2.2. ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ

Κεφάλαιο 2 ο Γενική Αναισθησία Φάρμακα και Τεχνικές Αλεξάνδρα Παπαϊωάννου, Ελένη Ασκητοπούλου Θεματικές Περιοχές 2.1. ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ 49 2.1.1. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ 49 2.2. ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 50 2.2.1. ΙΔΕΩΔΕΣ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟ 51 2.2.2. ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ 52 2.2.2.1. Ελάχιστη Κυψελιδική Συγκέντρωση Εισπνεόμενων Αναισθητικών 52 2.2.3. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ 55 2.2.3.1. Εισπνεόμενη Συγκέντρωση Πτητικών & Αέριων Αναισθητικών (F I ) 55 2.2.3.2. Κυψελιδική Συγκέντρωση Εισπνεόμενων Αναισθητικών (F A ) 55 2.2.3.2. Αποβολή από τους Πνεύμονες 57 2.2.3.3. Μεταβολισμός 57 2.2.4. ΠΤΗΤΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 57 2.2.4.1. Δεσφλουράνιο 58 2.2.4.2. Ισοφλουράνιο 58 2.2.4.3. Σεβοφλουράνιο 58 2.2.5. ΑΕΡΙΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 58 2.2.5.1. Υποξείδιο του Αζώτου 58 2.2.5.2. Ξένον 60 2.3. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 60 2.3.1. ΙΔΕΩΔΕΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟ 60 2.3.2. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ 62 2.3.3. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ 63 2.3.4. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 64 2.3.4.1. Θειοπεντάλη 65 2.3.5. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΜΗ ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 65 2.3.5.1. Ετομιδάτη 65 2.3.5.2. Κεταμίνη 66 2.3.5.3. Προποφόλη 67 2.3.6. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ 68 2.3.6.1. Μιδαζολάμη 69 2.3.6.2. Λοραζεπάμη 69 2.3.6.3. Φλουμαζενίλη 69 2.3.7. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΟΠΙΟΕΙΔΗ 70 2.3.7.1. Μορφίνη 71 2.3.7.2. Πεθιδίνη 72 2.3.7.3. Ρεμιφεντανύλη 72 2.3.7.4. Φεντανύλη 73 2.3.7.5. Ναλοξόνη 74 2.4. ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ 74

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου 2.4.1. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΩΝ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ 74 2.4.2. ΑΠΟΠΟΛΩΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ 75 2.4.2.1. Σουκινυλοχολίνη 75 2.4.3. ΜΗ ΑΠΟΠΟΛΩΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ 75 2.4.3.1. Βενζυλισοκινολίνες 76 2.4.3.2. Αμινοστεροειδή 77 2.4.4. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΜΗ ΑΠΟΠΟΛΩΤΙΚΩΝ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΩΝ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΩΝ 77 2.5. ΑΝΑΣΤΡΟΦΕΙΣ ΤΩΝ ΜΗ ΑΠΟΠΟΛΩΤΙΚΩΝ ΝΜΑ 78 2.5.1. ΑΝΤΙΧΟΛΙΝΕΣΤΕΡΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 78 2.5.2. SUGAMMADEX 79 2.6. ΦΑΣΕΙΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ 79 2.6.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ 79 2.6.2. ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ 80 2.6.3. ΑΝΑΝΗΨΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ 81 2.7. ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ 81 2.7.1. ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ ΜΕ ΑΥΤΟΜΑΤΗ ΑΝΑΠΝΟΗ 82 2.7.1.1. Γενική Αναισθησία με Αυτόματη Αναπνοή και Προσωπίδα 82 2.7.1.2. Γενική Αναισθησία με Αυτόματη Αναπνοή και Λαρυγγική Μάσκα 82 2.7.1.3. Γενική Αναισθησία με Αυτόματη Αναπνοή και Eνδοτραχειακή Διασωλήνωση 83 2.7.2. ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΑΕΡΙΣΜΟ 83 2.8 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ 2 ΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟΥ 84 Σύνοψη Κεφαλαίου Η γενική αναισθησία μπορεί να οριστεί ως η αναστρέψιμη κατάσταση που επάγεται φαρμακευτικά και οδηγεί σε απώλεια της συνείδησης, αμνησία, αναλγησία και ακινησία, ενώ παράλληλα διατηρείται η φυσιολογική ομοιόσταση του ασθενούς. Οι σύγχρονες χειρουργικές τεχνικές συχνά απαιτούν την κατάργηση του μυϊκού τόνου, οπότε απατείται η χορήγηση συνδυασμού φαρμάκων: γενικών αναισθητικών, οπιοειδών και νευρομυϊκών αποκλειστών. Στο κεφάλαιο αυτό αναφέρονται οι μηχανισμοί δράσης, οι ενδείξεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων που χορηγούνται κατά τη γενική αναισθησία. Επίσης γίνεται αναφορά στις φάσεις και τεχνικές γενικής αναισθησίας. Προαπαιτούμενη Γνώση Η Αναισθησία τον Δέκατο Ένατο Αιώνα (Κεφάλαιο 1.2.2), Εξοπλισμός για τη διαχείριση του αεραγωγού (Κεφάλαιο 3.2), Επιπλοκές ενδοτραχειακής διασωλήνωσης (Κεφάλαιο 3.3.2.6), Προαναισθητική αξιολόγηση (Κεφάλαιο 5), Προδιαγραφές ενδοφλέβιας καταστολής (Κεφάλαιο 9.4.1), Monitoring της Νευρομυϊκής Λειτουργίας (Κεφάλαιο 11.4). Πίνακας Μαθησιακών Αντικειμένων Πίνακας 2.1. Υποδοχείς στόχοι των γενικών αναισθητικών. [Όπου: GABA A = γ αμινοβουρικό οξύ τύπος Α, NMDA = Ν μεθύλ D ασπαρτικό οξύ, AMPA = α άμινο 3 υδρόξυ 5 μεθύλ 4 ισοξαζόλη προπιονικό οξύ, (++) μείζων ενίσχυση, (+) ελάχιστη ενίσχυση, (--) μείζων ανταγωνισμός, (-) ελάχιστος ανταγωνισμός, (0) καμία επίδραση.]... 50 Πίνακας 2.2. Φυσικοχημικές και αναισθητικές ιδιότητες των χρησιμοποιούμενων σήμερα εισπνεόμενων αναισθητικών [41,49]. [Όπου: F = φθόριο, TFA = τριφθοριο ακετο οξικό οξύ, HFIP = εξαφθοριο ισο προπανόλη.]... 53 Πίνακας 2.3. Επίδραση των ενδοφλέβιων αναισθητικών στο καρδιαγγειακό σύστημα. [Όπου: ΜΑΠ = μέση αρτηριακή πίεση, ΚΣ = καρδιακή συχνότητα, ΚΠ = καρδιακή παροχή, ΠΑΑ = περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, (+) = αύξηση, (-) = μείωση, (0) = μη μεταβολή, (*) = βραδυκαρδία κατά την εισαγωγή στην αναισθησία λόγω μεγαλύτερης καταστολής του συμπαθητικού από το παρασυμπαθητικό.]... 62 Πίνακας 2.4. Χρήσεις και δόσεις των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ΕΦ αναισθητικών. [Όπου: ΕΦ = ενδοφλέβια, ΕΜ = ενδομυϊκή, (*) = επαναληπτικές δόσεις εάν χρειαστεί, (**) = παιδιά, (***) = υποαναισθητικές δόσεις, h = ώρα.]... 63 Πίνακας 2.5. Χρήσεις και δόσεις των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων βενζοδιαζεπινών στην περιεγχειρητική περίοδο και αναισθησία. [Όπου: ΕΦ = ενδοφλέβια, ΕΜ = ενδομυϊκή, per os = από του στόματος χορήγηση (*) = μέγιστη δόση 15mg, (**) = όχι για παιδιά, (***) = δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 4mg, (****) = σε παιδιά.]... 69 48

