ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ. ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2008 ΤΕΥΧΟΣ 2 ο

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ΕΚ ΟΣΗ ΤΟΥ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ ΤΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΕΙΡΑΙΑ «ΤΖΑΝΕΙΟ» ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2008 ΤΕΥΧΟΣ 2 ο

Από την Σύνταξη Το περιοδικό ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, το περιοδικό μας, συνεχίζει στο 2ο τεύχος έκδοσης για το 2008. Η προσφορά ικανοποιητική, η ύλη ποικίλη και διατομεακή, η προοπτική απολύτως αισιόδοξη. Η επιστημονική κοινότητα του Τζανείου Νοσοκομείου έχει πλέον το βήμα έκφρασης της. Βήμα δημοσιοποίησης πρωτοτύπων εργασιών, ανασκοπήσεων, ενδιαφερουσών περιστατικών, βήμα σχολιασμού των πλέον προβεβλημένων άρθρων στην πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία. Και είμαστε ακόμη στην αρχή μιας πορείας. Μιας πορείας που ολοένα θα αναβαθμίζει την επιστημονική ποιότητά της και ολοένα θα πείθει για ακόμη περισσότερη ενεργή συμμετοχή όλων μας στην άρτια διάρθρωση και γόνιμο εμπλουτισμό του κάθε τεύχους. Εμείς αποδέκτες της όποιας θετικής προσφοράς σας και της όποιας αξίας γραπτής συνεισφοράς σας εγγυόμαστε για την αμερόληπτη αξιολόγηση και την ανυπόκριτη διάθεσή μας για συνεχή επιτυχή πορεία έκδοσης. Και βεβαίως περιμένουμε από σας την συνεχή έμπρακτη. γραπτή απόδειξη της υποστήριξής σας στον κοινό στόχο όλων μας: την ενίσχυση και καθιέρωση του επιστημονικού περιοδικού του νοσοκομείου μας. Γιατί το επιστημονικό προσωπικό του Τζανείου νοσοκομείου γνωρίζει να κερδίζει όχι μόνον την μάχη της καθημερινής κλινικής πράξης, αλλά και τον αγώνα της θεωρητικής και επιστημονικής τεκμηρίωσης και συγγραφής. Υπεύθυνος Σύνταξης Δρ. Α. Μελιδώνης Πρόεδρος Επιστημονικού Συμβουλίου Δρ. Γ. Παπαδάκης

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΟΥ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ ΤΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΕΙΡΑΙΑ «ΤΖΑΝΕΙΟ» Ζαννή & Αφεντούλη 1 18536 ΠΕΙΡΑΙΑΣ Τηλ. 210 4592 639-579 ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Υπεύθυνος Σύνταξης: Ανδρέας Μελιδώνης Παπαδάκης Γαβριήλ Φούσας Στέφανος Πρεκατές Αθανάσιος Ρίζος Σπυρίδων Γιαννούλης Γρηγόριος Μαγιάτης Σταμάτιος Φωτοπούλου Ελένη Ράμμου Κίνια Ρέα Παπαδημητρίου Αικατερίνη Κουτσοβασίλης Αναστάσιος Φιλίππου Γεώργιος Σταθάκης Παναγιώτης Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Πρόεδρος Επιστημονικού Συμβουλίου Δ/ντής Ιατρικής Υπηρεσίας Δ/ντής Παθολογικού Τομέα Δ/ντης Χειρουργικού Τομέα Πρόεδρος Επιτροπής Εκπαίδευσης Αναπληρωτής Δ/ντής Β Χειρουργικού Δ/ντρια Ψυχιατρικού Τμήματος Δ/ντρια Εργαστηριακού Τομέα Νοσηλεύτρια ΠΕ Ειδικευόμενος Ιατρός Ειδικευόμενος Ιατρός Ειδικευόμενος Ιατρός Εκδόσεις: MEDICAL GRAPHICS Αγγελική Αμφιλοχίου Διεύθυνση: Ζαννή 10-12, Πειραιάς 185 36, τηλ.210 4510874, φαξ 210 4539826 e-mail: hronos@otenet.gr Τα δημοσιευμένα άρθρα στο περιοδικό δεν εκφράζουν αναγκαστικά θέσεις του περιοδικού αλλά των υπευθύνων συγγραφέων τους

Περιεχόμενα Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1. Η πρόληψη του Καρκίνου του Στομάχου Χ. Τζάθας Γαστρεντερολογική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΝΕΙΟ» 2. Κοιλιοκάκη. Νεότερα δεδομένα για την παθογένεια, τις κλινικές μορφές, την επιδημιολογία και την αντιμετώπιση της Κωνσταντίνος Τζιούβας, Δέσποινα Δαμιανάκη-Ουρανού Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΝΕΙΟ» IΙ. ΠΡΩΤΟΤΥΠΑ ΑΡΘΡΑ 1. Ποια η σχέση του μεταβολικού συνδρόμου και των συνδυασμών των παραμέτρων που το συνιστούν με την αρτηριακή σκλήρυνση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2; Α. Μελιδώνης 1, Δ. Λεβισιανού 1, Α. Κουτσοβασίλης 1, Μ. Π. Κουκούλη 1, Ε. Αδαμοπούλου 2, Σ. Ηρακλειανού 1, Σ. Φούσας 2 1 Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο» 2 Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο» 2. Ο ρόλος της χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας στη βελτίωση της συναισθηματικής ευεξίας και της ποιότητας ζωής των παχύσαρκων ατόμων Μ. Καζαντζή 1, Αικ. Καρρά 1, Ευ. Πανουργιάς 2, Δ. Δαμιανάκη 1, Αλ. Χαλκιάς 2 1 Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο» 2 Τμήμα Δημόσιας Υγιεινής ΤΕΙ Αθήνας 3. Αυτόματη ρήξη αιμαγγειώματος ήπατος. Ενδιαφέρουσα περίπτωση Χ.Α. Λιάκος, Π.Χ. Σταθάκης, Θ.Ν. Τσαβολάκης, Σ.Ι. Μαγιάτης, Ν.Α. Βλαχάκος Β Χειρουργικό Τμήμα, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο» 4. Απεικόνιση της πνευμονικής φυματίωσης με υπολογιστική τομογραφία Π. Τσαγκούλη 1, Ι. Μοσχούρης 1, Σ. Τσαγκούλη 2, Δ. Χατζηλία 2, Δ. Ματσαϊδώνης 1 1 Ακτινολογικό Τμήμα, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο» 2 Ν.Ν.Θ.Α «Σωτηρία» 55 61 66 71 76 80 5. Βαριατρική Χειρουργική. Η εμπειρία τής κλινικής μας στην αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας εφαρμόζοντας την κάθετη διαμερισματοποίηση κατά Mason Π. Σταθάκης, Χ. Λιάκος, Α. Βίτσας, Θ. Τσαβολάκης, Α. Αβραμίδου, Μ. Δρυμιώτου, Φ. Γεωργιάδης Β Χειρουργική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» III. ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΕΝΗΜΕΡΩΣΕΙΣ 1 Η επιθετική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της LDL χοληστερόλης επιβραδύνει 87 την αθηροσκλήρωση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου 2. Αποτελεσματικότερη η συνδυασμένη ανοσοκαταστολη από την χρήση 88 κορτικοστεροειδών για την πρωτοδιαγνωσθείσα νόσο του Crohn 3. Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου μειώνεται ραγδαία μετά την διακοπή του 89 καπνίσματος 4. Κλινική ανασκόπηση. Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος 90 5. The impact of work hour restrictions on surgical resident education 91 6. Ημικρανία και Στεφανιαία συμβάματα 92 IV. ΣΥΝΕΔΡΙΑ (Ιούλιος, Σεπτέμβριος) 93 V. ΑΠΟ ΤΗΝ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΤΖΑΝΕΙΟΥ 95 84

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Στο περιοδικό «ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ» του ΤΖΑΝΕΙΟΥ δημοσιεύονται άρθρα σύνταξης, ανασκοπήσεις, κλινικές ή επιστημονικές μελέτες ή αναλύσεις στον χώρο της υγείας, ερευνητικές εργασίες, περιγραφές ενδιαφερουσών ή σπανίων περιπτώσεων, σεμινάρια, συζητήσεις και επιστολές προς τη σύνταξη με επιστημονικό περιεχόμενο. Όλα τα κείμενα υποβάλλονται σε 3 αντίγραφα στην Ιατρική Υπηρεσία του ΤΖΑΝΕΙΟΥ, δακτυλογραφημένα στη δημοτική με το μονοτονικό σύστημα στη μία όψη του φύλλου σε μονό διάστημα και με κατάλληλο περιθώριο. Στην πρώτη σελίδα αναγράφεται ο τίτλος της μελέτης, τα ονόματα των συγγραφέων στην ονομαστική, το κέντρο προέλευσης, η ιδιότητα και οι ακαδημαϊκοί τίτλοι των συγγραφέων και η διεύθυνση και το τηλέφωνο του συγγραφέα, που αναλαμβάνει την επικοινωνία με το περιοδικό. Στη δεύτερη σελίδα γράφεται η ελληνική περίληψη (έως 200 λέξεις) και οι λέξεις ευρετηριασμού. Στην τρίτη σελίδα αρχίζει το κείμενο με την ακόλουθη σειρά: Εισαγωγή - Υλικό και Μέθοδοι - Αποτελέσματα - Συζήτηση. Ακολουθούν σε χωριστές σελίδες: βιβλιογραφία, πίνακες, λεζάντες εικόνων και αγγλική περίληψη με τον τίτλο και τους συγγραφείς στα αγγλικά. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές γίνονται κατ αύξοντα αριθμό με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο (σύστημα Vancouver). Οι πίνακες και εικόνες, ή φωτογραφίες αριθμούνται με συνεχόμενους αραβικούς αριθμούς. Οι φωτογραφίες αποστέλλονται στο πρωτότυπο για άμεση φωτογραφική αναπαραγωγή και εκτύπωση. Όλες οι εικόνες ή φωτογραφίες πρέπει να έχουν λεζάντες γραμμένες σε ξεχωριστή σελίδα. Οι φωτογραφίες ασθενών πρέπει να μην επιτρέπουν την αναγνώριση των ατόμων εκτός αν υπάρχει γραπτή έγκριση του ασθενούς για δημοσίευση της φωτογραφίας. Κάθε πίνακας δακτυλογραφείται σε ξεχωριστή σελίδα και φέρει μικρή λεζάντα στο άνω μέρος της σελίδας.

