H χρήση της δενοζουμάμπης σε εννιά ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση και χαμηλή οστική πυκνότητα. Εμπειρία ενός κέντρου

Ελληνική Νεφρoλoγία 2016; 28 (3): 187-194 Πρωτότυπη εργασία H χρήση της δενοζουμάμπης σε εννιά ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση και χαμηλή οστική πυκνότητα. Εμπειρία ενός κέντρου N.Χ. Τσίκληρας 1 Κ. Πιπύρος 2 Η.Β. Μπαλάσκας 3 1 Mονάδα Εντατικής Θεραπείας, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 2 Μ.Χ.Α. «ΑΚΕΣΙOΣ», Καβάλα 3 Aριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης και ΑΧΕΠΑ Γενικό Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη Περίληψη Σκοπός: H εκτίμηση της επίδρασης της χρήσης δενοζουμάμπης [denosumab (DMΑb)] στην οστική πυκνότητα (OΠ) ασθενών με Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝΤΣ) και οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Επίσης, η επίδραση της σε βιοχημικούς δείκτες του οστικού μεταβολισμού. Ασθενείς-Μέθοδοι: Εννιά (9) ασθενείς με ΧΝΝΤΣ (πέντε άν - τρες; μέση ηλικία 67 έτη) και οστεοπενία ή οστεοπόρωση έλαβαν δύο δόσεις DMAb 60mg υποδορίως τις ημέρες 0 και 180. Oι ασθενείς παρακολουθήθηκαν εώς την ημέρα 360. Η OΠ στο ολικό ισχίο μετρήθηκε δύο φορές σε κάθε ασθενή (στην έναρξη και την ημέρα 360) με τη μέθοδο της διπλής απορροφησιομέτρησης (DEXA). Τα επίπεδα ολικής παραθορμόνης (ipth), ασβεστίου (Ca) και φωσφόρου (P) μετρούνταν τακτικά. Η μεταβολή της OΠ συσχετίσθηκε με δημογραφικά και βιοχημικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Ένας ασθενής χάθηκε στην παρακολούθηση. Η OΠ αυξήθηκε στους επτά από τους υπόλοιπους οχτώ ασθενείς. Η μέση OΠ στην έναρξη της μελέτης ήταν 0,717gr/cm 2 (± 0,043) και μετά την ολοκλήρωση της ήταν 0,762gr/cm 2 (± 0,045). Παρατηρήθηκε μέση αύξηση της OΠ ίση με 0,044gr/cm 2 (± 0,015) (p=0,036). Η εκατοστιαία μεταβολή ήταν +6,47% (± 2,36). Σημειώθηκε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ipth μετά την πρώτη δόση του DMAb με ταυτόχρονη μεγάλη μείωση του Ca και P ορού. Η αύξηση της δοσολογίας αναλόγων βιαταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου πριν τη δεύτερη δόση οδήγησε σε ηπιότερες διακυμάνσεις των επιπέδων ipth και Ca. Η αύξηση της OΠ συσχετίσθηκε σημαντικά με τη μέγιστη αύξηση της ipth μετά την πρώτη δόση (p=0,037). Συμπεράσματα: H χορήγηση DMAb σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με οστεοπενία/οστεοπόρωση οδήγησε σε σημαντική αύξηση της OΠ. Αύξηση της ipth και μείωση του Ca ορού παρατηρήθηκε μετά την πρώτη δόση. Η προσθήκη αναλόγων βιταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου πριν τη δεύτερη δόση φάνηκε να μειώνει τη διακύμανση των επιπέδων ipth και Ca. Λέξεις κλειδιά: αιμοκάθαρση, δενοζουμάμπη, οστεοπόρωση, οστική πυκνότητα, χρόνια νεφρική νόσος. Ανακοινώθηκε στο 52 ο Eυρωπαϊκό Συνέδριο Νεφρολογίας.