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές Πίνακας 2.6. Χρήσεις και δόσεις των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων οπιοειδών στην περιεγχειρητική περίοδο και αναισθησία. [Όπου: ΕΦ = ενδοφλέβια, ΕΜ = ενδομυϊκή, PCA = ελεγχόμενη από τον ασθενή αναλγησία, (*) σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις]... 70 Πίνακας 2.7. Ταξινόμηση των υποδοχέων των οπιοειδών [14,34]. [Όπου: MOP = mu (μ) υποδοχείς οπιοειδών, KOP = κ υποδοχείς οπιοειδών, DOP = δ υποδοχείς οπιοειδών, NOP = υποδοχείς οπιοειδών νοσισεπτίνης ορφανίνης, (*) = οι mu-1 υποδοχείς αποτελούν το γενικό τόπο δράσης όλων των ενδογενών οπιοειδών, (**) = οι δυνορφίνες είναι επιλεκτικές για τους κ υποδοχείς, (***) = οι εγκεφαλίνες είναι επιλεκτικές για τους δ υποδοχείς.]... 71 Πίνακας 2.8. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες των οπιοειδών. [Όπου: (+) = πολύ χαμηλή, (++) = χαμηλή, (+++) = υψηλή, (++++) = πολύ υψηλή).... 72 Πίνακας 2.9. Χαρακτηριστικά των νευρομυϊκών αποκλειστών. [Όπου: (*) = η αύξηση της δόσης επιταχύνει την έναρξη δράσης.]... 76 Εικόνα 2.1. Έτος εισαγωγής των εισπνεόμενων αναισθητικών στην κλινική πρακτική. [Με έντονα γράμματα αναφέρονται τα αναισθητικά που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πρακτική πιο συχνά.]... 51 Εικόνα 2.2. Ρυθμός αύξησης (πρόσληψη) και μείωσης (αποβολή) του F A /F I [δηλαδή της συγκέντρωσης ενός αναισθητικού στις κυψελίδες (F A ) σε σχέση με την εισπνεόμενη συγκέντρωση (F I )] ανάλογα με τη διαλυτότητα του αναισθητικού.... 56 Εικόνα 2.3. Απομάκρυνση του Ν 2 Ο μετά τη διακοπή χορήγησής του [είναι τόσο γρήγορη ώστε το κυψελιδικό Ο 2 αραιώνεται στα πρώτα 5-10 min με αποτέλεσμα μείωση του PaO 2 και υποξία από διάχυση].... 59 Εικόνα 2.4. Διαγραμματική απεικόνιση της συγκέντρωσης της θειοπεντάλης στο πλάσμα και ανακατανομή της από το πλάσμα σε ιστούς με πτωχότερη αιμάτωση. [Μετά από εφάπαξ ΕΦ χορήγηση μιας δόσης παρατηρείται αρχική κορύφωση της συγκέντρωσής, που ακολουθείται από ταχεία πτώση λόγω κατανομής του φαρμάκου σε ιστούς με υψηλή αιμάτωση, όπως ο εγκέφαλος. Σε δεύτερη φάση, αφού η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα ελαττωθεί σημαντικά, η συγκέντρωση του στον εγκέφαλο αρχίζει να ελαττώνεται, ενώ αρχίζει να αυξάνει στα σπλάγχνα και τους μυς, που συγκεντρώνουν και στη συνέχεια απελευθερώνουν το φάρμακο στην κυκλοφορία. Τέλος, το φάρμακο αρχίζει να συγκεντρώνεται για τουλάχιστον 30 min στον λιπώδη ιστό, που έχει την πιο φτωχή αιμάτωση και από όπου ελευθερώνεται με ρυθμό ανάλογο του μεταβολισμού του.]... 61 Εικόνα 2.5. Μείωση της συγκέντρωσης των συνθετικών οπιοειδών στο πλάσμα κατά 50% μετά από ενδοφλέβια έγχυση. [Η ρεμιφεντανύλη σε αντίθεση με τα άλλα οπιοειδή επιτυγχάνει ταχύτερη μείωση που είναι ανεξάρτητη της διάρκειας του χρόνου έγχυσης.]... 73 2.1. ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ Οι βασικές πληροφορίες επισημαίνονται με σκίαση Η γενική αναισθησία μπορεί να οριστεί ως η αναστρέψιμη εκείνη κατάσταση που επάγεται φαρμακευτικά και οδηγεί σε απώλεια της συνείδησης, αμνησία, αναλγησία και ακινησία, ενώ παράλληλα διατηρείται η φυσιολογική ομοιόσταση του ασθενούς [6]. Η γενική αναισθησία χρησιμοποιεί φάρμακα τα γενικά αναισθητικά τα οποία δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και προκαλούν απώλεια της συνείδησης. Τα γενικά αναισθητικά ανάλογα με το εάν χρησιμοποιούν σαν οδό εισόδου τους στον οργανισμό τους πνεύμονες ή την κυκλοφορία του αίματος διακρίνονται σε: εισπνεόμενα αναισθητικά (δηλαδή αυτά που εισέρχονται στον οργανισμό με την αναπνοή): αέρια αναισθητικά, πτητικά αναισθητικά, ενδοφλέβια αναισθητικά (δηλαδή αυτά που εισέρχονται στον οργανισμό με την κυκλοφορία). Εκτός από τα γενικά αναισθητικά κατά τη γενική αναισθησία μπορεί να χρησιμοποιηθούν ανάλογα με τις ανάγκες της επέμβασης και του ασθενούς και νευρομυϊκοί αποκλειστές με στόχο: τη διευκόλυνση της ενδοτραχειακής διασωλήνωσης, τη βελτίωση των χειρουργικών συνθηκών. 2.1.1. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ Τα γενικά αναισθητικά, εισπνεόμενα ή ενδοφλέβια, δρουν σε υποδοχείς κανάλια ιόντων που ρυθμίζουν τη συναπτική μεταβίβαση και τα μεμβρανικά δυναμικά σε τμήματα «κλειδιά» του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού [54]. Οι σημαντικότεροι υποδοχείς στόχοι για την επίτευξη γενικής αναισθησίας θεωρούνται οι GABA A και οι NMDA [54]. Οι υποδοχείς αυτοί δεν εμφανίζουν την ίδια ευαισθησία στα διάφορα γενικά αναισθητικά (Πίνακας 2.1). Συγκεκριμένα, τα γενικά αναισθητικά: 49

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου είτε ενισχύουν τις κατασταλτικές επιδράσεις του γ υδρόξυ αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και της γλυκίνης, είτε αναστέλλουν τις διεγερτικές επιδράσεις της γλουταμάτης και της ακετυλχολίνης. GABA A NMDA Γλυκίνης ΑΜΡΑ Kainate Σεροτονίνης Νικοτινικοί Μουσκαρινικοί Εισπνεόμενα αναισθητικά Υποξείδιο του + -- + - -- -- -- - αζώτου Ισοφλουράνιο ++ - ++ -- ++ ++ - 0 Σεβοφλουράνιο ++ -- ++ -- ++ -- - 0 Δεσφλουράνιο ++ -- -- 0 -- - διφασική δράση Ξένον 0 -- -- -- -- Ενδοφλέβια αναισθητικά Βαρβιτουρικά ++ 0 + -- -- - 0 -- Βενζοδιαζεπίνες ++ 0 ++ - - Προποφόλη ++ - ++ - - 0 0 0 Ετομιδάτη ++ 0 + 0 0 0 0 0 Κεταμίνη + -- 0 0 0 + 0 -- Πίνακας 2.1. Υποδοχείς στόχοι των γενικών αναισθητικών. [Όπου: GABA A = γ αμινοβουρικό οξύ τύπος Α, NMDA = Ν μεθύλ D ασπαρτικό οξύ, AMPA = α άμινο 3 υδρόξυ 5 μεθύλ 4 ισοξαζόλη προπιονικό οξύ, (++) μείζων ενίσχυση, (+) ελάχιστη ενίσχυση, (--) μείζων ανταγωνισμός, (-) ελάχιστος ανταγωνισμός, (0) καμία επίδραση.] Tα τελευταία χρόνια η εξέλιξη των ερευνητικών μεθόδων της νευροφυσιολογίας έχει επιτρέψει την καλύτερη κατανόηση της δράσης των φαρμάκων αυτών. Οι τρέχουσες θεωρίες για τον τρόπο δράσης των γενικών αναισθητικών είναι [1,2]: Καταστολή της δραστηριότητας του φλοιού δεδομένου ότι η καταστολή του μεταβολισμού στον σωματοαισθητικό φλοιό αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό των αναισθητικών [1,2]. Καταστολή της δραστηριότητας των νευρωνικών δικτύων του θαλάμου. Η κεντρική ιδέα αυτής της θεωρίας είναι ότι ο θάλαμος λειτουργεί ως διακόπτης της συνείδησης. Ο θάλαμος έχει κεντρική θέση στον εγκέφαλο έχει άμεση πρόσβαση σε όλες τις εισερχόμενες αισθητικές πληροφορίες εκτός των οσφρητικών. Η απώλεια της συνείδησης, που προκαλούν τα γενικά αναισθητικά, μπορεί να οφείλεται [1,2]: είτε σε καταστολή του θαλάμου, είτε σε διακοπή της επικοινωνίας μεταξύ του θαλάμου και του φλοιού, ή σε διακοπή της επικοινωνίας μεταξύ φλοιικών νευρωνικών δικτύων. Επίσης μπορεί να οφείλεται σε καταστολή του οπίσθιου προσαγώγιου και των έσω βρεγματικών φλοιικών περιοχών ή σε λειτουργική διακοπή της επικοινωνίας των περιοχών αυτών με το μετωπιαίο φλοιό. Θεωρείται ότι αυτές οι οπίσθιες περιοχές του εγκεφάλου μπορούν επίσης να λειτουργήσουν ως διακόπτης της συνείδησης [1,2]. 2.2. ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ Τα εισπνεόμενα αναισθητικά χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη περισσότερο από 150 χρόνια, από τις αρχές της δεκαετίας του 1840, όταν ο αιθέρας (1842) και το υποξείδιο του αζώτου (1844) χρησιμοποιήθηκαν για ιατρικούς λόγους (βλέπε Κεφάλαιο 1.2.2). Στη δεκαετία του 1930, 90 χρόνια μετά την εισαγωγή των πρώτων εισπνεόμενων αναισθητικών, η σχέση δομής και δραστικότητας οδήγησε στη δημιουργία των αλογονωμένων πτητικών αναισθητικών με κύριο εκπρόσωπο το αλοθάνιο (1956). Η προσπάθεια για το ιδεώδες πτητικό αναισθητικό συνεχίστηκε και οδήγησε στην παρασκευή των δύο νεώτερων αλογονωμένων πτητικών, του δεσφλουράνιου και του σεβοφλουράνιου (Εικόνα 2.1), που έχουν ξεπεράσει πολλές από τις ανεπιθύμητες επιδράσεις του αλοθανίου, πλησιάζοντας την ιδεώδη λύση. 50

