ΣΥΜΜΕΤΡΙΚΗ ΔΙΜΕΘΥΛΑΡΓΙΝΙΝΗ (SDMA): Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας Π.Θ. Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι συχνή κλινική οντότητα των σκύλων και των γατών όλων των ηλικιών, αν και αναφέρεται μεγαλύτερη συχνότητα σε πολύ νεαρά ζώα, ως αποτέλεσμα συγγενών ανωμαλιών, όπως επίσης και σε ηλικιωμένους σκύλους και γάτες. Θεωρείται ότι 0,5-1% των ηλικιωμένων σκύλων και 1-3% των ηλικιωμένων γατών πάσχουν από ΧΝΝ. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται όταν οι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί σε χρόνια νοσούντες νεφρούς δεν είναι πλέον είναι ικανοί για τη διατήρηση των βασικών λειτουργειών των νεφρών όπως η απομάκρυνση των άχρηστων προϊόντων του μεταβολισμού, η ρύθμιση των ηλεκτρολυτών, η ομοιοστασία του ύδατος και η οξεοβασική ισορροπία, η αποδόμηση ουσιών και η σύνθεση ορμονών. Για την έγκαιρη διάγνωση της ΧΝΝ και κατά συνέπεια τη βέλτιστη διαχείριση των ασθενών αλλά και για την καλύτερη πρόγνωση έχουν προταθεί διάφοροι δείκτες νεφρικής λειτουργίας. Η συγκέντρωση του αζώτου ουρίας (BUN) και της κρεατινίνης στο αίμα αποτελούν τους πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες δείκτες νεφρικής λειτουργίας και ενώ η αζωθαιμία δηλαδή η αύξηση της συγκέντρωσης τους στο αίμα δημιουργεί ισχυρή υποψία νεφρικής νόσου. Ωστόσο, η παρουσία αζωθαιμίας προϋποθέτει ότι το 75% τουλάχιστον του πληθυσμού των νεφρώνων έχει καταστεί μη λειτουργικό. Επιπλέον, η συγκέντρωση του BUN αυξάνεται και ύστερα από αυξημένη πρόσληψη πρωτεϊνών, γαστρεντερική αιμορραγία, αυξημένο καταβολισμό των πρωτεϊνών, μείωση του όγκου του ούρου που οφείλεται σε αφυδάτωση και ορισμένα φάρμακα, ενώ μπορεί επίσης να μειωθεί σε ηπατική ανεπάρκεια και δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνες. Για τους λόγους αυτούς, η κρεατινίνη έχει θεωρηθεί καλύτερος δείκτης νεφρικής λειτουργίας από το BUN. Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της κρεατινίνης στο αίμα και του ρυθμού της
σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι τέτοια ώστε κάθε φορά που ο GRF μειώνεται κατά το ήμισυ η συγκέντρωση της κρεατινίνης στο αίμα διπλασιάζεται. Επιπλέον, όταν το εύρος των τιμών αναφοράς για την κρεατινίνη αυξηθεί, η εξέταση γίνεται λιγότερο ευαίσθητη ενώ αν αντιθέτως μειωθεί λιγότερο ειδική, καθώς μπορεί να επηρεασθεί και από τη μυϊκή μάζα του ζώου. Η διεθνής εταιρεία νεφρολογίας (International Renal Interest Society-IRIS) αποτελεί μια ομάδα επιστημόνων με στόχο τη συλλογή και διάδοση επιστημονικών δεδομένων και τη βελτιστοποίηση μεθόδων για τη διάγνωση και θεραπεία σκύλων και γατών με νεφρική νόσο ενώ έχει προτείνει ένα σύστημα σταδιοποίησης της ΧΝΝ. Το σύστημα αυτό στηρίζεται στη συγκέντρωση της κρεατινίνης στο αίμα μετά τη σταθεροποίηση του ασθενούς σε δύο τουλάχιστον διαδοχικές μετρήσεις.. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών στη χρήση της κρεατινίνης ως πρώιμου δείκτη ΧΝΝ έχουν κατά καιρούς μελετηθεί και άλλες ουσίες του αίματος και του ούρου ως πιθανοί δείκτες νεφρικής λειτουργίας. Η συμμετρική διμεθυαργινίνη είναι μία από αυτές τις ουσίες η όποια αποδείχθηκε αξιόπιστης δείκτης νεφρικής λειτουργίας και ενσωματώθηκε το 2015 στο σύστημα σταδιοποίησης της ΧΝΝ IRIS ως συμπληρωματική της μέτρησης της κρεατινίνης. Oι μεθυλαργινίνες είναι αμινοξέα που συντίθενται φυσιολογικά στους πυρήνες των κυττάρων με μεθυλίωση της αργινίνης υπολειμμάτων πρωτεϊνών, εντοπίζονται στους ιστούς, κυκλοφορούν στο πλάσμα και απεκκρίνονται στο ούρο. Παρόλο που ο φυσιολογικός ρόλος της μεθυλίωσης της αργινίνης χρήζει περαιτέρω διερεύνησης φαίνεται ότι συμμετέχει στη ρύθμιση της σύνθεσης του RNA, τη ρύθμιση της μετάφρασης, τις επιδιορθώσεις του DNA, καθώς και την αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών και των σημάτων μετάφρασης. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι των μεθυλαργινινών είναι η ασύμμετρη μεθυλαργινίνη (ADMA) που ως αναστολέας του μονοξειδίου του αζώτου συμβάλλει στην αρτηριακή υπέρταση, σε καρδιαγγειακά νοσήματα και ανοσολογικές διαταραχές και η συμμετρική διμεθυλαργινίνη (SDMA) η οποία υφίσταται κάθαρση από το νεφρό χωρίς προηγούμενο μεταβολισμό. Αρχικά, διαπιστώθηκε στον άνθρωπο σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της SDMA στο πλάσμα και στο ούρο και του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης με βάση την κάθαρση της
κρεατινίνης. Στην κτηνιατρική, διαπιστώθηκε πρώτα θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της SDMA και της κρεατινίνης σε γάτες με νεφρική νόσο και υπέρταση. Επιπλέον, χρησιμοποιώντας τη δοκιμή κάθαρσης της ιοεξόλης ως πρότυπης μεθόδου αναφοράς (gold standard) για τον προσδιορισμό του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης διαπιστώθηκε ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης και της SDMA. Ακόμη, σε διαχρονικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η συγκέντρωση της SDMA αυξάνεται νωρίτερα από αυτή της κρεατινίνης. Συγκεκριμένα, η συγκέντρωση της SDMAαυξάνεται όταν ο ρυθμός της σπειραματικής διήθησης μειώνεται κατά μέσο όρο 40%, σαφώς μικρότερη μείωση από αυτή του 75% που σχετίζεται με αύξηση της συγκέντρωσης της κρεατινίνης. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης της SDMA έχει προταθεί από την IRIS ως συμπληρωματικός του προσδιορισμού της συγκέντρωσης της κρεατινίνης τόσο για την έγκαιρη διάγνωση όσο και τη σταδιοποίηση της ΧΝΝ. Ειδικότερα, ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης της SDMA φαίνεται ιδιαίτερα χρήσιμος για τη διάγνωση IRIS ΧΝΝ πρώτου σταδίου σε σκύλους και γάτες αλλά και την ορθότερη σταδιοποίηση της ΧΝΝ σε ζώα με μειωμένη μυϊκή μάζα, δεδομένου ότι, σε αντίθεση με την κρεατινίνη, η συγκέντρωσή της δεν επηρεάζεται από τη μάζα του σώματος. Σε σκύλους και γάτες με ΧΝΝ πρώτου ή πρώιμου δεύτερου σταδίου IRIS, όπου εξ ορισμού δεν έχει εμφανισθεί αζωθαιμία, η σταθερή αύξηση της συγκέντρωσης της SDMA πάνω από 14 μg / dl υποδηλώνει μειωμένη νεφρική λειτουργία. Στην περίπτωση αυτή θεωρείται ότι σκύλος ή γάτα με συγκεντρώσεις κρεατινίνης χαμηλότερες από 1,4 ή 1,6 mg / dl αντίστοιχα έχει πρώτου σταδίου ΧΝΝ. Σχετικά με τη μυϊκή μάζα και τη συγκέντρωση της SDMA, αναφέρεται ότι, όταν ζώα με μειωμένη μυϊκή μάζα σταδιοποιούνται με βάση την κρεατινίνη στο δεύτερο στάδιο ΧΝΝ και η συγκέντρωση της SDMA είναι 25 μg / dl ο βαθμός της νεφρικής ανεπάρκειας έχει μάλλον υποτιμηθεί. Ομοίως, σε ζώα με ΧΝΝ σταδίου τρίτου σταδίου με μειωμένη μυϊκή μάζα όταν η συγκέντρωση της SDMA είναι 45 μg / dl ο βαθμός της νεφρικής ανεπάρκεια έχει πάλι υποτιμηθεί. Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι οδηγίες που δίνονται από την
IRIS όσον αφορά τη θεραπεία των ζώων για ένα δυσμενέστερο στάδιο δηλαδή για περιπτώσεις ΧΝΝ σταδίου 3 και Σταδίου 4, αντίστοιχα. Η έγκαιρη αυτή διάγνωση της ΧΝΝ επιτρέπει την αιτιολογική διερεύνηση και τη χορήγηση ειδικής θεραπείας που μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου. Η SDMA φαίνεται να διαθέτει αρκετά από τα χαρακτηριστικά ενός δείκτη νεφρικής λειτουργίας ώστε να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη καθώς το βιολογικό υλικό στο οποίο προσδιορίζεται η συγκέντρωσή της, το αίμα, λαμβάνεται