Λιπώδης διήθηση ήπατος στα παιδιά. Μαρία Ρογαλίδου Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Λιπώδης διήθηση ήπατος στα παιδιά Μαρία Ρογαλίδου Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Ορισμός Λιπώδης διήθηση του ήπατος είναι η συγκέντρωση λίπους (τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, φωσφολιπιδίων, χοληστερόλης & εστέρων χοληστερόλης) στα ηπατοκύτταρα και προκύπτει όταν διαταράσσεται η ισορροπία μεταξύ των μηχανισμών μεταφοράς και απομάκρυνσης των λιπαρών οξέων

ανεπαρκής ενσωμάτωση ή αποβολή των τριγλυκεριδίων ως πολύ μικρής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) Εισαγωγή Πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί : μείωση της β οξείδωσης στα μιτοχόνδρια αυξημένη ενδογενής σύνθεση λιπαρών οξέων ή αυξημένη μεταφορά λιπαρών οξέων στο ήπαρ

Γενικά ή συστηματικά Γενετικά ή μεταβολικά νοσήματα Σπάνια κληρονομικά γενετικά Ηπατοτοξικότητα νοσήματα νοσήματα από φάρμακα Οξεία συστηματική πάθηση Κυστική Ίνωση & Shwachman σύνδρομο Alstrom σύνδρομο Αιθανανόλη Οξεία πείνα Νόσος Wilson Bardet- Bield σύνδρομο Ecstasy, Κοκαΐνη Δυσαπορρόφηση πρωτεινών Ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης Prader -Willi σύνδρομο Νιφεδιπίνη Ολική παρεντερική διατροφή Γαλακτοσαιμία Cohen σύνδρομο Διλτιαζέμη Παχυσαρκία/μεταβολικό σύνδρομο Φρουκτοζαιμία Cantu σύνδρομο Οιστρογόνα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Αθροιστικά νοσήματα εστέρων χοληστερόλης (1p36 deletion) Κορτικοειδή Αποφρακτική άπνοια ύπνου Αθροιστικά νοσήματα γλυκαγόνου Weber -Christian νόσος Αμιοδαρόνη (τύπος I & VI) Οξεία απώλεια βάρους Μιτοχονδριακά νοσήματα Perhexiline Νευρογενής ανορεξία & διαταραχές περοξεισωματίων & οξείδωσης λιπαρών οξέων Corargil Λιποδυστροφίες Ταμοξιφένη Καχεξία Madelung λιπωμάτωση Μεθοτρεξάτη Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Dorfman -Chanarin σύνδρομο Πρεδνιζολόνη Κοιλιοκάκη Α-βητα ή υποβηταλιποπρωτειναιμία Βαλπροϊκό Ηπατίτιδα C Διαταραχές α & β οξείδωσης Βιταμίνες Νεφρωσικό σύνδρομο Δερματική πορφυρία L-ασπαραγινάση Διαβήτης τύπου 1 Ομοκυστεινουρία Ζιδοβουδίνη Mauriac σύνδρομο Οικογενής υπερλιποπρωτειναιμία HIV θεραπεία Νοσήματα θυροειδούς Τυροσιναιμία τύπου 1 Διαλύτες Υποθαλάμο-υποφυσιακά νοσήματα Διαταραχές σύνθεσης χολικών οξέων Εντομοκτόνα Μικροβιακή υπερανάπτυξη Συγγενή νοσήματα γλυκοζυλίωσης Turner σύνδρομο Οργανική οξέωση Ανεπάρκεια κιτρίνης Αιμοχρωμάτωση

Μη αλκοολική νόσος ήπατος απλή στεάτωση υπάρχει στεάτωση χωρίς φλεγμονή σε τουλάχιστον 5% των ηπατοκυττάρων με μίκρο ή μακρο φυσσαλιδώδη λιπώδη διήθηση ΜΑΛΝΗ μη αλκοολική λιπώδης διήθηση η πιο καλοήθης μορφή με απλή στεάτωση και ήπια φλεγμονή μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣΗ) (NASH non alcoholic steatohepatitis) που μπορεί να οδηγήσει δυνητικά σε κίρρωση ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνο Κίρρωση: Το πιο προχωρημένο στάδιο της ίνωσης γεφυροποιός ίνωση (στάδιο 3) και κίρρωση (στάδιο 4)

Επιδημιολογία Η επίπτωση της νόσου δεν είναι γνωστή ΜΑΛΝΗ 3-10% παιδιών 70-80 % των παχύσαρκων Η επίπτωση αυξάνεται με την πρόοδο στην ηλικία μέση ηλικία διάγνωσης 11-13 χρόνια Αγόρια : κορίτσια 2:1 Η παχυσαρκία κυριότερος παράγοντας κινδύνου ν σε ισπανόφωνους (36%), ασιάτες και λιγότερο σε αφροαμερικανούς (γενετικοί & περιβαλλοντικοί παράγοντες)