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές Τα εισπνεόμενα αναισθητικά, ανάλογα με το εάν είναι σε υγρή ή αέριο μορφή στη θερμοκρασία και πίεση δωματίου, δηλαδή στη θερμοκρασία του δωματίου βρίσκονται κάτω ή πάνω από την κριτική τους θερμοκρασία, χωρίζονται αντίστοιχα σε πτητικά ή αέρια. Τα πτητικά αναισθητικά, είναι υγρά σε θερμοκρασία και πίεση δωματίου και εξατμίζονται (μετατρέπονται σε ατμό) εύκολα με τη βοήθεια ειδικών συσκευών, των εξαερωτήρων. Τα αέρια αναισθητικά υγροποιούνται υπό πίεση και αποθηκεύονται σε οβίδες, όπου βρίσκονται και στις δυο μορφές, και από τις οποίες εξέρχονται σε αέριο μορφή. Εικόνα 2.1. Έτος εισαγωγής των εισπνεόμενων αναισθητικών στην κλινική πρακτική. [Με έντονα γράμματα αναφέρονται τα αναισθητικά που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πρακτική πιο συχνά.] 2.2.1. ΙΔΕΩΔΕΣ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟ Το ιδεώδες εισπνεόμενo αναισθητικό πρέπει να έχει τα ακόλουθα φυσικοχημικά, φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά. Φυσικοχημικές ιδιότητες Πίεση κορεσμένων ατμών (SVP, saturated vapour pressure) Είναι η πίεση στην οποία σταματάει η εξαέρωση ενός υγρού σε έναν εξατμιστήρα, όταν έχει επέλθει ισορροπία μεταξύ υγρού και αερίου φάσης, οπότε ο αριθμός των μορίων που φεύγουν από το υγρό είναι ίδιος με τον αριθμό των μορίων που εισέρχονται σ αυτό. Η πίεση κορεσμένων ατμών δεν επηρεάζεται από την πίεση αλλά επηρεάζεται από τη θερμοκρασία. Συγκέντρωση κορεσμένων ατμών (SVC, saturated vapour concentration) Είναι η συγκέντρωση των ατμών ενός υγρού όταν επιτευχτεί κορεσμός και εκφράζεται ως εκατοστιαία αναλογία της βαρομετρικής πίεσης (SVP/Pb, όπου Pb είναι η βαρομετρική πίεση). Σημείο βρασμού (BP, boiling point) Είναι η θερμοκρασία στην οποία το υγρό «βράζει» όταν φθάσει στην ατμοσφαιρική πίεση. Συντελεστής διαλυτότητας αίματος αερίου Ο συντελεστής διαλυτότητας αναφέρεται στην κατανομή ενός αναισθητικού αερίου στις δύο φάσεις που βρίσκονται σε ισορροπία (δηλαδή οι μερικές τάσεις του αναισθητικού είναι ίσες) και ισούται με το λόγο των συγκεντρώσεων του αναισθητικού στις δύο φάσεις. Συντελεστής διαλυτότητας λίπους αερίου Είναι δείκτης της αναισθητικής ισχύος ενός αναισθητικού και είναι αντιστρόφως ανάλογος προς την ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση (MAC) του αναισθητικού. Φυσικά χαρακτηριστικά: μοριακή και χημική σταθερότητα, που να μην επιτρέπει τη διάσπαση του αναισθητικού παράγοντα παρουσία φωτός, θερμότητας, μετάλλων και αλκάλεων (της νατρασβέστου του αναισθητικού συστήματος), 51

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου να μην χρειάζεται συντηρητικά, να έχει μακρά διάρκεια αποθήκευσης σε μία ποικιλία κλιματικών καταστάσεων, να μην είναι εύφλεκτο σε μίγμα αέρα ή Ο 2, να μην είναι ερεθιστικό των αεραγωγών, να είναι φιλικό προς την ατμόσφαιρα, να έχει χαμηλό κόστος. Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Τα ιδεώδη φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των εισπνεόμενων αναισθητικών («πως ο οργανισμός χειρίζεται το φάρμακο») είναι: ο υψηλός συντελεστή διαλυτότητας λίπους αερίου, που επιτυγχάνει χαμηλό MAC, ο χαμηλός συντελεστή διαλυτότητας αίματος αερίου, που επιτρέπει τη γρήγορη μεταβολή του βάθους της αναισθησίας, ο περιορισμένος μεταβολισμός και διάσπαση σε μη τοξικούς μεταβολίτες ώστε να περιορίζεται η πιθανότητα βλάβης του ήπατος ή των νεφρών. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά Τα ιδεώδη φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά των εισπνεόμενων αναισθητικών («πως το φάρμακο επηρεάζει τον οργανισμό») είναι: έλλειψη τοξικότητας ακόμη και μετά από παρατεταμένη ή χρόνια χρήση. για παράδειγμα, έλλειψη επιπτώσεων μετά παρατεταμένη εισπνοή στο προσωπικό του χειρουργείου, απουσία ή προβλέψιμες και δοσοεξαρτώμενες καρδιο αναπνευστικές επιπτώσεις (για παράδειγμα, η καρδιακή συχνότητα να μην μεταβάλλεται σημαντικά και το μυοκάρδιο να μην ευαισθητοποιείται στις ενδογενείς και εξωγενείς κατεχολαμίνες), αναλγητικές ιδιότητες, εύκολα αναστρέψιμες αναισθητικές επιδράσεις, απουσία διέγερσης του ΚΝΣ και επιληπτικής δραστηριότητας, απουσία αλληλεπίδρασης με φάρμακα που χορηγούνται προ ή διεγχειρητικά, απουσία επίδρασης στην εγκυμονούσα μήτρα. 2.2.2. ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ Για πάνω από 150 χρόνια η επικρατούσα θεωρία για τον τρόπο δράσης των εισπνεόμενων αναισθητικών ήταν αυτή των Meyer και Overton, με βάση την οποία τα εισπνεόμενα αισθητικά προκαλούσαν αναισθησία όταν επαρκής αριθμός των μορίων τους διαλύονταν μέσα στη λιπιδική κυτταρική μεμβράνη. Σήμερα γνωρίζουμε ότι τα εισπνεόμενα αναισθητικά επενεργούν μέσω αλληλεπίδρασης με πληθώρα υποδοχέων και καναλιών ιόντων (Πίνακας 2.1). Οι θέσεις δράσης των εισπνεόμενων αναισθητικών είναι [8]: οι εγκεφαλικές δομές, ιδιαίτερα ο θάλαμος και ο μεσεγκεφαλικός δικτυωτός σχηματισμός, όπου προκαλούν ύπνωση και αμνησία, ο νωτιαίος μυελός, όπου δρουν: στην ανιούσα οδό, επηρεάζοντας τη δράση τους στον εγκέφαλο με μείωση της εγρήγορσης, κατιούσα οδό, καταστέλλοντας την αντανακλαστική κίνηση στα επώδυνα ερεθίσματα. 2.2.2.1. Ελάχιστη Κυψελιδική Συγκέντρωση Εισπνεόμενων Αναισθητικών Για να είναι δυνατή η αξιολόγηση και σύγκριση της επίδρασης των πτητικών παραγόντων στα διάφορα όργανα χρησιμοποιείται ως δείκτης αναισθητικής ισχύος η Ελάχιστη Κυψελιδική Συγκέντρωση ή MAC (Μinimum Αlveolar Concentration). Η MAC ενός εισπνεόμενου αναισθητικού είναι ισοδύναμη με το ED 50 του αναισθητικού και αντιπροσωπεύει την ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση του αναισθητικού, η οποία, στο επίπεδο της θάλασσας, στη θερμοκρασία του δωματίου και παρουσία 50 % οξυγόνου, εμποδίζει στο 50 % των πειραματόζωων που δεν έχουν λάβει προνάρκωση την αντανακλαστική κίνηση σε ένα σταθερό επώδυνο ερέθισμα, όπως π.χ. η τομή του δέρματος [4]. 52