με την αιμοληψία που θεωρείται ελάχιστα επεμβατική διαδικασία, υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων του προσδιορισμού της SDMA που έχουν εκδοθεί από την IRIS, η αναλυτική μέθοδος προσδιορισμού της έχει αξιολογηθεί, υπάρχουν τιμές αναφοράς και τα στοιχεία που παρέχεται στον κλινικό κτηνίατρο συμπληρώνουν τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης καθώς και των καθιερωμένων παλαιότερων δεικτών νεφρικής λειτουργίας. Η διαθεσιμότητα των αναλωσίμων και το κόστος θα καθορίσουν την ευρύτερη χρήση της SDMA στην κλινική πράξη. Με την ευρεία εφαρμογή της θα γίνει περαιτέρω αξιολόγησή της ως εργαλείο για τον κλινικό κτηνίατρο για την έγκαιρη διάγνωση και την αποτελεσματικότερη διαχείριση της ΧΝΝ. ΤHE ROLE OF SYMMETRIC DIMETHYARGININE IN THE MANAGEMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE L.V. Athanasiou Clinic of Medicine, School of Veterinary Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Thessaly Chronic kidney disease (CKD) is a common clinical condition in dogs and cats of all ages although a higher prevalence has been reported in very young animals due to the occurrence of congenital renal disorders as well as in geriatric dogs and cats. CKD is thought to affect 0.5% to 1.0% of geriatric dogs and 1.0% to 3.0% of
geriatric cats. Moreover, CKD is the third most common cause of death in dogs and the second most common cause of death in cats with chronic disease. Chronic renal failure occurs when the compensatory mechanisms of chronically diseased kidneys are no longer able to maintain adequate functions to excrete waste products; regulate electrolyte, water, and acid-base homeostasis, degrade hormones; and synthesize endocrine hormones. Various renal biomarkers have been proposed in order to obtain an early diagnosis of CKD and consequently facilitate optimum patient management as well as to provide reliable prognosis. Among them, azotemia defined as the excess of mainly urea nitrogen (BUN) and creatinine concentration has been used. However, azotemia does not develop until 75% or more of the nephron population has become nonfunctional. Moreover, BUN concentration also increases due to increasing protein intake, gastrointestinal hemorrhage, enhanced protein catabolism, decreasing urine volume due to dehydration and certain drugs while it may also decline with hepatic failure and low protein diet. Therefore, creatinine has been considered as a better biomarker of renal disease. The relationship between serum creatinine and glomerular filtration rate (GFR) is such that every time GRF declines by half the serum concentration of creatinine doubles. Moreover, when the reference interval is for serum creatinine concentration is wide, it becomes less sensitive biomarker for kidney disease and when it is narrow, it becomes less specific since it may be influenced by body muscle. The International Renal Interest Society (IRIS) an international special interest group seeking to identify and disseminate information on better methods for the diagnosis and treatment of dogs and cats with renal disease has proposed a staging system of chronic kidney disease. This system for CKD had been based on the serum creatinine concentration of the stable patient on at least two occasions. However, due to the limitations on the use of creatinine as an early biomarker of kidney disease other serum and urinary compounds have been studied. Among them symmetric dimethyarginine a methylarginine was incorporated in 2015 into the IRIS CKD staging system to complement creatinine.