Ν.Χ. Τσικληρασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 Εισαγωγή Η συχνότητα της οστεοπόρωσης είναι αυξημένη σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝΤΣ) συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό ίδιας ηλικίας και φύλου 1. Η ισχυρή συσχέτιση της οστεοπόρωσης με τη δημιουργία καταγμάτων στο γενικό πληθυσμό και η πρωταρχική σημασία της πρόληψης και αντιμετώπισης της είναι δεδομένη. Είναι γεγονός ότι στους ασθενείς με ΧΝΝΤΣ η συσχέτιση της οστεοπόρωσης με τη συχνότητα καταγμάτων δεν εμφανίζεται τόσο σταθερή, όπως τουλάχιστον προκύπτει από διαστρωματικές μελέτες 2,3,4,5,6. Για το λόγο αυτόν, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 2009, η μέτρηση οστικής πυκνότητας (ΜOΠ) δε συστήνεται προς το παρόν ως εξέταση ρουτίνας σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ. Όμως, τo 2011 οι Iimori και συν. έδειξαν ότι η ΜOΠ στο ισχίο σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ ήταν το ίδιο αποτελεσματική στη διάκριση καταγμάτων σπονδυλικής στήλης (ΣΣ) όπως και σε ασθενείς με πρωτοπαθή οστεοπόρωση 7. Εξάλλου, το 2012 οι Υenchek και συν μελέτησαν 2754 ηλικιωμένους ασθενείς και βρήκαν παρόμοιο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων ανά σταθερή απόκλιση χαμηλής OΠ (στο ισχίο) ανάμεσα σε αυτούς με και χωρίς ΧΝΝ 8. Έτσι, τον Oκτώβριο του 2013, η ομάδα εργασίας KDIGO, σε μια προσπάθεια επικαιροποίησης των δεδομένων σχετικά με την οστική νόσο, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σύσταση για μη διενέργεια ΜOΠ ως εξέταση ρουτίνας σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ θα πρέπει να επανεκτιμηθεί 9. Η δενοζουμάμπη [denosumab (DMΑb)] είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό IgG2 αντίσωμα που στοχεύει και συνδέεται με το σύνδεσμο RANKL, εμποδίζοντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα αυτού, RANK, στην επιφάνεια των οστεοκλαστών και των πρόδρομων μορφών αυτών. Η παρεμπόδιση της σύζευξης RANKL/RANK αναστέλλει το σχηματισμό, τη λειτουργικότητα και την επιβίωση των οστεοκλαστών, μειώνοντας επομένως την οστική απορρόφηση στο συμπαγές και σπογγώδες οστό. To DMΑb χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε άνδρες με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σπονδυλικών, μη σπονδυλικών και καταγμάτων ισχίου 10. Με βάση μία κλινική μελέτη σε 55 ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (μεταξύ των οποίων και ασθενείς υπό αιμοκάθαρση), ο βαθμός της νεφρικής ανεπάρκειας δε φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του DMΑb 11. Παρ όλα αυτά ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ή υπό αιμοκάθαρση είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπασβεστιαιμίας. O κίνδυνος εμφάνισης υπασβεστιαιμίας και συνοδού αύξησης των επιπέδων της παραθορμόνης (PTH) φάνηκε να αυξάνεται με το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας. Eξάλλου, η μοναδική εώς τώρα μελέτη εκτίμησης της αποτελεσματικότητας του DMΑb στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ δημοσιεύθηκε από τους Chen και συν τον Ιούλιο του 2014. Σε 12 ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και οστεοπενία ή οστεοπόρωση χορηγήθηκε μία δόση DMΑb και έξι μήνες μετά παρατηρήθηκε μέση αύξηση της οστικής πυκνότητας (OΠ) στον αυχένα του μηριαίου ίση με 23.7% (± 4.0%). Στη συγκεκριμένη μελέτη, όλοι οι ασθενείς είχαν υψηλά επίπεδα PTH στην έναρξη (> 1000 pg/ml) τα οποία αυξήθηκαν περαιτέρω τον πρώτο μήνα μετά τη χορήγηση DMAb και μειώθηκαν σταδιακά στη συνέχεια με την αύξηση της δόσης της καλσιτριόλης 12. Με τα μέχρι στιγμής δεδομένα επομένως, η αποτελεσματικότητα του DMΑb δεν έχει εκτιμηθεί συστηματικά σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και οστεοπενία/οστεοπόρωση για διάστημα χορήγησης