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές Όσο πιο δραστικός είναι ένας εισπνεόμενος παράγοντας τόσο μικρότερη είναι η MAC του και αντίστροφα (Πίνακας 2.2). Αξίζει να σημειωθεί ότι η MAC αντιπροσωπεύει ένα μόνο σημείο στην καμπύλη δόσης αποτελέσματος. Η MAC είναι ανάλογη της λιποδιαλυτότητας του εισπνεόμενου αναισθητικού και μπορεί να υπολογιστεί από την εξίσωση [4,51]: MAC λ 1.82 Atm όπου: λ είναι ο συντελεστής διαλυτότητας ελαίου αερίου και Atm η βαρομετρική πίεση. Το προϊόν της MAC και του συντελεστή διαλυτότητας ελαίου αερίου αντιπροσωπεύει μία μαθηματική σταθερά, δεδομενου ότι στον βαθμό που μειώνεται η διαλυτότητα, αυξάνει η MAC [4]. Η τιμή MAC στην οποία το 95 % των ατόμων δεν εμφανίζουν κινήσεις σ' ένα επώδυνο ερέθισμα (ED 95 ) είναι περίπου 1.3 MAC. Υποξείδιο του Αζώτου (N 2 O) MAC (%) Πίεση κορεσμένων ατμών (SVP) (1 Atm στους 20 ο C) Συγκέντρωση κορεσμένων ατμών (SVC) Συντελεστής διαλυτότητας αίματος αερίου Συντελεστής διαλυτότητας ελαίου αερίου 104 - - 0.47 1.4 Μεταβολίτες Ξένον (Xe) 63 - - 0.14 1.9 Δεσφλουράνιο (C 3 H 2 OF 6 ) 6.0 669 88 % 0.42 18.7 F, TFA Ισοφλουράνιο (C 3 H 2 OCIF 5 ) Σεβοφλουράνιο (C 4 H 3 OF 7 ) 1.15 238 31 % 1.4 98 F, TFA 2.05 157 20.6 % 0.65 55 F, HFIP Πίνακας 2.2. Φυσικοχημικές και αναισθητικές ιδιότητες των χρησιμοποιούμενων σήμερα εισπνεόμενων αναισθητικών [41,49]. [Όπου: F = φθόριο, TFA = τριφθοριο ακετο οξικό οξύ, HFIP = εξαφθοριο ισο προπανόλη.] Άλλες χρήσιμες τιμές MAC [57]: MAC εγρήγορσης (MACaw) ορίζεται η συγκέντρωση που καταστέλλει την εκούσια απάντηση σε λεκτικό ερέθισμα. MAC αμνησίας (ΜAC amnesia) είναι η τιμή της κυψελιδικής συγκέντρωσης που αποτρέπει την ανάκληση δυσάρεστων διεγχειρητικών γεγονότων. Είναι η λιγότερο μελετημένη MAC και η τιμής της εμφανίζει μεγάλη διακύμανση μεταξύ ασθενών. MAC αφύπνισης ορίζεται η κυψελιδική συγκέντρωση στην οποία αφυπνίζεται ο ασθενής, και η οποία είναι υψηλότερη κατά την εισαγωγή στην αναισθησία και χαμηλότερη κατά την αφύπνιση [4]. MAC BAR ορίζεται η ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση που αποκλείει την απάντηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην τομή του δέρματος [51]. Παράγοντες που επηρεάζουν τη MAC Όταν συνδυάζονται πτητικά και αέρια αναισθητικά οι τιμές MAC δρουν αθροιστικά. Για παράδειγμα, συγκέντρωση 50% υποξειδίου του αζώτου (0.5 MAC) μαζί με εισπνεόμενη συγκέντρωση 1.0 % σεβοφλουρανίου (0.5 MAC) έχουν την ίδια αναισθητική δραστικότητα με 1 MAC του κάθε παράγοντα ξεχωριστά. Εντούτοις η συνολική επίδραση στα διάφορα όργανα είναι μικρότερη. Οι ακόλουθοι παράγοντες επηρεάζουν τη MAC ως εξής [4]: υποθερμία, υπονατριαιμία, υποωσμωτικότητα, μεταβολική οξέωση, υποξία, υπερκαπνία, αναιμία, αύξηση της ηλικίας, εγκυμοσύνη, συγχορήγηση οπιοειδών, προποφόλης, βενζοδιαζεπινών και α2- αγωνιστών: προκαλούν μετατόπιση της καμπύλης ελάχιστης κυψελιδικής συγκέντρωσης αποτελέσματος προς τα αριστερά επιφέροντας μείωση της MAC, υπερθερμία, μικρή ηλικία, λήψη αμφεταμινών, κοκαΐνης, εφεδρίνης και χρόνια χρήση αλκοόλ: προκαλούν μετατόπιση της καμπύλης ελάχιστης κυψελιδικής συγκέντρωσης αποτελέσματος προς τα δεξιά επιφέροντας αύξηση της MAC. 53

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου Επιδράσεις πτητικών αναισθητικών Αναπνευστικό σύστημα Οι αρνητικές επιπτώσεις των σύγχρονων πτητικών αναισθητικών είναι [42,51]: δοσοεξαρτώμενη καταστολή της αναπνοής, μείωση του ανά λεπτό αερισμού, άπνοια σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις. Οι ευεργετικές τους επιδράσεις είναι: βρογχοδιαστολή και περιορισμός του παρασυμπαθητικοτονικού βρογχόσπασμου μέσω δράσης στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων (σε μεγαλύτερο βαθμό το αλοθάνιο και το σεβοφλουράνιο). Καρδιαγγειακό σύστημα Τα σύγχρονα πτητικά αναισθητικά [42,51]: έχουν αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες με επίδραση στην περιοχική αιματική ροή και τις αγγειακές αντιστάσεις, προκαλούν δοσοεξαρτώμενη μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω περιφερικής αγγειοδιαστολής, προκαλούν σε αυξημένες συγκεντρώσεις καταστολή του μυοκαρδίου και της λειτουργίας των τασεοϋποδοχέων, το δεσφλουράνιο και ισοφλουράνιο προκαλούν ταχυκαρδία λόγω διέγερσης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης, το ισοφλουράνιο, σεβοφλουράνιο, δεσφλουράνιο προκαλούν παρόμοια παράταση του διαστήματος QT και QTc στο ΗΚΓράφημα [61], ευαισθητοποιούν το μυοκάρδιο στις εξωγενείς κατεχολαμίνες με αποτέλεσμα αρρυθμιογένεση [51]. Μυοσκελετικό σύστημα Τα εισπνεόμενα αναισθητικά και ιδιαίτερα τα πτητικά, προκαλούν κάποιου βαθμού χάλαση των σκελετικών μυών και ενισχύουν τη δράση των νευρομυϊκών αποκλειστών [42,51]. Ανεπιθύμητες επιδράσεις πτητικών αναισθητικών Κακοήθης υπερπυρεξία Όλα τα ισχυρά πτητικά αναισθητικά μπορεί να προκαλέσουν έκλυση κακοήθους υπερπυρεξίας. Το αλοθάνιο θεωρείται ο ισχυρότερος εκλυτικός παράγοντας, αλλά όλα τα πτητικά πρέπει να αποφεύγονται σε επιρρεπείς ασθενείς ή όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό αυτής της σοβαρής επιπλοκής [26]. Ηπατοτοξικότητα Όλα τα αλογονωμένα πτητικά αναισθητικά συνδέονται με ηπατική βλάβη. Το αλοθάνιο, ενφλουράνιο, ισοφλουράνιο και δεσφλουράνιο μεταβολίζονται από το κυττόχρωμα Ρ 450 σε τριφθοριο ακετυλιωμένα στοιχεία, τα οποία τροποποιούν τις πρωτεΐνες της επιφάνειας των ηπατοκυττάρων και έτσι πυροδοτούν μια ανοσολογική αντίδραση εναντίον τους. Η βαρύτητα της ηπατοτοξικότητας σχετίζεται με τον βαθμό στον οποίο τα πτητικά αναισθητικά υφίστανται ηπατικό μεταβολισμό από αυτό το κυτόχρωμα (20-30 % το αλοθάνιο, 2 % το ενφλουράνιο, 1% το σεβοφλουράνιο και 0.2 % ή λιγότερο το ισοφλουράνιο και δεσφλουράνιο), καθώς και με τα προϊόντα του μεταβολισμού. Η ηπατίτιδα μετά από έκθεση σε αλοθάνιο είναι πολύ γνωστή, ενώ τα αλογονωμένα αναισθητικά της επόμενης γενιάς με διαφορετικές μοριακές δομές συνδέονται με μικρότερη ηπατοτοξικότητα. Το σεβοφλουράνιο, σε αντίθεση με τα άλλα αλογονωμένα αναισθητικά, δεν μεταβολίζεται σε ηπατοτοξικές τριφθοριο ακετυλιωμένες πρωτεΐνες και θεωρείται σχετικά ασφαλές για τους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, σπάνιες περιπτώσεις οξείας ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί με όλα τα πτητικά αναισθητικά, ακόμη και με το σεβοφλουράνιο [45,51]. Προστασία οργάνων με τη χρήση πτητικών αναισθητικών Πριν από 30 περίπου χρόνια έγινε η πρώτη παρατήρηση ότι η πρόκληση ισχαιμίας μικρής διάρκειας και έκτασης πριν από την εφαρμογή σημαντικής ισχαιμίας προστατεύει το μυοκάρδιο πειραματόζωων τόσο από την ισχαιμία όσο και από βλάβες κατά την επαναιμάτωση [12,20]. Το φαινόμενο αυτό ονομάστηκε ισχαιμική προγύμναση (ischemic pre conditioning) και οφείλεται στην πυροδότηση μοριακών μηχανισμών που καθιστούν το μυοκάρδιο ανθεκτικότερο στην ισχαιμία. 54