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 55 Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1. Η πρόληψη του Καρκίνου του Στομάχου Χ. Τζάθας, Δ/ντής Γαστρεντερολογικής Κλινικής Αν και τα τελευταία χρόνια το περιφερικό γαστρικό αδενοκαρκίνωμα παρουσιάζει σταθερά μειούμενη συχνότητα, εξακολουθεί να αποτελεί το συχνότερο κακόηθες νεόπλασμα παγκοσμίως. 1 Αντίθετα, το αδενοκαρκίνωμα της γαστροοισοφαγικής συμβολής παρουσιάζει σε αρκετές χώρες αυξητική συχνότητα και η αύξηση αυτή αποδίδεται σε «επιδημική» ανάπτυξη οισοφαγικών αδενοκαρκινωμάτων σχετιζόμενων με οισοφάγο Barrett, μια και τα αδενοκαρκινώματα της καρδίας του στομάχου ακολουθούν την πτωτική τάση των γαστρικών καρκίνων. 2 Η πρόγνωση του γαστρικού αδενοκαρκινώματος είναι πτωχή, με 5ετή επιβίωση κάτω από 20% στις περισσότερες χώρες, λόγω της περιορισμένης αποτελεσματικότητας των χειρουργικών, χημειο- ή ακτινοθεραπευτικών παρεμβάσεων. Εξαίρεση αποτελεί η Ιαπωνία, όπου περίπου 50% των καρκίνων, διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια, όταν ακόμα περιορίζονται στον βλεννογόνο και τον υποβλεννογόνο (πρώιμοι γαστρικοί καρκίνοι). Σε αυτές τις περιπτώσεις η εξαίρεση των όγκων, ενδοσκοπικά ή χειρουργικά προσφέρει 5ετή επιβίωση πάνω από 90%. Στις περισσότερες χώρες η διάγνωση γίνεται όταν τα γαστρικά αδενοκαρκινώματα έχουν διηθήσει την βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα, κάτι που εξηγεί και την πτωχή πρόγνωση στις περισσότερες περιπτώσεις. Πρόσφατα έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της αιτιοπαθογένειας του καρκίνου του στομάχου, με ελπιδοφόρα μηνύματα για την πρόληψή του. Ο εντερικού τύπου γαστρικός καρκίνος αναπτύσσεται πάνω σε ένα δυσπλαστικό επιθήλιο το οποίο έχει αναπτυχθεί σε ένα περιβάλλον ατροφικής γαστρίτιδας και εντερικής μετάπλασης. Καρκίνοι αναπτύσσονται επίσης σε γαστρικούς αδενωματώδεις πολύποδες, οι οποίοι παριστούν δυσπλαστικά επιθήλια που δημιουργούνται σε επηρμένες βλεννογονικές βλάβες. Η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα και γαστρική ατροφία είναι είτε αυτοάνοσες οφειλόμενες σε κακοήθη αναιμία, είτε οφείλονται σε χρόνια λοίμωξη H. pylori. Στις αυτοάνοσες γαστρίτιδες υπάρχει σοβαρή ατροφία του οξυντικού βλεννογόνου του σώματος, ενώ το άντρο παραμένει ανέπαφο. Αντίθετα, η σχετιζόμενη με την H. pylori λοίμωξη χρόνια ατροφική γαστρίτιδα είναι μια πολυεστιακή πανγαστρίτιδα, με διάσπαρτες εστίες στο σώμα και το άντρο του στομάχου. Στις περισσότερες περιπτώσεις η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα και η γαστρική ατροφία είναι σιωπηρές, με μόνη εκδήλωση την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β 12, που στην περίπτωση της αυτοάνοσης γαστρίτιδας οφείλεται σε έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα, ενώ στην περίπτωση της H. pylori γαστρίτιδας στην οφειλόμενη, σε υποχλωρυδρία, αδυναμία απελευθέρωσης της Β 12 από την συνδεδεμένη με τις τροφές μορφή της. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν σοβαρές νευροψυχιατρικές διαταραχές λόγω της ανεπάρκειας Β 12, χωρίς να είναι αναιμικοί, να έχουν φυσιολογική γενική αίματος και επίπεδα Β 12 ορού εντός των φυσιολογικών ορίων. Η εντερική μεταπλασία διακρίνεται σε τύπου Ι (εντερικού), ΙΙ (εντεροκολικού) ή ΙΙΙ (κολικού). Αν και ο τύπος ΙΙΙ αποτελεί βιβλιογραφικά τη χειρότερης πρόγνωσης εντερική μεταπλασία, σαν καλύτερος προκαρκινικός δείκτης θεωρείται σήμερα η έκταση της ατροφίας και μετάπλασης παρά η αναγνώριση μικρών εστιών τύπου ΙΙΙ εντερικής μετάπλασης. Η δυσπλασία διακρίνεται σε χαμηλόβαθμη και υψηλόβαθμη και για τη διάγνωση απαιτείται η σύμφωνη γνώμη τουλάχιστον δύο έμπειρων παθολογοανατόμων, πριν ο κλινικός γιατρός καθορίσει την περαιτέρω αντιμετώπιση του ασθενούς. Στη χαμηλόβαθμη δυσπλασία επιβάλλεται ενδοσκοπική επιτήρηση, ενώ στην υψηλόβαθμη χειρουργική εξαίρεση της βλάβης. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει σύσταση για μαζικό έλεγχο του πληθυσμού για λοίμωξη H. pylori, αλλά οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι το H. pylori θα πρέπει να εκριζώνεται εάν διαπιστωθεί H. pylori λοίμωξη στο πλαίσιο ελέγχου για δυσπεπτικά ενοχλήματα. Άλλες καταστάσεις που θεωρούνται προκαρκινικές είναι το γαστρικό κολόβωμα μετά μερική γαστρεκτομή, ο γαστρικός βλεννογόνος στο σύνδρομο οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης

56 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ και στο σύνδρομο Peutz Jeghers και πιθανόν η νόσος Ménétrier. Πίνακας 1. Προκαρκινικές καταστάσεις στομάχου Αδενωματώδεις πολύποδες στομάχου Μετά μερική γαστρεκτομή Νόσος Ménétrier Σύνδρομο οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης Σύνδρομο Peutz Jeghers Ατροφική γαστρίτις εντερική μεταπλασία δυσπλασία Κακοήθης αναιμία αυτοάνοση ατροφική γαστρίτις σώματος H. pylori πολυεστιακή ατροφική γαστρίτις Προκαρκινικές βλάβες στομάχου Οι αδενωματώδεις γαστρικοί πολύποδες αποτελούν προκαρκινικές βλάβες. Επιβάλλεται η ενδοσκοπική αφαίρεσή τους (ή η χειρουργική εξαίρεσή τους εάν είναι πολύ μεγάλοι, άμισχοι και ευρείας βάσεως) και επιτήρηση των ασθενών με ενδοσκοπικό επανέλεγχο ένα χρόνο μετά την εκτομή και σε απουσία βλαβών, επανέλεγχος ανά τριετία. Οι άλλοι δύο τύποι γαστρικών πολυπόδων, οι υπερπλαστικοί και οι αδενικοί του θόλου (fundic gland) που ευρίσκονται σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση και ασθενείς με πολυετή χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίου, δεν απαιτούν ενδοσκοπική επιτήρηση. Το γαστρικό κολόβωμα μετά μερική γαστρεκτομή, αποτελεί έδαφος ανάπτυξης καρκίνου, μετά από 20 έτη από τη γαστρεκτομή. 3 Έδαφος ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου αποτελεί πιθανόν και η νόσος του Ménétrier 4, όμως η συσχέτιση της νόσου με το γαστρικό καρκίνο δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί λόγω του μικρού αριθμού των περιπτώσεων ασθενών με τη νόσο. Ενδοσκοπική επιτήρηση ανά 3ετία, συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης πολυπόδων, γαστρικών και λεπτού εντέρου, συνήθως δωδεκαδακτυλικών, συχνά αρκετά έτη μετά την κολεκτομή. Οι γαστρικοί πολύποδες μπορεί να είναι αδενωματώδεις ή αδενικοί του θόλου. Ανάλογη επιτήρηση απαιτείται σε ασθενείς με Peutz-Jeghers. Η κακοήθης αναιμία σχετίζεται με ατροφία, εντερική μεταπλασία, δυσπλασία και καρκίνο του σώματος και του θόλου του στομάχου. 10% περίπου των ασθενών με κακοήθη αναιμία θα αναπτύξουν εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο. 5 Εν τούτοις, η ανάγκη ενδοσκοπικής επιτήρησης των ασθενών με κακοήθη αναιμία είναι αμφιλεγόμενη και στις Η.Π.Α. δεν συνιστώνται προγράμματα επιτήρησης, λόγω της μικρής συχνότητας περιφερικού γαστρικού καρκίνου και μελετών που αμφισβητούν ότι η πιθανότητα ανεύρεσης πρώιμων γαστρικών καρκίνων αυξάνεται μέσα από προγράμματα επιτήρησης. 6 Η χρόνια H. pylori λοίμωξη αυξάνει τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου περίπου 6 φορές. 7 Σήμερα γνωρίζουμε ότι το H. pylori αποτελεί σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας καρκινογόνο τάξεως Ι για τον άνθρωπο 7, γιατί ευνοεί την γαστρική καρκινογένεση ευοδώνοντας τον καταρράκτη των διαδικασιών που οδηγούν από τον φυσιολογικό γαστρικό βλεννογόνο στην ατροφική γαστρίτιδα, στην εντερική μεταπλασία, στη δυσπλασία και στον καρκίνο. 8 Όμως αν και το H. pylori αποτελεί ένα από τα συχνότερα αίτια χρόνιας λοίμωξης στον άνθρωπο, με ποσοστά λοίμωξης περίπου 50% στο γενικό πληθυσμό, μόνο 10% - 20% των μολυσμένων ατόμων θα αναπτύξουν γαστρική συμπτωματολογία κατά τη διάρκεια της ζωής του. Η γνώση και η κατανόηση των παραγόντων που ευνοούν τη σχετιζόμενη με την H. pylori λοίμωξη καρκινογένεση και η αναζήτηση των τύπων των ιστολογικών αλλοιώσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου, αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την πρόληψη. H. pylori και γαστρικός καρκίνος Η H. pylori λοίμωξη για λόγους που δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι μπορεί να οδηγήσει σε δύο διαφορετικούς τύπους βλάβης σε διαφορετικούς ανθρώπους. Παράγοντες του ξενιστή, περιβαλλοντικοί παράγοντες, διαιτητικοί και κοινωνικοοικονομικοί και παράγοντες σχετιζόμενοι με τη λοιμογόνο δράση των στελεχών του H. pylori, φαίνεται να καθορίζουν τον τύπο της βλεννογονικής βλάβης. Τα στελέχη του H. pylori που περιέχουν στο γενετικό υλικό τους το παθογόνο νησίδιο Cag A (Cag A θετικοί), είναι περισσότερο λοιμογόνα, προκαλούν περισσότερη φλεγμονή και σχετίζονται με τη δημιουργία πεπτικών ελκών και γαστρικού καρκίνου. 9 Καθοριστική για τη λοιμογόνο δράση των στελεχών του H. pylori είναι και η κενοτοπιώδης κυτταροτοξίνη vac A. Ο γόνος vac A είναι πολυμορφικός με δύο τουλάχιστον διακριτά τμήματα, την περιοχή S όπου μπορεί να υπάρχουν οι αλληλικοί τύποι s 1 ή s 2 και

