ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΡΑΦΑΗΛΙΔΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΙΤΟΥΛΙΑΣ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΟΥΣΚΟΥΡΑΣ ΜΠΕΤΤΙΝΑ ΧΑΪΔΙΤΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2014

2

Στον πατέρα μου με αγάπη 3

4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ 7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ / ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ / ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 11 ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 11 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 12 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 12 ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 13 1.Ασυμπτωματική καρωτιδική νόσος 13 2. Συμπτωματική καρωτιδική νόσος 13 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ, ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ, ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 14 Αθηροσκληρωτική καρωτιδική πλάκα 14 ΙΑΕΕ και ΤΙΑ 15 ΜΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ 16 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 16 ΤΙΑ και ΙΑΕΕ 16 Κενοτοπιώδη έμφρακτα 17 Έκπτωση γνωστικών λειτουργιών ισχαιμικής αιτιολογίας 18 ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ 18 DUPLEX ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ 18 Ενδείξεις 18 Προεγχειρητικός US για καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή 19 Περιορισμοί της υπερηχογραφίας 19 Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας με την DUS 20 ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ / ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ 21 ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ / ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ 22 Προεγχειρητικός έλεγχος για καρωτιδεκτομή 22 Αντενδείξεις Περιορισμοί της μεθόδου 23 Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας 23 ΨΗΦΙΑΚΗ ΑΦΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ DSA 24 Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας 25 Αντενδείξεις περιορισμοί της μεθόδου 25 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ 25 ΧΕΙΡ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ / ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕ STENT 25 Ενδείξεις 25 ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ «ΕΥΑΛΩΤΗ ΠΛΑΚΑ» ΚΑΙ Η ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΑΥΤΗΣ 27 Πυρήνας λιπιδίων / Νεκρωτικός πυρήνας / σύνθεση της πλάκας 28 Ινώδες Κάλυμμα 29 Νεοαγγείωση και Ενδοπλακική Αιμορραγία 30 Αγγειακή αναδιαμόρφωση (Remodelling) / όγκος της πλάκας 31 Αλλαγές μέσου και έξω χιτώνα 31 Επασβέστωση 32 Επιφάνεια της πλάκας / εξέλκωση 32 ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΜΕ ΧΡΗΣΗ ΗΧΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ (CEUS) 35 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 35 ΤΕΧΝΙΚΗ 37 CEUS ΚΑΙ ΝΕΟΑΓΓΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ 38 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ CEUS 40 5

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ 41 ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ 41 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ 41 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ 42 ΜΕΘΟΔΟΙ 42 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 44 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΙΣΤΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ ΜΕ US & MDCTA 44 ΜΕΛΕΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΚΡΙΒΕΙΑΣ ΤΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ DOPPLER, POWER DOPPLER, E- 45 FLOW, CEUS KAI MDCTA ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ ΤΗΣ ΕΞΕΛΚΩΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤ. ΠΛΑΚΑΣ ΜΕΛΕΤΗ ΣΥΜΦΩΝΙΑΣ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑΞΥ US & MDCTA 46 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 48 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 55 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 57 ABSTRACT 59 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 61 6

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ ΞΕΝΟΓΛΩΣΣΕΣ ACAS: Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study ACSRS: Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke ACST: Asymptomatic Carotid Surgery Trial AHA: American Heart Association ARR: Absolute Risk Reduction CAS: Carotid Artery Stenting CDI: Colour Doppler Imaging CEA: Carotid Endarterectomy CEMRA: Contrast Enhanced Magnetic Resonance Angiography CETC: Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration CEUS: Contrast-Enhanced Ultrasonography CTA: Computed Tomography Angiography DSA: Digital Subtraction Angiography DUS: Duplex Ultrasonography eche: Contrast Harmonic Echo HU: Hounsfield Units GLHW: Gray-Level Histogram Width GSM: Gray-Scale Median MDCTA: Multi-Detector Computer Tomography Angiography MIP: Maximum Intensity Projection MN: Mean MPR: Multi Planar Reconstruction MRA: Magnetic Resonance Angiography NASCET: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NIH: National Institutes of Health NINDS: National Institute of Neurologic Diseases and Stroke NNT: Number Needed to Treat NPV: Negative Predictive Value ΟR: Odds Ratio PDI: Power Doppler Imaging PPV: Positive Predictive Value PSV: Peak Systolic Velocity RIND: Reversible Ischemic Neurologic Deficit ROI: Region of Interest SD: Standard Deviation SSD: Shaded Surface Display TOF MR: Time-Of-Flight Magnetic Resonance TOF: Time-Of-Flight US: Ultrasonography VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor VRT: Volume Rendering Technique 7

ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΑΕΕ: ΕΠ: ΙΑΕΕ: ΚΝΣ: ΜΟ: ΧΑΠ: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ευαίσθητη ή ευάλωτη πλάκα Ισχαιμικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Μέσος όρος Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ / ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Είναι γνωστό, καθώς βρισκόμαστε στην αρχή του εικοστού πρώτου αιώνα, ότι αλματώδεις εξελίξεις των απεικονιστικών μεθόδων και ιδιαίτερα της υπερηχογραφίας, της πολυτομικής αξονικής τομογραφίας και της μαγνητικής τομογραφίας οδήγησαν σε μεγάλη πρόοδο την απεικόνιση της καρωτιδικής νόσου. Η ευρεία χρήση των σύγχρονων απεικονιστικών μεθόδων βοήθησε στην λεπτομερειακή απεικόνιση των παθολογοανατομικών βλαβών στο επίπεδο της πλάκας αυτής καθεαυτής. Σήμερα όμως η διάγνωση της καρωτιδικής νόσου που βασίζεται στα απεικονιστικά ευρήματα μόνο έχει γίνει ιδιαίτερα πολύπλοκη και απαιτεί μεγάλη εξειδίκευση πλέον, κύρια ένεκα της μορφολογικής ποικιλομορφίας των βλαβών που τα σύγχρονα μηχανήματα αποκαλύπτουν. Στη διάγνωση σήμερα εμπλέκονται η κλινική ιατρική η απεικόνιση με πολλά μέσα, η πληροφορική και η χειρουργική. Αν και η ευαισθησία στην ανίχνευση έχει αυξηθεί σε μεγάλο βαθμό ο χαρακτηρισμός μιας πλάκας και ιδιαίτερα η διάκρισή της σαν «ευάλωτη» και κατά συνέπεια ιδιαίτερα επικίνδυνη παραμένει δύσκολος και αποτελεί πρόκληση για τον Ακτινοδιαγνωστή. Η χρήση των παραγόντων αντίθεσης στο CT και το ΜRΙ βελτίωσαν περεταίρω τις απεικονιστικές δυνατότητες όπως και η χρήση των ηχοενισχυτικών ουσιών στην υπερηχογραφία που τελευταία ανακοινώνεται σε μελέτες. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη στον Επίκουρο καθηγητή Αγγειοχειρουργικής ΑΠΘ Γεώργιο Πιτούλια για την ανάθεση της διερεύνησης του θέματος αυτού και την επίβλεψή του. Παρομοίως εκφράζω τις θερμές μου ευχαριστίες στους δασκάλους μου και μέλη της τριμελούς επιτροπής της παρούσας διπλωματικής εργασίας, Κωνσταντίνο Κούσκουρα και Μπεττίνα Χάιδιτς για τις συμβουλές τους και τη συνδρομή τους στην πραγματοποίηση της εργασίας. Για την επιτυχή ολοκλήρωση των μεταπτυχιακών σπουδών μου και την πραγματοποίηση της διπλωματικής εργασίας αυτής έλαβα υποτροφία Μεταπτυχιακών σπουδών για το ακαδημαϊκό έτος 2013-2014 από το Κοινωφελές Ίδρυμα «Αλέξανδρος Σ. Ωνάσης», το οποίο και ευχαριστώ θερμά. Η συμπαράσταση αυτή υπήρξε ιδιαίτερα σημαντική τόσο σε ηθικό επίπεδο, όσο και για την κάλυψη των αναγκών της παρούσας μελέτης. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω τον Παναγιότατο Μητροπολίτη Θεσσαλονίκης Άνθιμο για την ευγενική εξ ονόματος της Εκκλησίας δωρεά προς το Ακτινολογικό Τμήμα του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» το Σεπτέμβριο του 2013 ενός σύγχρονης τεχνολογίας υπερηχοτομογράφου υψηλών προδιαγραφών, χάρη στον οποίο κατέστη δυνατή η ακριβής υπερηχογραφική μελέτη των ασθενών. Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμότατα το προσωπικό των μονάδων Αξονικής Τομογραφίας: του Γενικού Νοσοκομείου «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» Θεσσαλονίκης και ιδιαίτερα την Υπεύθυνη Διευθύντρια Ακτινοδιαγνώστρια Dr. Μαιρούλα Αρβανίτη και τους Τεχνολόγους του τμήματος. 9

του ιδιωτικού εργαστηρίου «KIΔΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΡΕΥΝΑ» και ιδιαίτερα τον Ακτινοδιαγνωστή ιατρό του Dr. Σ. Μπουτσιούκη, καθώς και του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου «ΑΧΕΠΑ» Θεσσαλονίκης υπό τη διεύθυνση της καθηγήτριας Ακτινοδιαγνωστικής ΑΠΘ Αφροδίτης Χαριτάντη Κουρίδου και ιδιαίτερα τους φίλους τεχνολόγους Ακτινολόγους για την πραγματικά πολύτιμη βοήθεια που μου προσέφεραν. Επιθυμώ να εκφράσω τις θερμότατες ευχαριστίες μου στο προσωπικό της μονάδας Υπερηχογραφίας του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» όπου εκτελέστηκαν οι εξετάσεις υπερηχογραφίας των ασθενών της μελέτης. Ιδιαίτερα ευχαριστώ το Διευθυντή Ακτινοδιαγνωστή Dr. Δημήτριο Ραφαηλίδη και τις Νοσηλεύτριες του ίδιου Τμήματος Ελένη Ραπτοτάσιου και Παρθένα Σελαλμαζίδου για την πολύτιμη συμβολή τους στη μελέτη αυτή. Τέλος θερμότατα ευχαριστώ τον Συντονιστή Διευθυντή του Παθολογοανατομικού Τμήματος του Γενικού Νοσοκομείου «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» Θεσσαλονίκης Dr. Αθανάσιο Παπανικολάου καθώς και τον συνάδελφο Ειδικευόμενο Παθολογοανατομίας Κωνσταντίνο Θεοχαρίδη για την επιστημονική υποστήριξή τους. 10

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ / ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Ο πρώτος που περιέγραψε τη σχέση εξελκωμένης αθηρωματικής πλάκας του καρωτιδικού βολβού και του εμβολικού εγκεφαλικού εμφράκτου σε νεκροτομικές μελέτες ήταν ο Chiari το 1905. 1 Η πρώτη επιτυχής ενδαρτηρεκτομή καρωτίδας έγινε από τον Eastcott το 1954. 2 Η τεχνική καθιερώθηκε στην τελική της μορφή κατά τη διάρκεια της δεκαετίας 1960. Μεταγενέστερα δημιουργήθηκε η ανάγκη για κλινικές μελέτες που να αποδεικνύουν τόσο την ασφάλειά της, όσο και την αποτελεσματικότητά της. 3 Πρώτη μεγάλη μελέτη ήταν η Joint Study of Extracranial Arterial Occlusion. Αυτή έδειξε ότι η ενδαρτηρεκτομή είχε ευνοϊκά αποτελέσματα μόνο όταν γίνεται σε ασθενείς με παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ) και μονόπλευρη καρωτιδική στένωση. 4 Αντίθετα η επέμβαση φάνηκε να είναι καταστροφική όταν εφαρμοζόταν σε ασθενείς με εγκατεστημένο εγκεφαλικό επεισόδιο και εκτεταμένη νόσο. Κατέστη έτσι επιτακτική η ανάγκη για καλύτερη επιλογή των ασθενών για ενδαρτηρεκτομή. Οι τελικές κατευθυντήριες οδηγίες καθιερώθηκαν με βάση τις επόμενες μελέτες που ακολούθησαν και αφορούσαν την ενδαρτηρεκτομή. Οι μελέτες αυτές ήταν οι: ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 1. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) 2. European Carotid Surgery Trial (ECST) 3. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) 4. Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST). 5-9 Παρά τις προόδους στην αντιμετώπιση του εγκεφαλικού επεισοδίου, αυτό παραμένει τρίτη αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Ο επιπολασμός της νόσου αυξάνεται με την ηλικία από 0.8% σε άτομα ηλικίας 18 έως 44 ετών, σε 8.1% σε άτομα μεγαλύτερα των 65 ετών. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται σχεδόν το ίδιο με επιπολασμό 2.7% και 2.5% αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, το εγκεφαλικό επεισόδιο συναντάται συχνότερα σε άτομα χαμηλότερης εκπαίδευσης. Συγκεκριμένα σε άτομα που λαμβάνουν λιγότερο από 12 έτη εκπαίδευσης προσβάλλεται το 4.4% αυτών, σε αντίθεση με τα άτομα υψηλόβαθμης εκπαίδευσης, όπως οι απόφοιτοι των κολλεγίων που προσβάλλονται σε ποσοστό 1.8%. 3 Ο όρος αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) περιλαμβάνει δύο βασικούς τύπους: το ισχαιμικό και το αιμορραγικό. Το δεύτερο διακρίνεται στην υπαραχνοειδή και την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο αφορά το 87% όλων των περιπτώσεων ενώ τα αιμορραγικά επεισόδια και των δύο τύπων μοιράζονται ισοδύναμα το υπόλοιπο 13%. 3 Τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΙΑΕΕ) μπορούν να διακριθούν στους ακόλουθους τύπους: τα θρομβοεμβολικά λόγω καρωτιδικής νόσου, τα λόγω ενδοκράνιας αθηροσκλήρωσης, τα κενοτοπιώδη, τα καρδιοεμβολικά, και τα διάφορης ή κρυπτογενούς αιτιολογίας. 10 Σε μία πρόσφατη μελέτη η συχνότητα των τύπων των επεισοδίων ήταν 14.5% για τα αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας (από 7.3% ενδοκρανιακής και 11