Παράγοντες κινδύνου οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας, αντοχής στην ινσουλίνη, ΜΑΛΝΗ ή διαβήτη τύπου 2! υποψία για την ύπαρξη της νόσου υπέρβαρα ή παχύσαρκα αγόρια, προεφηβικής ηλικίας > με φυσιολογικού βάρους συνομήλικους > με κορίτσια ίδιας ηλικίας και ΒΜΙ Willner IR et al Am J Gastroenterol 2001;96:2957 61. Schwimmer JB et al Gastroenterology 2009;136:1585 92. Schwimmer JB et al J Pediatr 2003;143:500 5. Schwimmer JB et al Pediatrics. 2006;118:1388-93. παιδιά μεγαλύτερα των 10 χρόνων σε σχέση με μικρότερα * ωστόσο δεν είναι πιο επιρρεπή στην εμφάνιση της ΜΑΣΗ/ίνωσης Schwimmer JB et al Hepatology 2005;42:641 9. Schwimmer JB et al Pediatrics. 2006;118:1388-93

Παράγοντες κινδύνου χαμηλό βάρος σώματος στη γέννηση με γρήγορη αναπλήρωση του βάρους συσχετίζεται με πρώιμη εμφάνιση παχυσαρκίας και ΜΑΛΝΗ ο μητρικός θηλασμός μειώνει τον κίνδυνο Nobili V et al Pediatr Endocrinol Rev 2008;6:241 7. Nobili V et al Arch Dis Child 2009;94:801 5. Κατανάλωση αναψυκτικών (πλούσιων σε φρουκτόζη) αυξάνουν τον κίνδυνο για ΜΑΛΝΗ ανεξάρτητα με το μεταβολικό σύνδρομο Abdelmalek MF et al Hepatology 2010;51:1961 71 Η αποφρακτική άπνοια ύπνου συνδυάζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη & ΜΑΛΝΗ αλλά δεν όχι με τη βαρύτητα της ΜΑΣΗ Ahmed MH et al World J Gastroenterol 2010;16:4243 52

Παθογένεια Θεωρία των πολλαπλών χτυπημάτων Φυσιολογικό ήπαρ ΜΑΛΝΗ Γενετικοί Επιγενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί Αντίσταση στην ινσουλίνη Παχυσαρκία ΜΑΣΗ Οξειδωτικό στρες Φλεγμονώδεις κυτοκίνες Δυσλειτουργία μιτοχονδρίων Ανισορροπία αδιποκινών Ενεργοποίηση αστεροειδών κυττάρων

Liver gut axis Παθογένεια Διαταραχές στη μικροχλωρίδα του εντέρου Δίαιτα υψηλή σε λιπαρά & φρουκτόζη Διαταραχές στην εντερική διαπερατότητα Ενδοτοξαιμία Ήπια φλεγμονή Παχυσαρκία ΜΑΛΝΗ

Int. J. Mol. Sci. 2013, 14(10), 20704-20728

Κλινική εικόνα Τα περισσότερα παιδιά με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ είναι ασυμπτωματικά ή αναφέρουν μη ειδικά συμπτώματα αίσθημα κόπωσης, κακουχίας ή κοιλιακό άλγος(42-59%) κυρίως στο δεξιό υποχόνδριο, εύρημα που συσχετίζεται με πιο προοδευτική μορφή ΜΑΣΗ Schwimmer JB, et al. Pediatrics. 2006;118:1388-93. Μελανίζουσα ακάνθωση παρατηρείται στο 1/3 με 1/2 των παιδιών με ΜΑΛΝΗ που διαγνώστηκαν βάσει βιοψίας Louthan MV et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;4:426 9. ήπατος Ηπατομεγαλία μπορεί να διαπιστωθεί ~50% των ασθενών Schwimmer JB et al. J Pediatr 2003;143:500 5. Schwimmer JB et al. Hepatology 2005;42:641 9. BMI & περιμέτρου μέσης (& ίνωση) Manco M et al. Gut 2008;9:1283 7.