μεγαλύτερο των έξι μηνών. Επίσης, στη μοναδική εώς τώρα μελέτη, για την εκτίμηση της OΠ δεν έχει χρησιμοποιηθεί το ολικό ισχίο 12, που φαίνεται να διακρίνει καλύτερα τον κίνδυνο σπονδυλικών τουλάχιστον καταγμάτων από κάθε άλλη περιοχή του σώματος (σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ) 7. Σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του DMAb στην αύξηση της OΠ ασθενών με ΧΝΝΤΣ και οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Επίσης, η επίδραση του DMAb σε βιοχημικούς δείκτες του οστικού μεταβολισμού στην ίδια ομάδα ασθενών και δευτερευόντως, η τυχόν συσχέτιση της μεταβολής της OΠ με δημογραφικά και βιοχημικά δεδομένα. Ασθενείς και μέθοδοι Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από τον Ιούλιο του 2013 έως το Δεκέμβριο του 2014. Επρόκειτο 188

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 η Χρηση Τησ ΔεΝoζoυμαμπησ σε εννια ασθενεισ με ΧΝΝΤσ και Χαμηλη oστικη πυκνoτητα Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά και παράμετροι ασθενών στην έναρξη. Ν 9 Ηλικία (έτη) 67 (54-78) Φύλο (άνδρες/γυναίκες) (5/4) Χρόνος σε ΑΚ (μήνες) 68 (26-156) Oστική πυκνότητα (gr/cm²) 0,734 (±0,13) ipth (pg/ml) 343 (±87) Ca ορού (mg/dl) 9,32 (±0,33) P ορού (mg/dl) 3,84 (±0,53) ΑΚ: αιμοκάθαρση, ipth: άθικτο μόριο παραθορμόνης για μία ανοιχτή προοπτική μελέτη. Συμπεριλήφθη - καν εννιά (9) ασθενείς με ΧΝΝΤΣ (πέντε άνδρες; μέση ηλικία 67 έτη). Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 1. Κριτήρια ένταξης στη μελέτη ήταν: οστεοπενία ή οστεοπόρωση (Τ-score < -1,0 SD), ολική PTH (ipth)>200 pg/ml, ασβέστιο ορού (Ca)>8,4mg/dl και φώσφορος ορού (P)>3,5 mg/dl, όπως επίσης, μη λήψη βιταμίνης D ή αναλόγων αυτής καθώς και ασβεστούχων σκευασμάτων. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση με διάλυμα υψηλής συγκέντρωσης ασβεστίου (= 4 meq/lit ). Eπίσης ελάμβαναν σταθερή δόση ασβεστιομιμητικών τουλάχιστον τριάντα ημέρες πριν την έναρξη της μελέτης. Κάθε ασθενής έλαβε δύο δόσεις DMAb 60mg υποδορίως τις ημέρες 0 και 180. Oι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι την ημέρα 360. Σε όλους μετρήθηκε η OΠ (gr/cm 2 ) στο ολικό ισχίο αμέσως πριν την έναρξη (ημέρα 0) και αμέσως μετά το τέλος της μελέτης (ημέρα 360) με τη μέθοδο της διπλής απορροφησιομέτρησης [Dual Energy X-ray Absorbsiometry (DEXA)]. Τα επίπεδα ipth, Ca και P μετρούνταν πριν από κάθε δόση, στη συνέχεια εβδομαδιαία για τις πρώτες 14 ημέρες και έπειτα ανά μήνα (ημέρες 0, 7, 14, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 187, 194, 210, 240, 270, 300, 330 και 360). Με βάση τον αρχικό σχεδιασμό δεν προβλεπόταν μεταβολή στη δόση των ασβεστιομιμητικών ή προσθήκη αναλόγων βιταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου για τις πρώτες 14 ημέρες μετά από κάθε δόση, εκτός εάν παρατηρούνταν σοβαρή υπασβεστιαιμία (Ca < 7 mg/dl). Σε περίπτωση σοβαρής υπασβεστιαιμίας, εκτός από την προσθήκη σκευασμάτων ασβεστίου και αναλόγων βιταμίνης D προβλεπόταν και η χορήγηση ε.φ. γλυκονικού ασβεστίου. Σε όλους τους ασθενείς καταγραφόταν η μεταβολή στην εβδομαδιαία δοσολογία των ασβεστιομιμητικών, των αναλόγων βιταμίνης D, των φωσφοροδεσμευτικών και των σκευασμάτων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της μελέτης. Η μεταβολή της OΠ συσχετίσθηκε με την ηλικία, το φύλο, το χρόνο σε αιμοκάθαρση, την αρχική ipth καθώς και τη μέγιστη παρατηρούμενη διαφορά ipth (μέγιστη τιμή ipth μετά την πρώτη δόση αρχική τιμή ipth). Στατιστική ανάλυση Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με τη χρήση του στατιστικού προγράμματος SPSS 17.0. Oι ποσοτικές παράμετροι εκφράσθηκαν ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση, σε περιπτώσεις κανονικής κατανομής, ή ως διάμεση τιμή και εύρος τιμών, σε περιπτώσεις μη κανονικής κατανομής. H σύγκριση