εξωκρανιακής), 19.6% για τα κενοτοπιώδη, 19.6% για τα καρδιοεμβολικής αιτιολογίας, 1% ήταν διαφόρων αιτίων και 45% κατατάχθηκαν στα κρυπτογενή ή αγνώστου αιτίας. 10 Η αγγειακή εγκεφαλική νόσος έχει επιπολασμό που εξαρτάται από το μελετώμενο πληθυσμό και αυξάνεται με την ηλικία, την ολική χοληστερόλη, τη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη, το ινοδωγόνο, τη συστολική αρτηριακή πίεση και το κάπνισμα. Σε μία μεγάλη μελέτη βρέθηκε να είναι 3.8% στους άνδρες και 2.7% στις γυναίκες. 11 Η συχνότητα της υπερηχογραφικά εντοπιζόμενης καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης έχει βρεθεί στο 10.5% στους άνδρες και 5.5% στις γυναίκες, σε άτομα 60 έως 79 χρονών. 12 Σε μία άλλη μελέτη που περιλάμβανε υγιείς εθελοντές ηλικίας 50 έως 79 ετών ο επιπολασμός στένωσης των καρωτίδων 50% βρέθηκε στο επίπεδο του 6.4% ενώ η επίπτωση στένωσης 80% ήταν 0.4%. Ο διαχρονικός επανέλεγχος των εθελοντών με στένωση 80% έδειξε ότι 2 χρόνια μετά, το 9.4% του πληθυσμού είχε υποστεί κάποιο εγκεφαλικό επεισόδιο είτε παροδικό είτε μόνιμο, ενώ η καρωτιδική νόσος είχε επεκταθεί στο 14% των περιπτώσεων. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι η συχνότητα της καρωτιδικής νόσου αυξάνεται όταν μελετούνται ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο. 13 Το μέσο κόστος για την υγειονομική περίθαλψη όλης της ζωής ενός ασθενούς με εγκεφαλικό μετά το επεισόδιο έχει υπολογιστεί στα 140.000 US$ ενώ το 2007 οι κρατικές δαπάνες των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής για το εγκεφαλικό επεισόδιο ανήλθαν σε 62.7 δισεκατομμύρια US$. 14 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Η ηλικία, το φύλο και η φυλή είναι βασικοί παράγοντες κινδύνου για το ΙΑΕΕ. Άλλοι συνήθεις παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και ΑΕΕ είναι η υπέρταση, ο διαβήτης και το κάπνισμα. 15,16 Η κολπική μαρμαρυγή φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για ΑΕΕ. Η υπερχοληστερολαιμία αν και αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο, ασαφής παραμένει η συσχέτισή της με το εγκεφαλικό επεισόδιο. Πρόσφατα ανακοινώθηκε ότι χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης αυξάνουν σε ηλικιωμένους άνδρες τον κίνδυνο για ΙΑΕΕ. 17 Έχει βρεθεί ότι ο κίνδυνος αυτός μειώνεται με τη χρήση στατινών. Συγκεκριμένα, σε μία κλινική δοκιμή χορήγησης σιμβαστατίνης ο κίνδυνος μειώθηκε κατά 28% σε σύγκριση με το placebo. 18 Τέλος, άλλοι παράγοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται για το ΙΑΕΕ είναι η καθιστική ζωή, η υπέρμετρη κατανάλωση αλκοόλ, η παχυσαρκία και η θρομβοφιλία. 14,19 Η ασυμπτωματική καρωτιδική στένωση και το παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΤΙΑ) είναι δύο ακόμη βασικοί παράγοντες κινδύνου για το μόνιμο ΙΑΕΕ. Ο επιπολασμός του ΤΙΑ ανέρχεται μεταξύ 2.7% και 1.6% στους άνδρες και γυναίκες 65 έως 69 ετών αντίστοιχα και σε 3.6% έως 4.1% αντίστοιχα σε άνδρες και γυναίκες 75 με 79 ετών. 14 Ο κίνδυνος να συμβεί μόνιμο ΙΑΕΕ στις πρώτες 90 μέρες μετά από ένα ΤΙΑ έχει υπολογιστεί από 3% έως 17.3% με το μέγιστο κίνδυνο να υφίσταται τις πρώτες 30 ημέρες. 20-24 Το ΤΙΑ χωρίς αντιμετώπιση σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση και θνησιμότητα έως 25% στο 1 έτος. Επιπρόσθετα, ο κίνδυνος για ΑΕΕ, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή γενικά για θάνατο αγγειακής αιτιολογίας στα 10 έτη από ένα ΤΙΑ αγγίζει το 43%. Με αυτά τα δεδομένα τόσο η άμεση και πλήρης διαγνωστική προσπέλαση όσο και η θεραπεία όλων των ασθενών με ΤΙΑ αποκτά εξαιρετική σημασία. 3 12

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΙΣΧΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 1. Ασυμπτωματική καρωτιδική νόσος Η αθηροσκλήρωση των καρωτίδων έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και όταν είναι ασυμπτωματική προδιαθέτει σε TIA και ΙΑΕΕ. Πιο συγκεκριμένα, η μελέτη των Νικολαΐδη και συνεργατών βρήκε γραμμική σχέση ανάμεσα στο βαθμό στένωσης (υπολογισμένο με τη μέθοδο ECST) και την πιθανότητα εμφάνισης νευρολογικών συμβάντων σε 1115 ασθενείς που διαχρονικά παρακολουθήθηκαν για χρονικό διάστημα πλέον των 2 ετών. 3 Σε αντίστοιχα αποτελέσματα κατέληξαν και οι O -Holleran και συνεργάτες μετά από πενταετή διαχρονική παρακολούθηση ασθενών με καρωτιδική στένωση. Οι τελευταίοι μελετητές απέδειξαν επιπλέον ότι οι υποηχογενείς «μαλακές» πλάκες συνδέονται ισχυρότερα με συμπτωματολογία αντίθετα με τις επασβεστωμένες. Σε παρόμοια αποτελέσματα έφθασαν σε πρόσφατη μελέτη και οι Νικολαΐδης και συνεργάτες χρησιμοποιώντας τη διάμεσο της κλίμακας του γκρίζου (Gray-Scale Median - GSM) σαν αντικειμενικό κριτήριο για την ηχογένεια της πλάκας. Έτσι, πλάκες με GSM>32 και άρα επασβεστωμένες συνδέονταν με στατιστικά σημαντικά λιγότερα ΑΕΕ ανιχνευόμενα στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου σε σχέση με τις πλάκες με GSM 32. Τέλος, στη μελέτη του Tromsø φάνηκε ότι μία υποηχοϊκή πλάκα συσχετίζεται με σταθμισμένο σχετικό κίνδυνο 4.6 για ΑΕΕ (95% διαστήματα εμπιστοσύνης CI 1.1-18.9), ενώ όσο λιγότερο ηχογενής γινόταν η πλάκα τόσο ο κίνδυνος αυξανόταν (p=0.015). Ένας ακόμη παράγοντας που προδιαθέτει σε ΑΕΕ είναι η προοδευτική αύξηση των πλακών. Οι Roederer και συνεργάτες βρήκαν ότι ασυμπτωματικοί καταρχήν ασθενείς με στένωση μικρότερη του 80%, όταν αυτή ξεπερνούσε το 80%, αυξανόταν πολύ ο κίνδυνος για ΤΙΑ ή ΑΕΕ. Αντίθετα όταν η πλάκα παρέμενε σταθερή σε διαστάσεις, ο κίνδυνος ήταν πολύ μικρότερος. Όλες αυτές οι μελέτες αποδεικνύουν ότι ακόμη και ασυμπτωματική, η αθηρωμάτωση των καρωτίδων προδιαθέτει σε νευρολογικά συμβάντα τόσο με βάση το βαθμό στένωσης όσο και με την ηχογένεια ή την προοδευτική αύξηση των πλακών. 3 2. Συμπτωματική καρωτιδική νόσος Η φυσική ιστορία της συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου δεν είναι επακριβώς γνωστή διότι σήμερα τόσο το TIA όσο και το ΙΑΕΕ αποτελούν σημαντικά κίνητρα για θεραπεία. Παλαιότερες μελέτες απέδειξαν ότι εάν δεν χορηγηθεί θεραπεία σε συμπτωματική καρωτιδική νόσο, τότε υπάρχει σημαντικός κίνδυνος για ΙΑΕΕ ή και θάνατο. Συγκεκριμένα, ένα ΤΙΑ ή ένα μικρής έκτασης ΙΑΕΕ εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία τότε προδιαθέτει σε μεγαλύτερο ΙΑΕΕ ή και θάνατο τα επόμενα χρόνια. 3 Δύο βασικές μελέτες που έδωσαν τις περισσότερες γνώσεις γύρω από την αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου είναι η μελέτη NASCET και η ECST. Αυτές οι δύο μελέτες αφορούσαν ασθενείς με συμπτωματική καρωτιδική νόσο, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν είτε σε φαρμακευτική θεραπεία μόνο, είτε σε συνδυασμό φαρμακευτικής και χειρουργικής θεραπείας. Ο κίνδυνος για ΙΑΕΕ φάνηκε ότι εξαρτάται άμεσα αφενός από την παρουσία των παραγόντων κινδύνου που αναφέραμε και παραπάνω και αφετέρου το βαθμό στένωσης των καρωτίδων. Στις μελέτες αυτές ο βαθμός στένωσης των καρωτίδων ορίστηκε αγγειογραφικά. Όπως πρόσφατα απέδειξε και η μελέτη NASCET, οι συμπτωματικοί ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή και έχουν στένωση καρωτίδων 50% με 69% έχουν κίνδυνο για ομόπλευρο ΙΑΕΕ 22.2% ενώ όταν η 13