Εργαστηριακά ευρήματα Τρανσαμινάσες ΚΦ ή 1.5-2Χ έως 4-6Χ>ΦΤ Angulo P N Engl J Med 2002;346:1221 123 Συχνά ΚΦ σε παιδιά με ΜΑΛΝΗ & ΜΑΣΗ Σε παιδιά με ίνωση και κίρρωση Αν υπάρχει μεταβολικό σύνδρομο ανάλογα ευρήματα Βιολογικοί δείκτες

Εργαστηριακός έλεγχος σε παιδιά με πιθανή ΜΑΛΝΗ (JPGN 2012; 54:700-13) Μεταβολικός έλεγχος και έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Εξετάσεις για αποκλεισμό άλλων βασικών καταστάσεων που σχετίζονται με λιπώδη διήθηση Γεν αίματος, Έλεγχος πηκτικότητας, βιοχημικός έλεγχος, λόγος ALT/AST Γλυκόζη νηστείας και ινσουλίνη Λιπιδαιμικό προφίλ (Χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL, LDL, λιποπρωτείνες) Καμπύλη γλυκόζης (OGTT), HgbA1c Υπολογισμός δεικτών HOMA-IR, ISI-gly ως δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη Έλεγχος θυροειδικής λειτουργίας - Γαλακτικό οξύ, ουρικό οξύ, φερριτίνη, πυρουβικό οξύ -Χαλκός ορού και ούρων 24ωρου, σερουλοπλασμίνη -α-1αντιθρυψίνη και φαινότυπος όταν ενδείκνυται -Τέστ ιδρώτα Αντισώματα IgA έναντι ιστικής τρανσγλουταμινάσης και ολική IgA Αμινοξέα και οργανικά οξέα Ελεύθερα λιπαρά οξέα και ακύλ καρνιτίνη Μεταβολίτες στεροειδών ούρων Άλλες ειδικές εξετάσεις (ιογενείς ηπατίτιδες, ανοσοσφαιρίνες, ηπατικά αυτοαντισώματα)

Απεικονιστικά ευρήματα Το υπερηχογράφημα πιο συχνά χρησιμοποιούμενη, ασφαλής, ευρέως διαθέσιμη, σχετικά οικονομική παρέχει πληροφορίες για την παρουσία πυλαίας υπέρτασης (57) Η στεάτωση εμφανίζεται ως λαμπυρίζον ήπαρ ή υπερηχοϊκό σε σύγκριση με το νεφρό ή το σπλήνα Ο βαθμός της λιπώδους διήθησης υπερηχογένειας (βαθμός1-3) σε σύγκριση με τα ενδοηπατικά αγγειακά όρια χαμηλή ευαισθησία όταν υπάρχει χαμηλή στεάτωση, περιεκτικότητα σε λίπος <30% (58) δεν παρέχει πληροφορίες για την ύπαρξη ίνωσης Χαμηλή ευαισθησία σε ΒΜΙ>40 είναι υποκειμενική εξέταση (μηχάνημαχειριστής) Οπίσθια αραίωση και/ή κενές περιοχές σχετίζονται με στεάτωση >30%.

Απεικονιστικά ευρήματα Η αξονική τομογραφία (χωρίς χρήση σκιαγραφικού), πιο ειδική για τον ποσοτικό προσδιορισμό της ηπατικής στεάτωσης Υψηλή ευαισθησία και η ειδικότητα σε σχέση με τη βιοψία ήπατος κυμαίνεται 82 και 100% αντίστοιχα Park Sh, et al. Radiology 2006;239:105 12 η έκθεση σε ακτινοβολία ειδικά σε παιδιά την καθιστά ακατάλληλη αφορμή για να τεθεί η διάγνωση συμπτωματικά, όταν διενεργείται για άλλους λόγους

Απεικονιστικά ευρήματα Η Μαγνητική τομογραφία (MRI) δύο ακολουθίες που διαχωρίζουν το λίπος από το νερό και στη συνέχεια υπολογίζουν ποσοτικά Μπορεί να μετρήσει με περισσότερη σαφήνεια τη λιπώδη διήθηση ήπατος Πολύ υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα σε σχέση με τη βιοψία ήπατος κυμαίνεται 100% και 90.4% αντίστοιχα Kim S et al. 2006;240:116 29 Όσον αφορά στην εκτίμηση της ίνωσης χρησιμοποιούνται ειδικά σκιαστικά για να βελτιωθεί η ευκρίνεια της εξέτασης Η εξέταση είναι μη επιθετική και χωρίς ακτινοβολία γεγονός που την καθιστά πολύ ενδιαφέρουσα για τη χρήση της σε παιδιά

Απεικονιστικά ευρήματα Η μαγνητική φασματοσκόπηση (1H-MRS) εξέταση που αναλύει το φάσμα συχνοτήτων και σημάτων και μπορεί να υπολογίζει την ακριβή ποσότητα λίπους ακόμα και σε στεάτωση <10% Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713 Σε μια πρόσφατη μετανάλυση φάνηκε ότι η MRI & η 1H-MRS είναι οι εξετάσεις εκλογής για την ακριβή εκτίμηση της στεάτωσης Bohte AE et al. Eur Radiol 2011;21:87 97. Ωστόσο δεν γίνεται ευρέως γιατί είναι χρονοβόρα και χρειάζεται μελέτη από έμπειρο προσωπικό

