συμπεριφορά του όγκου, η γενική κατάσταση υγείας του ατόμου και η προσβασιμότητα στην περίθαλψη, ενώ καθυστέρηση διάγνωσης, θεραπείας και παρηγορικής βοήθειας μπορεί να προκαλέσει η συναισθηματική φόρτιση του ιδίου του ασθενούς και του περιβάλλοντός του (12). iii) Στις αρχές του αιώνα ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν σπάνιο νόσημα για τις γυναίκες. Ωστόσο από το 1960 και έπειτα τα επιδημιολογικά δεδομένα άλλαξαν, σε πολλές χώρες (ΗΠΑ) ξεπέρασε τον καρκίνο του στήθους και αποτέλεσε κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες. Η 5-ετής επιβίωση στις γυναίκες είναι 15,6%, συγκρινόμενη με το 12,5% των ανδρών. 15

Η μετα-ανάλυση αναδρομικών μελετών κοινής έκθεσης (Cohort studies) και ασθενών - μαρτύρων (case control studies) αποδεικνύει ότι οι γυναίκες έχουν καλύτερη απάντηση στην θεραπεία ανεξαρτήτου σταδίου, θεραπευτικού σχήματος και ιστολογικού τύπου, όμως οι γυναίκες καπνίστριες εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σχέση με τους καπνιστές άνδρες. Τα νεότερα αυτά δεδομένα σε σχέση με το φύλο του ασθενούς οφείλουν να επηρεάσουν το σχεδιασμό και τον προσανατολισμό της έρευνας και της θεραπείας, καθώς και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών (14-16). Σήμερα το 22% των γυναικών είναι καπνίστριες και ενώ ο ρυθμός των νοσημάτων που σχετίζονται με το κάπνισμα ελαττώνεται στους άνδρες, στις γυναίκες συνεχίζει να αυξάνεται, ως αποτέλεσμα επίδρασης του ίδιου του καπνίσματος, αλλά και ως αποτέλεσμα των χαμηλών ποσοστών διακοπής καπνίσματος στις γυναίκες (8). Πέρα όμως από τις διαφορετικές καπνιστικές συνήθειες, είναι πλέον γνωστή και η διαφορετική βιολογική συμπεριφορά του όγκου σε σχέση με το φύλο, ο διαφορετικός μεταβολισμός του καπνού και των λοιπών καρκινογόνων ουσιών του τσιγάρου, η πιθανή συσχέτιση με τον HPV, η υψηλότερη συχνότητα ογκογονιδίων Κ-ras και η μεγαλύτερη ευαισθησία των γυναικών στα χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιέχουν cis-πλατίνη (8). Ορμονικοί παράγοντες ενδεχομένως να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου του πνεύμονα. Από μελέτη αποδεικνύεται η διαφορετική έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων (ER) αναλογικά με το φύλο. Η αναλογία έκφρασης των ΕR στους όγκους του πνεύμονα και στο φυσιολογικό πνευμονικό ιστό είναι στις γυναίκες 85% και 31% αντίστοιχα, ενώ στους άνδρες 15% και 0% αντίστοιχα. Άλλες μελέτες σχετίζουν την παρουσία αυξημένης έκφρασης των ER με την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος, γεγονός που πιθανώς να ερμηνεύει την μεγαλύτερη επίπτωσή του στις γυναίκες (17). Κεφαλαιώδη συμπεράσματα για τις διαφορές των δύο φύλων ως προς τον καρκίνο, εξήχθηκαν από την 25ετή μελέτη επιβίωσης, επιδημιολογίας και θνητότητας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου της Αμερικής (SEER). Στη μελέτη φάνηκε πως συχνότερος ιστολογικός τύπος καρκίνου του πνεύμονα στις γυναίκες είναι το αδενοκαρκίνωμα, ενώ στους άνδρες το πλακώδες ή ακανθοκυτταρικό. Τα δύο φύλα παρουσίαζαν την ίδια διάμεση ηλικία και συχνότητα σταδίου διάγνωσης, τόσο για προχωρημένη όσο και για αρχόμενη νόσο. Στη μελέτη δεν καταγράφονται στοιχεία για τα συμπτώματα, όμως παρουσιάζεται διαφορά στην αρχική αντιμετώπιση. Έτσι, οι γυναίκες συχνότερα αντιμετωπίζουν τη νόσο επεμβατικά, ενώ οι άνδρες 16