στένωση είναι 30% με 50%, ο κίνδυνος μειώνεται σε 18.7%. Οι κίνδυνοι αυτοί αναφέρονται στην επόμενη πενταετία από την ανίχνευση της στένωσης. 3 Και η μελέτη ECST απέδειξε ότι σε συμπτωματικούς ασθενείς με καρωτιδική νόσο, ο κίνδυνος για ΙΑΕΕ εξαρτάται από το βαθμό στένωσης και μάλιστα, όπως φάνηκε και στην μελέτη NASCET, ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος τον πρώτο χρόνο αλλά μειώνεται μετά από το δεύτερο. Οι δύο αυτές μελέτες σε συνδυασμό και με άλλες τυχαιοποιημένες οδήγησαν στις υπάρχουσες οδηγίες για χειρουργική αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου (ασυμπτωματικής και συμπτωματικής). 3 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ, ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ, ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Αθηροσκληρωτική καρωτιδική πλάκα Όπως είδαμε στο προηγούμενο κεφάλαιο, οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με καρωτιδική νόσο, οι οποίοι διατρέχουν το μεγαλύτερο κίνδυνο για ΤΙΑ ή ΙΑΕΕ είναι αυτοί που έχουν στένωση πάνω από 80%, αυτοί οι οποίοι φέρουν πλάκες υποηχογενείς και τέλος αυτοί των οποίων οι πλάκες εξελίσσονται από αρχική στένωση κάτω του 80% σε πάνω του 80% στη διαχρονική παρακολούθηση. Η αθηρωμάτωση των καρωτίδων αρχίζει με την εναπόθεση λιπιδίων στο τοίχωμα των αγγείων και το σχηματισμό λιπιδικών γραμμώσεων (fatty streaks), οι οποίες σταδιακά μετατρέπονται σε ινώδεις πλάκες. Η συνεχιζόμενη εναπόθεση λιπιδίων στο αρτηριακό τοίχωμα προκαλεί τη συγκέντρωση των μακροφάγων, την παραγωγή αυξητικών παραγόντων και τη χρόνια φλεγμονή. Όλα τα παραπάνω έχουν σαν αποτέλεσμα την προοδευτική και αργή διόγκωση της πλάκας. Μέσα στο περιβάλλον αυτό, τα μακροφάγα υφίστανται λύση με αποτέλεσμα την εξωκυττάρωση των πρωτεολυτικών ενζύμων. Αυτό σε συνδυασμό με τη συνεχιζόμενη συσσώρευση λιπιδίων έχει σαν αποτέλεσμα η πλάκα να γίνεται πολύπλοκη, περιέχοντας περιοχές με συσσωρεύματα λίπους, νεκρωτικά ράκη (debris), χρόνια φλεγμονή και επασβέστωση. 25 Μέσα στα πλαίσια της χρόνιας φλεγμονής και επούλωσης των ιστών εντός της αθηρωματικής πλάκας, λαμβάνει χώρα και η νεοαγγειογένεση. Ο κύκλος όλων αυτών των διεργασιών διατηρείται από ενδοπλακικές αιμορραγίες που συμβαίνουν και οι οποίες υφιστάμενες επούλωση κινητοποιούν και ανανεώνουν τη διήθηση μακροφάγων, την ίνωση, την επασβέστωση και την εξέλιξη της πλάκας. Οι ενδοπλακικές αυτές αιμορραγίες μπορεί εναλλακτικά να προκαλέσουν αιφνίδια διόγκωση της πλάκας και άρα περαιτέρω στένωση ή και πλήρη απόφραξη του αγγείου ή ρήξη του ινώδους χιτώνα της πλάκας που δημιουργεί έμβολα και οδηγεί σε εγκεφαλική ισχαιμία από αθηροεμβολισμό. 3,25 Με τη ρήξη της επιφάνειας της πλάκας, συμπτωματικής ή όχι, δημιουργείται ένα έλκος που αποτελεί πυρήνα συσσώρευσης αιμοπεταλίων και θρομβωτικού υλικού (debris) με συνέπεια ο ασθενής να εκτίθεται σε κίνδυνο για περισσότερα εμβολικά επεισόδια (Εικ. 1). Οι ανωτέρω παθογενετικοί μηχανισμοί εξηγούν γιατί είναι πιο επικίνδυνες οι πλάκες χαμηλής πυκνότητας/ηχογένειας (ενδοπλακικό λίποςαιμορραγία) ή αυτές που προκαλούν σημαντικού βαθμού στένωση ή αυτές που εμφανίζουν απότομη διόγκωση δηλαδή αυτές που είναι ασταθείς. 14

Α Β Γ Εικ. 1 Α. Ιστολογική τομή με ανεπίπλεκτη αθηρωματική πλάκα. Η ινώδης καλύπτρα (ΙΚ) είναι ακέραιη. Ο κεντρικός πυρήνας (Π) παρουσιάζει τυπικές σχισμές από προϋπάρχοντες κρυστάλλους χοληστερίνης (Α-Ε 16x), Β. Ιστολογική τομή επιπλακείσας αθηρωματικής πλάκας. Η ινώδης καλύπτρα (ΙΚ) έχει διασπασθεί (κεφαλές βελών). (Α-Ε 25x), Γ. Ιστολογική τομή από εκτενώς επασβεστωμένη αθηρωματική πλάκα. (Α-Ε 16x). Με βάση την παθογένεια της αθηρωματικής πλάκας γίνεται πλέον δυνατή η διάκρισή της με τους όρους «σταθερή» και «ασταθής». «Ασταθής» ονομάζεται η πλάκα που σε αντίθεση με τη «σταθερή» σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ΤΙΑ και ΙΑΕΕ. Πρώτιστος στόχος λοιπόν της σύγχρονης διαγνωστικής είναι να διακρίνονται έγκαιρα οι σταθερές από τις ασταθείς πλάκες ώστε να αντιμετωπίζονται κατά προτεραιότητα οι δεύτερες. Αυτή η διάκριση μπορεί να γίνει μέσω της σύγχρονης απεικόνισης και του εντοπισμού μοριακών δεικτών. Δεδομένου ότι ένα από τα χαρακτηριστικά της ευάλωτης πλάκας αποτελεί η εξέλκωση, η παρούσα μελέτη αποτελεί τμήμα της προσπάθειας ανάδειξης αυτής. Συγκεκριμένα έγινε προσπάθεια να εντοπιστεί η εξέλκωση με τη χρήση της υπερηχογραφίας με συμβατικές τεχνικές απεικόνισης ροής, με την e-flow τεχνική και με τη χρήση ενδοφλέβιου ηχοανακλαστικού μέσου (CEUS). Σε σχετικές μελέτες με τη χρήση MRI γίνεται προσπάθεια να μετρηθεί το πάχος του ινώδους χιτώνα, η ακεραιότητά του, καθώς και άλλες σημαντικές παράμετροι. Η μελέτη των Takaya και συν. μετά από παρακολούθηση ασυμπτωματικών ασθενών με στένωση 50%- 79% για περίπου τρία έτη εντόπισε αρκετά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια. Έτσι φάνηκε ότι κάποια ευρήματα στην MRI από την αρχή ήδη της παρακολούθησης προδιέθεταν σε νευρολογικά συμβάντα. Συγκεκριμένα, ο λεπτός ή διαρραγείς ινώδης χιτώνας (OR 17.2), η ενδοπλακική αιμορραγία (OR 5.2), η μεγαλύτερη έκταση αυτής (για 10mm 2 - OR 2.6), ο μεγαλύτερος πυρήνας λιπιδίων ή νέκρωσης (για 10% αύξηση - OR 1.6) και το μεγαλύτερο πάχος του τοιχώματος (για αύξηση 1 mm OR 1.6) συσχετίζονταν με κλινική συμπτωματολογία και σε όλες τις ανωτέρω παραμέτρους με στατιστική σημαντικότητα. 26 Πέρα από την απεικόνιση και η μελέτη μοριακών δεικτών μπορεί να καταδείξει την ασταθή πλάκα. Η σχετική μελέτη των Alvarez και συν. έδειξε ότι τα επίπεδα ορού των μεταλλοπρωτεϊνασών του στρώματος MMP-2 και MMP-9 ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα σε συμπτωματικούς ασθενείς. Οι ίδιοι ερευνητές έδειξαν ότι και η CRP βρίσκονταν σε μεγαλύτερη συγκέντρωση σε ασθενείς με ασταθή πλάκα. 3 ΙΑΕΕ και ΤΙΑ Η αθηρωματική πλάκα των καρωτίδων μπορεί να προκαλέσει ΑΕΕ ή ΤΙΑ μέσω δύο μηχανισμών. Ο πρώτος περιγράφηκε ήδη και είναι ο εμβολισμός θρομβωτικού υλικού μετά από τη ρήξη του ινώδους χιτώνα στην επιφάνεια της πλάκας, ή/και μετά από αποκόλληση 15

συσσωρευθέντων αιμοπεταλίων. Ο μηχανισμός αυτός έχει αποδειχθεί μετά από μελέτες οφθαλμοσκόπησης των αρτηριολίων του αμφιβληστροειδή. 3 Ο δεύτερος μηχανισμός με τον οποίο μία καρωτιδική πλάκα μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά συμβάντα είναι μέσω ελάττωσης της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Δεδομένης βέβαια της μεγάλης δυνατότητας του ΚΝΣ για αυτορρύθμιση της αιματικής κυκλοφορίας, πρέπει να προσβάλλονται αρκετά αγγεία με εκτεταμένες βλάβες ή να συνυπάρχουν και άλλες αιμοδυναμικές μεταβολές προκειμένου να δράσει αυτός ο μηχανισμός. Επί παραδείγματι, όταν υπάρχει πλήρης απόφραξη ενός εξωκράνιου αγγείου και στένωση των υπολοίπων τότε ένα επεισόδιο υπότασης ή χαμηλής καρδιακής παροχής, υποξίας κ.λπ. μπορεί να ελαττώσει δραστικά την αιμάτωση/οξυγόνωση του εγκεφάλου και να προκαλέσει νευρολογικά συμβάντα. 3 ΜΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η αθηρωμάτωση των καρωτίδων αποτελεί το υπόβαθρο για πλέον του 90% των ασθενών με εγκεφαλική νόσο, οφειλόμενη σε παθολογία των εξωκράνιων αγγείων. Άλλα νοσήματα που μπορούν να προκαλέσουν ΑΕΕ ή ΤΙΑ μέσω αιμοδυναμικών διαταραχών ή εμβολής είναι η ελίκωση της καρωτίδας (carotid kinking or coiling), τα ανευρύσματα των καρωτίδων, ο αυτόματος ή τραυματικός διαχωρισμός, η ινομυϊκή δυσπλασία, η αρτηρίτιδα από ακτινοβολία η γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, η αρτηρίτιδα Takayasu και ο καρδιοαρτηριακός εμβολισμός. Αυτές όμως οι οντότητες ξεφεύγουν από τα πλαίσια αυτής της μελέτης που αφορούν την αθηρωματική καρωτιδική νόσο. 3 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η καρωτιδική νόσος μπορεί να εντοπιστεί με την ακρόαση φυσήματος στην περιοχή των καρωτίδων, η οποία θα οδηγήσει στον απεικονιστικό έλεγχο. Πέραν αυτού, η νόσος μπορεί να εντοπιστεί τυχαία μέσω υπερηχογραφικού προσυμπτωματικού ελέγχου πληθυσμού με παράγοντες κινδύνου. 3 ΤΙΑ και ΑΕΕ Σαν παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΤΙΑ) ορίζεται το νευρολογικό συμβάν που αρχίζει αιφνιδίως, χωρίς πρόδρομα συμπτώματα, διαρκεί λιγότερο από 24 ώρες, λύεται αφήνοντας τον ασθενή στην πρότερη νευρολογική κατάσταση και η συμπτωματολογία του μπορεί να αποδοθεί σε ισχαιμία καθορίσιμης αγγειακής κατανομής στο ΚΝΣ. Συνήθως τα ΤΙΑ διαρκούν μερικά λεπτά, ενώ σπανιότερα διαρκούν ώρες και μετά λύονται πλήρως. Η συμπτωματολογία των ΤΙΑ και ΑΕΕ μπορεί να είναι τόσο εστιακή όσο και γενικευμένη. Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα που σχετίζονται με εμβολικά ΤΙΑ είναι η παροδική μονοοφθάλμια τύφλωση (amaurosis fugax) ή τα ελλείμματα-σκοτώματα στα οπτικά πεδία και οι διαταραχές του λόγου όπως η δυσαρθρία, η δυσφασία και η αφασία ιδίως όταν προσβάλλεται το επικρατούν ημισφαίριο του εγκεφάλου. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν αισθητικές ή κινητικές διαταραχές στο αντίθετο ήμισυ του σώματος (ημιπάρεση ή ημιπληγία) και τέλος γενικά συμπτώματα όπως η κεφαλαλγία και η σύγχυση. 3 16