Απεικονιστικά ευρήματα Η ελαστογραφία σχετικά νέα τεχνική που εκτιμά την ηπατική ίνωση μη επιθετική, γρήγορη, χωρίς πόνο και εύκολα επαναλαμβανόμενη εξέταση σχετικά πρόσφατα έχουν καθοριστεί φυσιολογικές τιμές για την εκτίμηση της ηπατικής ακαμψίας σε παιδιά ηλικίας 7.5-8.6 χρησιμοποιώντας παιδιατρικό αναλυτή Πολύ καλή συσχέτιση σε σχέση με ιστολογικά ευρήματα σε ενήλικες & παιδιά με χρόνια νοσήματα ήπατος συμπεριλαμβανομένης και της ΜΑΛΝΗ μπορεί να υποεκτιμηθεί η ίνωση σε ενήλικες με ΒΜΙ> 28 δεν δίνει πληροφορίες για τις αλλαγές στην ίνωση διαχρονικά & μετά την αγωγή Δεν υπάρχει μέγεθος κατάλληλο για παιδιά μικρής ηλικίας Francavilla R, et al. Dig Liver Dis 2009;41S3:202 3 Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713 Nobili V et al. Hepatology 2008;48:442 8. Nobili V et al. Hepatology 2008;48:442 8. Παρατηρείται μεγάλη απόκλιση στα ευρήματα μεταξύ των αναλυτών ενηλίκων/παιδιών με αποτέλεσμα να μην μπορεί προς το παρόν να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση της ΜΑΛΝΗ στα παιδιά

Απεικονιστικά ευρήματα Η ελαστογραφία σχετικά νέα τεχνική που εκτιμά την ηπατική ίνωση μη επιθετική, γρήγορη, χωρίς πόνο και εύκολα επαναλαμβανόμενη εξέταση σχετικά πρόσφατα έχουν καθοριστεί φυσιολογικές τιμές για την εκτίμηση της ηπατικής ακαμψίας σε παιδιά ηλικίας 7.5-8.6 χρησιμοποιώντας παιδιατρικό αναλυτή Μαγνητική Ελαστογραφία (MRE) Πολύ καλή συσχέτιση σε σχέση με ιστολογικά ευρήματα σε ενήλικες & παιδιά με χρόνια Χρησιμοποιεί νοσήματα ήπατος τροποποιημένη συμπεριλαμβανομένης φάση και αντίθεσης της ΜΑΛΝΗ για να μπορεί να υποεκτιμηθεί η ίνωση σε ενήλικες με ΒΜΙ> 28 δεν δίνει πληροφορίες για τις αλλαγές στην ίνωση διαχρονικά 7& μετά την αγωγή Δεν υπάρχει μέγεθος κατάλληλο για παιδιά μικρής ηλικίας Francavilla R, et al. Dig Liver Dis 2009;41S3:202 3 οπτικοποιηθεί το κύμα διάδοσης στους ιστούς και με αυτόν τον τρόπο να εκτιμηθεί η ηπατική ίνωση Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713 Nobili V et al. Hepatology 2008;48:442 8. Ωστόσο χρειάζονται ακόμα μελέτες για να αποδεδειχθεί η χρησιμότητα της στην κλινική πράξη Nobili V et al. Hepatology 2008;48:442 8. Παρατηρείται μεγάλη απόκλιση στα ευρήματα μεταξύ των αναλυτών ενηλίκων/παιδιών με αποτέλεσμα να μην μπορεί προς το παρόν να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση της ΜΑΛΝΗ στα παιδιά

Βιολογικοί δείκτες ΜΑΣΗ μεγάλος αριθμός βιολογικών δεικτών ορού,εμπλέκονται στην εμφάνιση της ηπατικής βλάβης στεάτωση =τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα & την κίρρωση ανισορροπία μεταξύ των προφλεγμονωδών (TNF-a, IL-6, ρεζιστίνης) & αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (αδιπονεκτίνη) φαίνεται να εμπλέκονται στην εξέλιξη από απλή στεάτωση σε ΜΑΣΗ Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713 Tilg H, Gastroenterology 2006;131:934 45. Χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΑΣΗ με φυσιολογικές τιμές προφλεγμονωδών κυτοκινών και πιθανά να εμπλέκονται τόσο στην εμφάνιση όσο και στην εξέλιξη της φλεγμονής Lebensztejn DM et al. Adv Med Sci 2009;54:177 82.

