Δήλωση ομοφωνίας της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρίας και της Ευρωπαϊκής Εταιρίας για τη Μελέτη του Διαβήτη 23

42 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ V. ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2009 ΓΙΑ ΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: Ένας ομόφωνος αλγόριθος για την έναρξη και την προσαρμογή της θεραπείας στο διαβήτη Μ. Σταθάτος, Α. Μελιδώνης Διαβητολογικό Κέντρο, «Τζάνειο» Γ.Ν.Π Δήλωση ομοφωνίας της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρίας και της Ευρωπαϊκής Εταιρίας για τη Μελέτη του Διαβήτη 23 Η αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σε συνδυασμό με την αντιμετώπιση και των άλλων παραγόντων καρδιοαγγειακού κινδύνου όπως της δυσλιπιδαιμίας, της παχυσαρκίας, της υπέρτασης, του καπνίσματος και της υπερπηκτικότητας μειώνει σημαντικά τη θνησιμότητα, τις μακροαγγειακές και τις μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη. Στόχοι και παρεμβάσεις γλυκαιμικής ρύθμισης στο ΣΔ 2 Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, όπως η DCCT, η UKPDS, η Kumamoto (1,2,3,4), έχουν συμβάλει στο καθιέρωση γλυκαιμικών στόχων που έχουν ως αποτέλεσμα μικροκαι μακροαγγεικά οφέλη. Ο στόχος γλυκαιμικής ρύθμισης που προτείνεται πλέον είναι HbA1c<7% 1. Σε ορισμένες κατηγορίες ασθενών ο στόχος αυτός της A1C<7%, δεν συνιστάται επίμονα είτε λόγω συχνών υπογλυκαιμιών, είτε λόγω μικρού προσδόκιμου επιβίωσης, είτε λόγω συνύπαρξης σοβαρής καρδιοαγγειακής νόσου. Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει πιο χαλαρή απαίτηση στην γλυκαιμική ρύθμιση των διαβητικών ασθενών 5. Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση Παρεμβάσεις στην κατεύθυνση της μείωσης των θερμίδων που καταναλώνονται και της τακτικής άσκησης βελτιώνουν τόσο την γλυκαιμική ρύθμιση όσο και άλλους καρδιοαγγειακούς παράγοντες, όπως την αρτηριακή υπέρταση και τις λιπιδαιμικές παράμετρες, μειώνοντας ταυτόχρονα και τις λοιπές συνέπειες της παχυσαρκίας 6. Η υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση είναι ο πιο φτηνός και ταυτόχρονα ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης του ΣΔ 2 παρότι μερικές φορές είναι δύσκολη η ενσωμάτωση της στην καθημερινότητα του διαβητικού. Εν γένει όμως η απώλεια βάρους είτε διατροφικά είτε χειρουργικά οδηγεί σε σημαντική βελτίωση της υπεργλυκαιμίας ακόμα και σε υποστροφή του ΣΔ 2 (7. Φαρμακευτική αγωγή Η υπογλυκαιμική δράση των φαρμάκων εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά των φαρμάκων, τη διάρκεια του διαβήτη, το μέσο όρο γλυκόζης του αίματος, τη προηγούμενη θεραπεία και άλλους παράγοντες. Όταν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος είναι υψηλά (πχ. Α1c>8.5%), τότε συνιστώνται ισχυρότερα αντιδιαβητικά φάρμακα ή συνδυασμοί αυτών. Ασθενείς με σχετικά πρόσφατη έναρξη διαβήτη ή A1c<7.5% ανταποκρίνονται αποτελεσματικά σε ηπιότερες αντιδιαβητικές παρεμβάσεις. Η επιλογή των αντιδιαβητικών φαρμάκων εξατομικεύεται με βάση τη μείωση της A1c, την ασφάλεια τους, τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τις πλειοτρόπες δράσεις τους, τη συμμόρφωση των ασθενών, την ευκολία χρήσης αλλά και το κόστος τους. Ο ΣΔ 2 είναι μια εξελισσόμενη νόσος με ολοένα επιδεινούμενη υπεργλυκαιμία. Κατά συνέπεια μεγαλύτερες δόσεις φαρμάκων, τροποποιήσεις αυτών ή και συνδυασμοί απαιτούνται στην πορεία της νόσου. Μετφορμίνη Η κύρια δράση της είναι η μείωση της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ και κατά συνέπεια η μείωση της γλυκόζης νηστείας. Η μονοθεραπεία με μετφορμίνη μειώνει την A1c κατά 1.5%. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία ακόμα και σε προδιαβητικά άτομα και σταθεροποιεί ή μειώνει λίγο το σωματικό βάρος. Σχετίζεται με μείωση της απορρόφησης της βιταμίνης B12 αλλά σπανιότατα προκαλεί αναιμία. Όταν η κάθαρση της κρεατινίνης <30 ml/min, τότε αντενδείκνυται η χορήγηση της. Τιτλοποιούμε ξεκινώντας με χαμηλή δόση μετφορμίνης (500 mg) μία ή δύο φορές την ημέρα με τα γεύματα. Μετά από 5-7 ημέρες, αν δεν υπάρχουν παρενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, αυξάνουμε τη δόση. Αν παρουσιαστούν παρενέργειες όμως μειώνουμε στην προηγούμενη χαμηλότερη δόση και την αυξάνουμε πάλι αργότερα. Η μέγιστη δόση φτάνει τα 2000 έως 2500mg σε δύο ή τρεις δόσεις 8,9. Σουλφονυλουρίες (SUF) Οι SUF μειώνουν τη υπεργλυκαιμία αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης. Είναι εξίσου αποτελεσματικές με τη μετφορμίνη μειώνοντας την A1c κατά 1.5.% 10. Η κύρια παρενέργεια είναι η παρατεταμένη υπογλυκαιμία κυρίως με την γλιβενκλαμίδη σε σχέση με τις SUF δεύτερης γενιάς (γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη κ.α) (πίνακας 1). Χαρακτηριστικό της θεραπείας με SUF είναι η πρόσληψη βάρους που κυμαίνεται στα 2 κιλά. Η μονοθεραπεία με SUF είναι γρήγορα αποτελεσματική αλλά η διατήρηση του ευγλυκαιμίας μακροπρόθεσμα δεν είναι τόσο σταθερή όσο η μονοθεραπεία με μετφορμίνη ή με θειαζολιδινεδιόνες 11. Η μελέτη UGDP έδειξε αυξημένη καρδιοαγγειακή θνησιμότητα με SUF κάτι το οποίο δεν επιβεβαιώθηκε με τη μελέτη ADVANCE ή τη UKPDS 12. Το γλυκαιμικό όφελος των SUF είναι εμφανές στο ήμισυ της μέγιστης δοσολογίας, γι αυτό οι μεγαλύτερες δόσεις καλό είναι γενικά να αποφεύγονται. Γλινίδες Όπως οι SUF έτσι και οι γλινίδες διεγείρουν την έκκριση

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2009 ΓΙΑ ΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 43 ΒΗΜΑΤΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΜΕΙΩΣΗ A1c% ΜΕ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙA ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Βαθμιδα 1: Καλά τεκμηριωμένη αγωγή Βήμα 1: Αρχική αγωγή Lifestyle. Μείωση βάρους και σωματικής δραστηριότητας 1-2 Ευρέα οφέλη Αποτυχία για περισσότερους τον 1ο χρόνο Metformin 1,0-2,0 Μείωση βάρους Γαστρ/κές διαταραχές, αντενδεικνύεται επί νεφρικής ανεπάρκειας Βήμα 2: επιπρόσθετη αγωγή Insulin 1.5-3.5 Ταχέως δραστικά, βελτιωμένο λιπιδ. προφίλ 1-4 ενέσεις ημερησίως, παρακολούθηση, βάρους, υπογλυκαιμίες, τα ανάλογα είναι ακριβά Sulfonylurea 1,0-2.0 Ταχέως δραστικά Βάρους, υπογλυκαιμίες, (ιδίως με glibeniclamide ή chlorpropamide) Βαθμίδα 2: όχι καλά τεκμηριωμένη αγωγή Thiazolidinedione 0,5-1,4% Βελτιωμένο λιπιδ. Profile (pioglitaz.) πιθανή μείωση Ε.Μ (pioglitaz.) Κατακράτηση υγρών, CHF, βάρους, κατάγματα οστών, ακριβή αγωγή, ενδεχόμενη αύξηση ΜΙ (rosiglitaz.) GLP-1 αγωνιστές Άλλα φάρμακα 0,5-1,0 Απώλεια βάρους 2 ενέσεις ημερησίως, συχνές γαστ/κές παρενέργειες, όχι τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς διάρκειας, ακριβή αγωγή Αναστολείς α- γλυκοζιδασών 0,5-0,8 Ουδέτερη επίδραση στο βάρος Glinide 0.5-1.5 Ταχέως δραστική Αναστολείς 0,5-0,8 Ουδέτερη επίδραση στο βάρος Γαστ/κές διαταραχές. 3 φορές/ημ, ακριβή βάρους, 3 φορές/ημ, υπογλυκαιμίες, ακριβή αγωγή Όχι τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς διάρκειας, ακριβά D. M. Nathan et al, Diabetologia DOI 10.1007/s00125-008-1157-y ινσουλίνης. Έχουν βραχύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και χορηγούνται πιο συχνά. Η ρεπαγλινίδη είναι πιο αποτελεσματική από την νατεγλινίδη και παρόμοια αποτελεσματική με τη μετφορμίνη ή τις SUF, μειώνοντας την A1c κατά 1.5%. Η πρόσληψη βάρους είναι όμοια με αυτής των SUF, αλλά η υπογλυκαιμία είναι λιγότερο συχνή. Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Οι αναστολείς των α-γλυκοσιδασών μειώνουν τον ρυθμό απορρόφησης των πολυσακχαριτών στο εγγύς λεπτό έντερο, μειώνοντας τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία χωρίς να προκαλούν υπογλυκαιμία. Είναι λιγότερο αποτελεσματικοί από τη μετφορμίνη και τις SUF, μειώνοντας την Α1c κατά 0.5-0.8% 13. Κυριότερη παρενέργεια είναι τα γαστρεντερικά ενοχλήματα με ποσοστό απόσυρσης 25-45%. Μια κλινική μελέτη που έλεγχε την ακαρβόζη ως μέσο πρόληψης του διαβήτη σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη έδειξε μία απρόσμενη μείωση των σοβαρών καρδιοαγγειακών συμβαμάτων 14. Θειαζολιδινεδιόνες Οι θειαζολιδινεδιόνες (TZD ή γλιταζόνες) είναι τροποποιητές του συστήματος πυρηνικών υποδοχέων PPARγ. Αυξάνουν την ευαισθησία των μυών, του λιπώδη ιστού και του ήπατος στην ενδογενή και στην εξωγενή ινσουλίνη 15. Οι TZDs όταν χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία μειώνουν την A1c κατά 0.5-1.4%. Οι TZDs φαίνεται να σκούν πιο σταθερό γλυκαιμικό έλεγχο συγκριτικά με τις SUF. Προκαλούν αύξηση του λιπώδους ιστού με μικρή μείωση του κοιλιακού λίπους. Από τις TZDs η πιογλιταζόνη σχετίστηκε με μείωση κατά 16% του θανάτου, των εμφραγμάτων και των ΑΕΕ. Καθώς τα δεδομένα για τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο με τις TZDs δεν είναι συμπερασματικά συστήνεται προσοχή στη χορήγηση τους καθώς σχετίζονται με πρόσληψη βάρους, οιδήματα, καρδιακή ανεπάρκεια και κατάγματα ιδίως στις γυναίκες 16,17. Οι TZDs

44 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ συγχορηγούνται με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, γλινίδες και ινσουλίνη. Ινσουλίνη Η ινσουλίνη αποτελεί την αποτελεσματικότερη υπογλυκαιμική παρέμβαση και σε θεραπευτική δόση μειώνει οποιαδήποτε τιμή A1c κοντά στα επιθυμητά επίπεδα. Σε αντίθεση με τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, δεν υπάρχει μέγιστη δόση ινσουλίνης που να μην είναι θεραπευτική. Σχετικά μεγάλες δόσεις ινσουλίνης (>1 μονάδα/κιλό) απαιτούνται στο ΣΔ 2 σε σχέση με το ΣΔ 1 λόγω της ινσουλινοαντίστασης. Παρότι στην αρχή στοχεύουμε στην αύξηση της βασικής ινσουλίνης με μέσης ή μακριάς διάρκειας ινσουλίνη, οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να λάβουν και ταχεία ή υπερταχεία γευματική ινσουλίνη. Τα υπερταχέα και μακράς διαρκείας ανάλογα ινσουλίνης μειώνουν την A1c το ίδιο με τις παλαιότερες ινσουλίνες. Η ινσουλίνη δρα ευεργετικά στο λιπιδαιμικό προφίλ, κυρίως σε ασθενείς με κακή γλυκαιμική ρύθμιση αλλά προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους κατά 2-4 kg. Η ινσουλινοθεραπεία προκαλεί υπογλυκαιμίες όχι όμως τόσο συχνά στο ΣΔ2 όσο στο ΣΔ1. Τα ανάλογα ινσουλίνης μακράς διαρκείας δεν παρουσιάζουν αιχμές στην συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα και έτσι μειώνουν το κίνδυνο υπογλυκαιμίας σε σχέση με τη πρωταφανική ινσουλίνη, ενώ τα υπερταχέα ανάλογα ινσουλίνης μειώνουν το κίνδυνο υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με τη ταχεία ινσουλίνη 18, 19. Αγωνιστές του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1, exanetide) Το GLP-1 είναι ένα πεπτίδιο που παράγεται φυσιολογικά στα L-κύτταρα του λεπτού εντέρου και ευοδώνει την έκκριση ινσουλίνης (20. Το exendin-4 είναι ομόλογο του GLP-1 και δεσμεύεται στους υποδοχείς του GLP-1 στο β- κύτταρο και ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης. Το exendin- 4 (exanetide) χορηγείται δύο φορές την ημέρα υποδόρια. Η εξανετίδη φαίνεται να μειώνει την A1c κατά 0.5-1%, μειώνοντας κυρίως τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης, ενώ καταστέλλει τη γλυκαγόνη και καθυστερεί τη γαστρική κένωση. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία αλλά σε ποσοστό 30-45% προξενεί ναυτία, εμέτους και διάρροια που μειώνονται σταδιακά. Σχετίζεται με απώλεια βάρους 2-3 κιλών σε 6 μήνες. Είναι αβέβαιη ακόμα η συσχέτιση με παγκρεατίτιδες. Η εξανετίδη συγχορηγείται με SUF, μετφορμίνη και TZDs 21, 22. Αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4 (DPP-4) Το GLP και το γλυκοζοεξαρτόμενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο (GIP) παράγονται από το έντερο (ινκρετίνες), αλλά αποδομούνται πολύ γρήγορα από το ένζυμο DPP-4. Οι αναστολείς του DPP-4 αναστέλλουν την αποδόμηση του GLP-1 και του GIP, αυξάνοντας τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση της ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση του γλυκαγόνου. Οι αναστολείς του DPP-4, (η σιταγλιπτίνη και η βιλνταγλιπτίνη), χορηγούνται είτε μόνοι ή σε συνδυασμό

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2009 ΓΙΑ ΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 45 με μετφορμίνη ή TZDs. Οι DPP-4 ανστολείς μειώνουν την A1c κατά 0.6-0.9%, δεν επηρεάζουν το βάρος και είναι καλά ανεκτές. Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία σε μονοθεραπεία και υπάρχουν έτοιμοι συνδυασμοί με μετφορμίνη. Αλγόριθμος 1η βαθμίδα: καλά τεκμηριωμένες θεραπείες Το πρώτο βήμα του αλγόριθμου είναι ο πλέον προτεινόμενος τρόπος θεραπείας για τους περισσότερους διαβητικούς ασθενείς. Στον τακτικό αυτοέλεγχο οι στόχοι της ευγλυκαιμίας είναι 70-130mg/dl για τα σάκχαρα νηστείας και <180 για το μεταγευματικά. 1ο βήμα: αλλαγή τρόπου ζωής και μετφορμίνη Μαζί με την υγειινοδιαιτητική παρέμβαση χορηγείται και μετφορμίνη τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ 2. 2ο βήμα: προσθήκη 2ου φαρμάκου Επί αστοχίας της υγειινοδιαιτητικής παρέμβασης και της μέγιστης δόσης μετφορμίνης, προστίθεται επιπλέον φάρμακο σε 2-3 μήνες (σχήμα 2). Αν η A1c είναι >8.5% ή υπάρχουν συμπτώματα λόγω της υπεργλυκαιμίας χορηγείται βασική ινσουλίνη (ενδιάμεσης ή μακράς διαρκείας) (σχήμα 1). Όμως οι περισσότεροι νεοδιαγνωσθέντες διαβητικοί τύπου 2 θα ανταποκριθούν σε αντιδιαβητικά δισκία ακόμα και όταν υπάρχει υπεργλυκαιμία με συμπτώματα. 3ο βήμα: περαιτέρω ρυθμίσεις Επί αστοχίας της υγειινοδιαιτητικής παρέμβασης, της μετφορμίνης, των SUF και της βασικής ινσουλίνης, εφαρμόζεται εντατικοποίημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας (σχήμα 1). Η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία συνήθως αποτελείται από επιπλέον ενέσεις ταχείας ή υπερταχείας ινσουλίνης προ συγκεκριμένων γευμάτων προκειμένου να μειωθεί η μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Όταν όμως προσθέτουμε ταχείες ή υπερταχείες ινσουλίνες επιπλέον της βραδείας ινσουλίνης θα πρέπει να διακόπτονται ή να τροποποιούνται τα ινσουλικοεκκριτικά φάρμακα. 2η βαθμίδα: λιγότερο καλά τεκμηριωμένες θεραπείες Στην έναρξη της θεραπείας, όταν δεν θέλουμε να έχουμε υπογλυκαιμίες (π.χ σε επικίνδυνα επαγγέλματα) ή όταν η απώλεια σωματικού βάρους είναι επιθυμητή και η A1c είναι κοντά στο στόχο (<8%) τότε η εξανετίδη και οι αναστολεις DDP-4 είναι μια εναλλακτική λύση. Σε ινσουλινοαντίσταση μπορεί να δοθεί πιογλιταζόνη. Δεν συστήνεται όμως η ροσιγλιταζόνη καθώς αυξάνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Επί αστοχίας αυτών προστίθεται SUF ή βασική ινσουλίνη. Ειδικές περιπτώσεις ασθενών Όταν υπάρχει σοβαρός και μη ελεγχόμενος ΣΔ 2 με συνοδό υπερκαταβολισμό, ο οποίος ορίζεται ως γλυκόζη