της OΠ στην έναρξη και το τέλος της μελέτης έγινε με τη δοκιμασία Wilcoxon. Για τη συσχέτιση των ποιοτικών μεταβλητών με τη μεταβολή της OΠ χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία t- test. Η συσχέτιση των ποσοτικών μεταβλητών με τη μεταβολή της OΠ έγινε με τη δοκιμασία Spearman. Ως όριο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε η τιμή p<0,05. Αποτελέσματα Ένας ασθενής χάθηκε στην παρακολούθηση. Η OΠ αυξήθηκε σε επτά από τους υπόλοιπους οχτώ ασθενείς. Η μέση OΠ στην έναρξη της μελέτης ήταν 0,717 gr/cm 2 (± 0,043) και μετά την ολοκλήρωση της ήταν 0,762 gr/cm 2 (± 0,045). Παρα - τηρήθηκε μέση αύξηση της OΠ ίση με 0,044 gr/cm 2 (± 0,015) (Wilcoxon, p=0,036) που αντι- Οστική πυκνότητα (gr/cm 2 ) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 ημ0 Μεταβολή οστικής πυκνότητας Χρόνος (ημέρες) ημ360 Σχήμα 1. Μέση OΠ στην έναρξη και το τέλος της μελέτης (αύξηση ίση με 0,044gr/cm2, p=0,036). 189

Ν.Χ. Τσικληρασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 επίπεδα ipth (pg/ml) 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 ημ0 ημ7 ημ14 ημ30 ημ60 ημ90 ημ120 Διακύμανση ipth ημ150 ημ180 χρόνος (ημέρες) ημ187 ημ194 ημ210 ημ240 ημ270 ημ300 ημ330 ημ360 Σχήμα 2. Διακύμανση επιπέδων ipth στη διάρκεια της μελέτης (ημ 0: πρώτη δόση DMAb, ημ180: δεύτερη δόση DMAb). Πίνακας 2. Ποσοτικές και ποιοτικές μεταβλητές που συσχετίσθηκαν με τη μεταβολή της OΠ. Παράμετρος t r p Ηλικία (έτη) -0,190 0,651 Φύλο (άρρεν/θήλυ) -0,153 0,884 Χρόνος σε Α/Κ (μήνες) 0,072 0,866 Αρχική ipth (pg/ml) -0,108 0,799 Mέγιστη ipth - Aρχική ipth 0,738 0,037 (pg/ml) ΑΚ: αιμοκάθαρση, ipth: άθικτο μόριο παραθορμόνης Επίπεδα ορού (mg/dl) 12 10 8 6 4 2 0 ημ0 ημ7 ημ14 ημ30 ημ60 ημ90 ημ120 Διακύμανση Ca ++ και P ημ150 ημ180 χρόνος (ημέρες) ημ187 ημ194 ημ210 ημ240 ημ270 ημ300 ημ330 ημ360 Σχήμα 3. Διακύμανση Ca και P ορού στη διάρκεια της μελέτης. Μαύρη γραμμή (πάνω): Ca ++ ορού. Γκρι γραμμή (κάτω): P ορού. (ημ 0: πρώτη δόση DMAb, ημ180: δεύτερη δόση DMAb). στοιχούσε σε εκατοστιαία μεταβολή +6,47% (± 2,36) (Σχ. 1). Σημειώθηκε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ipth μετά την πρώτη δόση του DMAb (Σχ. 2). Η αύξηση της ipth συνοδευόταν από μεγάλη μείωση του Ca ορού και από ανάλογη μείωση του P ορού (Σχ. 3). Αναλυτικά, η μέση τιμή της ipth την ημέρα 0 ήταν 353pg/ml, ενώ η μέγιστη μέση τιμή ήταν 1284 pg/ml και παρατηρήθηκε την ημέρα 14. Στη συνέχεια παρατηρήθηκε σταδιακή μείωση της ipth, με επαναφορά στα αρχικά επίπεδα (363 pg/ml) ως την ημέρα 60 (Σχ. 2). Αντίστοιχα, η μέση τιμή του Ca ορού την ημέρα 0 ήταν 9,32 mg/dl ενώ η ελάχιστη μέση τιμή, την ημέρα 14, ήταν 7,48 mg/dl. Στη συνέχεια παρατηρήθηκε σταδιακή αύξηση του Ca ορού με επαναφορά στα αρχικά επίπεδα (9,24 mg/dl) την ημέρα 90 (Σχ. 3). Σε δύο ασθενείς παρατηρήθηκε σοβαρή υπασβεστιαιμία μετά την πρώτη δόση (Ca<7 mg/dl) και απαιτήθηκε η χορήγηση ενδοφλέβιου γλυκονικού ασβεστίου. Ανάλογη διακύμανση με την τιμή του Ca παρουσίασε και η τιμή του P ορού. Λόγω της σημαντικής αύξησης της ipth και της συνοδού μείωσης των τιμών Ca και P χρειάσθηκε η προσθήκη αναλόγων βιταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου στο θεραπευτικό σχήμα των ασθενών μετά την ημέρα 14, με ταυτόχρονη μείωση των ασβεστιομιμητικών και των φωσφοροδεσμευτικών (η διακύμανση της δοσολογίας τους δεν απεικονίζεται). Το πρωτόκολο της μελέτης τροποποιήθηκε πριν τη δεύτερη δόση DMAb. Έτσι, όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν ανάλογα βιταμίνης D ή σκευάσματα ασβεστίου την ημέρα 180. Ηπιό τερες μεταβολές των επιπέδων ipth και Ca παρατηρήθηκαν μετά τη δεύτερη δόση. Έτσι, η μέση τιμή της ipth τις ημέρες 180, 194 και 240 ήταν 177 pg/ml, 520 pg/ml και 202 pg/ml αντίστοιχα, ενώ η μέση τιμή Ca ορού για τις ίδιες ημέρες ήταν 