Βιολογικοί δείκτες ΜΑΣΗ Αυξημένα επίπεδα λεπτίνης συσχετίστηκαν με το βαθμό στεάτωσης και ΜΑΣΗ σε παιδιά Manco M, Am J Clin Pathol 2007;127:954 60 υψηλά επίπεδα TNF-a ανταγωνίζονται την δράση της αδιπονεκτίνης και σχετίζονται με ΜΑΣΗ Manco M, Am J Clin Pathol 2007;127:954 60 C αντιδρώσα πρωτεΐνη, σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο ξεχωριστός προγνωστικός παράγοντας για εμφάνιση της ΜΑΛΝΗ Mandato C, J Pediatr 2005;147:62 6 Η υψηλής ευαισθησίας CRP (HS-CRP) σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου σε ΜΑΣΗ & με την εμφάνιση ίνωσης Yoneda M, J Gastroenterol 2007;42:573 82

Προγνωστικοί δείκτες ηπατικής ίνωσης σε παιδιά με ΜΑΛΝΗ Παιδιατρικός ΜΑΛΝΗ δείκτης ίνωσης (Pediatric NAFLD fibrosis Index) που βασίζεται στην ηλικία, την περίμετρο μέσης & τα επίπεδα τριγλυκεριδίων Nobili Vet al. BMC Med 2009;7:21. Nobili Vet al. Gastroenterology 2009;136:160 7 PNFI >9 συνδυάζεται με ευαισθησία 98.5% & ειδικότητα 44.5% συγκριτικά με ιστολογικά ευρήματα Ο Ευρωπαϊκός πίνακας ίνωσης ήπατος που βασίζεται στο υαλουρονικό οξύ, το αμινοτελικό πρωπεπτίδιο τύπου ΙΙΙ κολλαγόνου και στον ιστικό αναστολέα της μεταλοπρωτεϊνάσης Nobili Vet al. Gastroenterology 2009;136:160 7 για την παιδική ηλικία έχει ευαισθησία 94% και ειδικότητα 93% συγκριτικά με ιστολογικά ευρήματα Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713

Δείκτες Φλεγμονής Επίπεδα αδιπονεκτίνης δεσμευτική πρωτεΐνη ρετινόλης 4 (Retinol-binding protein 4 RBP4) Επίπεδα λεπτίνης Λόγος TNFa/αδιπονεκτίνη Παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF-a) ενδοτοξίνη ενεργοποιημένου αναστολέα-1 πλασμινογόνου (PAI-1) Ιντερλευκίνη 6 (IL-6) υψηλής ευαισθησίας C αντιδρώσας πρωτεΐνης (HS-CRP) Φερριτίνης και κορεσμού τρανσφερίνης α-φετουίνη (Fetuin-A) Δείκτες οξειδωτικού στρες Οξειδωμένη LDL (ox-ldl) Protein glutathionylation serum protein carbonyls, hepatic expression of 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHG), Abs of malondialdehyde adducted human serum albumin (MDA-HSA)

κυτοκερατίνη (CK18) Απόπτωση ηπατοκυττάρου θραύσματα κυτοκερατίνης που διασπούνται από την κασπάση (CK18 M30) Λόγος AST/ALT >1 συνδυάζεται με προχωρημένη ίνωση (χαμηλή ευαισθησία) Ίνωση AST/αιμοπετάλια (APRI) Cale`s P J Hepatol 2009;50:165 73. Fibro-test (tbil, GGT, a2 macroglobulin,apolipoprotein A1,haptoglobin) διορθωμένα για την ηλικία & το φύλο (Biopredictive Paris France) Pediatric NAFLD fibrosis Index (PNFI) ELF in pediatric age Υαλουρονικό οξύ ή /και λαμινίνη Ratziu V BMC Gastroenterol 2006;6:1 14. Άλλοι δείκτες Steatotest Εκτιμά την ύπαρξη στεάτωσης Συνδυασμός 10 βιοχημικών δεικτών (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, γλυκόζη, χολερυθρίνη AST, ALT, GGT, haptoglobin, a2 macroglobulin, apolipoprotein A1) και ηλικίας, φύλου, ΒΜΙ Nash test Εκτιμά την ύπαρξη ΜΑΣΗ. Συνδυασμός 13 παραμέτρων: ηλικία, φύλο, ύψος, βάρος, και βιοχημικών δεικτών (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, χολερυθρίνη, AST, ALT, GGT, haptoglobin, a2 macroglobulin, apolipoprotein A1 Fibromax test (fibro+ steato+ nash test)

