ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Σχετικά έγγραφα
Κυτταρα ζυμομύκητα αποκρίνονται σε σήμα ζευγαρώματος

Κυτταρική επικοινωνία

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 15. Κυτταρική ρύθμιση. Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2011 Το κύτταρο-μια Μοριακή Προσέγγιση 1

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ

Μοριακή Βιολογία. Ενότητα # (6): Oδοί και μηχανισμοί ευκαρυωτικής μεταγωγής σήματος. Παναγιωτίδης Χρήστος Τμήμα Φαρμακευτικής

Μοριακή Bιολογία ΔIAΛEΞΕΙΣ OΔΟΙ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

Μικροβιολογία & Υγιεινή Τροφίμων

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά

Παραγωγή Υδρόβιων Οργανισμών

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

Ηλίας Ηλιόπουλος Εργαστήριο Γενετικής, Τµήµα Γεωπονικής Βιοτεχνολογίας, Γεωπονικό Πανεπιστήµιο Αθηνών

Εκκλησιαστικό Δίκαιο. Ενότητα 10η: Ιερά Σύνοδος της Ιεραρχίας και Διαρκής Ιερά Σύνοδος Κυριάκος Κυριαζόπουλος Τμήμα Νομικής Α.Π.Θ.

Θρέψη Φυτών. Ενότητα 5 η Φωσφόρος (μέρος α) Όνομα καθηγητή: Δ. Μπουράνης Όνομα καθηγητή: Σ. Χωριανοπούλου Τμήμα: Επιστήμης Φυτικής Παραγωγής

Πρώτα μηνύματα: ορμόνες, νευροδιαβιβαστές, παρακρινείς/αυτοκρινείς παράγοντες που φθάνουν στηνκμαπότονεξωκυττάριοχώροκαιδεσμεύονται με ειδικούς

Εργαστήριο Χημείας Ενώσεων Συναρμογής

Oδοί και μηχανισμοί ευκαρυωτικής μεταγωγής σήματος

Εργαστήριο Χημείας Ενώσεων Συναρμογής

Ιστορία της μετάφρασης

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φαρμακολογία Ι

Μετακίνηση κερατοκυττάρων στην καλλιέργεια. QuickTime and a Sorenson Video 3 decompressor are needed to see this picture.

Ηεξέλιξη της πολυκυτταρικότητας

Θεσμοί Ευρωπαϊκών Λαών Ι 19 ος -20 ος αιώνας

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα

Θεσμοί Ευρωπαϊκών Λαών Ι 19 ος -20 ος αιώνας

ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΕΙΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φυσιολογία Ι. Λευκά αιμοσφαίρια Θρομβοκυττάρωση Διδάσκων: Αν. Καθηγήτρια Πατρώνα Βεζυράκη

Φαρμακολογία Τμήμα Ιατρικής Α.Π.Θ.

Γενικά Μαθηματικά Ι. Ενότητα 12: Κριτήρια Σύγκλισης Σειρών. Λουκάς Βλάχος Τμήμα Φυσικής ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Εκκλησιαστικό Δίκαιο

Θρέψη Φυτών. Ενότητα 9 η Οι ενεργές μορφές οξυγόνου στα φυτά

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Πιθανότητες. Συνδυαστική Ανάλυση Διδάσκων: Επίκουρος Καθηγητής Κωνσταντίνος Μπλέκας

Ενότητα: Κυτταρική Σηματοδότηση. Σ. Ταραβήρας Αναπληρωτής Καθηγητής ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Γενικά Μαθηματικά Ι. Ενότητα 15: Ολοκληρώματα Με Ρητές Και Τριγωνομετρικές Συναρτήσεις Λουκάς Βλάχος Τμήμα Φυσικής

Εκκλησιαστικό Δίκαιο

Βασικές Αρχές Φαρμακοκινητικής

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φαρμακολογία Ι

Εισαγωγή στην Διοίκηση Επιχειρήσεων

ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΙΙ. Γενικές έννοιες (Θεωρία υποδοχέων - Αγωνιστής ανταγωνιστής) Σηµεία ράσης Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων

Κυτταρική Βιολογία. Ενότητα 12 : Απόπτωση ή Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Παναγιωτίδης Χρήστος Τμήμα Φαρμακευτικής ΑΠΘ

Εισαγωγή στους Αλγορίθμους

Εργαστήριο Χημείας Ενώσεων Συναρμογής

Φυσιολογία ΙΙ Ενότητα 2:

Ενότητα: ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΑ ΚΑΙ ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Ανακεφαλαιώνοντας, οι διάφορες ρυθµίσεις ώστε να µη γίνεται ταυτόχρονα και βιοσύνθεση και β-οξείδωση είναι οι ακόλουθες: Ηγλυκαγόνηκαιηεπινεφρίνη

Βασικές Αρχές Φαρμακοκινητικής

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Οδοντικά Εμφυτεύματα

ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΕΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Γ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

Λογιστική Κόστους Ενότητα 12: Λογισμός Κόστους (2)

Βασικές Αρχές Φαρμακοκινητικής

Εισαγωγή στους Αλγορίθμους

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Βιολογικές Μεμβράνες και Μεταγωγή Σήματος

Παράκτια Τεχνικά Έργα

Διεθνείς Οικονομικές Σχέσεις και Ανάπτυξη

Ιστορία της μετάφρασης

Μαθηματικά Διοικητικών & Οικονομικών Επιστημών

DNA δεοξυριβονουκλεινϊκό οξύ

Ηλεκτρονικοί Υπολογιστές I

Φυσιολογία ΙΙ Ενότητα 2:

Εργαστήριο Χημείας Ενώσεων Συναρμογής

Γενικές αρχές µεταβίβασης του ορµονικού σήµατος ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΜΟΥΤΣΑΤΣΟΥ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΙIΙ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΙIΙ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΙIΙ

Γενικές αρχές της φυσιολογίας του ενδοκρινικού συστήµατος. Επικοινωνία & Συντονισµός των λειτουργιών του σώµατος

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Μεμβρανική Βιοφυσική. Το δυναμικό ενέργειας Διδάσκων: Λεκ. Χαράλαμπος Λαμπρακάκης

Θεσμοί Ευρωπαϊκών Λαών Ι 19 ος -20 ος αιώνας

Θεσμοί Ευρωπαϊκών Λαών Ι 19 ος -20 ος αιώνας

ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΕΙΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Ηλεκτρισμός & Μαγνητισμός

Εισαγωγή στην Διοίκηση Επιχειρήσεων

11. ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ

Μηχανολογικό Σχέδιο Ι

Εκκλησιαστικό Δίκαιο

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ Ανώτατο Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Πειραιά Τεχνολογικού Τομέα. Συστήματα Αυτομάτου Ελέγχου. Ενότητα Α: Γραμμικά Συστήματα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Βιοχημεία ΙΙ

Φυσιολογία ΙΙ Ενότητα 2:

Ρύθµιση κυτταρικής λειτουργίας. Μεταγωγή σήµατος

Θερμοδυναμική. Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα. Πίνακες Νερού σε κατάσταση Κορεσμού. Γεώργιος Κ. Χατζηκωνσταντής Επίκουρος Καθηγητής

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΙIΙ Ενότητα 6

Υπολογιστές Ι. Άδειες Χρήσης. Δομή του προγράμματος. Διδάσκοντες: Αν. Καθ. Δ. Παπαγεωργίου, Αν. Καθ. Ε. Λοιδωρίκης

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΙI. Άδειες Χρήσης. Δείκτες Διδάσκοντες: Αν. Καθ. Δ. Παπαγεωργίου, Αν. Καθ. Ε. Λοιδωρίκης

Τίτλος Μαθήματος: Μαθηματική Ανάλυση Ενότητα Γ. Ολοκληρωτικός Λογισμός

Αξιολόγηση μεταφράσεων ιταλικής ελληνικής γλώσσας

Ηλεκτρισμός & Μαγνητισμός

Λογισμός 3. Ενότητα 19: Θεώρημα Πεπλεγμένων (γενική μορφή) Μιχ. Γ. Μαριάς Τμήμα Μαθηματικών ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑ ΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Λογιστική Κόστους Ενότητα 8: Κοστολογική διάρθρωση Κύρια / Βοηθητικά Κέντρα Κόστους.