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 57 την κεντρική περιοχή, όπου μπορεί να υπάρχουν οι αλληλικοί τύποι m 1 ή m 2. Τα στελέχη s 1 m 1 παράγουν υψηλά επίπεδα vac A, ενώ τα στελέχη s 2 m 2 παράγουν λίγη ή καθόλου κυτταροτοξίνη. Τα στελέχη vac A με την περισσότερο λοιμογόνο δράση (s 1 m 1 ) σχετίζονται συχνά με Cag A θετικά στελέχη και συνδέονται με αύξηση του κινδύνου για ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου κατά 17 φορές σε σχέση με τα s 2 στελέχη. 10 Η επίδραση διαιτητικών παραγόντων στην ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου έχει από ετών τεκμηριωθεί. Πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων ερεθιστικών ουσιών, ιδιαίτερα άλατος, αυξάνει, ενώ η κατανάλωση φρούτων και φρέσκων λαχανικών ελαττώνει τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες. Ο μηχανισμός δράσης αυτών των διαιτητικών παραγόντων είναι άγνωστος. Υποστηρίζεται όμως η άποψη ότι τα αντιοξειδωτικά τροποποιούν την απάντηση του γαστρικού βλεννογόνου στην H. pylori λοίμωξη, η οποία εν μέρει μπορεί να οφείλεται στη μεσολάβηση ελευθέρων ριζών οξυγόνου που παράγονται κατά τη φλεγμονώδη διαδικασία. Ένα σύνολο περιβαλλοντικών παραγόντων φαίνεται να καθορίζουν την εξέλιξη της H. pylori λοίμωξης. Περιλαμβάνουν την κοινωνικοοικονομική κατάσταση των ασθενών, τον οικογενειακό συγχρωτισμό, την ηλικία της πρωτολοίμωξης και την παρουσία συνυπαρχουσών νοσηρών καταστάσεων. Οι παράγοντες αυτοί είναι ιδιαίτερα σημαντικοί στην παιδική ηλικία, μια και ο κύριος όγκος της βιβλιογραφίας υποστηρίζει ότι οι περισσότερες λοιμώξεις H. pylori αρχίζουν κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας 11, η μετάδοση είναι κυρίως ενδοοικογενειακή, ενώ συχνή είναι και η μετάδοση από παιδί σε παιδί. 12 Η ηλικία της πρωτολοίμωξης αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την έκβαση της λοίμωξης. Η πρώιμη λοίμωξη σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο καρκίνου, ενώ η καθυστερημένη λοίμωξη μπορεί να σχετίζεται με τη δημιουργία δωδεκαδακτυλικού έλκους, αλλά δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου. 13 Όσον αφορά τους παράγοντες του ξενιστή που παρεμβαίνουν στη διαδικασία καρκινογένεσης που σχετίζεται με την H. pylori λοίμωξη, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και λοίμωξη H. pylori είχαν μεγαλύτερη συχνότητα προφλεγμονωδών IL-1β κυτταροκινών, ότι οι φορείς του Τα αλληλίου της IL-1β-31 και IL-J11 είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου και ο κίνδυνος αυτός αυξανόταν κατακόρυφα όταν μολύνονταν με λοιμογόνα στελέχη του H. pylori. 14 Ένας άλλος παράγοντας του ξενιστή, η MUC-1, μια γλυκοπρωτεΐνη που βρίσκεται στην προστατευτική βλέννη του στομάχου, αναγνωρίζεται πρόσφατα σαν ένας πιθανός παράγοντας που μπορεί να σχετίζεται με τον γαστρικό καρκίνο. Η MUC-1 παράγεται με τη μορφή μεγαλομοριακής πρωτεΐνης σαν αντίδραση σε βλαπτικούς παράγοντες στο γαστρικό αυλό, με σκοπό να προστατεύσει το γαστρικό βλεννογόνο από τους παράγοντες αυτούς. Άτομα γενετικά προσδιορισμένα έτσι ώστε να παράγουν μόνο μικρότερες (λιγότερο προστατευτικές) γλυκοπρωτεΐνες είναι περισσότερο επιρρεπή σε καρκινικούς ερεθισμούς, όπως αυτούς που σχετίζονται με την H. pylori λοίμωξη. 15 Τέλος, το HLA έχει επίσης συσχετισθεί με τον H. pylori και το γαστρικό καρκίνο. 16 Η παρουσία του DAQ*0102 σχετιζόταν αντίστροφα με την παρουσία H. pylori, αλλά αυτή η αντίστροφη συσχέτιση δεν συνεπάγετο ελαττωμένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. Εν τούτοις στη θέση DRBI, το αλλήλιο *1601 αύξανε σημαντικά τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, όμως ο σχετικός με την παρουσία του *1601 αλληλίου αυξημένος κίνδυνος ήταν ανεξάρτητος με την παρουσία ή μη H. pylori λοίμωξης. Η χρόνια H. pylori λοίμωξη φαίνεται να ακολουθεί δύο διακριτές πορείες. Μια προς την κατεύθυνση της διάχυτης γαστρίτιδας του άντρου (DAG) και μια δεύτερη προς την κατεύθυνση της πολυεστιακής ατροφικής γαστρίτιδας (MAG). Η DAG είναι μια επιφανειακή χρόνια ενεργός (πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα λεμφοκύτταρα και μονοπύρηνα στη βασική μεμβράνη) γαστρίτιδα που καταλαμβάνει το άντρο, και δεν επεκτείνεται στον οξυντικό βλεννογόνο. Οι περισσότεροι ασθενείς με DAG εκκρίνουν περισσότερο οξύ από ότι οι ασθενείς με MAG. Αν και υπάρχει η άποψη ότι είναι πιθανόν οι υπερεκκρίνοντες να αναπτύσσουν DAG ενώ οι υποεκκρίνοντες MAG, η επαναφορά στο φυσιολογικό, μετά την εκρίζωση του H. pylori, των αυξημένων μεταγευματικών και μετά διέγερση με πενταγαστίνη επιπέδων γαστρίνης, που παρατηρείται σε ασθενείς με DAG, και η παρατηρούμενη υποχλωρυδρία λόγω ατροφίας του οξυντικού βλεννογόνου στους ασθενείς με MAG, είναι συνηγορητικά μεταβολών της γαστρικής έκκρισης οφειλομένων στη λόγω χρόνιας H. pylori λοίμωξης ανάπτυξη DAG ή MAG αντίστοιχα. Η DAG δεν προδιαθέτει σε εντερική μεταπλασία, δυσπλασία ή καρκίνο 17 και στην πραγματικότητα φαίνεται να προστατεύει από γαστρικό καρκίνο και να συνδέεται κατά κύριο λόγο με την ανάπτυξη δωδεκαδακτυλικού έλκους, που παρατηρείται στο 20% των ασθενών με DAG.

58 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ Σε αντίθεση με την DAG, η MAG προδιαθέτει σε εντερική μεταπλασία που αποτελεί το έδαφος ανάπτυξης δυσπλασίας και καρκίνου. Η MAG είναι κατ αρχήν μια επιφανειακή πανγαστρίτις που καταλαμβάνει το βλεννογόνο του άντρου και τον οξυντικό βλεννογόνο του θόλου και του σώματος με ακανόνιστη κατανομή και ανεξάρτητες εστίες ατροφίας του βλεννογόνου. Αν και ακανόνιστης κατανομής, στις περισσότερες περιπτώσεις, η γαστρίτις, η ατροφία και η εντερική μετάπλαση παρατηρούνται κατά μήκος του ελάσσονος τόξου. Σταδιακά, η επιφανειακή γαστρίτις εξελίσσεται σε ατροφική με εξαφάνιση των αδένων και αντικατάστασή τους με μεταπλαστικούς πυλωρικούς αδένες στο σώμα και άντρο και εντερικούς αδένες στο θόλο, σώμα και άντρο. Στο έδαφος της MAG αναπτύσσονται επίσης καλοήθη γαστρικά έλκη που δεν σχετίζονται με λήψη ασπιρίνης ή ΜΣΑΦ. Περίπου 90% των ασθενών με MAG και εντερική μεταπλασία δεν αναπτύσσουν καρκίνο και παραμένουν ως επί το πλείστον ασυμπτωματικοί. Φαίνεται ότι παράγοντες περιβαλλοντικοί και του ξενιστή είναι αυτοί που καθορίζουν την εκτροπή της MAG από τη συνήθη καλοήθη ασυμπτωματική της πορεία προς μια πιο επιθετική πορεία, όπου ο ασθενής θα αναπτύξει είτε καλοήθες γαστρικό έλκος ή δυσπλασία και καρκίνο ή και τα δύο. Οι παράγοντες αυτοί αναφέρθηκαν στην αρχή του κεφαλαίου. Αρκεί όμως η αναφορά σε αυτούς τους παράγοντες για να εξηγηθεί η διαφορετική πορεία μιας MAG προς τη μία ή την άλλη κατεύθυνση; Μήπως όλες οι MAG δεν είναι παρόμοιες; Το ερώτημα αυτό είναι δύσκολο να απαντηθεί γιατί απαιτεί μακροχρόνια παρακολούθηση υγιών εθελοντών με H. pylori λοίμωξη που δεν θα λάβουν θεραπεία εκρίζωσης, κάτι που δεν είναι ηθικά αποδεκτό. Βασισμένος σε στοιχεία διαφόρων μελετών, μεταξύ των οποίων και μιας με βιοπτική παρακολούθηση 19 θετικών στο H. pylori υγιών εθελοντών 18, ο Rubin 19 υπέθεσε ότι οι ασθενείς με MAG μπορούν να χωρισθούν σε δύο υποκατηγορίες που ονόμασε μη ελκωτική πανγαστρίτιδα (NUP) και προοδευτική εντερικού τύπου πανγαστρίτιδα (progressive intestinalized pangastritis / PIP). Τα άτομα με NUP αποτελούν την πλειονότητα των ασθενών, δεν αναπτύσσουν γαστρικό έλκος, δυσπλασία ή καρκίνο και ιστολογικά εμφανίζουν εστιακή ατροφία του σώματος και του άντρου με συγκριτικά λίγη εντερική μεταπλασία. Τα άτομα με NUP παραμένουν δια βίου ασυμπτωματικά. Αντίθετα, ένας πολύ μικρότερος αριθμός ατόμων αναπτύσσει ταχύτερα προοδευτική ατροφία και εντερική μετάπλαση (ΡΙΡ). Είναι τα άτομα που θα αναπτύξουν γαστρικό έλκος και γαστρικό καρκίνο. 19 Εάν πράγματι υπάρχει μια τόσο σαφής διάκριση μεταξύ των δύο τύπων της σχετιζόμενης με το H. pylori χρόνιας ατροφικής γαστρίτιδας, αυτή θα βοηθούσε τόσο στην κλινική αντιμετώπιση των ασθενών όσο και στο σχεδιασμό στρατηγικών επιτήρησης. Σε πρόσφατη μελέτη, ο El-Zimaity 20 κατέγραψε την κατανομή της ατροφικής γαστρίτιδας σε 16 εκταμέντες στομάχους για εντερικού τύπου γαστρικούς καρκίνους και με τα αποτελέσματα της μελέτης του αμφισβήτησε την MAG σαν προκαρκινική κατάσταση. Σε κανέναν από τους 16 στομάχους δεν υπήρχαν αλλοιώσεις MAG, με τη μορφή των ανεξαρτήτων εστιών ατροφίας που είναι τυπικές της MAG, αλλά στους 14 υπήρχαν συνεχόμενες λωρίδες ψευδοπυλωρικής μεταπλασίας με νησίδια εντερικής μεταπλασίας, ενώ στους υπόλοιπους δύο δεν υπήρχε ατροφία σώματος αλλά ο βλεννογόνος του άντρου είχε σχεδόν αντικατασταθεί από ένα φύλλο εντερικής μεταπλασίας. Η εντερική μετάπλαση διακρίνεται σε πλήρη (τύπου Ι) και ατελή (τύπου ΙΙ και ΙΙΙ). Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ατελής εντερική μεταπλασία, ειδικά η τύπου ΙΙΙ, ευρίσκονται συχνά γύρω από περιοχές δυσπλασίας ή πρώιμου καρκίνου, και ως εκ τούτου ο τύπος αυτός δυσπλασίας αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη εντερικού τύπου αδενοκαρκινώματος 21 και επιβάλλει στρατηγική ενδοσκοπικής επιτήρησης. 22 Σε πρόσφατη μελέτη, ασθενείς με εντερική μεταπλασία, κυρίως τύπων ΙΙ και ΙΙΙ, τέθηκαν σε ενδοσκοπική επιτήρηση κάθε 6 έως 12 μήνες. 23 Κατά την αρχική ενδοσκόπηση έγινε χαρτογράφηση του στομάχου, ώστε στις ενδοσκοπήσεις επιτήρησης να λαμβάνονται βιοψίες από τις ίδιες περιοχές. Τα αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά. Υπήρχε σημαντική απόκλιση ως προς τον τύπο της εντερικής μετάπλασης, ακόμα και αδυναμία ανάδειξης εντερικής μετάπλασης στις ενδοσκοπήσεις επιτήρησης. Έτσι σύμφωνα με αυτή την μελέτη, ο τύπος της εντερικής μεταπλασίας δεν είναι τόσο σημαντικός για την πρόβλεψη μελλοντικής δυσπλασίας, σύμφωνα με τις παλαιότερες απόψεις. Ο El-Zimaity και συν 23 υποστηρίζει ότι η έκταση της ατροφίας και της εντερικής μετάπλασης ίσως είναι πιο σημαντικοί από ότι η παρουσία μιας μικρής εστίας υψηλόβαθμης (ΙΙΙ) μετάπλασης. Η δυσπλασία πάνω σε ένα έδαφος εντερικής μεταπλασίας αποτελεί την πραγματική προκαρκινική κατάσταση του στομάχου. Όπως ήδη αναφέρθη-