Βιοψία ήπατος η μόνη εξέταση που μπορεί με αξιοπιστία να διαχωρίσει στέατωση ήπατος από στεατοηπατίτιδα σημαντικές πληροφορίες για το βαθμό της ηπατικής βλάβης, τις αλλαγές στην αρχιτεκτονική του ήπατος, της βαρύτητα της φλεγμονώδους δραστηριότητας και της ίνωσης Kleiner DE Hepatology 2005;41:1313 21 NAS Score- κλίμακα ενεργότητας ΜΑΛΝΗ NAS score > 5 => ΜΑΣΗ NAS score < 3 απουσία ΜΑΣΗ Στεάτωση 0-3 Λοβιδιακή φλεγμονή 0-3 Διόγκωση ηπατοκυττάρων (ballooning) 0-2

Βιοψία ήπατος Διαφορετικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της ΜΑΣΗ στα παιδιά = ενηλίκων. Στα παιδιά η ιστοπαθολογική εικόνα μπορεί να χωριστεί σε 2 τύπους: Στον 1ο τύπο (~ενήλικες): μεγαλοφυσαλιδώδης στεάτωση, διόγκωση των ηπατοκυττάρων (ballooning) και μικτή λοβιδιακή φλεγμονή με ή χωρίς περικολποειδική ίνωση και χωρίς πυλαία φλεγμονή (17%) Στον τύπο 2 ο επικρατέστερος (51%) των παιδιών μεγαλοφυσαλιδώδης στεάτωση με πυλαία φλεγμονή με ή χωρίς πυλαία ίνωση και απουσία ηπατοκυτταρικής διόγκωσης των ηπατοκυττάρων (ballooning) και περικολποειδικής ίνωσης Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713

Μακροφυσαλιδώδης στεάτωση Balooning Μικτή φλεγμονώδης διήθηση Περικολποειδική ίνωση Πυλαία φλεγμονή κοκκιώματα λιπιδίων Σωμάτια υαλίνης Mallory-Denk Μεγαμιτοχόνδρια Οξύφιλα σωμάτια

Βιοψία ήπατος Απλή στεάτωση Στεατοηπατίτιδα

Προτεινόμενες ενδείξεις βιοψίας ήπατος σε παιδιά με ΜΑΛΝΗ Μικρή ηλικία <10 έτη Ηπατοσπληνομεγαλία Μεγάλη αύξηση ALT/AST Πολύ σημαντική αντίσταση στην ινσουλίνη (μέτρηση HOMA-IR) Ανιχνεύσιμα μη ειδικά αντισώματα Δοκιμασίες για νόσο Wilson χωρίς οριστικό συμπέρασμα Υποθαλαμική διαταραχή Κληρονομικό ιστορικό σοβαρής ΜΑΛΝΗ Προγραμματισμένη θεραπευτική παρέμβαση Παραμονή επηρεασμένης ηπατικής βιοχημείας ύστερα από 6 μήνες απώλειας βάρους, σωματικής άσκησης, διαιτητικής αλλαγής του τρόπου ζωής Νοσογόνος παχυσαρκία ΒΜΙ>40 Κλινική μελέτη Vajro P et al Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee JPGN 2012;54: 700 713

Διάγνωση Η τυπική εικόνα παιδιού με ΜΑΛΝΗ είναι συνήθως 11-13 χρόνων, αγόρι, συνήθως υπέρβαρο ή παχύσαρκο ΑΕ: μελανίζουσα ακάνθωση, αυξημένη περίμετρο μέσης. o Ε/Ε + /- ήπια-μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών (ALT>AST) o αύξηση της γgt μπορεί να συνδέεται με ΜΑΣΗ o υπερλιπιδαιμία, (κυρίως υπερτριγλυκεριδαιμία) o υψηλά επίπεδα ινσουλίνης o χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης Ωστόσο χρειάζεται βιοψία ήπατος να διαχωριστεί η στεάτωση από την στεατοηπατίτιδα /ίνωση να αποκλεισθούν άλλα αίτια

Position Paper of the ESPGHAN Hepatolοgy Committee JPGN 2012;54: 700 713

Φυσική πορεία της νόσου Η φυσική εξέλιξη της νόσου στα παιδιά παραμένει αβέβαιη Γρήγορη εξέλιξη σε κίρρωση μπορεί να συμβεί σε κάποια παιδιά Molleston JP et al Am J Gastroenterol 2002;97:2460 2. Υπάρχουν αναφορές για νεαρούς ενήλικες με ΜΑΛΝΗ παιδικής Suzuki DJ Gastroenterol Hepatol 2005;20:327 329 ηλικίας που ανέπτυξαν κίρρωση Υπάρχουν επίσης αναφορές για ΜΑΛΝΗ σε πολύ μικρές ηλικίες όπως ένα 2,5 χρ με ΜΑΣΗ Fishbein M Clin Pediatr (Phila) 2004;43:483 485. Σε σειρές από τη Ρώμη το νεότερο παιδί ήταν 3 χρόνων & από το Σαν Ντιέγκο 2 χρόνων Schwimmer JB et al. Hepatology 2005;42:641 9. Nobili VHepatology 2006;44:458 465. Σειρά παιδιών από το Τορόντο :25% ήταν ηλικίας <10χρόνων Rashid M, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:48 53.