9,94 mg/dl, 8,77 mg/dl και 10,0 mg/dl (Σχ. 2, 3). Η αύξηση της OΠ συσχετίσθηκε σημαντικά με τη μέγιστη αύξηση της ipth μετά την πρώτη δόση (μέγιστη τιμή ipth μετά την πρώτη δόση αρχική τιμή ipth) (spearman, p=0,037). Δεν βρέθηκε συσχέτιση της αύξησης της OΠ με την αρχική τιμή ipth, το φύλο, την ηλικία και το χρόνο σε αιμοκάθαρση (Πιν. 2). Συζήτηση Στην παρούσα μελέτη, η χορήγηση δύο δόσεων DMAb σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και οστεοπενία ή οστεοπόρωση οδήγησε σε μέση αύξηση της OΠ ολικού ισχίου ίση με 6,43% μετά από 12 μήνες. Στη 190

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 η Χρηση Τησ ΔεΝoζoυμαμπησ σε εννια ασθενεισ με ΧΝΝΤσ και Χαμηλη oστικη πυκνoτητα μελέτη έγκρισης του DMAb σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση, η αντίστοιχη παρατηρούμενη αύξηση της OΠ ήταν 3% στους 12 μήνες και 6% στους 36 μήνες 10. Στη μελέτη μας παρατηρήθηκε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ipth και ταυτόχρονη μείωση της τιμής του Ca ορού μετά την πρώτη δόση DMAb. Η προσθήκη αναλόγων βιταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου πριν τη δεύτερη δόση οδήγησε σε ηπιότερη διακύμανση της ipth και του Ca. Tα ευρήματα αυτά έρχονται σε συμφωνία με τις παρατηρήσεις των Block και συν. οι οποίοι εκτίμησαν την ασφάλεια της χορήγησης μίας δόσης DMAb σε 55 ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min. Oι συγγραφείς υποθέτουν ότι ειδικά σε ασθενείς με υψηλό ρυθμό οστικής αναδόμησης, η χορήγηση της πρώτης δόσης DMAb οδηγεί μέσω της μείωσης της οστικής απορρόφησης σε μείωση της ενδογενούς παροχής ασβεστίου, ενώ η ανάγκη για εναπόθεση αλάτων (ασβεστίου και φωσφόρου) στο συνεχώς σχηματιζόμενο οστεοειδές παραμένει σταθερά υψηλή. Στους ασθενείς αυτούς, σε αντιστοιχία με το σύνδρομο του πεινασμένου οστού, σοβαρή υπασβεστιαιμία μπορεί να παρατηρηθεί αν δε χορηγηθεί ασβέστιο εξωγενώς 11. Είναι αυτονόητο ότι η παρατηρούμενη στη μελέτη μας μεγάλη αύξηση της ipth μετά την πρώτη δόση DMAb οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην απότομη μείωση του Ca ορού. Eίναι όμως η αρχική υπασβεστιαιμία ικανή να οδηγήσει σε μία τόσο μεγάλη αύξηση της ipth σε ασθενείς με υψηλό ρυθμό οστικής αναδόμησης, όπως αυτοί που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μας; Φαίνεται πως, σε συμφωνία με τον μηχανισμό που περιγράφηκε παραπάνω, η συνεχής αντιρροπιστική έκκριση της ipth δεν μπορεί να αποκαταστήσει τη μειωμένη παροχή ασβεστίου οδηγώντας ταυτόχρονα σε ακόμα ταχύτερο σχηματισμό νέου οστεοειδούς με ανάγκη για μεταλλοποίηση, από μία όμως ανεπαρκή δεξαμενή ασβεστίου. Έτσι, για όσο διαρκεί η δράση του DMAb ή εφ όσον η υπασβεστιαιμία δε διορθώνεται εξωγενώς, τα επίπεδα της ipth θα παραμένουν αυξημένα. Παρά τη γνώση ότι η χορήγηση DMAb θα προκαλούσε υπασβεστιαιμία και πιθανώς αύξηση της ipth, 11 επιλέχθηκε να μην χρησιμοποιηθούν στην αρχική φάση της μελέτης (ημέρα 0 εώς 14) ανάλογα της βιταμίνης D ή σκευάσματα ασβεστίου. Αυτό έγινε γιατί σκοπός μας ήταν να εκτιμηθεί η άμεση επίδραση του DMAb στα επίπεδα ασβεστίου και ipth, αλλά και στη μεταβολή της OΠ. Είναι γεγονός ότι υπάρχουν προκλινικές και κλινικές μελέτες που δείχνουν ότι η χορήγηση αναλόγων βιταμίνης D(μόνων τους ή σε συνδυασμό με σκευάσματα ασβεστίου) αυξάνει την OΠ 13,14,15,16. Αντίθετα, για τα ασβεστιομιμητικά, έχει δειχθεί από κάποιους ότι δεν αυξάνουν (και πιθανώς μειώνουν) την OΠ, τουλάχιστον σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ 16. Για το λόγο αυτό λοιπόν προτιμήθηκε η χρησιμοποίηση των ασβεστιομιμητικών στην αρχική φάση της μελέτης. Βέβαια στην πορεία χρειάσθηκε η χορήγηση υψηλών δόσεων αναλόγων βιταμίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου σε όλους τους ασθενείς, γεγονός που θα μπορούσε να αποτελεί συγχυτικό