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 59 κε, η δυσπλασία μπορεί να επισυμβεί πάνω σε μια τύπου MAG βλάβη, σε μια προοδευτική εντερικού τύπου πανγαστρίτιδα (ΡΙΡ) 19 ή σε συνεχόμενες λωρίδες ατροφικού βλεννογόνου. 20 Όμως πόσο σίγουρος είναι ο παθολογοανατόμος για την παρουσία δυσπλασίας και τη βαρύτητά της; Μέχρι πρόσφατα υπήρχε σοβαρή ασυμφωνία πάνω στη δυσπλασία και τη βαρύτητά της, ιδίως μεταξύ παθολογοανατόμων της Δύσης και Ιαπώνων. Οι συναντήσεις συμφωνίας της Πάδοβας και της Βιέννης που κατέληξαν στη Διεθνή Ταξινόμηση της Πάδοβας 24 και στην Ταξινόμηση της Βιέννης 25 επέτρεψαν ένα ικανοποιητικό επίπεδο συμφωνίας μεταξύ των παθολογοανατόμων. Στη βάση των συμφωνιών οι ταξινομήσεις περιλαμβάνουν την ακαθόριστη δυσπλασία, την χαμηλόβαθμη δυσπλασία, δύο κατηγορίες υψηλόβαθμης δυσπλασίας και την υποψία διηθητικού καρκίνου. 24,25 Τα αποτελέσματα αρκετών προοπτικών μελετών έδειξαν ότι η υψηλόβαθμη δυσπλασία αποτελεί πρόδρομο εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο. 26,27 Αν και οι μελέτες αυτές έγιναν πριν τις ταξινομήσεις της Πάδοβας και της Βιέννης, οι όροι σοβαρή ή βαθμού ΙΙΙ δυσπλασία που χρησιμοποιήθηκαν, αντιστοιχούν πιθανόν σε υψηλόβαθμη δυσπλασία. Σε όλες αυτές τις μελέτες το 70% των ασθενών με σοβαρή ή βαθμού ΙΙΙ δυσπλασία ανέπτυξαν πρώιμους ή διηθητικούς καρκίνους σε σύντομο χρονικό διάστημα. 26,27 Μήπως κάποιες από αυτές τις δυσπλαστικές αλλοιώσεις ήταν ήδη καρκίνοι; Μήπως ονομάστηκαν δυσπλαστικές επειδή δεν διηθούσαν τη βασική στοιβάδα; Μήπως οι Ιάπωνες έχουν δίκιο ότι κάποιες επιθηλιακές μεταβολές είναι επαρκείς για τη διάγνωση του καρκίνου; Για όλα αυτά τα ερωτήματα είναι απαραίτητη μια δεύτερη γνώμη από έμπειρο παθολογοανατόμο όταν υπάρχει δυσπλαστική αλλοίωση, ανεξάρτητα από τον βαθμό της δυσπλασίας. Σε περίπτωση που δύο έμπειροι παθολογοανατόμοι συμφωνούν για την ύπαρξη υψηλόβαθμης δυσπλασίας σε μια γαστρική βλεννογονική βλάβη, η ενδοσκοπική ή χειρουργική εξαίρεση της δυσπλαστικής βλάβης αποτελεί την αντιμετώπιση εκλογής. 28 Σε περίπτωση συμφωνίας για χαμηλόβαθμη δυσπλασία, συνιστάται ενδοσκοπική επιτήρηση, ανά διαστήματα που δεν είναι επαρκώς καθορισμένα, συνήθως όμως οι περισσότεροι γαστρεντερολόγοι συνιστούν την ανά έτος γαστροσκόπηση με λήψη βιοψιών. Τα ποσοστά εξέλιξης της χαμηλόβαθμης δυσπλασίας (μέτριας ή βαθμού ΙΙ δυσπλασίας) σε καρκίνο ποικίλλουν μεταξύ των μελετών. Αν και υπάρχουν μελέτες με πολύ μικρά ποσοστά εξαλλαγής και μετά από μεγάλα χρονικά διαστήματα 29 και μελέτες για ποσοστά εξαλλαγής >30% σε μέτρια δυσπλασία 26, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να στοιχειοθετήσουν μια σύσταση για εκτομή σε περιπτώσεις χαμηλόβαθμης δυσπλασίας, ενώ και η σύσταση για επιτήρηση σε αυτή την ομάδα των ασθενών είναι αμφισβητήσιμη, όμως οι περισσότεροι γαστρεντερολόγοι προκρίνουν την πρόληψη μέσα από προγράμματα ενδοσκοπικής παρατήρησης. Όμως οι περισσότεροι ασθενείς που αναζητούν την ιατρική γνώμη του γαστρεντερολόγου δεν είναι συνήθως ασθενείς με δυσπλασία. Είναι ασθενείς, ηλικίας άνω των 40 ετών, με δυσπεπτικά ενοχλήματα, που πρέπει να υποβληθούν σε ενδοσκόπηση. Ακόμη και σε απουσία ενδοσκοπικών ευρημάτων, ο ενδοσκόπος θα πρέπει να πάρει βιοψίες, κύρια για να αποκλείσει το ενδεχόμενο H. pylori λοίμωξης. Αν και ο ρόλος της H. pylori λοίμωξης στα συμπτώματα των ασθενών με μη ελκωτική δυσπεψία παραμένει αμφιλεγόμενος 30, συχνά ο γαστρεντερολόγος έχει να αντιμετωπίσει τα ιστολογικά ευρήματα των βιοψιών του, μια και ευρήματα όπως η χρόνια ατροφική γαστρίτις και η εντερική μεταπλασία είναι συχνά σε ασθενείς με μη ελκωτική δυσπεψία που υποβάλλονται σε ενδοσκόπηση και λήψη βιοψιών. Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τους χειρισμούς που συνιστώνται με βάση τα αποτελέσματα των βιοψιών. Εύρημα Σύσταση H. pylori (+) Εκρίζωση Ατροφική γαστρίτις Χωρίς εντερική μεταπλασία Όχι επιτήρηση Με εντερική μεταπλασία Όχι επιτήρηση Εντερική μεταπλασία τύπου ΙΙΙ Επιτήρηση; Εκτεταμένη εντερική μεταπλασία Επιτήρηση; Ατροφική γαστρίτις + εντερική μεταπλασία + δυσπλασία Χαμηλόβαθμη Επιτήρηση; Υψηλόβαθμη Εκτομή

60 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ Βιβλιογραφία 1. Pisani P, Parkin DM, Bray F et al. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990. Int J Cancer 1999;83:18-29. 2. El-Serag HB. Epidemiological differences between adenocarcinoma of the esophagus and adenocarcinomas of the gastric cardia. Gut 2002;50:368-372. 3. Viste A, Bjomestad E, Opheim P et al. Risk of gastric carcinoma following gastric operations for benigh disease. A historical cohort study of 3470 patients. Lancet 1986;2:502. 4. Scharschmidt B. The natural history of hypertrophic gastropathy (Ménétrier disease). Report of a case with 16-year follow up and a review of 120 cases from the literature. Am J Med 1977;63:644. 5. Siurala M, Sipponen P, Kekki M. Chronic gastritis: Dynamic and clinical aspects. Scand J Gastroenterol 1985;20 (suppl109):69-76. 6. Kapadia CR. Gastric atrophy, Metaplasia and Dysplasia. A clinical prospective. J Clin Gastroenterol 2003;36 (suppl 1):S29-S36. 7. International Agency for Research on Cancer: Schistosomes, liver fl ukes and Helicobacter pylori. In World Health Organization IARC Monographs on the Evaluation of Carginogenic Risks to Humans, vol.61. Lyon, FRANCE: IARC;1994. 8. Correa P. A human model for gastric carcinogenesis. Cancer Res 1988;48:3554-3560. 9. Parsonnet J, Friedman G, Orentreich N et al. Risk of gastric cancer in people with Cag A positive or Cag A negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997;40:297-301. 10. Correa P. Gastric Neoplasia. Current Gastroenterology Reports 2002;4:463-470. 11. Torres J, Perez-Perez G, Goodman K et al. A comprehensive review of the natural history of Helicobacter pylori infection in children. Arch Med Res 2000;31:431-469. 12. Goodman K, Correa P. Transmission of Helicobacter among siblings. Lancet 2000;335:332-333, 358-362. 13. Blaser MJ, Chyou P, Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995;55:562-565. 14. El-Omar E, Carrington M, Chow WH et al. Interlenkin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404:398-402. 15. Carvalho F, Peixoto A, Steffensen R et al. MUC-1 gene polymorphism does not explain the different incidence of gastric cancer in Portugal and Denmark. Ann Hum Gen 1999;63:187-191. 16. Magnusson PK, Enroth H, Eriksson I et al. Gastric cancer and human leucocyte antigen: distinct DQ and DR alleles are associated with development of gastric cancer and infection by Helicobacter pylori. Cancer Res 2001;61:2684-2689. 17. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345:829-832. 18. Genta RM, Robason GO, Graham DY. Infl ammatory responses and intensity of Helicobacter pylori infection in patients with duodenal and gastric ulcer. Histopathological analysis with a new stain. Acta Histochem Cytochem 1995;28:67-72. 19. Rubin CE. Are there three types of Helicobacter pylori gastritis? Gastroenterology 1997;112:1208-1210. 20. El-Zimaity HM, Ota H, Graham DY et al. Patterns of gastric atrophy in intestinal type gastric carcinoma. Cancer 2002;94:1428-1436. 21. Rokkas T, Filipe MI, Staden GE. Detection of an increased incidence of early gastric cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up. Gut 1991;32:1110-1123. 22. Silvia S, Filipe MI, Pinho A. Variants of intestinal metaplasia in the evolution of chronic atrophic gastritis and gastric ulcer. A follow up study. Gut 1990;31:1097-1104. 23. El-Zimaity HMT, Ramchatesingh J, Ali Saeed M et al. Gastric intestinal metaplasia. Subtypes and natural history. J Clin Pathol 2001;54:679-683. 24. Rugge M, Correa P, Dixon MF et al. Gastric dysplasia: The Padova International classifi cation. Am J Surg Pathol 2000;24:167-176. 25. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y et al. The Vienna classifi cation of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251-255. 26. Farinati F, Rugge M, Di Maro F et al. Early and advanced gastric cancer in the follow up of moderate and severe dysplasia patients. A prospective study. Endoscopy 1993;25:265-268. 27. Rugge M, Farinati F, Baffa R et al. Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric cancer: A multicentre prospective follow-up study. Gastroenterology 1994;107:1288-1296. 28. Inoue H. Treatment of esophageal and gastric tumors. Endoscopy 2001;33:119-123. 29. Saraga E-P, Cardiol D, Costa J. Gastric dysplasia. A histologic follow up study. Am J Surg Path 1987;11:788-796. 30. Talley NJ, Quan C. Helicobacter pylori and non ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2002;16 (suppl 1):58-65.