Συμπτώματα που πιθανόν δεν σχετίζονται με καρωτιδική νόσο είναι το συγκοπικό επεισόδιο (απώλεια συνείδησης), οι σπασμοί, η ζάλη και ο ίλιγγος χωρίς άλλη συμπτωματολογία, η ακράτεια εντέρου ή ουροδόχου κύστης η αμνησία και η σύγχυση. 3 Ένας άλλος όρος που χρησιμοποιείται είναι το αναστρέψιμο ισχαιμικό νευρολογικό έλλειμμα (Reversible Ischemic Neurologic Deficit-RIND), το οποίο αναφέρεται σε εστιακή νευρολογική σημειολογία που διαρκεί πάνω από 24 ώρες αλλά λύεται πλήρως εντός μίας εβδομάδας. Οι οντότητες ΤΙΑ και RIND συχνά δεν συσχετίζονται επακριβώς με αντίστοιχα ευρήματα από την απεικόνιση του εγκεφάλου. Σε απεικονιστική διερεύνηση ασθενών με ΤΙΑ μόλις το 24% θα εμφανίζει κάποιο έμφρακτο του εγκεφάλου, σε ανατομική θέση συμβατή με τη συμπτωματολογία. 3 Με τον όρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο AEE (stable stroke) περιγράφουμε το νευρολογικό έλλειμμα, το οποίο σχετίζεται είτε με ισχαιμία του εγκεφάλου από ελαττωμένη αιμάτωση ή από αθηρο-εμβολή, είτε με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Ωστόσο η καρωτιδική νόσος σχετίζεται μόνο με τις ισχαιμικές μορφές (ΙΑΕΕ). Η συμπτωματολογία είναι και εδώ αντίστοιχη με αυτήν των παροδικών επεισοδίων. Η κλινική εικόνα του ασθενούς μπορεί να είναι ποικίλης βαρύτητας από την πάρεση έως το κώμα και μετά τις πρώτες 24 ώρες είναι συνήθως σταθερή. Η αποκατάσταση επίσης σε βάθος χρόνου ποικίλλει από την πλήρη αποκατάσταση έως το μόνιμο νευρολογικό έλλειμμα. Η βαρύτητα των ΙΑΕΕ μπορεί να βαθμονομηθεί με βάση κλίμακες όπως η κλίμακα του National Institute of Neurologic Diseases and Stroke (NINDS) του National Institutes of Health (NIH) των Η.Π.Α. Οι κλίμακες αυτές έχουν και προγνωστική αξία για την τελική έκβαση του ασθενούς μετά από κάποια παρέμβαση. 3 Με τον όρο εξελισσόμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ΑΕΕ (stroke in evolution) περιγράφουμε ένα νευρολογικό έλλειμμα που διαρκεί τουλάχιστον 24 ώρες και εμφανίζει προοδευτική επιδείνωση. 27 Όταν η αθηρωματική νόσος προσβάλλει την πλειοψηφία των εξωκράνιων αγγείων και χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες βλάβες, τότε ενδέχεται να παρατηρηθούν συμπτώματα γενικευμένης εγκεφαλικής ισχαιμίας. Τέτοια συμπτώματα είναι η ελάττωση επιπέδου συνείδησης, το επεισόδιο ορθοστατικής συγκοπής ή προσυγκοπής, η αμφοτερόπλευρη απώλεια όρασης, η ζάλη και ο ίλιγγος. 3 Κενοτοπιώδη έμφρακτα Τα κενοτοπιώδη έμφρακτα του εγκεφάλου είναι μικρού μεγέθους και εντοπίζονται συνήθως στην έσω κάψα και τα βασικά γάγγλια. Οι περιοχές αυτές αιματώνονται από τις φακοραβδωτέs αρτηρίες που είναι μικροί εγγύς κλάδοι των ενδοκράνιων καρωτίδων. Τα έμφρακτα αυτά παλαιότερα θεωρούνταν απότοκα νόσου των μικρών αγγείων ή της λιποϋαλίνωσης που σχετίζονταν με την υπέρταση. Παρ όλα αυτά, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η καρωτιδική νόσος εντοπίζεται πιο συχνά στην πλευρά των κενοτοπιωδών εμφράκτων παρά στην αντίθετη, δείχνοντας έμμεσα ότι η καρωτιδική νόσος μπορεί να είναι το αίτιο και αυτών των βλαβών. 3 17

Έκπτωση γνωστικών λειτουργικών ισχαιμικής αιτιολογίας (cognitive decline vascular dementia) Αν και η άνοια μπορεί αδιαμφισβήτητα να προκληθεί και από πολλαπλά εγκεφαλικά έμφρακτα, ακόμη δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες που να αποδεικνύουν με βεβαιότητα τη σχέση καρωτιδικής νόσου και άνοιας. Είδη αγγειακών ανοιών είναι η νόσος Biswanger με πολλαπλά κενοτοπιώδη έμφρακτα και αγγειακές βλάβες στην περικοιλιακή λευκή ουσία καθώς και η κληρονομούμενη εγκεφαλική αυτοσωματική επικρατητική αρτηριοπάθεια με υποφλοιώδη έμφρακτα και λευκοεγκεφαλοπάθεια. Μία μελέτη όμως πάνω στο θέμα έγινε από τους Johnston και συνεργάτες, κατά την οποία ασυμπτωματικοί ασθενείς με καρωτιδική νόσο υποβλήθηκαν σε εξέταση Mini-Mental State και υπερηχογραφία των καρωτίδων επί 5 χρόνια. Βρέθηκε λοιπόν ότι η στένωση της αριστερής καρωτίδας πάνω από 75% σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με διαταραχή του νοητικού επιπέδου και προοδευτική έκπτωση του νοητικού επιπέδου. 3,28 ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ Πριν δούμε την αξία κάθε απεικονιστικής μεθόδου θα πρέπει να αναφερθούμε στη μελέτη των Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration (CETC) που μελέτησαν την επίδραση που έχει ο χρόνος που μεσολαβεί από ένα ΙΑΕΕ μέχρι τη χειρουργική αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου στο τελικό όφελος του ασθενούς. Οι ερευνητές αυτοί συνδύασαν δεδομένα από τις μελέτες ECST, NASCET και άλλες και ανέλυσαν τα δεδομένα σχετικά με την καθυστέρηση της χειρουργικής επέμβασης. Βρέθηκε λοιπόν ότι τόσο για ασθενείς με στένωση από 50-69% όσο και σε αυτούς με στένωση 70-99%, όσο περισσότερες εβδομάδες καθυστερεί η χειρουργική επέμβαση, τόσο μειώνεται η παράμετρος «μείωση του απόλυτου κινδύνου» (Absolute Risk Reduction-ARR) και άρα το όφελος από την επέμβαση και αντίθετα αυξάνεται ο αριθμός των ασθενών που πρέπει να χειρουργηθούν για να αποφευχθεί ένα συμβάν (Number Needed to Treat-NNT). Οι ερευνητές υπολόγισαν και πόσα ΑΕΕ αποφεύγονται σε βάθος πενταετίας ανά 1000 ενδαρτηρεκτομές καρωτίδων και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι όσο καθυστερεί το χειρουργείο, τόσο μειώνεται και ο αριθμός των ΑΕΕ που προλαμβάνονται. Έτσι κατέληξαν ότι το ιδανικό είναι σε συμπτωματικούς ασθενείς η επέμβαση να πραγματοποιείται εντός δύο εβδομάδων από το ισχαιμικό επεισόδιο. Η μελέτη αυτή λοιπόν υπογραμμίζει ότι άσχετα με το ποια απεικονιστική μέθοδος θα χρησιμοποιηθεί, η διαγνωστική προσπέλαση, η επεξεργασία των δεδομένων και η τελική γνωμάτευση πρέπει να ολοκληρώνονται το ταχύτερο δυνατό. 29 DUPLEX ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ (DUS) Ενδείξεις Στην καρωτιδική νόσο η duplex υπερηχογραφία ενδείκνυται για την αξιολόγηση ασθενών με εκδήλωση ΑΕΕ ή ΤΙΑ για τον εντοπισμό αθηρωματικών αλλοιώσεων και τον υπολογισμό του βαθμού στένωσης. Μία μετα-ανάλυση της Health Technology Assessment (HTA) συνέκρινε την ακρίβεια της υπερηχογραφίας, της CTA, της MRA και της CEMRA στον υπολογισμό της καρωτιδικής στένωσης. 3,30 Η μελέτη λοιπόν αυτή κατέληξε ότι η CEMRA ήταν η πλέον ακριβής μέθοδος αλλά η αποτελεσματικότητά της περιορίζεται σημαντικά 18

από τα μειονεκτήματά της όπως η περιορισμένη της διαθεσιμότητα, η δύσκολη πρόσβαση και οι καθυστερήσεις. Κατά συνέπεια, η έγχρωμη Duplex υπερηχογραφία παρέμεινε η απεικονιστική μέθοδος πρώτης γραμμής για τον εντοπισμό στένωσης 70% με 99% της έσω καρωτίδας. Τα πλέον σημαντικά πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι το χαμηλό κόστος, ο μεγαλύτερος αριθμός IΑΕΕ που θα προληφθούν λόγω της γρήγορης διάγνωσης και κατά συνέπεια του έγκαιρου χειρουργείου και η μεγάλη εμπειρία που έχει αποκτηθεί από αναλύσεις ευαισθησίας. Η DUS όμως ήταν λιγότερο αποτελεσματική στο να εντοπίσει τη στένωση 50% με 69%. Σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμπληρωματικά η CEMRA ή MDCTA. 30 Προεγχειρητικός US έλεγχος για καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή Σήμερα μεγάλο ποσοστό των αγγειοχειρουργικών κέντρων υποβάλλουν τους ασθενείς σε ενδαρτηρεκτομή (CEA) βασιζόμενοι μόνο στην έγχρωμη DUS, χωρίς να θέτουν σε κίνδυνο την ασφάλεια του ασθενούς ή την επιτυχία της επέμβασης. 31 Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα της DUS είναι η ταχύτητα με την οποία μπορεί να γίνει η εξέταση και κατά συνέπεια η επέμβαση και άρα η μεγιστοποίηση του μακροπρόθεσμου οφέλους από τη θεραπεία. Η μέθοδος είναι ακριβής και επαναλήψιμη. Άλλο σημαντικό πλεονέκτημα αποτελεί η μη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Ωστόσο, είναι πολύ σημαντικό κάθε εργαστήριο που πραγματοποιεί έγχρωμη υπερηχογραφία των καρωτίδων να έχει πιστοποιηθεί και να χρησιμοποιεί ξεκάθαρα και επικυρωμένα κριτήρια για τον προσδιορισμό της καρωτιδικής στένωσης. 3,32 Επιπλέον πρέπει να είναι ξεκάθαρο εάν η αγγειοχειρουργική μονάδα χρησιμοποιεί τα κριτήρια ECST ή NASCET για να καθορίσει το βαθμό στένωσης αφού αυτά διαφέρουν μεταξύ τους και μπορεί να προκύψει αρκετή σύγχυση. Άλλο χαρακτηριστικό που μπορεί να χαθεί στην DUS είναι η ελίκωση της έσω καρωτίδας περιφερικότερα. Σε αυτήν την περίπτωση θα πρέπει να γίνεται κάποια άλλη απεικονιστική μέθοδος (MDCTA, MRA). 3 Η υπερηχογραφική εξέταση των καρωτίδων καλό είναι να επαναλαμβάνεται και αμέσως πριν την καρωτιδεκτομή, ώστε να αποκλείεται η σημαντική μεταβολή των ευρημάτων ή η πλήρης απόφραξη των αγγείων κατά το χρόνο της επέμβασης. Μετεγχειρητικά, η DUS είναι η πρώτη μέθοδος προσέγγισης ασθενών με συμπτωματολογία από τις καρωτίδες. Αναφορικά με τον προληπτικό έλεγχο ασθενών μετά από ενδαρτηρεκτομή δεν είναι ξεκάθαρο ακόμη κατά πόσο φέρει μακροπρόθεσμα οφέλη. 3 Περιορισμοί της υπερηχογραφίας Η υπερηχογραφική εξέταση των καρωτίδων δεν έχει καμία αντένδειξη. Παρ όλα αυτά, έχει τους ακόλουθους περιορισμούς. Πρώτον, είναι μία μέθοδος με σημαντική καμπύλη εκμάθησης. Αυτό σημαίνει ότι χρειάζεται αρκετή εκπαίδευση και εμπειρία ώστε να είναι ο εξεταστής σε θέση να την φέρει εις πέρας επιτυχώς. Δεύτερον, κάθε εξεταστής είναι πιθανό να χρησιμοποιεί διαφορετικά αιμοδυναμικά κριτήρια για να προσδιορίσει διαφορετικά ποσοστά στένωσης. Μία προσπάθεια για λύση αυτού του προβλήματος είναι η έκδοση κοινά και παγκόσμια αποδεκτών κριτηρίων. Κατ αντιστοιχία στην περίπτωση που θα πραγματοποιηθεί και επιπρόσθετη αγγειογραφική μελέτη, βασικό ερώτημα είναι και το κατά πόσο χρησιμοποιούνται τα κριτήρια της ECST ή της NASCET μελέτης για τον προσδιορισμό του αντίστοιχου με τα ευρήματα από τη DUS ποσοστού στένωσης. 19