παράγοντα στην ερμηνεία της αύξησης της OΠ από την χορήγηση του DMAb. H επιλογή του ορίου της ipth (>200 pg/ml) ως κριτηρίου ένταξης στην μελέτη έγινε με σκοπό να αποκλεισθούν οι ασθενείς με υψηλή πιθανότητα παρουσίας αδυναμικής νόσου, δεδομένου του κινδύνου πρόκλησης ή επιδείνωσης αυτής μετά από χορήγηση αντιαπορροφητικών παραγόντων 17. Τα παραπάνω γνωρίζοντας ότι ένα ποσοστό ασθενών που πληρούσαν το κριτήριο της ipth πιθανώς θα έπασχαν από αδυναμική νόσο, αφού τιμές άνω των 200pg/ml δεν την αποκλείουν 1. Ιδανικά, βιοψία οστού θα έπρεπε να προηγηθεί. Και είναι γεγονός ότι οι κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 2009 συστήνουν τη διενέργεια βιοψίας οστού σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ, διαταραχές οστικού μεταβολισμού και οστεοπόρωση στους οποίους πρόκειται να χορηγηθεί αντιαπορροφητικός παράγοντας (επίπεδο σύστασης 2C) 17. Εξάλλου, μία ενδιαφέρουσα παρατήρηση από τη μελέτη μας ήταν ότι η αύξηση της OΠ σχετιζόταν με τη μεταβολή της ipth μετά την πρώτη δόση (μέγιστη τιμή ipth μετά την πρώτη δόση αρχική τιμή ipth). Το παραπάνω εύρημα θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι ο βαθμός αύξησης της ipth είναι ενδεικτικός της δραστικότητας του DMAb. Ένας προβληματισμός που γεννάται όμως είναι κατά πόσον αυτή η παροδική έστω αύξηση της ipth επηρεάζει την ποιότητα του οστού και κατ επέκταση την πιθανότητα δημιουργίας καταγμάτων. Και παρ όλο που δεν αποδεικνύεται από τις εώς τώρα μελέτες σταθερή συσχέτιση των επιπέδων ipth με το βαθμό της OΠ σε ασθενείς με XNNTΣ 18,19,20,21, 191

Ν.Χ. Τσικληρασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 αρκετοί συσχετίζουν την υψηλή (όπως και τη χαμηλή) ipth με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων στον πληθυσμό αυτόν 7,22,23. Επομένως, μπορεί να λεχθεί ότι ανεξαρτήτως του στόχου της αύξησης της OΠ με τη χορήγηση DMAb, μέριμνα χρειάζεται για την πρόληψη της μεγάλης και παρατεταμένης αύξησης της ipth. Από την άλλη πλευρά, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, η πιθανότητα ανάπτυξης αδυναμικής νόσου κατά τη μακροχρόνια χορήγηση αντιαπορροφητικών παραγόντων (όπως το DMAb) σε ασθενείς, με ΧΝΝΤΣ δε θα πρέπει να παραβλέπεται. Παρ όλο που η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση της αδυναμικής νόσου είναι η βιοψία οστού, από κάποιους θεωρείται ενδεικτική η τιμή ipth < 150pg/ml για διάστημα μεγαλύτερο από 3 μήνες (μόνη ή σε συνδυασμό με χαμηλό οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης) 24. Στη δική μας μελέτη η μέση τιμή ipth την ημέρα 360 ήταν 190 pg/ml ενώ η αρχική ήταν 343 pg/ml (Εικ. 2). Βέβαια, μεγαλύτερο διάστημα παρακολούθησης (και ανά περίπτωση πιθανώς βιοψία οστού) απαιτείται για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την πιθανότητα πρόκλησης αδυναμικής νόσου κατά την χορήγηση DMAb σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ. Τέλος, δεδομένης της πολυπαραγοντικής επίδρασης στην επίπτωση καταγμάτων σε ασθενείς με XNNΤΣ, θα ήταν χρήσιμο σε μελλοντικές μελέτες να εκτιμηθεί όχι μόνο η επίδραση του DMAb στην OΠ αλλά και στην επίπτωση των καταγμάτων καθ αυτή. Σε αυτή τη βάση, ενδιαφέρον θα παρουσίαζε ο σχεδιασμός μίας συγκριτικής μελέτης στην οποία θα συμμετείχαν ασθενείς με ΧΝΝΤΣ, υψηλή ipth και οστεοπόρωση. Η μία ομάδα θα λάμβανε θεραπεία μόνο με στόχο την επίτευξη των ορίων στόχος της ipth και η άλλη θα λάμβανε και επιπρόσθετη θεραπεία με DMAb. Τελικό καταληκτικό σημείο θα αποτελούσε η διαφορά στην επίπτωση καταγμάτων μεταξύ των δύο ομάδων. Συμπεράσματα Σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και οστεοπόρωση ή οστεοπενία, η χρήση DMAb φάνηκε ότι αύξησε σημαντικά την OΠ. Μέριμνα χρειάζεται για την παρατηρούμενη μετά τη χορήγηση DMAb αύξηση της ipth και τη συνοδό υπασβεστιαιμία. Φαίνεται ότι η συγχορήγηση αναλόγων της βιτανίνης D και σκευασμάτων ασβεστίου μπορεί να συμβάλλει στην ηπιότερη διακύμανση των παραπάνω βιοχημικών παραμέτρων. Βέβαια, μεγαλύτερες συγκριτικές μελέτες απαιτούνται προκειμένου να διερευνηθεί καλύτερα η επίδραση της χρήσης DMAb στην επίπτωση των καταγμάτων σε ασθενείς με ΧΝΝΤΣ και οστεοπόρωση ή οστεοπενία. Abstract Denosumab in nine chronic hemodiolysis patients with low bone mineral density. A single center pilot study. N.Ch. Tsikliras 1, C. Pipiros 2, E.V. Bala skas 3. 