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 61 2. Κοιλιοκάκη. Νεότερα δεδομένα για την παθογένεια, τις κλινικές μορφές, την επιδημιολογία και την αντιμετώπιση της Κωνσταντίνος Τζιούβας, Δέσποινα Δαμιανάκη-Ουρανού Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» Εισαγωγή Η Κοιλιοκάκη είναι μια αυτοάνοση στην οποία είναι καθορισμένος ο παράγοντας που πυροδοτεί την ανάπτυξη της. Αναπτύσσεται εξ αιτίας της δυσανεξίας στην γλουτένη του σιταριού ή σε παρόμοιες χημικά πρωτεΐνες που προέρχονται από την σίκαλη και το κριθάρι. Η χρόνια φλεγμονή του λεπτού εντέρου (κυρίαρχα της νήστιδος) οδηγεί στην ατροφία των εντερικών λαχνών, στην υπερπλασία των κρυπτών του εντερικού βλεννογόνου και στην διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα. Καθώς μέχρι πρόσφατα αποτελούσε μια όχι και τόσο συχνή ασθένεια της παιδικής ηλικίας νεότερα επιδημιολογικά και ερευνητικά δεδομένα έρχονται να ανατρέψουν αυτήν την πεποίθηση και αυξάνουν την επίπτωση της νόσου σε κάθε ηλικιακή ομάδα καθιστώντας την μια από τις πιο συχνές αυτοάνοσες ασθένειες της Καυκάσιας φυλής(1). Μοντέλο παθογένειας της Κοιλιοκάκης. Η παρουσία συγκεκριμένων ανοσογονικών πεπτιδίων (πεπτίδια γλουτένης), τα οποία ανθίστανται στην διαδικασία της πέψης, βρίσκουν την δίοδο προς την υποβλεννογόνιο στοιβάδα (lamina propria) κάτω από συνθήκες αυξημένης εντερικής διαπερατότητας και δυσλειτουργίας των στενών συνδέσεων μεταξύ των εντεροκυττάρων(4). Συνηθέστερη αιτία αυξημένης εντερικής διαπερατότητας αποτελεί προηγηθείσα λοίμωξη του εντερικού βλεννογόνου από ιούς ή βακτηρία(1). Ακολουθεί η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, κυρίως CD4+ λεμφοκυττάρων στην υποβλεννογόνιο στοιβάδα και CD8+ λεμφοκυττάρων και CD4-CD8- Τ λεμφοκυττάρων στο εντερικό επιθήλιο(11). Τα γενετικά προδιατεθειμένα άτομα που εκφράζουν τα μόρια HLA class II DQ2/ DQ8 στα αντιγόνο-παρουσιαστικά κύτταρα προσδένουν, επεξεργάζονται και παρουσιάζουν αυτά τα πεπτίδια στα CD4+ λεμφοκύτταρα(4). Το βασικό αντιγονικό πεπτίδιο αποτελείται από μια αλυσίδα 33 αμινοξέων πλούσια σε γλουταμίνη και προλίνη και δρα σαν ενεργοποιητής των Th1 CD4+ λεμφοκυττάρων(8). Η απαμίνωση αυτού του πεπτιδίου από την ιστική τρανσγλουταμινάση αυξάνει την συνάφεια του για τον Τ κυτταρικό υποδοχέα (TCR) και οδηγεί στην ενεργοποίηση των γλουτένης ειδικών CD4+ λεμφοκύτταρων(4,6). Η ανοσολογική ανταπόκριση κυτταρικής ανόσιας (Th1) και άρα η παραγωγή INF-γ οδηγούν στην παραγωγή μέταλλο-πρωτεινασών από τους ινοβλάστες και στην ενεργοποίηση των ιστικών μακροφάγων(2,6). Αυτά με την σειρά τους καταστρέφουν την εξωκυττάρια αρχιτεκτονική δομή προκαλώντας περαιτέρω είσοδο αντιγόνων και νέκρωση των εντεροκυττάρων(4,8). Συγχρόνως, μερικά Th2 CD4+ λεμφοκύτταρα καθοδηγούν την ενεργοποίηση και κλονική ανάπτυξη συγκεκριμένων Β λεμφοκύτταρων και στην παραγωγή αντισωμάτων έναντι της γλιαδίνης και της ιστικής τρανσγλουταμινάσης(9). Δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτά τα αντισώματα παίζουν ρόλο στους παθογενετικούς μηχανισμούς αν και νεότερα δεδομένα προτείνουν ότι τα IgA antittg και IgG anti-ttg συμμετέχουν στην καταστροφή του εντερικού βλεννογόνου(10). Είναι σημαντικό σε αυτό το σημείο να τονιστεί ότι σύμφωνα με νεότερα επιστημονικά δεδομένα η ιστική τρανσγλουταμινάση είναι απαραίτητη για την παραγωγή της αντίφλεγμονώδους κυτοκίνης TGF-β η οποία μεταξύ των δράσεων της έχει ως ρόλο την ωρίμανση και διατήρηση των εντεροκυττάρων(8). Η TGF-β ασκεί την αντί-φλεγμονώδη δράση μέσω της διαφοροποίησης ρυθμιστικών Τ λεμφοκύτταρων που εκκρίνουν αντί-φλεγμονώδεις κυτοκίνες με πιο ενδιαφέρουσα την ιντερλευκίνη-10 (IL-10)(12). Δυστυχώς η γνώση γύρω από την δράση αυτών των ρυθμιστικών μηχανισμών δεν είναι σαφής αν και αποδεδειγμένα συμμετέχουν στην παθολογική ανοσολογική ανταπόκριση τόσο στην Κοιλιοκάκη όσο καις σε άλλες αυτοάνοσες παθήσεις του πεπτικού (π.χ φλεγμονώδης νόσος του εντέρου) (12,15). Υπάρχουν επιστημονικά δεδομένα ότι η αποτυχία της TGF-β να ενεργοποιήσει ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα οδηγεί στην παραγωγή φλεγμονωδών λεμφοκύτταρων όπως τα Τh17 και η γνώση αυτή προέρχεται από πειραματικά μοντέλα μελέτης της Crohn s(14,15). Λιγότερα είναι γνωστά για την συμμετοχή της μη

62 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ειδικής ανόσιας (innate immunity) στην παθογένεια της Κοιλιοκάκης. Η ενεργοποίηση των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκύτταρων φαίνεται να ελέγχεται από μηχανισμούς μη ειδικής ανόσιας. Η παραγωγή της ιντερλευκίνης 15 (IL-15) από τα εντεροκύτταρα παίζει καταλυτικό ρόλο σε αυτήν την διαδικασία(9,10). Ένα επιπλέον πεπτίδιο γλουτένης συμμετέχει σε αυτήν την διαδικασία, το πεπτίδιο αυτό αποτελείται από τα αμινοξέα 31-43 του μορίου της α-γλιαδίνης και δεν ενεργοποιεί Th1 ανοσολογικούς μηχανισμούς, αλλά συμβάλλει στην παραγωγή της IL-15 από τα εντεροκύτταρα(9,10). Η κυτοκίνη αυτή έχει πολλαπλούς ρόλους. Ελέγχει την ενεργοποίηση και επιβίωση των Τ λεμφοκύτταρων μνήμης και μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην δομή του εξωκυττάριου πρωτεϊνικού πλέγματος(9,10). Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι αυξάνει την έκφραση του MICA στα εντεροκύτταρα και του μορίου υποδοχέα NKG2D στα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα(8). Η πρόσδεση αυτών των μορίων είναι αρκετή για την ενεργοποίηση των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκύτταρων και των θάνατο των εντεροκυττάρων. Αυτά τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα έχουν χαρακτήρα NK (natural killer) κύτταρων καθώς το μόριο NKG2D απαντάται συνήθως στην επιφάνεια των ΝΚ κύτταρων(13). Συνοψίζοντας, ένα νέο πεπτίδιο γλουτένης ενεργοποιεί την μη ειδική ανόσια, αυξάνοντας την παραγωγή της IL-15 από τα εντεροκύτταρα, η οποία με την σειρά της αυξάνει τα μόρια MICA και NKG2D(13). Αυτή η δράση διαμορφώνει τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα με φαινότυπο ΝΚ κύτταρων τα οποία προκαλούν την ιστική βλάβη(9,10,13). Αυτά τα ομοιάζοντα με ΝΚ κύτταρα έχουν ενοχοποιηθεί για την κλινική ύπαρξη της ανθεκτικής στην θεραπεία κοιλιοκάκης και στην ανάπτυξη εντερικού λεμφώματος(4,13). Επιδημιολογία Για χρόνια πιστευόταν ότι η Κοιλιοκάκη αποτελεί μια όχι και τόσο συχνή νόσο της παιδικής ηλικίας. Με την κατανόηση του παθογενετικού μηχανισμού και την ανάπτυξη νέων πιο ευαίσθητων και ειδικών μεθόδων screening του πληθυσμού ανακαλύφθηκε ότι στις διάφορες μορφές της αποτελεί μια από της συχνότερες αυτοάνοσες ασθένειες προσβάλλοντας σχεδόν κάθε ηλικιακή ομάδα από βρέφη που αρχίζουν την σίτιση τους με σιτηρά μέχρι ενήλικες ανθρώπους(1). Έχει υπολογιστεί ότι πάσχει το 1% του πληθυσμού της Καυκάσιας φυλής (σχήμα 1) (1). Αποτελεί συχνή νοσολογική οντότητα στην Βόρεια Ευρώπη και συνεχώς νέα δεδομένα αυξάνουν την επίπτωση της στις ΗΠΑ και σε χώρες που κατοικούν πληθυσμοί με Ευρωπαϊκή καταγωγή(1). Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό των ανθρώπων που πάσχουν από την νόσο εμφανίζουν τα κλασσικά κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου (20-50%)(1,7). Σχήμα 1. Επιδημιολογία της Κοιλιοκάκης. 1% (μαύρο) του λευκού πληθυσμού πάσχει από την νόσο και 20-30% (γκρι) φέρουν τους HLA DQ2/DQ8 απλότυπους. Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα της νόσου ποικίλει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και μπορεί να κυμαίνεται από συμπτωματική μορφή μέχρι και βαριά κατάσταση υποθρεψίας (πίνακας 1). Τα βρέφη και τα παιδία προσχολικής ηλικίας γενικά παρουσιάζουν διάρροια, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμό και αδυναμία πρόσληψης βάρους(1). Όχι σπάνια η δυσκοιλιότητα σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα μπορεί να οφείλεται στην Κοιλιοκάκη(7). Τα μεγαλύτερα παιδία και οι έφηβοι μπορεί να εμφανίζουν συμπτώματα της νόσου που δεν σχετίζονται με το πεπτικό σύστημα όπως κοντό ανάστημα, νευρολογικά συμπτώματα και σιδηροπενική αναιμία(7). Η κλασσική συμπτωματολογία των ενήλικων περιλαμβάνει την διάρροια, το κοιλιακό άλγος, και την δυσπεψία(7). Σιωπηλά συμπτώματα της νόσου μπορεί να είναι η σιδηροπενική αναιμία, οστεοπόρωση, δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους, υπασβεστιαιμία και υποπρωτειναιμία, διαταραχές των ηπατικών ένζυμων, δερματίτιδα και άτυπα κοιλιακά άλγη(1). Συχνά η νόσος διαγιγνώσκετε τυχαία σε Γαστροσκόπηση που έγινε για άλλη αιτία (π.χ οισοφαγική παλινδρόμηση). Επίσης, οι ασθενείς με Κοιλιοκάκη συχνά, έχουν λανθασμένα διαγνωσθεί ως πάσχοντες από σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου. Οι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν και αλλά αυτοάνοσα νοσήματα (πίνακας 2).