Επιπρόσθετο προβλήματα της DUS μεθόδου μπορεί να είναι η παρουσία επασβεστώσεων που περιορίζουν τη δυνατότητα αξιολόγησης της πλάκας, ή η αδυναμία επαρκούς απεικόνισης του διχασμού ένεκα υψηλής εντόπισής του. 3 Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας με την DUS Η DUS είναι σε θέση να δώσει ένα βασικό, πλην όμως υποκειμενικό χαρακτηρισμό της υφής της αθηρωματικής πλάκας. 33,34 Πιο συγκεκριμένα, έχουν δημιουργηθεί δύο κλίμακες με τις οποίες μπορεί να κατηγοριοποιηθεί η υπερηχογραφική εικόνα της πλάκας στην κλίμακα του γκρίζου: η κλίμακα των Gray-Weale και η ταξινόμηση κατά Νικολαΐδη- Γερουλάκο. Στον πίνακα I περιγράφουμε τις δύο κλίμακες. Στη μελέτη Asymptomatic Carotid Surgery Trial ACST φάνηκε ότι η κλίμακα Gray-Weale δεν είχε κάποια προγνωστική αξία στην έκβαση ασθενών με ασυμπτωματική καρωτιδική νόσο υπό φαρμακευτική αγωγή. 3 Αντίθετα, η μελέτη Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke (ACSRS) έδειξε ότι εάν εφαρμοσθεί ομοιογενοποίηση της εικόνας (image normalization), τότε το 94% των ΑΕΕ σε μία κοόρτη 1000 ασυμπτωματικών ασθενών με στένωση 50%-99% συμβαίνουν σε ασθενείς με πλάκες τύπου 1 έως 3 κατά Νικολαΐδη-Γερουλάκου. 34,35 Όλες αυτές οι μελέτες όμως έχουν το μειονέκτημα της υποκειμενικότητας του αξιολογητή. Σήμερα, αυτό το πρόβλημα έχει αντιμετωπιστεί με την εισαγωγή της Διαμέσου της κλίμακας του Γκρι (Gray-Scale Median GSM). Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιεί εικόνες υπερήχου υψηλής ανάλυσης, στις οποίες με χρήση κατάλληλου λογισμικού υπάρχει η δυνατότητα υπολογισμού της GSM σε μία ορισμένη πλάκα. Έτσι, πλάκες υψηλής ηχογένειας έχουν υψηλό GSM ενώ πλάκες χαμηλής ηχογένειας χαμηλό. 36 Αρκετά συστήματα υπερηχογραφίας (όπως το ALOKA prosound alpha-7 που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη μας) έχουν ενσωματωμένη τη δυνατότητα να ορίζουν μία περιοχή ενδιαφέροντος Region of Interest (ROI) στρόγγυλη, τετράγωνη ή μεταβλητού σχήματος πάνω στην εικόνα και να δημιουργούν ένα ιστόγραμμα με τις πυκνότητες των εικονοστοιχείων (pixels) που περιλαμβάνονται στο ROI. Έτσι, μπορούν να υπολογιστούν ποικίλες στατιστικές παράμετροι του ιστογράμματος όπως ο αριθμός των Pixels εντός του ROI (T), η κορυφαία τιμή (peak-l), η μέση τιμή των τιμών της κλίμακας του γκρίζου (MN) και η τυπική απόκλιση του δείγματος (SD). 37 Επειδή όμως αυτές οι παράμετροι επηρεάζονται από τη ρύθμιση Gain του υπερηχογραφικού μηχανήματος, εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί η παράμετρος Gray-Level Histogram Width (GLHW) που ορίζεται ως το πλάτος της βάσης του ιστογράμματος διαιρεμένο με το πλάτος του συνόλου της κλίμακας του γκρι και πολλαπλασιασμένο επί 100. 38 Πίνακας I Χαρακτηρισμός πλάκας με Duplex υπερηχογραφία Ταξινόμηση Gray-Weale Ταξινόμηση Νικολαΐδη-Γερουλάκο Τύπος Περιγραφή Τύπος Περιγραφή Τύπος 1 Υποηχογενής Τύπος 1 Ομοιογενώς υποηχοϊκή. Ηχογενείς εστίες καταλαμβάνουν <15% της πλάκας Τύπος 2 Κυρίως υποηχογενής Τύπος 2 Κυρίως Υποηχοϊκή. Ηχογενείς εστίες καταλαμβάνουν 15%-50% της πλάκας Τύπος 3 Κυρίως ηχογενής Τύπος 3 Κυρίως ηχογενής. Ηχογενείς εστίες καταλαμβάνουν το 50%-85% της πλάκας Τύπος 4 Ηχογενής Τύπος 4 Ομοιογενώς Ηχογενής. Ηχογενείς εστίες καταλαμβάνουν >85% της πλάκας Έντονα ανακλαστική Τύπος 5 Επασβεστωμένο κάλυμμα (>15% του καλύμματος) με ακουστική σκιά 20

Έχει βρεθεί λοιπόν ότι πλάκες με GSM<25 σχετίζονται με 7.1% κίνδυνο για ΑΕΕ ενώ πλάκες με GSM>25 με μόλις 1.5% κίνδυνο. 39 Φαίνεται λοιπόν ότι η απεικονιστική διερεύνηση της υφής της αθηρωματικής πλάκας έχει σήμερα αρκετά σημαντική θέση στην επιλογή των ασθενών για χειρουργική αντιμετώπιση. Παρ όλα αυτά στην καθημερινή πράξη, λίγα κέντρα ενσωματώνουν αυτές τις παραμέτρους στην επιλογή ασθενών για θεραπεία. ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ / ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ Με την εισαγωγή της CEMRA, η μαγνητική τομογραφία άρχισε να χρησιμοποιείται για τη διαγνωστική προσέγγιση των καρωτίδων με βασικό πλεονέκτημα τη μη χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας και τη μη απεικόνιση οστικών δομών που δυσχεραίνουν την αξιολόγηση των αγγείων. Μειονέκτημα της μεθόδου είναι η μη επαρκής αξιολόγηση της παρουσίας του ασβεστίου εντός της πλάκας. 3 H ευαισθησία της time-of-flight TOF MRA για την ανίχνευση στενώσεων 70%-99% και 50%-69% είναι παρόμοια με της US. Η 2D TOF MRA είναι πολύ καλή μέθοδος για να διαφοροποιήσει την απόφραξη ενός αγγείου από τη νηματοειδή ροή εντός αυτού, ενώ η 3D TOF MRA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μετρήσει το βαθμό στένωσης και την κατεύθυνση της ροής. Ωστόσο, οι μέθοδοι αυτοί περιορίζονται από το μεγάλο χρόνο που απαιτούν για να εκτελεστούν και την παρουσία artifacts (κίνησης και άλλου τύπου). Αντίθετα, η CEMRA που εκτελείται με τη χρήση του παραμαγνητικού παράγοντα Γαδολινίου μπορεί να ολοκληρωθεί πιο γρήγορα και να αποδώσει καλύτερες εικόνες. Η συστηματική ανασκόπηση της HTA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η CEMRA είναι πλέον η καλύτερη μη επεμβατική μέθοδος για την εκτίμηση του βαθμού στένωσης. 30 Αυτή η μελέτη όμως δεν έλαβε υπόψη της την MDCTA. Ένα ακόμη πλεονέκτημα της MRI είναι ότι μπορεί συμπληρωματικά στην αξιολόγηση των καρωτίδων να αξιολογήσει και το ΚΝΣ με τη μέθοδο της λειτουργικής MRI (functional MRI ή fmri). Αυτό βέβαια σε αντίθεση με την MDCTA απαιτεί περισσότερο χρόνο για την ολοκλήρωση της εξέτασης. Εν γένει, έχει παρατηρηθεί ότι πολλά αγγειοχειρουργικά κέντρα μπορεί να εκτελέσουν ενδαρτηρεκτομή βασιζόμενα και μόνο στην US. Όταν όμως η τελευταία δεν είναι διαγνωστική, τότε η επιλογή ανάμεσα σε DSA, MDCTA και CEMRA βασίζεται στις προτιμήσεις του εκάστοτε χειρουργού, τη διαθεσιμότητα κάθε μεθόδου και την εμπειρία του ακτινολογικού εργαστηρίου. Η MDCTA μπορεί να θεωρηθεί ανώτερη της CEMRA λόγω της δυνατότητας για πολύ καλή ανατομική απεικόνιση, εντοπισμό των επασβεστώσεων και αξιολόγηση του εγκεφαλικού παρεγχύματος στον ίδιο χρόνο με τα αγγεία. Άλλη μία αδυναμία της CEMRA είναι ότι μπορεί να περιλάβει στην τελική εικόνα και φλεβικά στελέχη, καθιστώντας την αξιολόγηση των αρτηριών πιο δύσκολη. 3 Πέρα από την εκτίμηση του βαθμού στένωσης, η MRI έχει θέση και στην αξιολόγηση της υφής της πλάκας. Έχει βρεθεί ότι η MRI είναι πιθανόν η καλύτερη μέθοδος για να ανιχνευτεί ο ινώδης χιτώνας της πλάκας, ο λιπιδικός πυρήνας αυτής ή η ενδοπλακική αιμορραγία. Η μαγνητική φασματοσκοπία χρησιμοποιείται σε ερευνητικό επίπεδο για να προσδιορίσει τη συγκέντρωση φλεγμονωδών παραγόντων εντός της πλάκας. Το μειονέκτημα βέβαια αυτών των μεθόδων είναι ότι απαιτούν επιπλέον χρόνο εξέτασης καθώς δεν είναι δυνατόν να διενεργηθούν ενώ μελετούνται τα αγγεία ή το εγκεφαλικό παρέγχυμα. Άλλες μελέτες πάνω στο θέμα έδειξαν ότι ο εμπλουτισμός της αθηρωματικής 21

πλάκας από το σκιαγραφικό της MRI δείχνει αυξημένη ενδοθηλιακή διαπερατότητα, η οποία προκαλείται από τη φλεγμονή στο περιβάλλον της πλάκας. Επίσης έχει βρεθεί ότι ο εμπλουτισμός της πλάκας σχετίζεται με την παρουσία νεοαγγείωσης στην πλάκα. Το τελευταίο εύρημα έχει επιβεβαιωθεί και σε ιστολογικές μελέτες. 3 Στις αντενδείξεις της MRI συμπεριλαμβάνονται περιπτώσεις ασθενών με ορισμένες μεταλλικές προθέσεις και βηματοδότες, κλειστοφοβία και παχυσαρκία. Επιπλέον η μέθοδος πρέπει να πραγματοποιείται με φειδώ και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια λόγω του κινδύνου για νεφρογενή συστηματική ίνωση μετά από έκθεση στο γαδολίνιο. 3 ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ / ΑΞΟΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ Λίγο μετά τη δημοσίευση της μελέτης HTA για την ακρίβεια των διαφόρων απεικονιστικών μεθόδων στον υπολογισμό της στένωσης των καρωτίδων διαδόθηκε η χρήση του αξονικού τομογράφου 64 τομών. Αυτός μαζί με τους ακόμη νεότερους των 128, 256 και 320 τομών καθιέρωσαν την αξονική τομογραφία σαν την πλέον κατάλληλη μέθοδο για τον υπολογισμό του βαθμού στένωσης των καρωτίδων δεδομένων των πλεονεκτημάτων που προσφέρει. Πρώτον, είναι μία εξαιρετικά γρήγορη μέθοδος αφού μπορεί σε μόλις 5 δευτερόλεπτα να απεικονίσει όλο το αγγειακό δένδρο από το αορτικό τόξο έως και τον κύκλο του Willis. Δεύτερον, είναι φθηνότερη μέθοδος από τη CEMRA. Τρίτον, παρέχει καλύτερη χωρική διακριτική ικανότητα από την CEMRA 40 αγγίζοντας το επίπεδο των 0.3 mm σε αντίθεση με τα 0.8 mm της CEMRA και τα ιδανικά 0.2 mm της DSA. Επιπλέον, χάρη στο λογισμικό τους, τα μηχανήματα αυτά έχουν τη δυνατότητα να κάνουν εξαιρετικές 2D και 3D ανασυνθέσεις, οι οποίες είναι εύκολα ερμηνεύσιμες (Εικ. 2,3). Στις ανασυνθέσεις αυτές παρέχεται η δυνατότητα υπολογισμού του ποσοστού στένωσης τόσο κατά NASCET όσο και κατά ECST. Η MDCTA έχει επίσης το πλεονέκτημα ότι στον ίδιο χρόνο που καταγράφονται τα αγγεία, καταγράφονται και οι περιβάλλοντες ιστοί (μαλακά μόρια, οστά) ενώ η απεικόνιση των αγγείων δεν παρεμποδίζεται από αποφραγμένα αγγεία. Τέλος, η MDCTA απεικονίζει σε όλη τους την έκταση τις αγγειακές επασβεστώσεις. 3 Προεγχειρητικός έλεγχος για καρωτιδεκτομή Η MDCTA έχει σαφώς θέση στον προεγχειρητικό έλεγχο για καρωτιδεκτομή, ιδιαίτερα όταν η DUS θέτει υπόνοια διαταραχής κεντρικότερα ή περιφερικότερα των ελεγχόμενων αγγείων ή αδυνατεί να αξιολογήσει πλήρως τα αγγεία λόγω εκτεταμένων επασβεστώσεων. Αντίθετα, για την αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, η MDCTA είναι απαραίτητη αφού αναδεικνύει την σκολίωση ή ανώμαλη πορεία των αγγείων και τη μορφή και κατανομή των επασβεστώσεων. Αμέσως μετά την επέμβαση, η MDCTA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διερευνήσει πιθανές επιπλοκές της επέμβασης ή αρνητικά συμβάντα όπως η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση από τους Koelemay και συν., η CTA είναι 85% ευαίσθητη και 93% ειδική στη διάγνωση της καρωτιδικής στένωσης 70% με 99% ενώ 97% ευαίσθητη και 99% ειδική στον εντοπισμό της καρωτιδικής απόφραξης. 41 Μάλιστα, βρέθηκε ότι η CTA είναι πολύ ακριβής στο χαρακτηρισμό πλακών με στένωση από 70% έως 99% όπως και για περιπτώσεις πλήρους απόφραξης. 3 Στα πλεονεκτήματα της MDCTA περιλαμβάνονται μέθοδοι επεξεργασίας της εικόνας όπως οι εικόνες ανασύνθεσης όγκου (Volume Rendering Techniques), η προβολή 22