Θεραπευτική προσέγγιση ΜΑΛΝΗ Το πρώτο βήμα για την αντιμετώπιση της ΜΑΛΝΗ είναι η διάγνωση της καθώς μπορεί να διαλάθει της προσοχής o τις περισσότερες φορές δεν υπάρχουν συμπτώματα Θα πρέπει τόσο οι γιατροί όσο και οι γονείς να αποδεχτούν ότι η παχυσαρκία είναι ένα ιατρικό πρόβλημα Πρόσφατες μελέτες έδειξαν αυτό το αρχικό βήμα είναι αρκετά δύσκολο Riley MRJ Pediatr 2005;147:839 842. Fishbein M, Clin Pediatr (Phila) 2005;44:135 141. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΜΑΛΝΗ στα παιδιά έχει δύο στόχους να υποστρέψει την ηπατική νόσο και να ενισχύσει τη φυσιολογική ανάπτυξη των παιδιών

Αλλαγή του τρόπου ζωής & απώλεια βάρους Υιοθέτηση υγιεινού τρόπου ζωής με σκοπό την απώλεια βάρους *πρακτικός τρόπος διατροφής με στόχο την μείωση των μεταγευματικών επιπέδων ινσουλίνης αλλά και αυξημένη σωματική δραστηριότητα για να για να μειωθεί η αντίσταση στην ινσουλίνη Περιορισμός τροφών από ταχυφαγεία και έτοιμα γεύματα. Διατροφή χωρίς κορεσμένα λιπαρά, σουκρόζη και υψηλής περιεκτικότητας σε φρουκτόζη γλυκαντικά. Ενθαρρύνουμε την κατανάλωση φυτικών ινών, λαχανικών, φρούτων, διαιτητικές πρωτεΐνες και κάποια λιπαρά Δίαιτα ανάλογη με τον παραπάνω τρόπο διατροφής και καταναλώνοντας τροφές με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη φαίνεται να είναι αποτελεσματική για την απώλεια βάρους στα παιδιά αλλά και σε ενήλικες Jenkins DJAm J Clin Nutr 1985;42: 604 617. Ludwig DS. JAMA 2002;287:2414 2423 Η άσκηση από μόνη της είναι αναποτελεσματική σαν στρατηγική θεραπείας αλλά βελτιώνει τα αποτελέσματα της θεραπείας και αποτελεί θετική ενίσχυση της προσπάθειας ιδιαίτερα σε έφηβους.

Φαρμακευτικές Παρεμβάσεις έχουν χρησιμοποιηθεί φάρμακα στοχεύοντας σε όλους τους πιθανούς μηχανισμούς: μετφορμίνη για αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη αντιοξειδωτικοί παράγοντες κυρίως βιταμίνη Ε ω3 λιπαρά οξέα, n3 PUFA ουρσοδεοξυχολικό οξύ λόγω της κυτταροπροστατευτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης του Οι θειαζολιδινιόνες δεν έχουν δοκιμασθεί σε παιδιά Η πεντοξυφιλίνη έναντι του TNFa έχει δοκιμαστεί σε ενήλικες αλλά όχι σε παιδιά προβιοτικά ΝΕΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Farsenoid X receptors (FXR) Toll-like receptors (TLR) Οι μιμητές της ινκρετίνης (Incretin mimetics)