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 63 Πίνακας 1. Συμπτώματα και σημεία της Κοιλιοκάκης Βρέφη και παιδία κάτω των 2 ετών Παιδική Ηλικία Ενήλικες Διάρροια Διάρροια Αναιμία Κοιλιακός μετεωρισμός Δυσκοιλιότητα Διάρροια ή/και δυσκοιλιότητα Αδυναμία ανάπτυξης Αναιμία Στοματίτιδα, γλωσσίτιδα Έλλειψη λίπους Οστεοπόρωση Δυσπεψία, κοιλιακό άλγος Απώλεια τριχωτού Κοντό ανάστημα Μετεωρισμός Ανορεξία, εμετοί Εύκολη κόπωση Μυϊκή αδυναμία Υπογονιμότητα Οστεοπόρωση Μυϊκή αδυναμία Στρες, κατάθλιψη Πίνακας 2. Διαταραχές σχετιζόμενες με την Κοιλιοκάκη Κυκλοφορικό Σύστημα Αυτοάνοση μυοκαρδίτιδα Ιδιοπαθής διατατική μυοκαρδιοπάθεια Ενδοκρινικό Σύστημα. Τύπου Ι σακχαρώδης διαβήτης Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Νόσος Addison Διαταραχές αναπαραγωγής Αλωπεκία Αναιμία Ανεπάρκεια IgA ανοσοσφαιρίνης Σύνδρομο Sjogren Ήπαρ Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Αυτοάνοση ηπατίτιδα Αυτοάνοση χολαγγειίτιδα Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Παρεγκεφαλιδική αταξία Περιφερική νευροπάθεια Επιληψία ημικρανία Crohn s και ελκώδη κολίτιδα Σύνδρομο Turner και Σύνδρομο Down Οστεοπόρωση Διάγνωση της Κοιλιοκάκης Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται στην λήψη βιοψιών από τον εντερικό βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και στην ανεύρεση των χαρακτηριστικών για την νόσο αλλοιώσεων και στην υποχώρηση των συμπτωμάτων με αυστηρή δίαιτα ελεύθερης γλουτένης(11). Τα ιστολογικά ευρήματα στην βιοψία του βλεννογόνου περιλαμβάνουν μη ειδικά ευρήματα όπως διήθηση από λεμφοκύτταρα έως πιο ειδικά όπως υπερπλασία κρυπτών και ατροφία των εντερικών λάχνων(1,11). Η Ευρωπαϊκή επιτροπή για την Παιδιατρική Γαστρεντερολογία και Διατροφή συστήνει μόνο την κλινική υποχώρηση της νόσου μετά από αυστηρή δίαιτα ελεύθερης γλουτένης ως επαρκές διαγνωστικό κριτήριο αν και για τους ενήλικες συνίσταται η ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου(1).τυπικές ενδείξεις για την διενέργεια ορολογικών δοκιμασιών ανίχνευσης αντισωμάτων αποτελούν ανεξήγητος μετεωρισμός, άτυπα κοιλιακά άλγη, χρόνια διάρροια με ή χωρίς δυσαπορρόφηση, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, αναιμία (σιδηροπενική), ανεπάρκεια φιλλικού οξέος και vit. B12, θετικό οικογενειακό ιστορικό, σχετιζόμενες με την Κοιλιοκάκη νόσοι (πίνακας 2). Η πιο ευαίσθητη τάξη αντισωμάτων για την διάγνωση της Κοιλιοκάκης είναι η IgA(3). Τα αντισώματα που συνήθως αναζητούνται είναι έναντι της γλιαδίνης (anti-gliadin-aga), της ρετικούλινης (anti-reticulin), της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (anti-ttg) και του ενδομυίου (anti-endomysial-ema)(3). Η ευαισθησία και ειδικότητα των δυο πρώτων δεν είναι ικανοποιητική και τείνουν να εγκαταλειφθούν ως ορολογικοί δείκτες ανεύρεσης της νόσου(3). Τα anti-ema IgA έχουν ευαισθησία (96-97%) και 100% ειδικότητα για την Κοιλιοκάκη, αλλά είναι δύσκολη, δαπανηρή και

64 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ χρονοβόρα η εργαστηριακή ανεύρεση τους(3). Τα anti-ttg IgA έχουν παρόμοια ευαισθησία (90-97%) και ικανοποιητική ειδικότητα (95-99%).Τα αντισώματα της IgG κλάσης και για τα δυο είδη αντισωμάτων έχουν χαμηλότερη ευαισθησία αλλά είναι χρήσιμα σε περιπτώσεις ασθενών με εκλεκτική ανεπάρκεια IgA ανοσοσφαιρινής(3). Σημαντικό είναι να τονιστεί ότι η ευαισθησία των anti- ttg και anti-ema αντισωμάτων συμβαδίζει με τον βαθμό ιστολογικής βλάβης(5). Σε ασθενείς με Κοιλιοκάκη η εκλεκτική ανεπάρκεια IgA είναι συχνότερη(2.5%) από τον γενικό πληθυσμό και πάντα πρέπει να καθορίζονται τα ολικά επίπεδα της (1). Ο ορολογικός έλεγχος σε καμία περίπτωση δεν αντικαθιστά την ανάγκη για βιοψία, τουλάχιστον στους ενήλικες, αλλά προσφέρει την δυνατότητα για αποτελεσματικό screening του πληθυσμού. Η αναζήτηση των απλότυπων HLA DQ2 και HLA DQ8 συνεισφέρει στον αποκλεισμό της Κοιλιοκάκης αλλά όχι ιδιαίτερα στην διάγνωση της(1). Αυτό συμβαίνει γιατί αυτοί οι απλότυποι υπάρχουν περίπου στο 20-30% του λευκού πληθυσμού και ταυτόχρονα σε όλους τους ασθενείς με Κοιλιοκάκη(4,8). Θεραπεία Η βασική θεραπευτική προσέγγιση της Κοιλιοκάκης αποτελείται από τη στέρηση των τροφών που προκαλούν την ανοσολογική απόκριση(σιτάρι, σίκαλη και κριθάρι). Αυτά περιλαμβάνουν πληθώρα προϊόντων καθιστώντας την δίαιτα ελεύθερης γλουτένης εξαιρετικά δύσκολη στην εφαρμογή της. Σε μελέτες στο Βέλγιο και την Γαλλία λιγότερο από το 50% των ενήλικων που υποβλήθηκαν σε δίαιτα ελεύθερης γλουτένης ακολούθησε το διαιτητικό πρόγραμμα για διάστημα ενός έτους(1).η τήρηση της δίαιτας μπορεί να παρακολουθηθεί με την μέτρηση του τίτλου των αντισωμάτων στον όρο του ασθενούς και να επιβεβαιωθεί με επανάληψη των βιοψιών 6 μήνες με 1 έτος μετά την εφαρμογή της δίαιτας(1,3). Επί αποτυχίας κλινικής βελτίωσης της νόσου μετά την πιστή εφαρμογή της δίαιτας πρέπει να αναθεωρήσουμε την διαγνωστική στρατηγική μας. Η διαφόρο-διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνεται στον πίνακα 3. Αν και υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη μη διαιτητικής αγωγής μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αποτελεσματικές εναλλακτικές θεραπείες. Η χρησιμοποίηση ένζυμων που διασπούν τα τοξικά μόρια γλιαδίνης πρώτου φτάσουν στο δωδεκαδάκτυλο και η προσπάθεια για αναστολή της απαμίνωσης και πρόσδεσης των πεπτιδίων στα HLA DQ2 και HLA DQ8 δεν είναι άμοιρη ανεπιθύμητων ενεργειών(1). Ολοκληρώνοντας είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι ένα 5% των ασθενών που ακολουθούν πιστά την δίαιτα ελεύθερης γλουτένης δεν ανταποκρίνονται στην θεραπεία (1). Αν και νέα δεδομένα αναφέρουν ότι η μη ειδική ανόσια ενέχεται σε αυτή την διαδικασία με την παραγωγή IL-15, χωρίς να είναι αναγκαία η παρουσία των ανοσογόνων πεπτιδίων μέσω μια αυτοκρινούς διαδικασίας(9,13). Πίνακας 3. Διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση Κοιλιοκάκης Gardiasis, tropical sprue HIV infection Βακτηρίακη υπερανάπτυξη Εντερικό λέμφωμα Αυτοάνοση εντεροπάθεια Σύνδρομο Zollinger- Ellison Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου Νόσος Whipple s Ανεπάρκεια λακτάσης Συμπέρασμα Η Κοιλιοκάκη αποτελεί ιδιαίτερη αυτοάνοση νόσο καθώς είναι γνωστός ο προκλητικός παράγοντας που πυροδοτεί την παθολογική ανοσολογική απάντηση. Η εντατική μελέτη της παθογένειας της έδωσε απαντήσεις στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της νόσου. Η Κοιλιοκάκη για χρόνια αποτελούσε νόσο της βρεφικής και παιδικής ηλικίας μα νέες επιστημονικές προσπάθειες και η ανεύρεση πιο ευαίσθητων ορολογικών δεικτών βοήθησε να συμπεράνουμε ότι είναι νόσος κάθε ηλικίας και η ολική συχνότητα της προσεγγίζει το 1% του λευκού πληθυσμού(1). Η διάγνωση στηρίζεται σε κλινικά, ιστολογικά και ανοσολογικά κριτήρια μα προσοχή πρέπει να δοθεί στην πολυποίκιλη κλινική εκδήλωση της νόσου ανάλογα με την ηλικία. Καθώς αποτελεί μια συχνή νόσο πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στην διαφοροδιάγνωση άλλων παθήσεων όπως η αναιμία, υπογονιμότητα και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου. Ολοκληρώνοντας ερωτήματα παραμένουν να απαντηθούν. Γιατί μόνο ένα μικρό ποσοστό από τους ανθρώπους που έχουν τους HLA DQ2 και HLA DQ8 απλότυπους νοσούν αν και είναι παρόντες στο 30% του λευκού πληθυσμού; Ποιοι μηχανισμοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη μη ανταπόκρισης στην δίαιτα ελεύθερης γλουτένης και πως/αν αυτοί σχετίζονται με την αυξημένη επίπτωση εντερικού λεμφώματος στους ασθενείς με Κοιλιοκάκη;