1 Intensive Care Unit, Ippokrateio General Hospital, Thessaloniki, Greece. 2 Akesios Dialysis Unit, Kavala, Greece. 3 Aristotle University of Thessaloniki and AHEPA General Hospital, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro logy 2016; 28 (3): 187-194. Aim: To evaluate the effect of Denosumab (DMAb) on bone mineral density (BMD) of chronic hemodiolysis patients with osteopenia or osteoporosis. Also, to test how DMAb affects biochemical indices of bone metabolism in this group of patients. Methods: Nine (9) chronic hemodialysis patients (five men; mean age 67) with osteopenia or osteo - porosis received two doses of 60mg DMAb sc at days 0 and 180. The patients were followed until day 360. BMD at the total hip region was measured twice in every patient (at entry and at day 360) by Dual Energy X-ray Absorbsiometry (DEXA). PTH, Ca and P were measured regularly. BMD change was correlated with demographic and biochemical data. Results: One patient was lost to follow up. BMD increased in seven of the remaining eight patients. Mean BMD at entry was 0,717gr/cm 2 (± 0,043) and after the treatment period it rised to 0,762gr/cm 2 (± 0,045). Mean BMD increase was 0,044gr/cm 2 (± 0,015) (wilcoxon, p=0,036). The percentage change was +6,47% (± 2,36). A great increase in ipth levels was observed after the first dose of DMAb ac com panied with a high decrease in serum Ca and P. An increase in doses of vitamin D analogs and calcium supplements before the second dose resulted in modest changes in ipth and Ca levels. The magnitude of increase in BMD significantly correlated with maxi mum ipth increase after the first dose (p=0,037). Conclusions: Administration of DMAb in chronic hemodialysis patients with osteopenia/osteoporosis resulted in significant increase of BMD. Decline in serum Ca and increase in ipth levels were observed after the first dose. Vitamin D analogs and calcium 192

Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 η Χρηση Τησ ΔεΝoζoυμαμπησ σε εννια ασθενεισ με ΧΝΝΤσ και Χαμηλη oστικη πυκνoτητα supplementation before the second DMAb dose seemed to preserve Ca and ipth levels. Key words: bone mineral density, chronic kidney disease, hemodialysis denosumab, osteoporosis. Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιoγραφία 1. Anonymous. No authors listed. KDIGO Guidiline for Chronic Kidney Disease - Mineval and Bone Disordev (CKD-MBD) Chapter 3.1: Diagnosis of CKD-MBD: biochernical abnormalities Kidney Interna tional 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49. 2. Jamal SA, Chase C, Goh YI, et al. Bone density and heel ultrasound testing do not identify patients with dialysisdependent renal failure who have had fractures. Am J Kidney Dis 2002; 39: 843-849. 3. Ersoy FF, Passadakis SP, Tam P, et al. Bone mineral density and its correlation with clinical and laboratory factors in chronic peritoneal dialysis patients. J Bone Miner Metab 2006; 24: 79-86. 4. Atsumi K, Kushida K, Yamazaki K, et al. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am J Kidney Dis 1999; 33: 287-293. 5. Kaji H, Suzuki M, Yano S, et al. Risk factors for hip fracture in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2002; 22: 325-331. 