Εικ. 2 MDCTA καρωτίδων με Α. εγκάρσιες τομές, Β. επιμήκεις με MPR ανασύνθεση και Γ. καμπυλόγραμμη MPR ανασύνθεση. μέγιστης πυκνότητας (Maximum Intensity Projection) και η καμπυλόγραμμη ανασύνθεση εικόνας (Curved Planar Reformatted Image) που επιτρέπουν την καλύτερη μελέτη της μορφολογίας των αγγείων και των αθηρωματικών πλακών. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, γίνεται προσπάθεια να καθοριστούν κριτήρια ταχυτήτων της υπερηχογραφίας των καρωτίδων για τον υπολογισμό της στένωσης με βάση την CTA και όχι την DSA όπως γινόταν μέχρι τώρα. 42 Αντενδείξεις Περιορισμοί της μεθόδου Οι μόνες αντενδείξεις της μεθόδου είναι το γνωστό ιστορικό αλλεργίας όπως το βρογχικό άσθμα ή οι τροφικές αλλεργίες. Σε ήπιες περιπτώσεις ωστόσο, η εξέταση μπορεί να γίνει μετά από απευαισθητοποίηση με χορήγηση στεροειδών φαρμάκων. Επίσης, η χρήση της μεθόδου πρέπει να γίνεται προσεκτικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι πρέπει να ενυδατώνονται αρκετά καλά πριν την εξέταση. Ένα μειονέκτημα της μεθόδου είναι η χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας και η αδυναμία ανάδειξης της κατεύθυνσης της ροής. Η τελευταία μπορεί να απεικονιστεί με την Doppler υπερηχογραφία και την CEMRA. 3 Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας Η αξονική τομογραφία έχει δυνατότητες για περιγραφή της μορφολογίας της πλάκας οι οποίες όμως είναι σε ερευνητικό στάδιο προς το παρόν. Μία βασική εφαρμογή της CT στην περιγραφή της μορφολογίας της πλάκας είναι η πυκνομέτρηση αυτής σε εγκάρσιες τομές. Με αυτόν τον τρόπο οι αθηρωματικές πλάκες κατηγοριοποιούνται σε τρεις ομάδες: τις «μαλακές» πλάκες (με πυκνότητες <50 HU), τις «επασβεστωμένες» (πυκνότητες >120 HU) και τις «ενδιάμεσες» (πυκνότητες 50 με 119 HU). Οι μαλακές πλάκες έχουν συνήθως ένα μαλακό πυρήνα πλούσιο σε λιπίδια και σχετίζονται ισχυρότερα με συμπτωματολογία και Εικ. 3 Σύγχρονες τεχνολογίες απεικόνισης MDCTA. Α. MIP ανασύνθεση Β. VRT ανασύνθεση και Γ. VRT τεχνική του καρωτιδικού συστήματος. 23

περιεγχειρητικό κίνδυνο στην αγγειοπλαστική με stent. Αντίθετα οι επασβεστωμένες πλάκες σχετίζονται πολύ λιγότερο με συμπτωματολογία. Η δυνατότητα λοιπόν της αξονικής τομογραφίας να χαρακτηρίσει τις έντονα επασβεστωμένες πλάκες είναι ένα από τα μεγάλα της πλεονεκτήματα σε σύγκριση με την US και την MRI. 3,43,44 Όπως αναφέραμε και προηγουμένως, η MRI είναι καλύτερη από την MDCTA στο να ανιχνεύσει το θρόμβο, τον ινώδη χιτώνα της πλάκας και την ρήξη αυτής. Από την άλλη πλευρά, η MDCTA φαίνεται ότι μπορεί να είναι καλύτερη της MRI στην ανίχνευση της εξελκωμένης πλάκας. 45,46 Η ενδοπλακική αιμορραγία μπορεί να απεικονιστεί έμμεσα με την MDCTA όταν είναι >1 mm, απεικονίζεται όμως πιο αξιόπιστα με τη MRI. Η μελλοντική έρευνα μπορεί να αποκαλύψει πολλές νέες εφαρμογές στην απεικόνιση της μορφολογίας της πλάκας. 3 Μία πρόσφατη εξέλιξη στον χώρο της CT είναι η αξονική τομογραφία διπλής ενέργειας (Dual-Energy Imaging). Η μέθοδος αυτή επιτρέπει τον υπολογισμό της απορρόφησης των διαφόρων ιστών (και της πλάκας) σε ακτινοβολίες-χ διαφόρων KeV. 47 Στον τομέα αυτό, οι Saba και συν. έδειξαν ότι η απορρόφηση της ακτινοβολίας-χ από αθηρωματικές πλάκες διαφέρουν ανάλογα με την επιλογή των KeV. Συμπερασματικά, ο χαρακτηρισμός της υφής μίας πλάκας με την CT μπορεί να γίνει ακόμη καλύτερα αν χρησιμοποιηθεί η τεχνολογία Dual-Energy και άρα ακτινοβολίες Χ με διαφορετικά KeV. 48 ΨΗΦΙΑΚΗ ΑΦΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ DSA Η DSA θεωρείται η μέθοδος αναφοράς (gold standard) στην αξιολόγηση της ανατομίας των αγγείων και τον υπολογισμό του βαθμού της στένωσης. Πάνω σε αυτήν βασίστηκαν και οι περισσότερες μελέτες που έγιναν για τη σύγκριση χειρουργικής και φαρμακευτικής αντιμετώπισης της καρωτιδικής νόσου. 3 Στα μειονεκτήματά της περιλαμβάνεται το γεγονός ότι 1% με 2% των ασθενών που υποβάλλονται στην εξέταση εμφανίζουν νευρολογικό έλλειμμα (έχει αναφερθεί και χρησιμοποιηθεί και ο όρος του αγγειογραφικού εμφράκτου) ενώ υπάρχει και μικρός κίνδυνος θανάτου των ασθενών (<1%). 3,49 Σήμερα η μέθοδος αυτή έχει σχεδόν αντικατασταθεί από την CEMRA ή την MDCTA. Και οι δύο αυτές όμως μέθοδοι μπορεί να δώσουν λανθασμένες πληροφορίες σε σοβαρή περιφερική νόσο της έσω καρωτίδας ή ανώμαλη ή ελικοειδή πορεία αυτής. Σε τέτοιες καταστάσεις, η αργή πορεία του σκιαγραφικού εντός του αγγείου μπορεί εσφαλμένα να δημιουργήσει την εντύπωση σοβαρής νόσου. Κατά συνέπεια, σε τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να διενεργείται DSA ώστε να αξιολογείται η έκταση της νόσου. Σε προεγχειρητικό επίπεδο, στην πλειονότητα των κέντρων δεν πραγματοποιείται DSA πριν την καρωτιδική επέμβαση. Σύμφωνα με μελέτες, η στρατηγική αυτή δεν εκθέτει τον ασθενή σε κίνδυνο ούτε τον χειρουργό σε πιθανές δυσχέρειες κατά τη διάρκεια του χειρουργείου. Όσο για την απεικόνιση των κεντρικότερων και περιφερικότερων αγγείων με DSA από αυτά που ελέγχονται με την DUS, αυτή δεν είναι απαραίτητη αν δεν υπάρχουν υπόνοιες από τη μελέτη DUS. 3,31 24

Αξιολόγηση της μορφολογίας της πλάκας Η DSA δεν έχει καμία αξία στην αξιολόγηση της υφής της πλάκας πέραν της περιγραφής της επιφάνειας αυτής (ομαλής ή ανώμαλης). Επιπλέον έχει βρεθεί ότι η DSA δεν είναι αρκετά καλή στην ανίχνευση του ενδοαυλικού θρόμβου. 3 Αντενδείξεις περιορισμοί της μεθόδου Όπως και η CT, η DSA δεν πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης σε ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα. Επιπλέον είναι μέθοδος που δεν πρέπει να εκτελείται από μη άρτια εκπαιδευμένο προσωπικό ή σε μη συνεργάσιμους ασθενείς. Η παρουσία μάλιστα στένωσης στην αορτή σε επίπεδο κατώτερο των νεφρικών αρτηριών μπορεί να εμποδίσει τη δίοδο του καθετήρα Seldinger. Στις περιπτώσεις αυτές η πρόσβαση επιτυγχάνεται μέσω των βραχιονίων αρτηριών. Άλλοι περιορισμοί της μεθόδου είναι ο κίνδυνος για τοπικές επιπλοκές στο σημείο της πρόσβασης (αιμορραγία, διαχωρισμός, θρομβοεμβολή) και η νεφροπάθεια από σκιαγραφικό. Τέλος, ένα εγγενές μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι προσφέρει απεικόνιση μόνο του αυλού του αγγείου και όχι των περιβαλλόντων ιστών. Έτσι, καθίσταται εμφανές το πλεονέκτημα της MRI και πολύ περισσότερο της MDCTA που στον ίδιο χρόνο απεικονίζουν και τα μαλακά μόρια και τις οστικές δομές που περιβάλλον τις απεικονιζόμενες αγγειακές δομές. 3 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Το πρωτόκολλο εργαστηριακής διερεύνησης ασθενών με καρωτιδική νόσο πρέπει να περιλαμβάνει την εξέταση των έμμορφων στοιχείων του αίματος και τις βιοχημικές εξετάσεις στον ορό του ασθενούς για τη διερεύνηση της νεφρικής λειτουργίας και των προδιαθεσικών παραγόντων της αθηροσκληρωτικής νόσου όπως ο ΣΔ και η δυσλιπιδαιμία. Τέλος μελετάται ο πηκτικός μηχανισμός αλλά και η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων ή οι βιοδείκτες του πλάσματος όπως η C- αντιδρώσα πρωτεΐνη που θα αποκλείσουν το ενδεχόμενο ύπαρξης αγγειίτιδας. Επί ειδικών περιπτώσεων μπορεί να γίνει και περαιτέρω έλεγχος με πιο ειδικές εξετάσεις. Για παράδειγμα, μπορεί να χρειαστεί να γίνει έλεγχος για θρομβοφιλία, ή τοξικολογικές εξετάσεις σε νέους ασθενείς με συμπτώματα ΑΕΕ. 3 ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ / ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT Ενδείξεις Οι ενδείξεις για την ενδαρτηρεκτομή των καρωτίδων έχουν διαμορφωθεί χάρη στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που έχουν γίνει σε ασυμπτωματικούς και συμπτωματικούς ασθενείς που συνέκριναν τη χειρουργική θεραπεία σε συνδυασμό με την καλύτερη δυνατή φαρμακευτική με τη φαρμακευτική θεραπεία από μόνη της. Τα οφέλη φαίνονται στον Πίνακα II. Οι κύριες παράμετροι που καθορίζουν την ανάγκη για επέμβαση είναι ο βαθμός στένωσης και η παρουσία ή όχι συμπτωμάτων. 25