The methyliated arginines are aminoacids that are normally synthesized in cell nuclei by methylation of arginine from protein residues, they are detected in tissues, circulate in plasma and they are excreted in urine. Although the physiological role of methylation of arginine requires further investigation it seems that it participates in the regulation of RNA synthesis, the regulation of translation, the DNA repair, and the interaction between the proteins and translation signals. The main representatives of methyliated arginines are the asymmetric methylarginine methyarginine (ADMA) an inhibitor of nitric oxide that contributes to hypertension, cardiovascular diseases and immunological disorders and symmetrical dimethylarginine (SDMA) which is extensively cleared from the kidney without undergoing metabolism. A significant correlation between the concentration of SDMA plasma and urine and glomerular filtration rate based on creatinine clearance was found at first in humans. In veterinary medicine, a correlation between the concentration of SDMA and creatinine was first observed in cats with naturally occurring renal disease and hypertension. Furthermore, using exogenous plasma iohexol clearance as the gold standard for GFR evaluation, a strong inverse correlation was found between GFR and SDMA. Moreover, based on longitudinal studies, it has been reported that SDMA concentration increased months earlier than creatinine. SDMA concentration increases when a 40% in average reduction of GFR occurs, a smaller drop in GFR compared to the 75% reduction which is associated with an increase in creatinine. Therefore, SDMA has been proposed by IRIS as an adjunct for both early diagnosis and staging of CKD. More, specifically, SDMA is most useful to diagnose dogs and cats with IRIS CKD Stage 1 disease and to help correctly stage CKD even in poorly muscled animals since, unlike creatinine, it is not impacted by lean body mass. IRIS CKD Stage 1 and early stage 2 animals are, by definition, not yet azotemic but a persistent increase in SDMA above 14μg/dl suggests reduced renal function and may be a reason to consider a dog or cat with creatinine values lower than 1.4 or 1.6 mg/dl respectively as IRIS CKD Stage 1. With respect to lean body mass, SDMA have been interpreted by IRIS as follows: In IRIS CKD Stage 2 patients
with low body condition scores, SDMA 25 μg/dl may indicate the degree of renal dysfunction has been underestimated. Similarly, in IRIS CKD Stage 3 patients with low body condition scores, SDMA 45 μg/dl may indicate the degree of renal dysfunction has been underestimated. In these cases, treatment recommendations listed under IRIS CKD Stage 3 and Stage 4, respectively, should be considered. This early identification of CKD allows prompt identification of underlying causes enables specific treatment that may delay the progression of the disease. SDMA seems to possess more of the characteristics of a renal biomarker to be used in clinical practice; it is measured in blood which is obtained by minimally invasive procedure, guidelines for the interpretation of SDMA results have been issued by IRIS, analytical method has been fully validated, reference intervals have been established and information provided to the clinician is an add to that of clinical examination and to previously used and well established laboratory renal biomarkers. Availability of reagents and cost will also determine the wider use of SDMA in clinical practice. This in turn will allow a better evaluation of SDMA as a clinical tool for earlier diagnosis and more effective CKD management.