ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΩΣ ΑΙΤΙΑ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΦΕΡΡΙΤΙΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

Transcript

1 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΩΣ ΑΙΤΙΑ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΦΕΡΡΙΤΙΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ Πετράτου Ευθυμία, Γιοβάνης Σωκράτης, Νικολάου Νικόλαος Α Ηπατολογικό Ιατρείο, ΓΝ Νίκαιας-Πειραιά Άγιος Παντελεήμων

2 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Άνδρας 49 ετών Ετεροζυγώτης β-μεσογειακής αναιμίας Πρώην καπνιστής Ατομικό αναμνηστικό: κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης, αρτηριακή υπέρταση υπό αμιλορίδη/υδροχλωροθειαζίδη, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 υπό μετφορμίνη και δυσλιπιδαιμία υπό ατορβαστατίνη Προσήλθε για διερεύνηση ήπιας αύξησης αμινοτρανσφερασών και υψηλής τιμής φερριτίνης

3 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Κλινική εξέταση: ήπαρ αυξημένων διαστάσεων και μαλθακής σύστασης με ομαλά όρια Εργαστηριακώς: αυξημένη τιμή φερριτίνης πλάσματος (847ng/ml, φυσιολογικές τιμές ng/ml). Η θυρεοειδική λειτουργία ήταν φυσιολογική και ο έλεγχος για ιογενείς ηπατίτιδες αρνητικός. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος ανέδειξε αυξημένο μέγεθος και έντονη λιπώδη διήθηση του ήπατος

4 20/7 2/8 Ht WBC PLT BUN 46 CREA 1,03 1,26 GLU CHOL / TG 103/ 146 LDL /HDL / 34 IRON 113 FERR TRANS SAT 45% AST / ALT 55 / / 37 ALP / GT URIC 7,1 6,8 HbA1c 10,5 BIL BMI 36

5 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Σύμφωνα με τις συστάσεις της αμερικανικής εταιρείας μελέτης των ηπατικών παθήσεων, οι ασθενείς με διαταραχή ηπατικής βιοχημείας πρέπει να εκτιμώνται για την πιθανότητα αιμοχρωμάτωσης Όσοι έχουν τιμές φερριτίνης >150 ng/ml (γυναίκες) ή > 200 ng/ml (άνδρες) και κορεσμό τρανσφερρίνης > 45% πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο ανίχνευσης των μεταλλάξεων C282Y και H63D του γονιδίου HFE της κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης

6 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Στον ασθενή μας ο γονιδιακός έλεγχος ήταν αρνητικός Επιπλέον, αποκλείστηκαν άλλα αίτια αυξημένης φερριτίνης, όπως λοιμώξεις (η φερριτίνη είναι πρωτεΐνη οξείας φάσης) και νεοπλάσματα. Κατόπιν τούτων, η αυξημένη φερριτίνη αποδόθηκε στο σακχαρώδη διαβήτη και στη λιπώδη διήθηση του ήπατος

7 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Ο ασθενής μας επιβεβαίωσε την αρχική μας υπόθεση καθώς μετά από υγειινοδιαιτητική παρέμβαση και απώλεια βάρους ομαλοποίησε την ηπατική βιοχημεία και η τιμή της φερριτίνης μειώθηκε αισθητά (340ng/ml).

8 20/7 2/8 25/9 Ht WBC PLT BUN CREA 1,03 1,26 1,2 GLU CHOL / TG 103/ / 113 LDL /HDL / / 33 IRON FERR TRANS SAT 45% AST / ALT 55 / / / 59 ALP / GT 104 / 71 URIC 7,1 6,8 6,6 HbA1c 10,5 BIL 0,9 BMI 36

9 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΩΣ ΑΙΤΙΑ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΦΕΡΡΙΤΙΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ Στη βιβλιογραφία η επικρατέστερη θεωρία είναι αυτής της συστηματικής φλεγμονής : βλάβη των ηπατοκυττάρων ( π.χ λιπώδης διήθηση) μπορεί να οδηγήσει σε απελευθέρωση φερριτίνης στην κυκλοφορία Το οξειδωτικό stress επηρεάζει το μεταβολισμό και της γλυκόζης (ινσουλινοαντίσταση) και του σιδήρου (αυξημένη σύνθεση φερριτίνης) Η ινσουλίνη επηρεάζει το μεταβολισμό του σιδήρου (ανακατανομή των υποδοχέων τρανσφερίνης) Η εναπόθεση σιδήρου στο ήπαρ επηρεάζει το μεταβολισμό της γλυκόζης (παρουσία σιδήρου η ινσουλίνη δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ ενώ επίσης επηρεάζονται η πρόσληψη και ο μεταβολισμός ινσουλίνης στο ήπαρ)

10 EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2016) Η συσσώρευση σιδήρου στο ήπαρ σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη και η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου βελτιώνει την ινσουλινοαντίσταση. Στη NAFLD, ανευρίσκονται συχνά υψηλές τιμές φερριτίνης ενώ οι αντίστοιχες τιμές για τον κορεσμό τρανσφερρίνης ποικίλουν, ανεξάρτητα από γενετικούς πολυμορφισμούς οικογενούς αιμοχρωμάτωσης.

