Ασθενής με ηπατική ίνωση λόγω NAFLD/NASH και διαβήτη. Υπάρχει κοινή θεραπεία;

Transcript

1 Ασθενής με ηπατική ίνωση λόγω NAFLD/NASH και διαβήτη. Υπάρχει κοινή θεραπεία; Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθ. Κλινικής & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

2 Ο Κύριος Κ. είναι ασθενής 55 ετών με ΣΔ2 από 5ετίας. Είναι παχύσαρκος με ΒΜΙ=33 και waist 107 cm με ΑΠ 140/80 mmhg. Λαμβάνει Metformin 850 X2 και Ramipril 5 mg. Προσκομίζει τις εξής εξετάσεις: HbA1C=8.5% LDL=130mg/dl TG=160mg/dl HDL=35mg/dl γgt=50mg/dl SGOT=92mg/dl SGPT=85mg/dl U=40 Κρεατ.=1.1 Τί οδηγίες θα δοθούν;

3 Krawczyk M. et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24: NAFLD-NASH-MET.SYNDR. NAFLD ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ, LF, Kcal-Άσκηση ΗΠΑΤΙΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ του ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Arq Gastroenterol 2012;49:89-96 Αναπτυγμένες χώρες: Η πιο συχνή αιτία Τρανσαμινασαιμίας Χρόνιας ηπατικής νόσου Κίρρωση Ηπατική ανεπάρκεια ΗΚΚ Exp Diabetes Res. 2012;2012:404632

4 NAFLD-NASH Στεάτωση: εκτιμάται από το % των ηπατοκυττάρων που περιέχουν σταγονίδια λίπους. Προτεινόμενο κατώτερο όριο η διήθηση του 5% των ηπατοκυττάρων Στεατοηπατίτιδα: τραυματισμός ηπατοκυττάρων, φλεγμονή, ίνωση (γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία & περικυτταρικά) Hippokratia 2009; 13: 9-19 Histopathology 2006; 49: Hepatology 2005; 41: Aliment Pharmacol Ther 2007;25:

5

6 Prevelance of NAFLD using different diagnostic tools NHANES data F. Brill et al Diabetes Care 2017;40:

7 Overall prevalence of advanced fibrosis NHANES data F. Brill et al Diabetes Care 2017;40:

8 Επιπολασμός NAFLD & NASH στις Η.Π.Α. A. Diehl et. al., N Engl J Med 2017;377:

9 NAFLD και NASCH Krawczyk M. et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24:

10 Μηχανισμοί ηπατοπάθειας Φλεγμονή λιπώδους ήπαρ Εντερική χλωρίδα Απλή στεάτωση Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΝΑSH) Ίνωση κίρρωση Οξειδωτικο stress Ηπατοκυτταρική απόπτωση Ηπατική φλεγμονή Ν. Αλεξίου et al Σύγχρονη Ιατρικη Ενημέρωση 2016;4:82-93

11 NAFLD - αθηροσκλήρωση Κοινοί παθογενετικοί μηχανισμοί/παράγοντες κινδύνου μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και αθηροσκλήρωσης Κοιλιακή παχυσαρκία Αντίσταση στην ινσουλίνη Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Φλεγμονή Οξειδωτικό stress

12 Εκτοπο λίπος και CVD κίνδυνος Lim S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:1820-6

13 Επιπολασμός καρδιαγγειακής νόσου Μελέτη σε ασθενείς με ΣΔτ2 69,5% των ασθενών είχαν NAFLD Ανεξάρτητη συσχέτιση της παρουσίας NAFLD και ιστορικού καρδιαγγειακής νόσου Diabetes Care 2007;30:1212-8

14 2,0 NAFLD,NASH CVD Prognosis Total mortality (mainly CVD) according to liver fibrosis 66-85% increase in CVD death risk N=11,154 ; 11.5 years follow up 1,85 1,8 1,6 1,69 1,66 1,4 1,2 1,0 1,05 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Steatosis NFS APRI FIB-4 NASH with liver fibrosis Athyros VG et al (2015). Cardiovascular risk across the histological spectrum and the clinical manifestations of non-alcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol Jun 14;21(22): Kim D, et al. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology 2013; 57:

15 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a multisystem disease. Gut. 2017;66:

16 Διάγνωση 1. Κλινικά χαρακτηριστικά 2. Κλασσικοί βιοχημικοί δείκτες 3. Νέοι βιοχημικοί δείκτες 4. Συνδυαστικά μοντέλα δεικτών 5. Απεικονιστικές μέθοδοι (U/S, CT, MRI, Ελαστογραφία, Fibroscan) 6. Ιστολογικά βιοψία

17 4. Συνδυαστικά μοντέλα δεικτών Μη επεμβατικά διαγνωστικά μοντέλα Ανίχνευση στεάτωσης Διάγνωση NASH Σοβαρότητα ίνωσης ΜΟΝΤΕΛΑ 1. Ανίχνευση στεάτωσης ήπατος 2. Διάγνωση NASH 3. Ίνωση

18 4.1 Στεάτωση NAFLD liver fat score MS, T2DM, Ins νηστείας, AST, AST/ALT Πρόβλεψη ηπατικής στεάτωσης Cut-off point : Ευαισθησία: 86%, Ειδικότητα: 71% Gastroenterology 2009;137: Low cut-off point: Αυξημένη λιπώδης διήθηση (95% accuracy) High cut-off point: Απουσία αυξημένης λιπώδους διήθησης (95% accuracy)

19 Υποκατάστατοι δείκτες της ηπατικής ίνωσης, που σχετίζονται με δυσμενή έκβαση της νόσου NAFLD-βαθμολογία ίνωσης (NFS), AST-platelet ratio index (APRI) Υπολογισμός της ίνωσης 4 (FIB-4), και η Ενισχυμένη ηπατική ίνωση (ELF) ή FibroTest] Η αύξησή τους συνδέονται με την αύξηση της ολικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Εάν η ίνωση δεν μπορεί να αποκλειστεί, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε Ελαστογραφία και αν, τέλος, σημαντική ίνωση επιβεβαιωθεί, η τελική διάγνωση θα πρέπει να γίνεται με βιοψία ήπατος, το χρυσό πρότυπο της διάγνωση της NASH. EASL/EASD/EASO guidelines NASH

20 Μαγνητική Ελαστογραφία - Fibroscan

21 6. Βιοψία (Ι) Διάκριση NAFLD vs NASH gold standard Σταδιοποίηση ίνωσης Επεμβατική μέθοδος

22 Αλγόριθμος διάγνωσης και αγωγής NAFLD και NASH σε άτομα με προδιαβήτη και διαβήτη F. Brill et al Diabetes Care 2017;40:

23 Θεραπευτική προσέγγιση

24 Θεραπεία Eur J Clin Invest. 2012;42:411-8

25 Eur J Clin Invest. 2012;42:411-8

26 LF (AGA 2012,EACD,EASO 2016) Απώλεια ΣΒ (+/- άσκηση) μείωση ηπατικής στεάτωσης. (1Α) Απώλεια τουλάχιστον 3-5% ΣΒ απαραίτητη για βελτίωση στεάτωσης. Μεγαλύτερη (έως 10%) απώλεια ΣΒ για βελτίωση νέκρωσης/φλεγμονής. (1Β) Η άσκηση μόνον σε άτομα με NAFLD μπορεί να μειώσει την ηπατική στεάτωση. Δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα για την επίδραση της άσκησης στην ιστολογική εικόνα. (1Β)

27 Vit - E Στην τυχαιοποιημένη μελέτη PIVENS 247 μη διαβητικούς ασθενείς με NASH χορήγηση Vit-E (800 mg/d) για 96 εβδ Ελάττωσε σε σύγκριση με το placebo: Τρανσαμινάσες Ηπατική στεάτωση Φλεγμονή Όχι όμως και την ίνωση N Engl J Med 2010;362:

28 Πεντοξυφυλλίνη TNF-α Αύξηση από τα πρώιμα στάδια ηπατικής νόσου Η παραγωγή TNF-α αποτελεί ένα από τα πρωταρχικά γεγονότα σε πολλούς τύπους ηπατικής νόσου. NASH Υψηλότερα επίπεδα TNF-α Βιοχημική βελτίωση σε ορισμένες μελέτες

29 Χορηγούνται σε NAFLD Υπερλιπιδαιμία Πρόληψη CVD Στατίνες The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) CHD, <75ys, Tg<400mg/dL, LDL>100mg/dL 437 ασθενείς με τρανσαμινάσες <3ΑΦΤ (πιθανώς λόγω NAFLD) Ατορβαστατίνη vs placebo 3ys ΚΑΑ συμβάματα 10% στατίνη VS 30% όχι στατίνη (p<0.0001) Ασφαλείς <1% (n=7): >3*ΑΦΤ Περισσότερες μελέτες Lancet ;376:

30 Cardiovascular Relative Risk Reduction within and between the Treatment Groups All patients with abnormal elevations of AST/ALT up to 3 times the ULN, probably due to NAFLD/NASH, who were treated with a statin experienced a substantial improvement (normalization) in LTs over the 3-year follow-up period. Statin treatment reduced the risk for CVD events by 68% in patients with abnormal LTs (p<0.0001). Interestingly, the statinrelated RRR was greater in patients with abnormal LTs than in those with normal LTs (68 vs. 39%, respectively; p=0.0074). Athyros V, et al. Lancet 2010;376(9756):

31 Στατίνες (AGA 2012) Επί απουσίας ενδείξεων για ενδεχόμενο αυξημένο κίνδυνο σοβαρής φαρμακευτικής τοξικότητας (από στατίνη) χορηγείται ως αγωγή έναντι της δυσλιπιδαιμίας σε ασθενείς με NAFLD και NASH. (1Β) Έως ότου τα ιστολογικά καταληκτικά σημεία των RCTs αποδείξουν την αποτελεσματικότητα των στατινών δεν θα έπρεπε να χορηγούνται συγκεκριμένα για την αντιμετώπιση της NASH. (1Β)

32 Μετφορμίνη Ακόμη και σε μησδ Βελτίωση IR, Ιστολογική εικόνα? Exp Diabetes Res. 2012; 2012:

33 Μετφορμίνη (AGA 2012) Δεν έχει διαπιστωθεί σημαντικό όφελος στην ιστολογική εικόνα του ήπατος Δεν συνιστάται ως ειδική φαρμακευτική αγωγή σε ενήλικες με NASH (1Α)

34 Πιογλιταζόνη 78 RT (38 NASH, 40 NAFLD) Μετα-ανάλυση LF, TZD, Met, antioxidants ΤΖ Βελτίωση ιστολογικής εικόνας Γλυκαιμικού & λιπιδαιμικού προφίλ Θετική επίδραση vs φλεγμονώδη διαδικασία Καθυστέρηση στην πρόοδο της ίνωσης Βελτίωση ΑΠ Ανεπιθύμητες ενέργεις ( ΣΒ:4.8%) Diabetologia.2012;55: NEJM 2006;355:

35 ADA 2016

36 Ελπίδες από ανάλογα GLP-1 Τα ανάλογα GLP-1 βελτιώνουν την ηπατική στεάτωση σε ποντίκια. Η εξενατίδη βελτιώνει τις τρανσαμινάσες σε τρεις μελέτες με διαβητικούς ασθενείς. Η επίδραση της στην ιστολογία ελέγχεται (NCT και NCT ). Η λιραγλουτίδη στην μελέτη (LEAD)-2, μειώνει τα ηπατικά ένζυμα και την στεάτωση (με CT-) και στη μελέτη LEAN βελτίωσε την ιστολογική εικόνα της ίνωσης

37

38 Η επίδραση της Liraglutide στην μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) LEAN study: Liraglutide 1,8mg vs placebo, Fu= 4 έτη Μ. Armstrong et al the Lancet 2016;387:679-90

39 Liraglutide 1,8mg vs placebo σε ασθενείς με μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδα (NASH): Οι αλλαγές στην ηπατική ιστολογία LEAN trial Μ. Armstrong et al the Lancet 2016;387:679-90

40 Η επίδραση διαφόρων αγωγών vs placebo στο NASH και NAFLD Δεδομένα RCT μελετών F. Brill et al Diabetes Care 2017;40:

41 Recommendations Diabetologia 2016;59:

42 Treatment Diet and lifestyle changes EASL-EASD-EASO. Diabetologia 2016;59:

43 Treatment Drug treatment EASL-EASD-EASO. Diabetologia 2016;59:

44 Αλγόριθμος για την αγωγή ασθενών με προδιαβήτη και διαβήτη και διαγνωσμένη NASH F. Brill et al Diabetes Care 2017;40:

45 ΤΕΛΙΚΗ ΑΓΩΓΗ για τον Κύριο Κ. Metformin 850 X2 Pioglitazone 30mg X1 Liraglutide 1.2mg X1 Atorvastatin 10mg Ramipril 5 mg 1X1

46 Ε Υ Χ Α Ρ Ι Σ Τ Ω Σας ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!!! Ευχαριστώ για την προσοχή σας