Μελέτες Θεραπείας (με φάρμακα) ΜΑΛΝΗ σε παιδιατρικούς ασθενείς Φάρμακο Αρ. ασθενών Σχεδιασμός Αποτελέσματα Έτος Βιβλιογραφία Βιταμίνη Ε 11 Ανοιχτή ALT, AST Βελτίωση βιοχημικών ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους 2000 J Pediatr 2000;136:734 738. Βιταμίνη Ε 14 δίαιτα 14 δίαιτα + Βιτ Ε Τυχαιοποιημένη Ηπατικό υπερηχογράφημα λίπος/με Βελτίωση με τη θεραπεία αλλά και με μόνο δίαιτα Μη ανίχνευση ηπατικού λίπους μόνο μετά από απώλεια βάρους 2004 J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:48 55. Βιταμίνη Ε 800 UI & μετφορμίνη 1000mg TONIC Ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDA) 10 κέντρα (2005-10) 173 (8-17y) 96 weeks Βιταμίνη Ε 58 Μετφορμίνη 57 Placebo 58 13 δίαιτα 7 UDA μόνο 7 UDA + δίαιτα 6 μάρτυρες Διπλή τυφλή placebo Τυχαιοποιημένη (RCT) ALT/βιοψία 15/58 9/57 ALT 10/58 Τυχαιοποιημένη (RCT) ALT, AST Μετφορμίνη 10 Ανοιχτή Ω3 λιπαρά οξέα 450-1300 mg/d N3PUFA 1000mg/ημ VSL#3 4 μήνες 64 Ω3/ placebo 108 52 PUFA + αλλαγές στον τρόπο ζωής 56 placebo + δίαιτα+ αλλαγές στον τρόπο ζωής 44 22 VSL#3 22 placebo ALT, MRS Magnetic resonance spectroscopy Τυχαιοποιημένη (RCT) ALT ALT, AST υπερηχογράφημα + υπερηχογράφημα Χωρίς σημαντική διαφορά στην πτώση των τιμών της ALT Αλλά στα παιδιά με ΜΑΣΗ Υποστροφή των ιστολογικών ευρημάτων Βιταμίνη Ε 58% Μετφορμίνη 41% Placebo 28% 2011 Χωρίς βελτίωση 2000 J Pediatr Η ALT μειώθηκε σε όλους και έφτασε σε φυσιολογικά επίπεδα σε 4 Το ηπατικό λίπος μειώθηκε στους 9 ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους Χωρίς βελτίωση στις τιμές ALT και υπερηχογράφημα μείωση τιμών AST, GGT Βελτίωση των επιπέδων τρανσαμινασών και υπερηχογραφικών ευρημάτων Βελτίωση των υπερηχογραφικών ευρημάτων και μικρή πτώση τιμών JAMA 2011; 305:165 9-1668 2000;136:739 743. 2005 Aliment Pharmacol Ther 2005;21:871 879. 2015 J Pediatr. 2015 ;16:1358-63.e1-3. 2015 J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2015 ;7:121-7 Μετά τρανσαμινασών 0% 7% 76% 17% Διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη Βελτίωση υπερηχογραφικών ευρημάτων 2014 Aliment Pharmacol Υπερηχογράφημα VSL#3 Καμία ήπια μέτρια σοβαρή Αρχή 64% 36% Μετά 21% 70% 9% 0% placebo Καμία ήπια μέτρια σοβαρή Αρχή 55% 45% Ther. 2014;39:1276-85

Θεραπεία Δεν υπάρχει ομοφωνία για τη θεραπεία στην παιδιατρική ΜΑΛΝΗ αλλαγές του τρόπου ζωής και διατροφής τυγχάνουν ευρείας αποδοχής Εξατομίκευση αγωγής ανάλογα με τα συνυπάρχοντα προβλήματα Η βιταμίνη Ε, τα προβιοτικά & τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα αποτελούν κάποιες θεραπευτικές επιλογές Ο ρόλος της βαροιατρικής χειρουργικής δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί σχετικά με την παιδική παχυσαρκία ούτε για την παιδιατρική ΜΑΛΝΗ Η πρόληψη της παχυσαρκίας φαίνεται είναι η καλύτερη στρατηγική για τη θεραπεία της ΜΑΛΝΗ στα παιδιά

Συμπερασματικά Η ΜΑΛΝΗ υποδιαγιγνώσκεται ακόμα στα παιδιά Η αναγνώρισή της στηρίζεται στη διαπίστωση της λιπώδους διήθησης σε συνδυασμό με παράγοντες κινδύνου όπως η κεντρική παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη Η εξέτασης αναφοράς για την επιβεβαίωση και διευκρίνηση της βαρύτητας της νόσου παραμένει η βιοψία ήπατος μη επεμβατικοί βοηθητικοί δείκτες παρέχουν πληροφορίες για την ύπαρξη φλεγμονής ή ίνωσης & ίσως μπορέσουν να προσδιορίσουν τον πιθανό κίνδυνο για προοδευτική νόσο ο απεικονιστικός έλεγχος μπορεί να δώσει περαιτέρω πληροφορίες, ωστόσο χρειάζεται ακόμα αξιολόγηση

Συμπερασματικά Υιοθέτηση υγιεινής διατροφής & άσκησης Περιορισμός καθιστικού τρόπου ζωής Αναγνώριση παραγόντων συν- νοσηρότητας Προσοχή στη διαφορική διάγνωση! άλλα νοσήματα που συνδυάζονται με λιπώδη διήθηση μπορούν να προβάλλουν με παρόμοια κλινική εικόνα ή και να συνυπάρχουν

Ευχαριστώ! Ευχαριστώ!