με ακτινοθεραπεία. Ίσως και εξαιτίας αυτού του γεγονότος να υπάρχει και η προαναφερθείσα διαφορά στην επιβίωση (15). iv) Όσον αφορά στα συμπτώματα, μπορούν να ταξινομηθούν σε αυτά που σχετίζονται με την πρωτοπαθή εστία, την ενδοθωρακική επέκταση, τις απομακρυσμένες μεταστάσεις και τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα. Στον παρακάτω πίνακα παριστάνεται το εύρος συχνοτήτων των συνηθέστερων συμπτωμάτων στον καρκίνο του πνεύμονα σύμφωνα με την American Thoracic Society και την European Respiratory Society (5). Τα ευρήματα της εργασίας αυτής βρίσκονται σε συμφωνία με τα διεθνή όρια συχνότητας των συμπτωμάτων [Πίνακας 23]. Ο βήχας και η δύσπνοια αποτελούν τα πιο κοινά συμπτώματα στον καρκίνο του πνεύμονα, είτε από απευθείας απόφραξη των μεγάλων αεραγωγών είτε από πίεση εκ των έξω από διογκωμένους λεμφαδένες (5). Η δύσπνοια παρατηρείται κυρίως σε προχωρημένα στάδια νόσου και περιγράφεται και ως «πείνα για αέρα». Περίπου 15% των ασθενών εμφανίζουν δύσπνοια κατά τη διάγνωση, ενώ 65% των πασχόντων θα παρουσιάσουν δύσπνοια σε κάποιο επόμενο στάδιο. Σε μεγάλο κέντρο αναφοράς καρκίνου του πνεύμονα των Ηνωμένων Πολιτειών η δύσπνοια ήταν η τέταρτη κοινή αιτία προσέλευσης των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα στα επείγοντα, ενώ σε προοπτική μελέτη ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα σε πέντε πανεπιστημιακά νοσοκομεία της ίδιας χώρας σε 939 ασθενείς σταδίου ΙΙΙ και ΙV με μημικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, δύσπνοια παρουσίαζε το 32%. Οι ασθενείς αυτοί είχαν μικρότερη επιβίωση σε σχέση με ασθενείς με άλλες κακοήθεις νόσους (18). Σε μελέτη 120 ασθενών σταδίου I έως IV δόθηκε ερωτηματολόγιο αξιολόγησης του βαθμού δύσπνοιας και παρατηρήθηκε ότι δύσπνοια εμφάνιζε το 87%, ενώ ασθενείς με υψηλή βαθμολογία στην κλίμακα δύσπνοιας είχαν κακή ποιότητα ζωής (19). Συνυπολογιζόμενου του σταδίου νόσου, η δύσπνοια συνήθως αντανακλά την σωματική, την ψυχική και κοινωνική ευημερία του ασθενούς. Το άγχος, ο φόβος του επικείμενου θανάτου και ο πόνος συμβάλλουν στην επιδείνωση της υποκειμενικής αντίληψης της δύσπνοιας. Σε μελέτη 52 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα σημειώθηκε ότι η σωματική και συναισθηματική αίσθηση του ασθενούς σχετίζονταν εξίσου με την αίσθηση της αδυναμίας αναπνοής, δηλαδή αδυναμία να εισπνεύσει ικανή ποσότητα αέρα, την αίσθηση πανικού ή επικείμενου θανάτου (20). Η αιμόπτυση αποτελεί ακόμη ένα σύμπτωμα κατά την εμφάνιση της κακοήθειας σε υψηλό ποσοστό (7-10%), συνήθως με την μορφή πρόσμιξης αίματος στα πτύελα. Η περιγραφή 17

του ασθενούς τις περισσότερες φόρες αναφέρει πως αποβάλλει αιμόφυρτα πτύελα μετά από επίμονο βήχα και για αρκετές ημέρες (5). Περίπου 20% των ασθενών θα έχουν ένα επεισόδιο αιμόπτυσης κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου, ενώ το 3% θα καταλήξει από μαζική αιμόπτυση ή αθρόα αιμορραγία (18). Σε ασθενείς με αιμόπτυση λόγω καρκίνου του πνεύμονα η ακτινογραφία θώρακος είναι συνήθως παθολογική, ωστόσο σε μικρό ποσοστό ασθενών δεν απεικονίζεται εντοπισμένη βλάβη. Σε ασθενείς ηλικίας άνω των 40 ετών με ιστορικό χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, καπνίσματος και αναφερόμενες αιμοπτύσεις, ακόμη και όταν τα ακτινολογικά ευρήματα δεν είναι σημαντικά, θα πρέπει να υπάρχει βάσιμη υποψία καρκίνου πνεύμονα και επιβάλλεται να γίνουν κυτταρολογική πτυέλων, βρογχοσκόπηση και αξονική θώρακος (5). Η πρόγνωση των ασθενών με αιμόπτυση και καρκίνο είναι πτωχότερη σε σχέση με άλλες αιτιολογίες. Η θνητότητα από