Transcript:

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Βιολογία ΙI Κυτταρική Επικοινωνία Διδάσκοντες: Σ. Γεωργάτος, Θ. Τζαβάρας, Π. Κούκλης, Χ. Αγγελίδης Υπεύθυνος μαθήματος: Σ. Γεωργάτος

Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

Κυτταρική επικοινωνία Τύποι επικοινωνίας Τα σήματα Οι υποδοχείς Οι τελεστές (effectors) Οι αγγελιοφόροι Μηχανισμοί - Παραδείγματα

Κυτταρα ζυμομύκητα αποκρίνονται σε σήμα ζευγαρώματος

Cell communication - video

Τύποι κυτταρικής επικοινωνίας + Αυτοκρινής

Οι κυτταρικές λειτουργίες εξαρτωνται απο τη μετάδωση ποικίλων σημάτων

Μετάδωση σήματος ενδοκυττάρια Σήμα Υποδοχέας Τελεστής/ες Αγγελιοφόροι Στόχος/οι Αποτέλεσμα/τα

Υδρόφοβα σήματα που διαπερνουν την πλασματική μεμβράνη έχουν ενδοκυτταρικούς υποδοχείς (στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα)

Τα σηματοδοτικά μόρια Στεροειδείς ορμόνες Οξείδιο του αζώτου (NO) Νευροδιαβιβαστές Πεπτιδικές ορμόνες Αναπτυξιακοί παράγοντες (Growth Factors) Λιπίδια

Σηματοδοτικά μόρια που ενεργοποιούν πυρηνικούς υποδοχείς Στεροειδείς Ορμόνες: Τεστοστερόνη (Όρχεις), Οιστραδιόλη (Ωοθήκες), Προγεστερόνη, Κορτικοστεροειδή (Επινεφρίδιο): Γλυκο-κορτικοειδή (παραγωγή γλυκόζης), Μεταλλο-κορτικοειδή (ισορροπία υδατος/αλάτων στους νεφρούς) Θυρεοειδική ορμόνη (Θυρεοειδής) Βιταμίνη D3 (Ca2+ μεταβολισμός, αύξηση οστών) Ρετινοικό οξύ (Ανάπτυξη κατά την εμβρυογένεση)

Δομές των στεροειδών ορμονών, της θυρεοειδούς ορμόνης, της βιταμίνης D3 και του ρετινοϊκού οξέος. Στα στεροειδή περιλαμβάνονται οι φυλετικές ορμόνες (τεστοστερόνη, οιστρογόνα και προγεστερόνη), τα γλυκοκορτικοειδή και τα μεταλλοκορτικοειδή. 13

Δράση των γλυκοκορτικοειδών 14

Γονιδιακή ρύθμιση από τον υποδοχέα της θυρεοειδούς ορμόνης HDAC: Histone deacetylase καταστολη HAT: Histone acetylase ενεργοποίηση

Σύνθεση του οξειδίου του αζώτου - NO Το ένζυμο συνθάση του οξειδίου του αζώτου (NOS) καταλύει τη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου από αργινίνη. 16

Το οξείδιο του αζώτου NO Παρακρινικός μηχανισμός νευρικού, ανοσολογικού, καρδιαγγειακού Ενεργοποιεί την Γουανυλική κυκλάση κυκλικό GMP

Πολυπεπτιδικές ορμόνες, νευροπεπτίδια και αυξητικοί παράγοντες 18

Πεπτιδιακές ορμόνες, νευροπεπτίδια και Αναπτυξιακοί παράγοντες Ινσουλίνη, προλακτίνη, FSH, αναπτυξιακή ορμόνη Εγκεφαλίνες, ενδορφίνες EGF, NGF, PDGF, κυτταροκίνες