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές Η χορήγηση πτητικών αναισθητικών φαίνεται ότι πυροδοτεί αντίστοιχους μηχανισμούς ισχαιμικής προγύμνασης από τα αναισθητικά (anaesthetic preconditioning) παρέχοντας προστασία στο μυοκάρδιο σε περιόδους ισχαιμίας. Στην κλινική πράξη υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι η χρήση πτητικών αναισθητικών έχει ευεργετικές επιδράσεις στο μυοκάρδιο μετά από καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις [12,20]. Αντίστοιχη προστασία από την ισχαιμία φαίνεται ότι παρέχεται στον εγκέφαλο και τα νεφρά σε πειραματόζωα [7,22,46,47]. Οι παρατηρήσεις, όμως, αυτές είναι δύσκολο να αποδειχτούν στον άνθρωπο. 2.2.3. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ Η χρησιμοποίηση κατά την αναισθησία των πνευμόνων ως πύλης εισόδου στον οργανισμό μιας φαρμακευτικής ουσίας, η οποία ωστόσο δεν έχει τους πνεύμονες ως στόχο δράσης της, αποτελεί μοναδική περίπτωση στην ιατρική πρακτική. Η είσοδος του φαρμάκου στον οργανισμό μέσω των πνευμόνων επιτρέπει την ταχεία εμφάνιση του φαρμάκου στο αρτηριακό αίμα, καθώς και την ταχύτερη απομάκρυνσή του, σε σύγκριση με την ενδοφλέβιο χορήγηση, του από τον οργανισμό. Η τελική επίδραση των εισπνεόμενων αναισθητικών εξαρτάται από την επίτευξη θεραπευτικής συγκέντρωσης (F) στον εγκέφαλο. Ένα εισπνεόμενο αναισθητικό από τη χορήγησή του και μέχρις ότου φθάσει στον εγκέφαλο διέρχεται από τα ακόλουθα στάδια [42]: χορήγηση από το αναισθητικό μηχάνημα στους πνεύμονες: εισπνεόμενη συγκέντρωση του αναισθητικού (F I ), είσοδο στις κυψελίδες: κυψελιδική συγκέντρωση του αναισθητικού (F A ), πρόσληψη στο αρτηριακό αίμα από τις κυψελίδες: αρτηριακή συγκέντρωση εισπνεόμενου αναισθητικού (F a ), κατανομή με την κυκλοφορία στον εγκέφαλο και στους ιστούς, αποβολή από τους πνεύμονες. 2.2.3.1. Εισπνεόμενη Συγκέντρωση Πτητικών & Αέριων Αναισθητικών (F I ) Τα φρέσκα αέρια που χορηγεί το μηχάνημα αναισθησίας αναμειγνύονται με τα αέρια του αναισθητικού κυκλώματος πριν εισέλθουν στους πνεύμονες. Η βασική σύνθεση του εισπνεόμενου μίγματος αερίων εξαρτάται κυρίως από: τη ροή φρέσκων αερίων (fresh gas flow, FGF), τον όγκο του αναπνευστικού κυκλώματος, την απορρόφηση του αναισθητικού από το αναπνευστικό κύκλωμα. Η εισπνεόμενη συγκέντρωση πλησιάζει τη συγκέντρωση του αναισθητικού στα φρέσκα αέρια, με αποτέλεσμα ταχύτερη εισαγωγή και ανάνηψη από την αναισθησία, εφόσον: η φρέσκια ροή είναι υψηλή, ο όγκος του αναπνευστικού κυκλώματος είναι μικρός, η απορρόφηση του αναισθητικού από το υλικό του αναπνευστικού κυκλώματος είναι περιορισμένη. 2.2.3.2. Κυψελιδική Συγκέντρωση Εισπνεόμενων Αναισθητικών (F A ) Η μεταφορά ενός εισπνεόμενου αναισθητικού από τις κυψελίδες στο πνευμονικό τριχοειδές είναι πολύ γρήγορη. Καθώς ο εγκέφαλος έχει υψηλή αιματική ροή, η μερική τάση του αναισθητικου στον εγκέφαλο (P Br ) εξισορροπείται με τη μερική τάση του αναισθητικού στις κυψελίδες (P A ), που είναι ευθέως ανάλογη προς την κυψελιδική συγκέντρωση του εισπνεόμενου αναισθητικού (F Α ). Η κυψελιδική μερική πίεση ενός αερίου (P A ) καθορίζει τη μερική πίεση του αναισθητικού στο αίμα και κατά συνέπεια τη μερική του πίεση στον εγκέφαλο (P Br ). Ως εκ τούτου, η μερική πίεση στον εγκέφαλο είναι ευθέως ανάλογη προς τη συγκέντρωση του αναισθητικού στον εγκέφαλο, που καθορίζει την κλινική επίδραση του αναισθητικού. 55

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου Έτσι, η κυψελιδική συγκέντρωση του εισπνεόμενου αναισθητικού (F Α ) χρησιμοποιείται σαν δείκτης του βάθους της αναισθησίας και του ρυθμού εισαγωγής ή αφύπνισης από την αναισθησία. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την κυψελιδική συγκέντρωση ενός εισπνεόμενου αναισθητικού είναι: η παροχή του αναισθητικού στους πνεύμονες, η πρόσληψή του από τους ιστούς. Όσο πιο υψηλή είναι η παροχή του αναισθητικού τόσο πιο γρήγορα η κυψελιδική του συγκέντρωση πλησιάζει την εισπνεόμενη συγκέντρωση με αποτέλεσμα γρήγορη εισαγωγή στην αναισθησία. Όσο πιο υψηλή είναι η πρόσληψη από τους ιστούς τόσο πιο αργή είναι η άνοδος της κυψελιδικής συγκέντρωσης με αποτέλεσμα αργή εισαγωγή στην αναισθησία. Παροχή του αναισθητικού στους πνεύμονες Εξαρτάται από: την εισπνεόμενη συγκέντρωση (FI): χορηγείται από το μηχάνημα αναισθησίας και όσο υψηλότερη είναι τόσο πιο γρήγορα η κυψελιδική συγκέντρωση πλησιάζει την εισπνεόμενη συγκέντρωση, τον κυψελιδικό αερισμό (VA): όσο πιο υψηλός είναι (υπεραερισμός) τόσο πιο ταχεία είναι η αύξηση της κυψελιδικής συγκέντρωσης του αναισθητικού και τόσο πιο γρήγορα αντισταθμίζεται η πρόσληψή του από το αίμα, με αποτέλεσμα βραχύ χρόνο εισαγωγής στην αναισθησία. Εικόνα 2.2. Ρυθμός αύξησης (πρόσληψη) και μείωσης (αποβολή) του F A /F I [δηλαδή της συγκέντρωσης ενός αναισθητικού στις κυψελίδες (F A ) σε σχέση με την εισπνεόμενη συγκέντρωση (F I )] ανάλογα με τη διαλυτότητα του αναισθητικού. Πρόσληψη του αναισθητικού από τους ιστούς Εξαρτάται από: Τον συντελεστή διαλυτότητας αίματος αερίου: καθορίζει την ταχύτητα εισαγωγής και αφύπνισης από την αναισθησία καθώς και την ταχύτητα έλεγχου του βάθους της αναισθησίας. Ο ρυθμός αύξησης της κυψελιδικής τάσης είναι αντιστρόφως ανάλογος προς τη διαλυτότητα του αναισθητικού στο αίμα. Ανάλογα με το συντελεστή διαλυτότητας (Πίνακας 2.2), τα αναισθητικά διακρίνονται σε: χαμηλής διαλυτότητας, οπότε η κυψελιδική συγκέντρωση αυξάνει γρήγορα σε σχέση με την εισπνεόμενη (Εικόνα 2.2) με αποτέλεσμα να επιτυγχανεται ταχεία η εισαγωγή στην αναισθησία, όπως συμβαίνει με το Ν 2 Ο (0.47), το σεβοφλουράνιο (0.65) και το δεσφλουράνιο (0.42) [60], μέτριας διαλυτότητας, όπως είναι το αλοθάνιο (2.35) και ισοφλουράνιο (1.4), υψηλής διαλυτότητας, οπότε ο ρυθμός αύξησης της κυψελιδικής τάσης είναι βραδύς και η εισαγωγή στην αναισθησία είναι βραδεία (π.χ. αιθέρας 12.0). Την κυψελιδική αιματική ροή (δηλαδή την καρδιακή παροχή) Όταν η καρδιακή παροχή μειώνεται (π.χ. παρουσία shock), ελαττώνεται η πρόσληψη του αναισθητικού από το αίμα και αυξάνεται σημαντικά η κυψελιδική τάση των αναισθητικών με αποτέλεσμα να επιταχύνεται η εισαγωγή στην αναισθησία, αλλά να προκαλείται και 56

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές υπερδοσολογία. Το φαινόμενο αυτό είναι πιο εμφανές με τα πιο διαλυτά αναισθητικά και λιγότερο με τα μικρής διαλυτότητας που δεν επηρεάζονται τόσο από μεταβολές της καρδιακής παροχής. Αντίθετα όταν η καρδιακή παροχή αυξάνεται (π.χ. παρουσία φόβου), μεγαλύτερος όγκος αίματος εκτίθεται στο αναισθητικό, με αποτέλεσμα να μειώνεται η κυψελιδική τάση και να επιβραδύνεται η εισαγωγή στην αναισθησία. Τη διαφορά της μερικής τάσης του αναισθητικού μεταξύ κυψελίδων και φλεβικού αίματος (κυψελιδο φλεβική διαφορά τάσης αναισθητικού (Ρ Α ν ). Η διαφορά αυτή αντανακλά την πρόσληψη του εισπνεόμενου αναισθητικού από τους ιστούς: οι ιστοί με πλούσια αιμάτωση (εγκέφαλος, καρδιά, νεφροί) που δέχονται το 75% της καρδιακής παροχής προσλαμβάνουν το μεγαλύτερο ποσό του αναισθητικού με αποτέλεσμα τον γρήγορο κορεσμό τους, οι ιστοί με πτωχή αιμάτωση (μύες, λίπος) που δεν αιματώνονται καλά και έχουν μεγάλη χωρητικότητα προσλαμβάνουν αναισθητικό για αρκετές ώρες. Γι αυτό το λόγο οι παχύσαρκοι ασθενείς να έχουν βραδεία αφύπνιση, καθώς το λίπος δρα σαν αποθήκη αναισθητικού από όπου αυτό απομακρύνεται με αργό ρυθμό προς το αίμα. 2.2.3.2. Αποβολή από τους Πνεύμονες Η αφύπνιση από την αναισθησία εξαρτάται από τη μείωση της συγκέντρωσης του αναισθητικού στον εγκέφαλο. Τα αναισθητικά μπορούν να απομακρυνθούν με: Βιομετατροπή, η οποία συνήθως είναι υπεύθυνη για ελάχιστη αύξηση του ρυθμού μείωσης της κυψελιδικής μερικής πίεσης. Διάχυση του αναισθητικού δια του δέρματος, η οποία όμως είναι ασήμαντη. Εκπνοή, η οποία είναι η πιο σημαντική οδός αποβολής του εισπνεόμενου από τους πνεύμονες. Συμπερασματικά: Η εισαγωγή στην αναισθησία επιταχύνεται όταν: ο ασθενής υπεραερίζεται, χορηγείται υψηλή εισπνεόμενη συγκέντρωση του αναισθητικού, η καρδιακή παροχή είναι μειωμένη (shock), ο αναισθητικός παράγοντας έχει μειωμένο συντελεστή διαλυτότητας στο αίμα. Η εισαγωγή στην αναισθησία επιβραδύνεται όταν: η καρδιακή παροχή είναι υψηλή (αγχώδης ασθενής), είναι μειωμένος ο κυψελιδικός αερισμός, χορηγείται παράγοντας με αυξημένο συντελεστή διαλυτότητας. 2.2.3.3. Μεταβολισμός Όλα τα αλογονωμένα πτητικά αναισθητικά, εκτός από το σεβοφλουράνιο, μεταβολίζονται σε [42,51]: τριφθοριο ακετο οξικού οξέος (TFA), ανόργανων μεταβολιτών, όπως το φθόριο (F ). Το σεβοφλουράνιο μεταβολίζεται σε: εξαφθοριο ισο προπανόλη (HFIP), η οποία αποβάλλεται στα ούρα χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας. Η παραγωγή του τριφθοριο ακετο οξικού οξέος σχετίζεται με την ανάπτυξη ηπατίτιδας μετά από έκθεση σε αλοθάνιο, ισοφλουράνιο, ενφλουράνιο και δεσφλουράνιο. 2.2.4. ΠΤΗΤΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ Θα περιγραφούν τα πτητικά αναισθητικά που κυρίως χρησιμοποιούνται στη σύγχρονη κλινική πράξη όπως, το δεσφλουράνιο, το ισοφλουράνιο και το σεβοφλουράνιο, των οποίων οι φυσικοχημικές και αναισθητικές τους ιδιότητες φαίνονται στον Πίνακα 2.2. 57