11 EASL EASD EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2016) Σε αυτούς τους ασθενείς ένα πρόγραμμα αφαιμάξεων που μείωσε τα αποθέματα σιδήρου σχεδόν σε επίπεδα σιδηροπενίας βελτίωσε το NAS score, χωρίς να επιδεινώσει την ίνωση, απαιτούνται όμως περισσότερα δεδομένα για τέτοιες παρεμβάσεις

12 Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μέσω αφαιμάξεων μειώνει την ινσουλινοαντίσταση σε ασθενείς με μη αλκολοική λιπώδη νόσο του ή[πατος και υπερφερριτιναιμία : μία μελέτη case control The American Journal of Gastroenterology (2007) 102, ; Valenti L, Francanazani AL, Dongiovanni P, Bugianesi E, Marchesini G, Manzini Pvanni E, Fargion S Υψηλή φερριτίνη ορού παρατηρείται συχνά στην NAFLD που θεωρείται η ηπατική συνιστώσα του μεταβολικού συνδρόμου και χαρακτηρίζεται από ηπατική ινσουλινοαντίσταση ενώ θεωρείται ότι συνοδεύεται και από αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διευκρινίσει τη σχέση μεταξύ φερριτίνης και αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με NAFLD, την επίδραση της μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου στην ινσουλινοαντίσταση και εάν η αρχική τιμή φερριτίνης επηρεάζει το τελικό αποτέλεσμα

13 Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μέσω αφαιμάξεων μειώνει την ινσουλινοαντίσταη σε ασθενείς με μη αλκολοική λιπώδη νόσο του ή[πατος και υπερφερριτιναιμία : μία μελέτη case control The American Journal of Gastroenterology (2007) 102, ; Valenti L, Francanazani AL, Dongiovanni P, Bugianesi E, Marchesini G, Manzini Pvanni E, Fargion S Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που εξακολουθούσαν να έχουν αυξημένη φερριτίνη ή/και ALT μετά από 4 μήνες συνήθους αντιμετώπισης. 64 ασθενείς υποβλήθηκαν σε αφαιμάξεις και έγινε αντιστοίχιση 1:1 για την ηλικία, το φύλο, τη φερριτίνη, το στάδιο παχυσαρκίας και τις τιμές ALT με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση μόνο. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εκτιμήθηκε με μετρήσεις ινσουλίνης (RIA) και δείκτη HOMA-R στην αρχή και μετά από 8 μήνες

14 Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μέσω αφαιμάξεων μειώνει την ινσουλινοαντίσταη σε ασθενείς με μη αλκολοική λιπώδη νόσο του ή[πατος και υπερφερριτιναιμία : μία μελέτη case control. The American Journal of Gastroenterology (2007) 102, ; Valenti L, Francanazani AL, Dongiovanni P, Bugianesi E, Marchesini G, Manzini Pvanni E, Fargion S Τα αρχικά επίπεδα φερριτίνης συσχετίζονταν με τα αποθέματα σιδήρου(p< )Η ελάττωση των αποθεμάτων σιδήρου οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση στην ινσουλινοαντίσταση(ρ= για την ινσουλίνη, P= για HOMA-R) συγκρινόμενο με διατροφικές συμβουλές μόνο, ανεξάρτητα από μεταβολές στο BMI, το αρχικό HOMA-R, και την παρουσία μεταβολικού συνδρόμου. Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου ήταν πιο αποτελεσματική στη μείωση του HOMA-R σε ασθενείς που βρίσκονταν στα δύο υψηλότερα τεταρτημόρια των συγκεντρώσεων φερριτίνης (P<0.05 vs controls), και σε φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου HFE της κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης (P<0.05 vs noncarriers).

15 Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μέσω αφαιμάξεων μειώνει την ινσουλινοαντίσταη σε ασθενείς με μη αλκολοική λιπώδη νόσο του ή[πατος και υπερφερριτιναιμία : μία μελέτη case control. The American Journal of Gastroenterology (2007) 102, ; Valenti L, Francanazani AL, Dongiovanni P, Bugianesi E, Marchesini G, Manzini Pvanni E, Fargion S Με δεδομένο ότι οι αφαιμάξεις βελτιώνουν την ινσουλινοαντίσταση που σχετίζεται με ηπατικές ιστολογικές αλλοιώσεις, χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να εκτιμηθεί η επίδραση της μείωσης σιδήρου στην ιστολογία του ήπατος αλλά και στα καρδιαγγειακά συμβάματα

16 Μία τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερφερριτιναιμία World J Gastroenterol, 2014 Mar 21; 20(11): Valenti L, Fracanzani AL, Dingiovanni P, Rovida S Σε ασθενείς με NAFLD και υπερφερριτιναιμία η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μέσω αφαιμάξεων συνοδεύεται πιθανόν από μεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση των ηπατικών αλλοιώσεων συγκριτικά με υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση μόνο, καθώς και με βελτίωση της ηπατικής βιοχημείας

17 Μία τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερφερριτιναιμία World J Gastroenterol, 2014 Mar 21; 20(11): Valenti L, Fracanzani AL, Dingiovanni P, Rovida S ΣΚΟΠΟΣ : Η σύγκριση της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης μόνη της και σε συνδυασμό με μείωση των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με σοβαρή μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD) και υπερφερριτιναιμία ένα συχνό εύρημα που συνοδεύεται από σοβαρότερη ηπατική βλάβη, μετά από τουλάχιστον 6 μήνες προσπάθειας αλλαγών στη διατροφή και τον τρόπο ζωής.