6. Urena P, Bernard-Poenaru O, Ostertag A, et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2325-2331. 7. Iimori S, Mori Y, Akita W, et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant 2011; 0: 1-7. 8. Yenchek RH, Ix JH, Shlipak MG, et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1130-1136. 9. Ketteler M, Elder GJ, Evenepoel P, et al. Revisiting KDIGO clinical practice guideline on chronic kidney diseasemineral and bone disorder: a commentary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes controversies conference.. Kidney Int 2015; 87(3): 502-28. 10. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Deno - sumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361(8): 756-65. 11. Block GA, Bone HG, Fang L, et al. A Single-Dose Study of Denosumab in Patients With Various Degrees of Renal Impairment. Journal of Bone and Mineral Research 2012; 27(7): 1471-1479. 12. Chen CL, Chen NC, Hsu CY, et al. An open-label, prospective pilot clinical study of denosumab for severe hyperparathyroidism in patients with low bone mass undergoing dialysis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(7): 2426-32. 13. Yoshida T, Stern PH. How vitamin D works on bone. Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41(3): 557-69. 14. Avenell A, Mak JC, O Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-me - nopausal women and older men. Cochrane Data base Syst Rev 2014 Apr 14; 4: CD000227. 15. Jokihaara J, Pörsti I, Pajamäki I, et al. Paricalcitol [19-nor- 1,25-(OH)2D2] in the treatment of experimental renal bone disease. J Bone Miner Res. 2006; 21(5): 745-51. 16. Mitsopoulos E, Ginikopoulou E, Economidou D, et al. Impact of long-term cinacalcet, ibandronate or teriparatide therapy on bone mineral density of hemodialysis patients: a pilot study. Am J Nephrol 2012; 36(3): 238-44. 17. Anonymous. No authors listed. KDIGO guideline for Chronic Kidney Disease - Mineval and Bone Disorder (CKD-MBD) Chapter 4.1: Treatment of CKD-MBD targeted at lavering high secum phosphorus and maintaining serum calcium. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S50-S99. 18. Gerakis A, Hadjidakis D, Kokkinakis E, et al. Correlation of bone mineral density with the histological findings of renal osteodystrophy in patients on hemodialysis. J Nephrol 2000; 13: 437-443. 19. Sit D, Kadiroglu AK, Kayabasi H, et al. Relationship between bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in hemodialysis patients. Adv Ther 2007; 24: 987-995. 20. Barnas U, Schmidt A, Seidl G, et al. A comparison of quantitative computed tomography and dual X-ray absorptiometry for evaluation of bone mineral density in patients on chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1247-1252. 21. Hampson G, Vaja S, Evans C, et al. Comparison of the humoral markers of bone turnover and bone mineral density in patients on haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephron 2002; 91: 94-102. 22. Danese MD, Kim J, Doan QV, et al. PTH and the risks for hip, vertebral, and pelvic fractures among patients on dialysis. Am J Kidney Dis 2006; 47: 149-156. 23. Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Intern 2006; 70: 1358-1366. 193

Ν.Χ. Τσικληρασ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 28, 2016 24. Jamal SA, Hodsman AB. Reducing the risk of re-fracture in the dialysis population: is it time to consider therapy with PTH analogues? Semin Dial 2011; 24: 12-5. Παρελήφθη στις 29/01/2016 Έγινε απoδεκτή μετά από τρoπoπoιήσεις στις 18/05/2016 * Received for publication 29/01/2016 Accepted in revised form 18/05/2016 Αλληλογραφία Ν.Χ. Τσίκληρας Κοτυώρων 11, 55131 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 407478 / 6976 608837 e-mail: nicktsik@hotmail.com 194