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου 2.2.4.1. Δεσφλουράνιο Το δεσφλουράνιο (Suprane ) ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του 1960 (Εικόνα 2.1), αλλά εισήχθη στην κλινική πρακτική μόνο κατά τη δεκαετία του 1990, λόγω της ερεθιστικής του επίδρασης στους αεραγωγούς. Το δεσφλουράνιο ανήκει στους αλογονωμένους αιθέρες με βασικό πλεονέκτημα τη χαμηλή διαλυτότητα στο αίμα σε σχέση με τα προηγούμενα πτητικά αναισθητικά. Η χαμηλή διαλυτότητα στο αίμα επιτυγχάνει γρήγορα υψηλή κυψελιδική συγκέντρωση με ταχεία εισαγωγή και αφύπνιση [30]. Μεταβολισμός Η παρουσία φθορίου στο μόριο του δεσφλουρανίου το καθιστά σταθερότερο και ανθεκτικότερο στη βιομετατροπή, με αποτέλεσμα να μεταβολίζεται από το κυττόχρωμα Ρ 450 σε ποσοστό μόνο 0.02 %, το μικρότερο ποσοστό από τα άλλα πτητικά αναισθητικά. Ανεπιθύμητες επιδράσεις Κατά την εισπνευστική εισαγωγή στην αναισθησία το δεσφλουράνιο προκαλεί ερεθισμό των αεραγωγών με αποτέλεσνα να προκαλείται βήχας, λαρυγγόσπασμος, βρογχόσπασμος, κράτημα της αναπνοής και σιελόρροια. 2.2.4.2. Ισοφλουράνιο Το ισοφλουράνιο (Forane ) εισήχθη στην κλινική πρακτική μετά το αλοθάνιο με το οποίο έχει παρόμοια κλινική χρήση. Μεταβολισμός Το ισοφλουράνιο μεταβολίζεται σε σχεδόν αμελητέο ποσοστό, περίπου 0.2 % της χορηγούμενης δόσης. Ανεπιθύμητες επιδράσεις Το ισοφλουράνιο είχε ενοχοποιηθεί παλαιότερα για στεφανιαία υποκλοπή, δηλαδή παράκαμψη της στεφανιαίας αιματικής ροής μακριά από ισχαιμικές περιοχές, που εξαρτώνται από παράπλευρη κυκλοφορία, λόγω αγγειοδιαστολής των φυσιολογικών στεφανιαίων αρτηριών. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι επιδεινώνει την ισχαιμία του μυοκαρδίου σε στεφανιαίους ασθενείς. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι πρώτες παρατηρήσεις για την αναισθητική προγύμναση έγιναν σε πειραματόζωα με τη χορήγηση ισοφλουρανίου. 2.2.4.3. Σεβοφλουράνιο Το σεβοφλουράνιο (Sevorane ) εισήχθη στην κλινική πρακτική στις αρχές της δεκαετίας του 1990 (Εικόνα 2.1) και γρήγορα έγινε πολύ δημοφιλές, γιατί είναι γρήγορο και φιλικό προς τον χρήστη. Το σεβοφλουράνιο είναι το νεώτερο πτητικό αναισθητικό που ανήκει στους αλογονωμένους αιθέρες με αρκετά πλεονεκτήματα σε σχέση με τα προηγούμενα πτητικά αναισθητικά (Πίνακας 2.2) [13,49]. Κλινικές χρήσεις Το σεβοφλουράνιο σήμερα αποτελεί τον παράγοντα επιλογής για εισπνευστική εισαγωγή στην αναισθησία σε νήπια και παιδιά λόγω της έλλειψης ερεθισμού των ανώτερων αεραγωγών και της χαμηλής διαλυτότητάς του στο αίμα και τους ιστούς. Μεταβολισμός Το σεβοφλουράνιο μεταβολίζεται σε ποσοστό 2-5 %, και παρόλο ότι η συγκέντρωση του ανόργανου φθορίου στο πλάσμα είναι > 50 μμ, η χορήγησή του δεν σχετίζεται με νεφροτοξικότητα. Παρουσία νατρασβέστου το σεβοφλουράνιο διασπάται στους παράγοντες Α και Β που είναι ηπατοτοξικοί και νεφροτοξικοί στα πειραματόζωα, χωρίς όμως να υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας στον άνθρωπο. 2.2.5. ΑΕΡΙΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 2.2.5.1. Υποξείδιο του Αζώτου Το υποξείδιο του αζώτου (Ν 2 Ο) ήταν ο πρώτος αναισθητικός παράγοντας που ανακαλύφθηκε και χρησιμοποιήθηκε το 1844. Έκτοτε χρησιμοποιήθηκε για πολλά χρόνια ως βασικό στοιχείο της γενικής αναισθησίας. Κατά τις τελευταίες, όμως, δεκαετίες έχει μειωθεί η χρήση του κατά τη γενική αναισθησία, 58

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές χωρίς, όμως, να υπάρχουν στοιχεία ότι αυξάνει τον κίνδυνο για τους ασθενείς ή όσους εκτίθενται σε αυτό. Ταυτόχρονα, έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για τη χρήση του από μη αναισθησιολόγους σε επεμβατικές πράξεις, κυρίως ως ηρεμιστικό και αναλγητικό για πόνο ελαφράς έως μέτριας έντασης [50]. Χαρακτηριστικά Ν 2 Ο Είναι αέριο που συμπιέζεται και αποθηκεύεται σε υγρή κατάσταση σε οβίδες υπό πίεση 55 Atm. Έχει την υψηλότερη τιμή MAC (> 100 %) από όλους τους αναισθητικούς παράγοντες, γεγονός που σημαίνει ότι είναι ένας πολύ ασθενής αναισθητικός παράγοντας που χρειάζεται να συμπληρώνεται από έναν πτητικό ή ενδοφλέβιο παράγοντα [27]. Μεταβολισμός Ένα μικρό μέρος (< 0.01 %) του Ν 2 Ο υφίσταται βιομετατροπή μέσω αναγωγικού μεταβολισμού από αναερόβια μικρόβια στο γαστρεντερικό σύστημα. Κλινικές χρήσεις Το Ν 2 Ο δεν είναι ισχυρό αναισθητικό, έτσι ώστε όταν χρησιμοποιείται μόνο του σε μίγμα με οξυγόνο χωρίς συμπληρωματικά αναισθητικά, ο ασθενής να μην κοιμάται βαθιά και να έχει συνείδηση του περιβάλλοντος. Το Ν 2 Ο έχει ήπιες αναλγητικές ιδιότητες και χρησιμοποιείται ευρέως στη σύγχρονη αναισθησία για να συμπληρώσει ισχυρούς πτητικούς ή ενδοφλέβιους αναισθητικούς παράγοντες για να μειώσει τη δοσολογία τους, καθώς και στην αντιμετώπιση του πόνου επεμβατικών πράξεων. Οι δημόσιες υπηρεσίες υγείας έχουν ορίσει το μέγιστο επιτρεπόμενο όριο έκθεσης τα 25 μέρη ανά εκατομμύριο (ppm) σε 8 ώρες χορήγησης του Ν 2 Ο, αν και υπάρχει μεταβλητότητα στην έκθεση κατά τις διάφορες φάσεις της αναισθησίας [50]. Οι επιδράσεις του Ν 2 Ο στο καρδιαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα είναι πολύ μικρές. Ο συνδυασμός Ν 2 Ο με σεβοφλουράνιο ή ισοφλουράνιο προκαλεί μικρότερες αιμοδυναμικές επιδράσεις από τη χορήγηση μόνον του πτητικού παράγοντα σε ισοδύναμη MAC [27]. Σε αντίθεση με τις αρχικές προβλέψεις το υποξείδιο του αζώτου δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο μυοκαρδιακής βλάβης [9]. Εικόνα 2.3. Απομάκρυνση του Ν 2 Ο μετά τη διακοπή χορήγησής του [είναι τόσο γρήγορη ώστε το κυψελιδικό Ο 2 αραιώνεται στα πρώτα 5-10 min με αποτέλεσμα μείωση του PaO 2 και υποξία από διάχυση]. Κυριότερες ανεπιθύμητες επιδράσεις Υποξία από διάχυση Επειδή το Ν 2 Ο είναι σχετικά αδιάλυτο στο αίμα, αλλά 30 φορές πιο διαλυτό από το άζωτο, μετά τη διακοπή του στο τέλος της αναισθησίας προκαλείται ταχεία διάχυσή του από το αίμα στους πνεύμονες, 59