Ι. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 65 Abstract Celiac Disease: New Perspectives in the Pathogenesis, Clinical Manifestation, Epidemiology and Management. Celiac disease is a unique autoimmune disorder because the environmental precipitant is known. The common clinical presentation of the disease includes diarrhea, emaciation, aphthous stomatitis, and malabsorption. Celiac disease is precipitated, in genetically predisposed persons, by the ingestion of gluten, the major protein of wheat and similar grains. Originally considered a rare malabsorption syndrome of childhood, Celiac disease is now recognized as a common condition that may be diagnosed at any age and that affects many organ systems. In this review we discuss the pathogenetic mechanisms involved in the manifestation of the disease, like the Th1 CD4+ T cells activation, the role of novel molecules (ttg, IL-15 and TGF-β) in the immune process of the intestinal mucosa. In addition, we analyse the role of HLA DQ2/DQ2 class II molecules in the pathogenesis of the disease and the important role of novel antibodies (anti-ema, anti-ttg) in the diagnosis and follow up of the disease. The therapy for the disease is a gluten-free diet. However, the response to therapy is poor and up to 50% of patients do not follow the gluten free diet. Refractory sprue and enteropathy-associated T-cell lymphoma are complications of celiac disease that must be ruled out when alarming symptoms such as abdominal pain, diarrhea, and weight loss develop despite a strict gluten-free diet. Βιβλιογραφία 1) Peter H.R. Green, Cristophe Cellier. Celiac Disease. NEJM 2007;357:1731-43. 2) Juanita L.Merchant. Tales from the crypts: regulatory peptides and cytokines in gastrointestinal homeostasis and disease. J.Clin.Invest. 117:6-12 2007. 3) Alaa Rostom et al. the diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005;128:s38-46. 4) Martin F.Kagnoff. Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J.Clin.Invest. 117:41-49 2007. 5) Julian A.Abrams et al. seronegative Celiac disease: Increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Digestive Diseases and Sciences vol.49, 546-550 2004. 6) Armin Alaedini, Peter H.R. Green. Narrative review: Celiac disease: Understanding a complex autoimmune disorder. Ann. Intern. Med. 2005;142:289-298. 7) Grzegorz, Telega, Tess Rivera Bennet, Steven Werlin. Emerging new clinical patterns in the presentation of Celiac disease. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2008;162(2):164-168 8) Ludvig M.Solid. Coeliac disease: Dissecting a complex infl ammatory disorder. Nature Review/ Immunology September 2002 volume 2 pp. 647-655. 9) Bana Jabri, Donald D. Kasarda, Peter H.R. Green. Innate and adaptive immunity: the Yin and Yang of Celiac disease. Immunological reviews vol.206:219-231 2005. 10) Frits Koning. Celiac disease: Caught between a rock and a hard place. Gastroenterology 2005; 129:1294-1301. 11) BSPGHAN guidelines for the diagnosis and management of Celiac disease in children. 2006. 12) Ilona Gutcher, Burkhard Becher. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune infl ammation. J.Clin.Invest. 117:1119-1127 2007. 13) Bertrand Meresse et al. Reprogramming of CTLs into natural killer-like cells in Celiac disease. JEM vol. 203 No 5 2006 1343-1355. 14) R. Balfour Sartor. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn s disease and ulcerative colitis. Nature clinical practice Gastroenterology & Hepatology. July 2006. Vol.3 No.7 390-405. 15) Veldhoen M. et al. TGFbeta in the context of an infl ammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity. 24:179 189.

66 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ΙΙ. ΠΡΩΤΟΤΥΠΑ ΑΡΘΡΑ 1. Ποια η σχέση του μεταβολικού συνδρόμου και των συνδυασμών των παραμέτρων που το συνιστούν με την αρτηριακή σκλήρυνση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2; Α. Μελιδώνης 1, Δ. Λεβισιανού 1, Α. Κουτσοβασίλης 1, Μ. Π. Κουκούλη 1, Ε. Αδαμοπούλου 2, Σ. Ηρακλειανού 1, Σ. Φούσας 2 1 Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» 2 Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΚΟΠΟΣ: Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές για την επίδραση του μεταβολικού συνδρόμου ή των συνδυασμών των παραμέτρων του στην αρτηριακή σκλήρυνση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν 114 διαβητικοί ασθενείς. Η αρτηριακή σκλήρυνση μετρήθηκε υπολογίζοντας την καρωτιδομηριαία ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (PWV). Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε δυο ομάδες ανάλογα με την παρουσία ή μη του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) σύμφωνα με τους κατά NCEP-ATPIII και IDF ορισμούς του ΜΣ. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι διαφορές στις μέσες τιμές του PWV μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς ΜΣ ανά ορισμό ήταν 13,22±2,77 vs. 11,46±3,26 m/s (p=0,113) για τον ορισμό του NCEP-ATPIII, 13,37±2,67 vs. 10,63±3,11 m/s (p=0,012) για τον ορισμό του IDF. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ΜΣ και του PWV προέκυψε μόνο για τον κατά IDF ορισμό του συνδρόμου (r=0,220 (p=0,113), r=0,343 (p=0,012) για το NCEP-ATPΙΙΙ και IDF αντίστοιχα). Η περίμετρος μέσης, ως διχοτούμενη μεταβλητή, συσχετίζεται με το PWV όταν χρησιμοποιούνται τα όρια του IDF (p=0,035). Ο μόνος συνδυασμός των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου που συσχετίζεται με το PWV είναι WaistIDF + αρτηριακή υπέρταση (r=0,268, p=0,039). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Το μεταβολικό σύνδρομο συσχετίζεται με την αρτηριακή σκλήρυνση στους διαβητικούς ασθενείς μόνο όταν χρησιμοποιούνται τα κριτήρια IDF για τον ορισμό του, καταδεικνύοντας το σημαντικό ρόλο της κοιλιακής παχυσαρκίας στην αθηρογένεση. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σχέση του σακχαρώδη διαβήτη και των άλλων παραμέτρων που συνιστούν το μεταβολικό σύνδρομο (διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, υπέρτασης, παχυσαρκίας, και δυσλιπιδαιμίας) με την αθηροσκλήρυνση και την στεφανιαία νόσο είναι καλά τεκμηριωμένη. Αντίθετα, η συσχέτιση του μεταβολικού συνδρόμου με την στεφανιαία νόσο παραμένει αμφισβητήσιμη. Οι ασθενείς που πάσχουν από μεταβολικό σύνδρομο, σύμφωνα με τα κριτήρια NCEP-ATPIII, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο (1). Υπάρχουν μελέτες σε ασθενείς με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη οι οποίες απέτυχαν να αποδείξουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου και αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου (2). Ωστόσο, αυτές οι μελέτες απέδειξαν την αξία κάποιων από τους συνδυασμούς των επιμέρους συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου στην εκτίμηση του κίνδυνου αυτού. Η αρτηριακή σκλήρυνση απεικονίζει το βαθμό της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας και η αξία της στην πρόβλεψη της καρδιαγγειακής και ολικής θνησιμότητας έχει αποδειχθεί από διάφορες μελέτες. Η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (c-f PWV) θεωρείται ως η άριστη μέθοδος προσδιορισμού της αρτηριακής σκλήρυνσης. Η παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου και των συστατικών του έχει αποδειχθεί ότι σχετίζονται με αυξημένη ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (3) Ο στόχος της μελέτης μας ήταν να εξετάσει, εάν η παρουσία του μεταβολικού σύνδρομο σε διαβητικούς ασθενείς συσχετίζεται με αυξημένη ταχύτητα