18 Μία τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερφερριτιναιμία World J Gastroenterol, 2014 Mar 21; 20(11): Valenti L, Fracanzani AL, Dingiovanni P, Rovida S Οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν ήταν ετών, είχαν υψηλή φερριτίνη (>250ng/ml), υπερηχογραφικά επιβεβαιωμένη ηπατική στεάτωση (NAFLD activity score >1) και υποβλήθηκαν σε βιοψία ήπατος

19 Μία τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερφερριτιναιμία World J Gastroenterol, 2014 Mar 21; 20(11): Valenti L, Fracanzani AL, Dingiovanni P, Rovida S Η ελάττωση των αποθεμάτων σιδήρου έπρεπε να επιτευχθεί με αφαιμάξεις (350ml αίματος κάθε μέρες ανάλογα με την αρχική τιμή αιμοσφαιρίνης και την ανοχή στις αφαιμάξεις) μέχρι η φερριτίνη να μειωθεί <30ng/ml ή / και ο κορεσμός τρανσφερρίνης (TS) <25%. Τριάντα οκτώ ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε αφαιμάξεις (n =21) ή μόνο μεταβολές στον τρόπο ζωής ( n=17)

20 Μία τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσης των αποθεμάτων σιδήρου σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερφερριτιναιμία World J Gastroenterol, 2014 Mar 21; 20(11): Valenti L, Fracanzani AL, Dingiovanni P, Rovida S Στους 21 ασθενείς που συμμορφώθηκαν με το πρωτόκολλο της μελέτης η ιστολογική βελτίωση ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς παρέμβασης (που υποβλήθκαν σε αφαιμάξεις) συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου ( 8/12, 67% vs 2/9, 22% P= 0.039). Υπήρχε μεγαλύτερη βελτίωση στο βαθμό στεάτωσης (Ρ =0.02). Στους ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για 2 έτη (n=35) AST,ALT, και γ-gt ήταν χαμηλότερες στους ασθενείς παρέμβασης (P<0.05).

21 Αυξημένα επίπεδα φερριτίνης προβλέπουν την εμφάνιση ΣΔ ΙΙ : αποτελέσματα από την EPIC Norfolk προοπτική μελέτη. N.G. Forouhi, A.H. Harding, M. Allison, M.S. Sandhu (2006) Η αρχική τιμή φερριτίνης ήταν υψηλότερη στους ασθενείς (360) συγκριτικά με τα άτομα ελέγχου (758). Στην ανάλυση έγινε προσαρμογή για γνωστούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία, ΒΜΙ, φύλο, οικογενειακό ιστορικό, φυσική δραστηριότητα, κάπνισμα) και διατροφικές συνήθειες (ημερολόγιο 7 ημερών). ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στις περιπτώσεις με υψηλή φερριτίνη συγκριτικά με αυτούς που βρίσκονταν στα χαμηλότερα τεταρτημόρια. Περαιτέρω προσαρμογή για δείκτες φλεγμονής (CRP, IL 6 και ινωδογόνο) δεν επηρέασε την παρατηρούμενη συσχέτιση ενώ η προσαρμογή για ηπατικά ένζυμα και αδιπονεκτίνη επηρέασε τη συσχέτιση αλλά αυτή παρέμεινε στατιστικά σημαντική

22 Συμπερασματικά Αυξημένη φερριτίνη μπορεί να προάγει διαταραχές που τελικά ευοδώνουν την εμφάνιση ΣΔ ή τα αυξημένα επίπεδα φερριτίνης μπορεί να είναι μία από ένα σύνολο μεταβολικών διαταραχών που σχετίζονται με την ινσουλινοαντίσταση και το ΣΔ ΙΙ ή και οι δύο αυτές διαταραχές μπορεί να προκαλούνται από μία τρίτη ανεξάρτητη αιτία

23 Συμπερασματικά Αυξημένα επίπεδα σιδήρου (πάνω από τις φυσιολογικές ανάγκες) δεν είναι χρήσιμα σε ΣΔ ασθενείς (ενδεχομένως επιζήμια ;). Σύσταση για αποφυγή συμπληρωμάτων που περιέχουν σίδηρο. Η μείωση των αποθεμάτων σιδήρου μπορεί να βοηθήσει τους ΣΔ ασθενείς με στεατοηπατίτιδα; Η φερριτίνη μπορεί να προβλέψει την εμφάνιση ΣΔ; Η φερριτίνη συσχετίζεται με τη ρύθμιση του ΣΔ Μπορεί η φερριτίνη να συμπεριληφθεί σε μία ομάδα δεικτών στεατοηπατίτιδας;

24 Ευχαριστώ πολύ για τη προσοχή σας