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου με αποτέλεσμα δραματική μείωση του κυψελιδικού οξυγόνου, εφόσον ο ασθενής αναπνέει ατμοσφαιρικό αέρα (Εικόνα 2.3). Γι' αυτόν τον λόγο πρέπει να χορηγείται οξυγόνο 100 % για 5 min περίπου μετά τη διακοπή του Ν 2 Ο κατά την αφύπνιση του ασθενούς [27]. Αύξηση της πίεσης σε κλειστές κοιλότητες Επειδή το Ν 2 Ο είναι πιο διαλυτό από το άζωτο στο αίμα κινείται πιο γρήγορα προς τις κοιλότητες που περιέχουν αέρα (υπεζωκότας, εγκεφαλικές κοιλίες, μέσο ους, εντερική απόφραξη) σε σχέση με την κίνηση του αζώτου προς τα έξω, με αποτέλεσμα την υπερβολική αύξηση της πίεσης εντός αυτών (π.χ. υπό τάση πνευμοθώρακας), και γι αυτό πρέπει να αποφεύγεται σε περιπτώσεις πνευμοθώρακα, ειλεού, κλπ [27]. Παρατεταμένη έκθεση σε αναισθητικές συγκεντρώσεις Ν 2 Ο (> 6 ωρών): Μπορεί να οδηγήσει σε απλασία του μυελού των οστών, μεγαλοβλαστική αναιμία και περιφερική νευροπάθεια λόγω έλλειψης της βιταμίνης Β 12. Σχετίζεται με μετεγχειρητική αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης και διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλίου, που έχει σχέση με καρδιαγγειακές επιπλοκές. Εντούτοις, σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη (με 7.112 ασθενείς) η χρήση Ν 2 Ο δεν αποδείχτηκε ότι σχετίζεται με αύξηση των καρδιαγγειακών επιπλοκών ή με την αύξηση των λοιμώξεων του χειρουργικού τραύματος [37]. Μόλυνση της ατμόσφαιρας Το Ν 2 Ο που απελευθερώνεται στην ατμόσφαιρα δρα ως αέριο που επιτείνει το φαινόμενο του θερμοκηπίου, αφού θεωρείται ότι καταστρέφει το στρώμα του όζοντος επιβαρύνοντας το περιβάλλον [29]. 2.2.5.2. Ξένον Το ξένον (Xe) είναι ευγενές αέριο το οποίο διαθέτει αναισθητικές ιδιότητες δρώντας στους υποδοχείς NMDA. Παράγεται με διύλιση του ατμοσφαιρικού αέρα αλλά το κόστος παραγωγής του είναι ιδιαίτερα υψηλό, γεγονός που περιορίζει σημαντικά την ευρεία χρήση του [15,25]. Κυριότερες επιδράσεις Το ξένον [15,25]: επιτυγχάνει αιμοδυναμική σταθερότητα, δεν μειώνει τον ανά λεπτό αερισμό, προκαλεί αύξηση των αντιστάσεων των αεραγωγών λόγω αυξημένης πυκνότητας και γλοιότητας του μίγματος των εισπνεόμενων αερίων, προκαλεί έντονη αναλγησία, παρέχει σημαντική νευροπροστασία σε πειραματόζωα σε συνθήκες ισχαιμίας επαναιμάτωσης. 2.3. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ Η ενδοφλέβια οδός αποτελεί σήμερα τον πλέον κοινό τρόπο χορήγησης των αναισθητικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για εισαγωγή και/ή συντήρηση της γενικής αναισθησίας, γιατί δεν υποβάλλεται ο ασθενής στην αργή και συνήθως δυσάρεστη εισαγωγή στην αναισθησία, που χαρακτηρίζει τα περισσότερα πτητικά αναισθητικά. Τα ενδοφλέβια, όπως και τα πτητικά αναισθητικά, φαίνεται ότι προκαλούν ύπνωση δρώντας σε διάφορους υποδοχείς (Πϊνακας 2.1). 2.3.1. ΙΔΕΩΔΕΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΟ Τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά του ιδεώδους ΕΦ αναισθητικού είναι: ταχεία έναρξη δράσης (πρόκληση ύπνου σε έναν χρόνο κυκλοφορίας του φαρμάκου από το σημείο της ένεσης στον βραχίονα μέχρι τον εγκέφαλο), ταχεία ανάνηψη με απουσία άθροισης ή υπολειπόμενης δράσης, σταθερότητα στο διάλυμα, 60

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές απουσία μεταβολικών επιδράσεων, απουσία έκλυσης ισταμίνης ή ανεπιθύμητων ανοσολογικών επιδράσεων. Ταχεία έναρξης δράσης Η ταχεία έναρξη δράσης των ενδοφλέβιων αναισθητικών σχετίζεται με την ταχεία επίτευξη υψηλής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο όργανο στόχο (τον εγκέφαλο). Η αιματική ροή στον εγκέφαλο είναι υψηλή, γεγονός που εξασφαλίζει την ταχεία πρόσληψη του φαρμάκου από τον εγκέφαλο. Η ταχεία έναρξη δράσης επιτυγχάνεται με φάρμακα με υψηλή λιποδιαλυτότητα και υψηλό μη ιονισμένο κλάσμα στο ph του πλάσματος (με αποτέλεσμα να διαπερνούν χωρίς καθυστέρηση κυτταρικές μεμβράνες), όπως π.χ. με τη θειοπεντάλη. Ταχεία ανάνηψη με απουσία άθροισης και υπολειπόμενη δράση Ανακατανομή Ο όρος ανακατανομή σημαίνει ότι σημαντική ποσότητα ενός λιποδιαλυτού φαρμάκου προσλαμβάνεται πολύ γρήγορα από τον εγκέφαλο και ιστούς με υψηλή αιμάτωση προκαλώντας μείωση της συγκέντρωσής του στο πλάσμα. Το αποτέλεσμα είναι η αναστροφή της διαφοράς συγκέντρωσης που καθορίζει τη μετακίνηση του φαρμάκου μεταξύ αίματος και ιστών (Εικόνα 2.4). Η άμεση ανάνηψη από εφάπαξ δόση ενός ενδοφλέβιου αναισθητικού εξαρτάται από την ταχεία μείωση της συγκέντρωσης του αναισθητικού στο πλάσμα, λόγω ανακατανομής μάλλον παρά λόγω απομάκρυνσης του φαρμάκου με τη μεταβολική οδό ή την απέκκριση. Ο ρόλος του μεταβολισμού και της αποβολής του φαρμάκου καθίσταται πολύ σημαντικός όταν χορηγούνται συνεχείς εγχύσεις ή επαναληπτικές δόσεις. Αυτό συμβαίνει, γιατί το φάρμακο αθροίζεται στους ιστούς απ όπου και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία, ώστε στη συνέχεια να μεταβολιστεί και να αποβληθεί. Εικόνα 2.4. Διαγραμματική απεικόνιση της συγκέντρωσης της θειοπεντάλης στο πλάσμα και ανακατανομή της από το πλάσμα σε ιστούς με πτωχότερη αιμάτωση. [Μετά από εφάπαξ ΕΦ χορήγηση μιας δόσης παρατηρείται αρχική κορύφωση της συγκέντρωσής, που ακολουθείται από ταχεία πτώση λόγω κατανομής του φαρμάκου σε ιστούς με υψηλή αιμάτωση, όπως ο εγκέφαλος. Σε δεύτερη φάση, αφού η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα ελαττωθεί σημαντικά, η συγκέντρωση του στον εγκέφαλο αρχίζει να ελαττώνεται, ενώ αρχίζει να αυξάνει στα σπλάγχνα και τους μυς, που συγκεντρώνουν και στη συνέχεια απελευθερώνουν το φάρμακο στην κυκλοφορία. Τέλος, το φάρμακο αρχίζει να συγκεντρώνεται για τουλάχιστον 30 min στον λιπώδη ιστό, που έχει την πιο φτωχή αιμάτωση και από όπου ελευθερώνεται με ρυθμό ανάλογο του μεταβολισμού του.] Όγκος κατανομής Ο όρος όγκος κατανομής (volume of distribution, V d ) εκφράζει τον θεωρητικό όγκο στον οποίο ένα φάρμακο κατανέμεται μετά την έγχυσή του σύμφωνα με το κλάσμα: Vd = δόση φαρμάκου / συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα, και εκφράζεται σε λίτρα. Τα λιπόφιλα φάρμακα τείνουν να εγκαταλείψουν το αίμα και να συσσωρευτούν σε λιπώδεις ιστούς, με αποτέλεσμα ελάχιστη ποσότητα του αρχικού φαρμάκου να παραμένει στο αίμα και ο φαινομενικός Vd να είναι πολύ μεγαλύτερος από αυτόν του αίματος ή και απ αυτόν του οργανισμού. 61