ΙΙ. ΠΡΩΤΟΤΥΠΑ ΑΡΘΡΑ 67 μετάδοσης σφυγμικού κύματος σε σχέση με διαβητικούς ασθενείς χωρίς την παρουσία του συνδρόμου. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Τυχαιοποιήθηκαν και εντάχθηκαν στη μελέτη 114 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η διάγνωση του διαβήτη έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια του ADA (American Diabetes Association). Η ύπαρξη στεφανιαίας νόσου διαπιστώθηκε με την παρουσία ιστορικού εμφράγματος του μυοκαρδίου ή στηθάγχης. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν ρευματικές παθήσεις, κακοήθειες, νεφρική ανεπάρκεια, και η παρουσία ενεργών λοιμώξεων. Για τον καθορισμό του μεταβολικού συνδρόμου χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια NCEP-ATPIII και IDF. (Πίνακας) Η αρτηριακή σκλήρυνση προσδιορίστηκε με τον υπολογισμό της καρωτιδο-μηριαίας ταχύτητας μετάδοσης του σφυγμικού κύματος (PWV) χρησιμοποιώντας τη συσκευή Complior System (Colson, Les Lilas, Γαλλία), Η συσκευή αυτή χρησιμοποιώντας αισθητήρες πίεσης καταγράφει το σφυγμικό κύμα στα σημεία ψηλάφησης των αρτηριών και υπολογίζει την ταχύτητα μετάδοσης του σφυγμού κατά μήκος της αντίστοιχης αρτηριακής διαδρομής. Ο βιοχημικός έλεγχος έγινε με τις τυποποιημένες εργαστηριακές μεθόδους. Η LDL χοληστερόλη υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση Friedwald. Το student s t-test χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει τις συνεχείς μεταβλητές μεταξύ των ομάδων με και χωρίς μεταβολικό σύνδρομο. Σε περίπτωση διχοτομούμενων μεταβλητών, χρησιμοποιήθηκε το χ 2 -test. Ο συντελεστής συσχέτισης PEARSON χρησιμοποιήθηκε για να καθορίσει την σχέση του PWV με τους ορισμούς του MetS ή τους συνδυασμούς των επιμέρους συστατικών του. Το επίπεδο της αμφίπλευρης στατιστικής σημαντικότητας (p) τέθηκε στο 0,05. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Από τους ασθενείς μας, 98 (86%) ήταν άνδρες. Η μέση ηλικία ήταν 64,0±9,9 έτη, η μέση διάρκεια διαβήτη 10,6±9,1 έτη και η τιμή PWV 12,84±2,9 m/s. Το 73,68% των ασθενών μας λάμβανε αντιυπερτασική αγωγή, 59,65% υπολιπιδαιμική, 71,93% ήταν καπνιστές ή κάπνιζαν κατά το παρελθόν και 25,65% είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Η μέση τιμή HbA1c ήταν 8,4±2,26%, BMI = 29±5,27 Kgr/ m 2, και waist = 105,39±12,65 cm. (Waistάνδρες = 105,8±11,77 cm και waist γυναίκες = 104,2±15,24 cm). Με τη χρησιμοποίηση των κριτηρίων NCEP- ATPΙΙΙ το 71,9% των ασθενών μας έπασχε από μεταβολικό σύνδρομο. Δεν υπήρχαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο και χωρίς μεταβολικό σύνδρομο σε PWV (13,22±2,78 m/s vs. 11,46±3,2 m/s, p=0,113). Οι ομάδες ήταν συγκρίσιμες στην ηλικία, τη διάρκεια διαβήτη, το κάπνισμα, τον γλυκαιμικό έλεγχο (σάκχαρα νηστείας, HbA1c) και τις τιμές λιπιδίων ορών. Υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε BMI (29,99±5,23 Kgr/m 2 vs. 25,85±3,52 Kgr/m 2, p=0.037) και waist (110.32±12,07 cm. Vs. 93,75±8, 10 cm, p=0,015). Εφαρμόζοντας τα κριτήρια IDF, 78,6% των ασθενών μας έπασχε από μεταβολικό σύνδρομο. Υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με και χωρίς μεταβολικό σύνδρομο σε PWV (13,37±2,68 m/s vs. 10,63±3,12 m/s, p=0,012), τα επίπεδα LDL-C (93,40±58,62 mg/dl vs. 157,07±66,24 mg/dl, p=0,008), το σάκχαρο αίματος νηστείας (177,6±56,0 mg/dl vs. 132,2±37,0 mg/dl, p=0,034), BMI (30,20 ± 5,02 Kgr/m 2 vs. 24,63±3,51 Kgr/m 2, p=0,004) και waist (111,95±10.24 cm vs. 90,20±6,69 cm, p=0,000). Οι δύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες στην ηλικία, τη διάρκεια διαβήτη, το κάπνισμα, την HbA1c, τη χοληστερόλη, την HDL-C και τα τριγλυκερίδια. Χρησιμοποιώντας το συντελεστή συσχέτισης PEARSON για τον καθορισμό της συσχέτισης του PWV ως εξαρτημένη μεταβλητή και τους ορισμούς του μεταβολικού συνδρόμου ως ανεξάρτητες μεταβλητές, μόνο ο ορισμός IDF συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με το PWV (r=0,343, p=0,012), γεγονός που δεν αποδείχθηκε για τον ορισμό NCEP- ATPIII (r=0,220, p=0,113). Η τιμή waist, ως διχοτομούμενη μεταβλητή, συσχετίζεται με το PWV όταν χρησιμοποιείται το όριο IDF (p=0.035). Τελικά ο μόνος συνδυασμός συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου που συσχετίζεται με PWV είναι WaistIDF + υπέρταση (r=0.268, p=0.039). (Πίνακας) ΣΥΖΗΤΗΣΗ Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η παρουσία του Μεταβολικού Συνδρόμου σε διαβητικούς ασθενείς συσχετίζεται με αρτηριακή σκλήρυνση μόνο όταν χρησιμοποιούνται τα κριτήρια του IDF. Ο μόνος συνδυασμός συστατικών του Μεταβολικού Συνδρόμου (NCEP-ATPIII και IDF) που σχετίζεται με αυξημένη καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος είναι WaistIDF +αρτηριακή πίε-

68 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ση. Επιπλέον, περίμετρος μέσης μεγαλύτερη από το όριο που προβλέπει το IDF αποτελεί ασφαλή δείκτη αυξημένης σκλήρυνσης της αορτής, καταδεικνύοντας τον σημαντικό ρόλο της κοιλιακής παχυσαρκίας στην αθηρογένεση. Υπάρχουν αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν συσχέτιση του μεταβολικού συνδρόμου με την αρτηριακή σκλήρυνση. Κάποιες από αυτές διεξήχθησαν σε γενικό πληθυσμό (4), ενώ άλλες σε υπερτασικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει καμία αγωγή και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου (5) ή υπερτασικούς, μη διαβητικούς, ανεξαρτήτως μεταβολικού status ή ληφθείσης αντιυπερτασικής αγωγής (6). Έχει, επίσης, αποδειχθεί ότι σε άτομα που πληρούν τα κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου, η αρτηριακή σκλήρυνση παρουσιάζει ταχύτερη πρόοδο σε σχέση με άτομα που δεν πληρούν τα κριτήρια (7). Υπάρχουν γνωστές μελέτες που συσχετίζουν την ινσουλινοαντίσταση, δείκτης ΗΟΜΑ, με τη σκλήρυνση των αγγείων (8). Τέλος, υπάρχει τουλάχιστον μία μελέτη η οποία συσχετίζει την υπερινσουλιναιμία, βασικό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου, με αυξημένη ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (9). Αν και στις μελέτες που προαναφέρθηκαν χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του NCEP-ATPIII, δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με την υπεροχή κάποιου από τους υπάρχοντες ορισμούς του συνδρόμου σε σχέση με τους υπόλοιπους. Μια μελέτη που συγκρίνει τους ορισμούς NCEP-ATPIII και IDF δεν έδειξε διαφορές ανάμεσα στους δύο ορισμούς στην πρόγνωση της αρτηριακής σκλήρυνσης (5). Το μεταβολικό σύνδρομο δεν αποτελεί ομοιογενή νοσολογική οντότητα. Είναι τεκμηριωμένο ότι όλα τα συστατικά του σχετίζονται με αυξημένη ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (3). Από την άλλη πλευρά υπάρχουν μελέτες που αποδεικνύουν ότι από τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου κάποιες σχετίζονται ισχυρότερα με την αρτηριακή σκλήρυνση σε σχέση με τις υπόλοιπες. Είναι γνωστή μια μελέτη που συσχετίζει την υπέρταση και την κοιλιακή παχυσαρκία με μειωμένη αρτηριακή ελαστικότητα (10), ενώ υπάρχουν σημαντικές βιβλιογραφικές αναφορές που αναδεικνύουν τον ρόλο της κοιλιακής παχυσαρκίας στη συσχέτιση του μεταβολικού συνδρόμου με την αρτηριακή σκλήρυνση (11). Τέλος πρέπει να τονίσουμε τα αποτελέσματα μιας μελέτης, που σε γενικό πληθυσμό μέσης ηλικίας χωρίς ιστορικό διαβήτη ή καρδιαγγειακής νόσου απέδειξε τη συσχέτιση της κοιλιακής παχυσαρκίας (περίμετρος μέσης) με την ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος (12). Αυτή η μελέτη υποστηρίζει ότι περίμετρος μέσης >102 cm σε άνδρες και >88 cm σε γυναίκες αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα αυξημένης αρτηριακής σκλήρυνσης. Η κοιλιακή παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο PWV στις κεντρικές αρτηρίες (10) και αύξηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα (ΙΜΤ) των καρωτίδων (13). Αποδεικνύεται ότι αυτή η σχέση οφείλεται στο σπλαγχνικό λίπος, το οποίο θεωρείται το κύριο χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου. Δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για τους υποκείμενους μηχανισμούς, αλλά κάποιες υποθέσεις έχουν προταθεί. Καταρχήν, η ινσουλινοαντίσταση και η υπερινσουλιναιμία με την κατακράτηση νατρίου και την παραγωγή μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων, την ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των τοιχωμάτων των αγγείων, την αύξηση της αρτηριακής πίεσης οδηγούν σε αρτηριακή σκλήρυνση. Η ινσουλινοαντίσταση μειώνει τη διαθεσιμότητα του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και επομένως μειώνει την αγγειοδιαστολή και την αρτηριακή διατασιμότητα. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα σακχάρου αίματος, με το οξειδωτικό stress και την γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών, προάγουν την αρτηριακή σκλήρυνση. Αφετέρου, τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης προωθούν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών των αγγείων των μυϊκών αρτηριών και την αγγειογένεση και συσχετίζονται με μειωμένη αρτηριακό διατασιμότητα. Τέλος, τα λιποκύτταρα, που ενισχύουν τον καταρράκτη της φλεγμονής, αυξάνουν την φλεγμονή στο τοίχωμα των αγγείων και την αποδόμιση της ελαστίνης (13) Οι κλινικοί γιατροί πρέπει πάντα να επιμείνουν στην απώλεια βάρους σε κάθε επίσκεψη των διαβητικών ασθενών στο ιατρείο, δεδομένου ότι η παχυσαρκία συσχετίζεται με αρτηριακή σκλήρυνση, η αξία της οποίας ως προγνωστικός δείκτης της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας έχει αποδειχθεί. Τέλος, η παρουσία του Μεταβολικού Συνδρόμου σε διαβητικούς ασθενείς πρέπει να παρακινεί τους γιατρούς σε μέτρηση της αρτηριακής σκληρότητας προκειμένου να αξιολογείται ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος των ασθενών αυτών.

ΙΙ. ΠΡΩΤΟΤΥΠΑ ΑΡΘΡΑ 69 Πίνακας επίδραση του μεταβολικού συνδρόμου και των συνδυασμών των συστατικών του στην καρωτιδομηριαία ταχύτητα μετάδοσης σφυγμικού κύματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. r* p-value MetS IDF 0.343 0.012 MetS NCEP-ATPIII 0.220 0.113 Waist IDF + BP 0.268 0.039 Waist IDF + TG 0.072 0.645 Waist IDF + HDL-C# 0.003 0.985 Waist IDF + BP + TG 0.100 0.520 Waist IDF + BP + HDL-C# 0.148 0.345 Waist IDF + TG +HDL-C# 0.111 0.478 Waist NCEP-ATPII** + BP 0.201 0.108 Waist NCEP-ATPII** +HDL-C# 0.026 0.867 Waist NCEP-ATPIII** + TG 0.045 0.773 BP + HDL-C# 0.041 0.795 BP + TG 0.114 0.529 HDL-C# +TG 0.119 0.458 Waist NCEP-ATPIII** + BP + HDL-C# 0.211 0.175 Waist NCEP-ATPIII** + BP +TG 0.084 0.589 Waist NCEP-ATPIII** + TG + HDL-C# 0.112 0.475 * Συντελεστής συσχέτισης Pearson s : Για τον ορισμό του MetS IDF, το Waist IDF και 2 ακόμη κριτήρια από τα ακόλουθα απαιτούνται (σάκχαρο νηστείας 100 mg/dl, BP, TG, HDL-C#). : Για τον ορισμό του MetS NCEP-ATPIII, είναι απαραίτητος οποιοσδήποτε συνδυασμός 3 από τα ακόλουθα 5 κριτήρια (σάκχαρο νηστείας 100 mg/dl, Waist NCEP-ATPII**, BP, TG, HDL-C#). Waist IDF 94 cm (άνδρες), 80 cm (γυναίκες) Υπέρταση ή λήψη αντιυπερτασικής αγωγής Τριγλυκερίδια 150 mg/dl ή λήψη υπολιπιδαιμικής αγωγής # HDL-C < 40 mg/dl (άνδρες) ή <50 mg/dl (γυναίκες) ή λήψη υπολιπιδαιμικής αγωγής ** Waist NCEP >102 cm (άνδρες), > 88 cm (γυναίκες)