Νευροδιαβιβαστές Μικρά υδρόφιλα μόρια Δρούν μέσω μεμβρανικών υποδοχέων Σε πολλές περιπτώσεις οι υποδοχείς τους είναι ρυθμιζόμενοι ιοντικοί δίαυλοι ή υποδοχείς της οικογένειας πρωτεινών G Ακετυλοχολίνη (Νευρικές απολήξεις) Ντοπαμίνη Επινεφρίνη (αδρεναλίνη) - Επινεφρίδια Σεροτονίνη Ισταμίνη - Σιτευτικά κύτταρα Γλυκίνη Γλουταμικό Γ-αμινοβουτυρικό (GABA) -(Νευρικές απολήξεις)

Δράση ακετυλοχολίνης Άφιξη δυναμικού ενέργειας στη νευρωνική σύναψη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης Διαφορετικές δράσεις ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο Οφείλονται σε ενεργοποίηση διαφορετικών μονοπατιών μέσα σε κάθε είδους κύτταρο

Σύμπλοκο της αυξητικής ορμόνης/υποδοχέα της κυτταρικής επιφάνειας

Λειτουργία Υποδοχέων της Κυτταρικής επιφάνειας - Τύποι Υποδοχείς που ενεργοποιούν διαύλους Υποδοχείς συνδεόμενοι με πρωτείνες G: Τριμερείς G Μονομερείς/Μικρές G Πρωτεινικοί υποδοχείς συνδεόμενοι με ένζυμικές δράσεις: Κινάση Τυροσίνης Κινάση Σερίνης/Θρεονίνης Φωσφατάση

Σηματοδοτικοί διακόπτες-πρωτείνες: Ενεργοποίηση σηματοδότησης μέσω φωσφορυλίωσης ή ενεργοποίησης πρωτεινών συνδεόμενων με GTP

Υποδοχέας που συνδεδέεται με πρωτεΐνη G Ο υποδοχέας που είναι συνδεδεμένος με μια πρωτεΐνη G φέρει επτά χαρακτηριστικές διαμεμβρανικές α-έλικες. 29

Οι τριμερείς G πρωτείνες ενεργοποιούν δύο ξεχωριστές οδούς μετάδωσης σήματος

Ρύθμιση των πρωτεϊνών G

Οι τριμερείς G πρωτείνες ρυθμίζουν τους διαύλους ιόντων

Οι τριμερείς G πρωτείνες ρυθμίζουν την ενεργοποίηση μορίων-αγγελιοφόρων της σηματοδότησης

Οι «στόχοι» των G πρωτεινών περιλαμβάνουν ένζυμα όπως η Αδενυλική κυκλάση που είναι υπέυθυνη για τη βιοσύνθεση του camp

Ορμονική ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης

Αύξηση του camp μετά από επίδραση σήματος

Ρύθμιση του μεταβολισμού του γλυκογόνου από την πρωτεϊνική κινάση A που είναι στόχος του camp. Η πρωτεϊνική κινάση A φωσφορυλιώνει δύο ένζυμα, τη συνθάση του γλυκογόνου και την κινάση της φωσφορυλάσης. Η συνθάση του γλυκογόνου (η οποία καταλύει τη σύνθεση του γλυκογόνου) καταστέλλεται από τη φωσφορυλίωσή της, ενώ η κινάση της φωσφορυλάσης ενεργοποιείται από τη φωσφορυλίωσή της. Η κινάση της φωσφορυλάσης στη συνέχεια φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί τη φωσφορυλάση του γλυκογόνου, η οποία καταλύει τη διάσπαση του γλυκογόνου σε 1-φωσφορική γλυκόζη. 37

Τέλος Ενότητας

Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

Σημειώματα

Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ. http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1057.

Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Σ. Γεωργάτος, Θ. Τζαβάρας, Π. Κούκλης, Χ. Αγγελίδης, Υπεύθυνος μαθήματος: Σ. Γεωργάτος. «Βιολογία ΙI. Κυτταρική Επικοινωνία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1057.

Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/.