Πίνακας II Οφέλη από την ενδαρτηρεκτομή των καρωτίδων: τυχαιοποιημένες μελέτες Μελέτη Ένδειξη Μείωση κινδύνου Τιμή P NASCET Συμπτωματικός, 70% 16.5% / 2 χρόνια <.001 Συμπτωματικός, 50%-69% 10.1% / 5 χρόνια <.05 ECST Συμπτωματικός, 70%-99% 9.6%/ 3 χρόνια <.01 ACAS Ασυμπτωματικός, 60% 5.9%/ 5 χρόνια.004 ACST Ασυμπτωματικός, >60% 5.4% / 5 χρόνια <.0001 Η ενδαρτηρεκτομή των καρωτίδων ενδείκνυται για τις κατηγορίες ασθενών που φαίνονται στον πίνακα III. 50 Πίνακας III ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΜΕΤΑΞΥ SVS ΚΑΙ ESVS ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ SVS ESVS Ένδειξη για CEA σε >50% >50% συμπτωματική στένωση Χρονοδιάγραμμα - Μέσα σε 2 εβδομάδες Ένδειξη για CAS σε Υψηλού κινδύνου ασθενείς Υψηλού κινδύνου ασθενείς συμπτωματική στένωση Σχόλιο - Ισοδύναμη μεσοπρόθεσμη πρόληψη εγκεφαλικού με CEA και CAS Ένδειξη για CEA σε >60% >70% ασυμπτωματική στένωση Προειδοποίηση Εφόσον ο περιεγχειρητικός κίνδυνος είναι χαμηλός Άνδρες <75 ετών εάν ο κίνδυνος <3%, νεότερες και σε καλή φυσική κατάσταση γυναίκες Ένδειξη για CAS σε ασυμπτωματική στένωση Δεν ενδείκνυται Μόνο στα πλαίσια τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης ή σε κέντρα με πολλά περιστατικά και καταγεγραμμένα εξαιρετικά αποτελέσματα Προειδοποίηση - Ο βαθμός καρωτιδικής στένωσης για CAS δεν έχει επικυρωθεί Τεχνικές συστάσεις για την CEA - 1. Η σύγκλειση με εμβάλωμα πλεονεκτεί έναντι της πρωτογενούς σύγκλεισης 2. Η τοποθέτηση προσωρινής παράκαμψης (shunt) ως ρουτίνα δεν υποστηρίζεται. Τεχνική σύσταση για την CAS - Διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για περιεπεμβατική περίοδο Σε περιπτώσεις που ο κίνδυνος του ασθενούς από την ανοιχτή επέμβαση είναι μεγάλος, τότε υπάρχει η επιλογή της αγγειοπλαστικής θεραπείας με τοποθέτηση Stent. Κάποιες κατευθυντήριες οδηγίες που έχουν εκδοθεί στο Journal of Vascular Surgery το 2011 και αφορούν την αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου είναι οι ακόλουθες: 1. Ασθενείς με νευρολογική συμπτωματολογία και στένωση <50% ή ασυμπτωματικοί ασθενείς με διαμετρική στένωση <60% ενδείκνυνται να θεραπεύονται με φαρμακευτική θεραπεία. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να στηρίζουν την αγγειοπλαστική με stent ή την ενδαρτηρεκτομή σε αυτόν τον πληθυσμό (GRADE 1, Level of Evidence B). 2. Στους ασθενείς που είναι υποψήφιοι για παρέμβαση, η CEA προτιμάται της CAS για τη μείωση του κινδύνου για ΑΕΕ (GRADE 1, Level of Evidence B). Υπάρχουν δεδομένα που προτείνουν ότι ασθενείς <70 ετών μπορεί να αντιμετωπίζονται καλύτερα με CAS αλλά χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να αποδειχθεί αυτό. 3. Νευρολογικά ασυμπτωματικοί ασθενείς με διαμετρική στένωση 60% πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για CEA με αποτέλεσμα τη μείωση του μακροπρόθεσμου κινδύνου για ΑΕΕ, δεδομένου ότι ο ασθενής έχει προσδόκιμο επιβίωσης 26

τουλάχιστον 3 με 5 χρόνια και ο περιεγχειρητικός του κίνδυνος είναι 3% (GRADE 1, Level of Evidence A). 4. Η CEA προτιμάται της CAS σε ασθενείς >70 ετών με εκτεταμένες σε μήκος βλάβες (>15 mm), με παρ ολίγον απόφραξη στένωση ή πλάκες πλούσιες σε λίπος, οι οποίες μπορούν να αφαιρεθούν πλήρως και με ασφάλεια με τραχηλική τομή σε ασθενείς που δεν έχουν ξαναχειρουργηθεί στον τράχηλο και δεν έχουν υποστεί ακτινοβολία σε αυτόν (GRADE 1, Level of Evidence A). 5. Η CAS προτιμάται της CEA σε συμπτωματικούς ασθενείς με στένωση 50% και στους οποίους η ανοιχτή επέμβαση είναι τεχνικά δύσκολη. Τέτοιοι ασθενείς είναι αυτοί που φέρουν τραχειοστομία, στους περιβάλλοντες ιστούς των οποίων έχουν συσσωρευτεί ινώδης και ουλώδης ιστός από προηγηθέν χειρουργείο ή ακτινοθεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία και αυτοί που έχουν ιστορικό τραυματισμού κρανιακού νεύρου. Η CAS προτιμάται επίσης στους ασθενείς στους οποίους οι βλάβες εκτείνονται κεντρικότερα της κλείδας και περιφερικότερα του A2 σπονδυλικού σώματος (GRADE 2, Level of Evidence B). Η CEA μπορεί να είναι προτιμητέα όταν οι ιστοί πέριξ της πάσχουσας καρωτίδας είναι ακέραιοι και επιτρέπουν την επέμβαση. 6. Η CAS είναι προτιμότερη της CEA σε συμπτωματικούς ασθενείς με στένωση 50% και σοβαρή στεφανιαία νόσο, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (GRADE 2, Level of Evidence C). 7. Νευρολογικά ασυμπτωματικοί ασθενείς που θεωρούνται «υψηλού κινδύνου» για CEA θα πρέπει να θεραπεύονται με φαρμακευτική αγωγή. Η CEA μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς μόνο όταν υπάρχουν ενδείξεις ότι η περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνησιμότητα είναι <3%. Η CAS δεν πρέπει να εκτελείται σε αυτούς τους ασθενείς παρά μόνο στα πλαίσια μιας εξελισσόμενης κλινικής δοκιμής (GRADE 1, Level of Evidence B). 8. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να στηριχθεί η CAS σαν θεραπεία πρώτης επιλογής για νευρολογικά συμπτωματικούς ασθενείς με 70% με 99% διαμετρική στένωση. Υπάρχουν δεδομένα που συνηγορούν ότι σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς η CAS είναι ισάξια της CEA όταν αυτή γίνεται από έμπειρους επεμβατιστές. Οι τελευταίοι πρέπει να είναι αρκετά έμπειροι για να πληρούν τις οδηγίες για την αντιμετώπιση των ασθενών με ασυμπτωματική καρωτιδική στένωση. Πιο συγκεκριμένα, ο συνδυασμένος κίνδυνος για ΑΕΕ και θάνατο πρέπει να είναι <3% για να εξασφαλισθεί το όφελος του ασθενούς (GRADE 2, Level of Evidence B). 51 ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ «ΕΥΑΛΩΤΗ ΠΛΑΚΑ» ΚΑΙ Η ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΑΥΤΗΣ Για πολλά χρόνια η κύρια παράμετρος που «σταδιοποιούσε» κατά κάποιο τρόπο την αθηρωματική νόσο και καθόριζε την ενδεικνυόμενη θεραπεία ήταν ο βαθμός στένωσης των αγγείων. Τα τελευταία χρόνια όμως, έχει αναδειχθεί η σημασία της «ευάλωτης πλάκας» στην πρόκληση συμπτωμάτων όπως το ΑΕΕ. Αυτό είναι και λογικό άλλωστε αφού τα περισσότερα εγκεφαλικά συμβάματα προκαλούνται από έμβολα που ξεκινούν είτε από την καρδιά είτε από τις καρωτιδικές πλάκες αυτές καθαυτές και όχι από την στένωση που προκαλούν οι πλάκες στον αυλό των καρωτίδων. Το τελευταίο είναι και λογικό αν σκεφτεί κανείς τη μεγάλη δυνατότητα για αντιστάθμιση / αυτορρύθμιση που έχει ο κύκλος του 27

Willis. Κατά συνέπεια, αρκετές μελέτες σήμερα ασχολούνται με την απεικονιστική διερεύνηση της «ευάλωτης πλάκας». Για το σκοπό αυτό έχουν χρησιμοποιηθεί ποικίλες απεικονιστικές τεχνικές (MDCT, MRI, US, CEUS), διερευνώντας μία ποικιλία χαρακτηριστικών που καθορίζουν τον «ευάλωτο» χαρακτήρα της πλάκας. Αυτά τα χαρακτηριστικά και τις απεικονιστικές τεχνικές θα δούμε παρακάτω. 47 Ο όρος «ευαίσθητη ή ευάλωτη πλάκα» (ΕΠ) χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Little το 1990 για να περιγράψει τις αθηρωματικές αλλοιώσεις των στεφανιαίων αρτηριών που ενείχαν τον κίνδυνο να μετατραπούν σε θρομβογενείς, όταν υπήρχε κατάλληλο ερέθισμα σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη. 52 Το 1994 οι Muller και συνεργάτες εισήγαγαν έναν ορισμό για να περιγράψουν την έννοια της «ευάλωτης πλάκας» ως οι πλάκες οι οποίες εάν διαρραγούν έχουν μεγάλη πιθανότητα να προκαλέσουν μία ακολουθία αρνητικών συμβάντων. Η ακολουθία αυτή μπορεί να προκαλέσει είτε ασυμπτωματική επέκταση της πλάκας είτε νευρολογικά συμβάντα. 52 Σαν συνώνυμα του όρου «ευάλωτη πλάκα» έχουν χρησιμοποιηθεί και οι όροι «πλάκα υψηλού κινδύνου» και «πλάκα με προδιάθεση για θρόμβωση». Οι Falk και Libby περιέγραψαν την «ευάλωτη πλάκα» από ιστολογική σκοπιά ως μία πλάκα έκκεντρη με πυρήνα πλούσιο σε λιπίδια και ένα κάλυμμα πλούσιο σε μακροφάγα. Άλλοι ερευνητές όρισαν την ΕΠ ιστολογικά σαν την πλάκα της οποίας το πάχος του ινώδους καλύμματος είναι μικρότερο των 65 μm και η συγκέντρωση μακροφάγων μεγαλύτερη από 25 κύτταρα ανά 0.3 mm διαμέτρου πεδίου. 52 Η ρήξη μίας ΕΠ έχει σαν συνέπεια τμήματα από το περιεχόμενό της (λιπίδια, ιστικός παράγων, μακροφάγα) να εκτίθενται στην αιματική κυκλοφορία και τους παράγοντες πήξης. Κατά συνέπεια, ενεργοποιείται ο μηχανισμός πήξης και δημιουργείται ο θρόμβος ο οποίος είναι υπεύθυνος για τα νευρολογικά συμβάντα. 52 Βασικά στοιχεία χαρακτηρισμού Ευάλωτης Πλάκας 1. Πυρήνας λιπιδίων / Νεκρωτικός πυρήνας / σύνθεση της πλάκας Μέσα στο φλεγμονώδες περιβάλλον της αθηρωματικής πλάκας τα μακροφάγα λύονται ελευθερώνοντας τα ενδοκυττάρια λιπίδιά τους. Αυτά πολλαπλασιαζόμενα συγκεντρώνονται και δημιουργούν μία «μαλακή περιοχή» στο κέντρο της πλάκας, η οποία ευθύνεται για την ευαισθησία της πλάκας στη ρήξη. 52 Τα κύρια λιπίδια που συναντούμε στην πλάκα είναι τα φωσφολιπίδια, η χοληστερόλη και πολύ λιγότερο τα τριγλυκερίδια. Σύμφωνα με μελέτη του Davies και συνεργατών, το μέγεθος του λιπιδικού πυρήνα της πλάκας συσχετίζεται θετικά με τον κίνδυνο για εξέλκωση και θρόμβωση με κρίσιμο όριο το 40% της εγκάρσιας επιφάνειας της πλάκας στη μεσότητα αυτής. Έτσι, ακόμη και αν είναι ακέραια, μία πλάκα της οποίας ο πυρήνας λιπιδίων καλύπτει πάνω από το 40% της επιφάνειάς της πρέπει να θεωρείται επικίνδυνη. Σε άλλη μελέτη σχετικά με την ιστολογία των πλακών βρέθηκε ότι οι ραγείσες πλάκες περιέχουν νεκρωτικό κέντρο σε έκταση 30%-50% του συνόλου της επιφάνειας. Αντίθετα, στην πλειοψηφία των ακέραιων πλακών, ο νεκρωτικός πυρήνας καλύπτει λιγότερο από το 25% της επιφάνειας της πλάκας. 52 Γενικά, το περιεχόμενο της αθηρωματικής πλάκας σχετίζεται έντονα με τον κίνδυνο για νευρολογικά συμβάντα. Τόσο η US όσο περισσότερο η CT και η MRI είναι σε θέση να αναδείξουν το περιεχόμενο της πλάκας. 47 Όπως είδαμε και προηγουμένως η CT μπορεί να χαρακτηρίσει το περιεχόμενο της πλάκας υπολογίζοντας τις μονάδες HU από μία περιοχή 28