μαζική αιμόπτυση είναι υψηλή (59-100%) σε ασθενείς με βρογχογενές καρκίνωμα (18). Οι μισοί από τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα διαμαρτύρονται για πόνο, ενώ στο 25% των ασθενών αποτελεί ήδη εγκατεστημένο σύμπτωμα κατά τη διάγνωση. Συνηθέστερα εντοπίζεται στο θωρακικό τοίχωμα και τις πλευρές ή αναφέρεται ως διάχυτο οστικό άλγος. Στο 1/3 των ασθενών αυτών αποδίδεται σε οστικές μεταστάσεις, κυρίως των μακρών οστών (5), οπότε και μπορεί να συνοδεύεται από παθολογικά κατάγματα, συμπίεση της σπονδυλικής στήλης και υπερασβεστιαιμία. Οι επιπλοκές και το κόστος νοσηλείας αυξάνουν δραματικά στους ασθενείς με τις οστικές μεταστάσεις (10, 21). Είναι σημαντικό να χορηγηθεί εξατομικευμένη αναλγητική αγωγή στον καρκινοπαθή, καθώς ο πόνος επηρεάζει άμεσα την ψυχική του διάθεση και την ποιότητα ζωής του. Αποτυχία ανακούφισης από τον πόνο αφήνει τον ασθενή να υποφέρει αδικαιολόγητα, μειώνοντας την φυσική του δραστηριότητα και προκαλώντας ανορεξία και αϋπνία (18). Άλλα συμπτώματα που να σχετίζονται με τον πρωτοπαθή όγκο αλλά είναι λιγότερο συχνά είναι η πληκτροδακτυλία και η δυσφορία στο στήθος. Συμπτώματα που να δημιουργούνται από την ενδοθωρακική επέκταση του όγκου είναι το βράγχος φωνής, από την πάρεση του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου κυρίως αριστερά, το σύνδρομο Horner από τη συμμετοχή του συμπαθητικού γαγγλίου, δυσφαγία από την πίεση εκ των έξω του οισοφάγου από διογκωμένους λεμφαδένες του μεσαυλίου και το σύνδρομο της άνω κοίλης φλέβας (SVCO) (5). Το SVCO είναι συχνό στο μικροκυτταρικό τύπο καρκίνου και συμβαίνει από πίεση της άνω κοίλης είτε απευθείας από τον πρωτοπαθή όγκο είτε από διογκωμένους δεξιούς παρατραχειακούς 18

μεταστατικούς λεμφαδένες. Κλινικά εκδηλώνεται με πρήξιμο στο πρόσωπο, στο λαιμό και στα βλέφαρα, με τις επιπολής φλέβες να διαγράφονται ορατά στο πρόσωπο, τους ώμους και τα άνω άκρα. Συνοδά εμφανίζεται κεφαλαλγία με αίσθημα ζάλης, βήχας και δυσφαγία (22). Η πληκτροδακτυλία και το σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας δεν μελετήθηκαν στην εργασία αυτή, καθώς αναφέρονταν από μικρό ποσοστό ασθενών. Πολύ συνηθισμένη είναι η περιγραφή γενικών συμπτωμάτων από τους πάσχοντες. Η κόπωση απαντάται στους καρκινοπαθείς με καρκίνο του πνεύμονα, ιδίως σε προχωρημένα στάδια νόσου. Μελέτη 227 καρκινοπαθών και 98 υγειών μαρτύρων έδειξε σοβαρού βαθμού κόπωση σε ποσοστό 50% των ασθενών με ανεγχείρητο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (18). Ο μηχανισμός της κόπωσης στα κακοήθη νοσήματα παραμένει άγνωστος. Στους κυριότερους παράγοντες συμπεριλαμβάνονται η αναιμία, οι χημειοθεραπείες, ο μεταβολισμός του όγκου και η απελευθέρωση κυτταροκινών. Η κόπωση ακόμη σχετίζεται σημαντικά με την ύπαρξη ψυχολογικών συναισθημάτων (όπως κατάθλιψη και άγχος), καθώς και με την παρουσία πόνου, δύσπνοιας, και διαταραχή του ύπνου (23). Η καρκινική καχεξία, επίσης, είναι συχνό σύμπτωμα στους ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα, εμφανίζεται στο 61% αυτών κατά την πορεία της νόσου και συνοδεύεται από ανορεξία, απώλεια βάρους και μυϊκής μάζας, αδυναμία, ανοσοκαταστολή και μεταβολική δυσλειτουργία. Στην αρχική φάση της διάγνωσης δεν αποτελεί εμφανές πρόβλημα, όμως αυξάνει βαθμιαία με την πρόοδο της νόσου. Το σύνδρομο της καρκινικής καχεξίας αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα μικρότερης επιβίωσης, ενώ η παρουσία του αυξάνει τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και την πιθανότητα τοξικότητας (23, 24). Αποτελεί πολύπλοκη μεταβολική διαταραχή στην οποία συμβάλλουν εκτός από την ανορεξία και καταβολικοί μεσολαβητές που εκκρίνονται από τον όγκο, όπως TNF-a, ιντερφερόνη-γ, ιντερλευκίνη-6 και 1 και οι οποίοι αυξάνουν την αδρενεργική δραστηριότητα, τα επίπεδα κορτιζόλης και τη δράση του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης. Νεότερες έρευνες επικεντρώνονται στο ρόλο του πυρηνικού παράγοντα kb και στην πρόληψη της καχεξίας με χρήση αναστολέων του (24). Παράλληλα, άλλοι παράγοντες με πρωτεολυτική δράση, όπως ό PIF, παράγονται από τον όγκο και καταστρέφουν τους μυς, αποδομώντας τις μυϊκές ίνες και εμποδίζοντας την σύνθεσή τους. Άλλες αιτίες καχεξίας μπορεί να είναι η ναυτία και οι έμετοι, το αίσθημα του γρήγορου κόρου, η δυσκοιλιότητα και ο ειλεός, ο πόνος και η ψυχογενής ανορεξία (23). 19

6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Τα σημεία που συμφωνούν τα ευρήματα της εργασίας με τη διεθνή βιβλιογραφία συνοψίζονται στα εξής: Συχνότερος ιστολογικός τύπος καρκίνου είναι το ακανθοκυτταρικό και ακολουθούν το αδενοκαρκίνωμα, το μικροκυτταρικό και το αδιαφοροποίητο. Το ακανθοκυτταρικό αποτελεί τον συνηθέστερο ιστολογικό τύπο στους άνδρες και το αδενοκαρκίνωμα στις γυναίκες. Ο βήχας και η αδυναμία είναι τα πρώτα σε συχνότητα συμπτώματα σε όλους τους ιστολογικούς τύπους. Τα γενικά συμπτώματα (αδυναμία, απώλεια βάρους, καταβολή) είναι έντονα και στα δύο φύλα. Ο βήχας, η δύσπνοια και το άλγος εμφανίζονται συχνότερα στις γυναίκες. Η αιμόπτυση, η απόχρεμψη και το βράγχος φωνής εμφανίζονται συχνότερα στους άνδρες. Το ακανθοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα απώλεια βάρους και αιμόπτυση. Τα υπόλοιπα αποτελέσματα της εργασίας είναι: Η διάγνωση του καρκίνου τίθεται σε ηλικία μεγαλύτερη κατά περίπου 4 έτη σε σχέση με άλλες καλοήθεις καταστάσεις. Το ακανθοκυτταρικό φαίνεται να έχει στατιστικώς σημαντικά την μεγαλύτερη ηλικία διάγνωσης και το μεταστατικό την μικρότερη. Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με καρκίνο πνεύμονα ανήκει στην ηλικιακή ομάδα 60-69 ετών. Μεγαλύτερος αριθμός ασυμπτωματικών καρκινοπαθών παρατηρείται στο αδιαφοροποίητο, ενώ πιο έντονα συμπτωματικοί, με επτά καταγεγραμμένα συμπτώματα, εμφανίζονται στο δείγμα οι ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Το βράγχος φωνής παρουσιάζει υψηλή διαγνωστική αξία. Το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζει συχνότερα εμπύρετο, οστικά άλγη και απόχρεμψη. Το μικροκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα αδυναμία και καταβολή. Το μεγαλοκυτταρικό εμφανίζει συχνότερα δύσπνοια. Το μεταστατικό εμφανίζει συχνότερα βήχα και βράγχος φωνής. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σημαντικά, ισχύουν όμως για το συγκεκριμένο δείγμα, χωρίς να έχουν αντίστοιχα δεδομένα σύγκρισης από άλλες μελέτες. Για το λόγο αυτό και χρήζουν περαιτέρω τεκμηρίωσης στο μέλλον από ανάλογου προσανατολισμού εργασίες. Η εργασία αυτή αποτελεί μία προσπάθεια καταγραφής και μελέτης των συμπτωμάτων των ασθενών με κακοήθεις όγκους με σκοπό την συνολική αντιμετώπισή τους. Η αρχική εκτίμηση του ασθενούς με γνωστό καρκίνο πνεύμονα ή υποψία θα πρέπει να περιλαμβάνει την αξιολόγηση των σημείων, των συμπτωμάτων και των εργαστηριακών εξετάσεων με τρόπο καθορισμένο, παρόμοιο με screening, ώστε να αναγνωρίζονται εγκαίρως οι ασθενείς με νόσο ή 20