Α. Παπαϊωάννου, Ε. Ασκητοπούλου Τα ενδοφλέβια αναισθητικά λόγω της υψηλής λιποφιλικότητάς τους έχουν υψηλό όγκο κατανομής (Vd > 42 L). Ο όγκος κατανομής καθορίζεται από παράγοντες όπως: η κάθαρση (clearance, Cl): εκφράζει το ποσό ή ποσοστό του φαρμάκου που απομακρύνεται από τον οργανισμό ανά κιλό σωματικού βάρους στη μονάδα του χρόνου και εκφράζεται σε ml.kg - 1.min -1, ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου σ ένα υδατικό διαμέρισμα του οργανισμού: αντιστοιχεί στο χρόνο που απαιτείται για να μειωθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο 50% της αρχικής του συγκέντρωσης. Ο χρόνος ημιζωής είναι αντιστρόφως ανάλογος προς τον ρυθμό απομάκρυνσης του φαρμάκου, έτσι ώστε ένας ταχύς ρυθμός απομάκρυνσης δηλώνει βραχύ χρόνο ημιζωής, το ποσοστό του φαρμάκου που συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος: φάρμακα που συνδέονται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες έχουν μικρό Vd < 3 L, γιατί ένα μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής δόσης παραμένει στο πλάσμα, με αποτέλεσμα ο φαινομενικός V d να είναι πολύ μικρότερος από αυτόν του οργανισμού ή και αυτόν του αίματος. Οι υπάρχουσες διαφορές μεταξύ αναισθητικών οφείλονται σε διαφορές στην κάθαρση, που μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στη διάρκεια της υπολειπόμενης «ζάλης». Το ιδεώδες ενδοφλέβιο αναισθητικό θα πρέπει να ανακατανέμεται γρήγορα για να επιτρέπει γρήγορο ξύπνημα, με επακόλουθη γρήγορη κάθαρση από τον οργανισμό, που θα εμποδίζει την υπολειπόμενη «ζάλη» ή συσσώρευση μετά επαναληπτικές δόσεις. 2.3.2. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ Οι ανεπιθύμητες επιδράσεις των ενδοφλέβιων αναισθητικών μπορεί να οφείλονται στα ακόλουθα. Υπερδοσολογία Όλα τα ενδοφλέβια αναισθητικά προκαλούν δοσοεξαρτώμενη καταστολή τόσο του μυοκαρδίου όσο και του αναπνευστικού κέντρου, με αποτέλεσμα: υπόταση (Πίνακας 2.3), ιδιαίτερα στους καρδιοπαθείς ασθενείς, που έχουν περιορισμένες εφεδρείες και στους υποογκαιμικούς ασθενείς, στους οποίους η καταστολή της δραστηριότητας του συμπαθητικού μπορεί να έχει καταστροφικά αποτελέσματα εάν προηγουμένως δεν έχει αποκατασταθεί ο όγκος αίματος, καταστολή της αναπνοής και άπνοια, που όμως δεν έχουν ιδιαίτερη σημασία όταν υποβοηθείται η αναπνοή. Οι παραπάνω δράσεις των ενδοφλέβιων αναισθητικών καθιστούν επιβεβλημένες ορισμένες προϋποθέσεις χορήγησης αυτών των φαρμάκων, όπως: να υπάρχει πλήρης εξοπλισμός για υποστήριξη του αεραγωγού, διασωλήνωση της τραχείας και χορήγηση οξυγόνου, να χορηγούνται με αργό ρυθμό (η ταχεία χορήγηση επιτείνει την υπόταση), σε τιτλοποιημένες και μικρότερες δόσεις ιδιαίτερα σε καρδιοπαθείς και υποογκαιμικούς ασθενείς. ΜΑΠ ΚΣ ΚΠ ΠΑΑ Αγγειοδιαστολή Διαζεπάμη 0/- +/- 0 +/- + Ετομιδάτη 0 0 0 0 0 Θειοπεντάλη - - + - 0/+ + Κεταμίνη ++ ++ + + 0 Μιδαζολάμη 0/- +/- 0/- 0/- + Προποφόλη - - 0/-* - - + Πίνακας 2.3. Επίδραση των ενδοφλέβιων αναισθητικών στο καρδιαγγειακό σύστημα. [Όπου: ΜΑΠ = μέση αρτηριακή πίεση, ΚΣ = καρδιακή συχνότητα, ΚΠ = καρδιακή παροχή, ΠΑΑ = περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, (+) = αύξηση, (-) = μείωση, (0) = μη μεταβολή, (*) = βραδυκαρδία κατά την εισαγωγή στην αναισθησία λόγω μεγαλύτερης καταστολής του συμπαθητικού από το παρασυμπαθητικό.] Υπερευαισθησία Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι κυρίως δύο τύπων: άμεση έκλυση ισταμίνης από τη χορήγηση μορφίνης ή πεθιδίνης, 62

Γενική Αναισθησία Φάρμακα, Τεχνικές έντονη αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι (μέσω της IgE) μετά από προηγούμενη έκθεση στη θειοπεντάλη. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να προκαλέσουν: κνίδωση, βρογχόσπασμο, κυκλοφορική κατάρριψη. Για την αντιμετώπιση αυτής της επιπλοκής πρέπει να είναι διαθέσιμα οξυγόνο, αδρεναλίνη, υγρά, αντιισταμινικά και κορτικοστεροειδή. Μεταβολικές επιδράσεις Δύο είναι τα προβλήματα που συνδέονται με τις μεταβολικές επιδράσεις των ενδοφλέβιων αναισθητικών: η καταστολή της σύνθεσης στεροειδών από τα επινεφρίδια, που είναι κλινικά σημαντική με τη χρήση της ετομιδάτης σε συνεχείς εγχύσεις, η πρόκληση κρίσεων οξείας διαλείπουσας πορφυρίας από τα βαρβιτουρικά. Τοπικές επιπλοκές στο σημείο της ένεσης Η εξωαγγειακή έγχυση θειοπεντάλης, το διάλυμα της οποίας είναι πολύ αλκαλικό (ph 10.8), προκαλεί τοπικό ερεθισμό, μέχρι και νέκρωση των υποδόριων ιστών, με αποτέλεσμα: χημική θρομβοφλεβίτιδα με οίδημα και ευαισθησία της γειτονικής περιοχής ιδιαίτερα μετά από χορήγηση διαζεπάμης, αλλά και θειοπεντάλης, πόνο μετά από χορήγηση σε μικρές φλέβες ετομιδάτης, προφόλης και διαζεπάμης. 2.3.3. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ Οι χρήσεις και δόσεις των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ΕΦ αναισθητικών αναφέρονται στον Πίνακα 2.4. Σημαντικότερες χρήσεις ΕΦ αναισθητικών Εισαγωγή στην αναισθησία Η κύρια ένδειξη των ενδοφλέβιων αναισθητικών είναι η εισαγωγή στην αναισθησία (Πίνακας 2.4), που επιτυγχάνεται είτε με τη χορήγηση μιας προκαθορισμένης δόσης, είτε πιο συχνά με τιτλοποίηση της δόσης με βάση τα κλινικά σημεία. Συντήρηση αναισθησίας Η ανακάλυψη και εισαγωγή της προποφόλης στην κλινική πρακτική, κατέστησε δυνατή τη συντήρηση της αναισθησίας με συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση. Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται: σε ασθενείς ή σε επεμβάσεις όπου η χορήγηση πτητικών αναισθητικών αντενδείκνυται για να αποφευχτεί η ρύπανση της ατμόσφαιρας των χειρουργείων από τα αναισθητικά αέρια και ατμούς. ΕΦ καταστολή Για μη επεμβατικές ή ελάχιστα επεμβατικές διαγνωστικές, θεραπευτικές ή χειρουργικές πράξεις βλέπε Κεφάλαιο 9.4.1. Χρήση Οδός Δόση Χρόνος ημιζωής χορήγησης Ετομιδάτη εισαγωγή αναισθησίας ΕΦ 0.2-0.5 mg.kg -1 2-5 h εισαγωγή αναισθησίας ΕΦ 3-5 mg.kg -1 Θειοπεντάλη 8-11 h Κεταμίνη Προποφόλη statusepilepticus εισαγωγή αναισθησίας μετεγχειρητικός πόνος εισαγωγή αναισθησίας συντήρησης αναισθησίας ΕΦ καταστολή καταστολή στη ΜΕΘ ΕΦ ΕΦ ΕΜ ΕΦ ΕΦ ΕΦ έγχυση ΕΦ έγχυση εφάπαξ δόσεις ανά 3-4 min ΕΦ έγχυση 3-5 mg.kg -1 * 1-2 mg.kg -1 35 mg.kg -1 ** 0.5 mg.kg -1 *** 1-2.5 mg.kg -1 0.10-0.30 mg.kg -1.min -1 0.25-0.75 mg.kg -1.min -1 0.5 mg.kg -1 0.05-0.80 mg.kg -1.min -1 2-3 h 0.5-1.5 h Πίνακας 2.4. Χρήσεις και δόσεις των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων ΕΦ αναισθητικών. [Όπου: ΕΦ = ενδοφλέβια, ΕΜ = ενδομυϊκή, (*) = επαναληπτικές δόσεις εάν χρειαστεί, (**) = παιδιά, (***) = υποαναισθητικές δόσεις, h = ώρα.] Έλεγχος σπασμών 63