46 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ νηστείας > 250mg/dl, τυχαίες μετρήσεις σακχάρου >300mg/dl, Α1c >10% ή η παρουσία κετονουρίας ή ως συμπτωματικός διαβήτης με πολυδιψία, πολυφαγία, πολυουρία και απώλεια βάρους, τότε επιλέγεται η ινσουλίνη μαζί με υγειινοδιαιτητικές παρεμβάσεις ως θεραπεία εκλογής. Αφού εξαφανισθούν τα συμπτώματα και μειωθούν τα επίπεδα γλυκόζης μπορεί να προστεθούν αντιδιαβητικά δισκία και σταδιακά να μειωθεί ή να διακοπεί η ινσουλίνη. Συμπέρασμα Από τις συστάσεις θεραπείας θα πρέπει να συγκρατήσουμε τα εξής: α) Ο στόχος A1c<7% είναι αδιαπραγμάτευτος, β) Οι υγειινοδιαιτητικές παρέμβασεις και η προσθήκη μετφορμίνης κατά τη διάγνωση του ΣΔ2 είναι η σαφής, αναμφισβήτητη πρώτη παρέμβαση, γ) Γρήγορα προσθήκη νέων φαρμάκων και ινσουλίνης επί αποτυχίας ρύθμισης του ΣΔ 2 (δηλαδή εάν η HbA1c είναι >7%), δ) Εξατομίκευση τέλος της θεραπευτικής αγωγής, ώστε να επιλεχθεί η κατάλληλη αγωγή για τον κατάλληλο ασθενή. Βιβλιογραφία 1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes 2008 (Position Statement). Diabetes Care 31(Suppl. 1):S12 S54, 2008 2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial. N Engl J Med 329:978 986, 1993 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837 853, 1998 4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854 865, 1998 5. Jay S. Skyler, Richard Bergenstal, Robert O. Bonow, John Buse, Prakash Deedwania, Edwin A.M. Gale, Barbara V. Howard, M. Sue Kirkman, Mikhail Kosiborod, Peter Reaven, and Robert S. Sherwin: Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association Circulation. 119:351-357, 2009 6. Look AHEAD Research Group: Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care 30:1374 83, 2007 7. Pontiroli AE, Folli F, Paganelli M, et al.: Laparoscopic gastric banding prevents type 2 diabetes and arterial hypertension and induces their remission in morbid obesity: a 4-year case-controlled study. Diabetes Care 28:2703 2709, 2005 8. DeFronzo R, Goodman A, the Multicenter Metformin Study Group: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333:541 549, 1995 9. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393 403, 2002 10. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al.: A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. DiabetesCare 30:389 394, 2007 11. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al.: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 355:2427 2443, 2006 12. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2560-2572, 2008 13. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al.: Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2:CD003639, 2005 14. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al.: Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial. JAMA 290:486 494, 2003 15. Yki-Jarvinen H: Drug therapy: thiazolidinediones. N Engl J Med 351:1106, 2004 16. Singh S, Loke YK, Furberg CD: Thiazolidinediones and heart failure: a teleoanalysis. Diabetes Care 30:2248 2254,2007 17. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, et al.: Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 168:820 825, 2008 18. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al.: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2:CD005613, 2007 19. Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, et al.: Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27:2363 2368, 2004 20. Drucker DJ: Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagonderived peptides. Nature Endocrinol Metab1:22 31, 2005 21. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al.: Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 28:1083 1091, 2005 22. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al.: Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Int Med 143:559 569, 2005 23. David M. Nathan,John B. Buse,Mayer B. Davidson,Ele Ferrannini,Rury R. Holman,Robert Sherwin,and Bernard Zinman Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Diabetes Care 2009 32: 193-203.