ενδιαφέροντος (ROI) εντός της πλάκας. Πλάκες με πυκνότητα <60 HU θεωρούνται λιπώδεις, με πυκνότητα 60-130 HU μικτές και οι >130 HU επασβεστωμένες. Πολύ μικρές τιμές HU (<0) σε μία πλάκα σχετίζονται με ενδοπλακική αιμορραγία. Η παρουσία μίας λιπώδους πλάκας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ενώ η επασβέστωση θεωρείται προστατευτική, αντίθετα από ότι συμβαίνει στις στεφανιαίες αρτηρίες για το ασβέστιο. Η καλύτερη μέθοδος για να ποσοτικοποιηθεί το ασβέστιο στις καρωτιδικές πλάκες είναι η CT που μετρά την απορρόφηση των ακτίνων Χ. Είναι σημαντικό όμως να χρησιμοποιηθεί το κατάλληλο «παράθυρο». 43,47,53,54 Η σύνθεση της πλάκας μπορεί να αναδειχθεί με υποκειμενικό τρόπο από την DUS με περιγραφή της ηχογένειας της πλάκας. Αυτό γίνεται με την κλίμακα της GSM (Νικολαΐδη- Γερουλάκου) που περιγράψαμε παραπάνω. Έχει βρεθεί από μελέτες ότι οι λιπώδεις πλάκες στην CT αντιστοιχούν υπερηχογραφικά κατά GSM (Νικολαΐδη-Γερουλάκου) σε πλάκες της κατηγορίας 1 με 2, οι μικτές πλάκες στις ομάδες 3 και 4 και τέλος οι επασβεστωμένες πλάκες σε κατηγορία 5 (Εικ. 4). 47,55,56 Εικ. 4 Συσχετισμός απεικονίσεων με US και CT επί του αυτού επιπέδου τομής. Α προς Ε παρατηρείται αύξηση της σκληρό-τητας της πλάκας όπως διαπιστώνεται στα ιστογράμματα των δύο μεθόδων. 2. Ινώδες Κάλυμμα Οι ραγείσες πλάκες συνήθως χαρακτηρίζονται από λεπτό ινώδες κάλυμμα που στερείται κυττάρων λείων μυϊκών ινών και διηθείται από αφρώδη μακροφάγα, Τ λεμφοκύτταρα και μαστοκύτταρα. Η παρουσία όλων αυτών των φλεγμονωδών κυττάρων καθιστά το κάλυμμα αδύναμο. Τα χαρακτηριστικά του ινώδους καλύμματος που παίζουν ρόλο είναι το πάχος και η μορφολογία. Ένα λεπτό ινώδες κάλυμμα διατρέχει μεγαλύτερο κίνδυνο για ρήξη της πλάκας από ότι ένα παχύ. Το ινώδες κάλυμμα της πλάκας φυσιολογικά αποτελείται από κύτταρα λείων μυϊκών ινών που βρίσκονται μέσα σε στρώμα κολλαγόνου. Το κολλαγόνο αυτό όμως βρίσκεται σε μία διαρκή ισορροπία σύνθεσης και καταβολισμού. Οι διάφορες κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα φλεγμονώδη κύτταρα που υπάρχουν στο περιβάλλον της πλάκας συμβάλλουν στην αναστολή της σύνθεσης του κολλαγόνου και άρα έμμεσα στην αποσταθεροποίηση της πλάκας. 47,52 29

Η καλύτερη μέθοδος για να απεικονιστεί το ινώδες κάλυμμα είναι η MRI, η οποία έχει τη δυνατότητα να το κατατάξει σαν φυσιολογικό, λεπτό ή σχισμένο / ραγέν. Ένα παχύ ινώδες κάλυμμα απεικονίζεται σαν μία ζώνη παρά τον αυλό του αγγείου με χαμηλό σήμα στις TOF MR εικόνες. Αυτή η ζώνη λοιπόν λείπει εντελώς από τις πλάκες που έχουν λεπτό κάλυμμα. Όταν η πλάκα έχει υποστεί ρήξη, τότε η μαγνητική τομογραφία απεικονίζει μία φωτεινή γκρι περιοχή παρά τον αυλό η οποία αντιστοιχεί σε αιμορραγία της πλάκας και / ή τοιχωματικό θρόμβο. Ο αυλός του αγγείου μπορεί να απεικονίζεται ομαλός ή ανώμαλος ανάλογα με την παρουσία ρήξης και θρόμβου. 57-59 3. Νεοαγγείωση και Ενδοπλακική Αιμορραγία Υπό φυσιολογικές συνθήκες η θρέψη των κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος γίνεται με τη διάχυση των ουσιών από την κυκλοφορία του αίματος. Αυτός ο μηχανισμός καλύπτει τις ανάγκες του έσω και του μέσου χιτώνα των αγγείων. Ο έξω χιτώνας τρέφεται από το οξυγόνο που διαχέεται από τα vasa vasorum (αγγεία των αγγείων). Τα τελευταία στα φυσιολογικά αγγεία εντοπίζονται μόνο στον έξω χιτώνα και το εξωτερικό τμήμα του μέσου χιτώνα. Καθώς όμως το ενδοθήλιο παχύνεται στα πλαίσια της αθηρωματικής νόσου, η διάχυση του οξυγόνου από τον αυλό του αγγείου παύει πλέον να καλύπτει τις ανάγκες των κυττάρων. Κατά συνέπεια εκκρίνεται ο «παράγοντας που επάγεται από την υποξία-1», ο οποίος με τη σειρά του διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των vasa vasorum. Αν και τα νεόπλαστα αυτά vasa vasorum εξυπηρετούν τις ανάγκες του τοιχώματος του αγγείου προσφέροντας οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά, μεταφέρουν επιπλέον και φλεγμονώδη κύτταρα και μόρια που συμβάλλουν στην εξέλιξη και την αποσταθεροποίηση της πλάκας. Εκτός αυτού, υπάρχει ο κίνδυνος εξαγγείωσης ερυθρών αιμοσφαιρίων από τον αυλό των νεόπλαστων αγγείων και σχηματισμού ενδοπλακικής αιμορραγίας. 52 Παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των νεοαγγείων των αθηρωματικών πλακών ξεκινούν από τον έξω χιτώνα όπως εξηγήσαμε, μελέτες έδειξαν ότι νεόπλαστα μικροαγγεία μπορεί να εμφανιστούν και από την πλευρά του αυλού σε μία αθηρωματική πλάκα. Μελέτες σχετικά με τη νεοαγγείωση σε πρόδρομες αθηρωματικές βλάβες έδειξαν ότι η αυξημένη νεοαγγείωση σχετίζεται με κίνδυνο για επέκταση της πλάκας και της φλεγμονής εντός αυτής. Έχει βρεθεί ότι οι ραγείσες πλάκες έχουν μεγαλύτερο βαθμό νεοαγγείωσης ενώ οι ινωδοεπασβεστωμένες μικρότερο. 52 Ιστοπαθολογοανατομικές μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σαφής σχέση ανάμεσα στην ενδοπλακική αιμορραγία και την παρουσία νεοαγγείωσης. Μάλιστα η ρήξη των νεοαγγείων θεωρείται και ένα πιθανό αίτιο για το σχηματισμό της ενδοπλακικής αιμορραγίας. Η ρήξη αυτή ευνοείται από τις μηχανικές συνθήκες που επικρατούν στο περιβάλλον της πλάκας κατά της διάρκεια του καρδιακού κύκλου και αφορούν την τάση και την πίεση που ασκούνται σε αυτήν. 60,61 Η ενδοπλακική αιμορραγία απεικονίζεται στην MRI με τρόπο που εξαρτάται από την κατάσταση της αιμοσφαιρίνης και την οξειδωτική κατάσταση, άρα το χρόνο που έχει παρέλθει από το σχηματισμό της αιμορραγίας. Η οξεία και πρώιμη λοιπόν αιμορραγία περιέχει ενδοκυττάρια μετα-αιμοσφαιρίνη ενώ η υποξεία αιμορραγία περιέχει εξω-κυττάρια αιμοσφαιρίνη. Η χρόνια φάση της αιμορραγίας χαρακτηρίζεται από την παρουσία αιμοσιδηρίνης. Η MRI λοιπόν έχει τη δυνατότητα να προσδιορίσει το στάδιο της αιμορραγίας ανάλογα με το σήμα που αυτή λαμβάνει στις ακολουθίες T1, T2, PD, TOF. 62-64 Η αξονική τομογραφία δε φάνηκε ικανή να εντοπίσει την ενδοπλακική αιμορραγία σαν 30

χαμηλές τιμές μονάδων Hounsfield. 53,65 Γενικά λοιπόν, πρέπει να σημειωθεί ότι η νεοαγγείωση της πλάκας την καθιστά ευάλωτη αφού σχετίζεται με ρήξη των αγγείων και ενδοπλακική αιμορραγία. 47 Η υπερηχογραφία με χρήση σκιαγραφικού μέσου με μικροφυσαλίδες (CEUS) έχει τη δυνατότητα να δώσει πληροφορίες για τη νεοαγγείωση της πλάκας. Ωστόσο, η επαναληψιμότητα και η χρησιμότητα της μεθόδου δεν έχουν ακόμη ξεκαθαριστεί πλήρως. Η νεοαγγείωση στην CT μπορεί να ανιχνευθεί έμμεσα μέσω του βαθμού εμπλουτισμού της πλάκας από το ενδοφλέβιο σκιαγραφικό μέσο. Και η MRI μπορεί με δυναμικές ακολουθίες να υπολογίσει το βαθμό εμπλουτισμού των πλακών από το σκιαγραφικό, δίνοντας πληροφορίες κατά παρόμοιο τρόπο με την CT για τη νεοαγγείωση. 47 4. Αγγειακή αναδιαμόρφωση (Remodelling) / όγκος της πλάκας Ήδη από τις παρατηρήσεις των Crawford και Levene το 1935 έγινε αντιληπτό ότι μία αθηρωματική πλάκα δεν είναι απαραίτητο να προβάλλει εντός του αγγείου και να προκαλεί στένωση. Αντίθετα, είναι δυνατό να ασκεί πίεση στο μέσο χιτώνα του αγγείου και έτσι να προκαλεί περισσότερο διεύρυνση του αγγείου παρά στένωση αυτού. Αυτό είναι και ένα από τα μεγαλύτερα μειονεκτήματα της κλασσικής αγγειογραφίας στο να αναδείξει την έκταση της αθηρωματικής νόσου. Ωστόσο η διόγκωση του αγγείου σε απάντηση της πλάκας που περιγράψαμε δεν είναι ο κανόνας. Κάποια αγγεία ενδέχεται να αποτύχουν να διαταθούν ή ακόμη και να σμικρυνθούν σε απάντηση στο ερέθισμα της πλάκας. Το θετικό remodeling των αγγείων αν και καταρχήν ωφέλιμο αφού μειώνει το βαθμό στένωσης, έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με ιστολογικούς δείκτες φλεγμονής όπως ο υψηλός αριθμός μακροφάγων, Τ λεμφοκυττάρων και μειωμένο κολλαγόνο. 52 Έχει τεθεί λοιπόν το ερευνητικό ερώτημα κατά πόσο η υποψία ότι ο όγκος της πλάκας σε συνδυασμό με το αγγειακό remodeling που συμβαίνει μπορεί να περιγράφουν καλύτερα τη βαρύτητα της αθηρωματικής νόσου από ότι ο βαθμός της στένωσης. Σύγχρονα λογισμικά έχουν τη δυνατότητα να υπολογίσουν ακριβώς τον όγκο που καταλαμβάνει η πλάκα καθώς και το ποσοστό της επιφάνειάς της που καταλαμβάνει το κάθε συστατικό της (ινώδης ιστός, λίπος, ασβέστιο). Το τελευταίο μπορεί να γίνει αφού ο χρήστης θέσει συγκεκριμένο όριο HU για να ξεχωρίσει τους ιστούς μεταξύ τους. Μελέτες πάνω στο θέμα έχουν δείξει ότι ο όγκος του περιεχόμενου της πλάκας σε λίπος σχετίζεται με την παρουσία εξέλκωσης, η οποία είναι βασικός παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια. Επίσης έχει βρεθεί ότι όσο ο όγκος της πλάκας αυξάνεται, τα δύο συστατικά της που κυρίως αυξάνονται είναι το λίπος και τα ιόντα ασβεστίου. 47,66 5. Αλλαγές στο μέσο και έξω χιτώνα Μία από τις αλλαγές που επιφέρει η προχωρημένη αθηρωμάτωση στο μέσο χιτώνα είναι η ρήξη του έσω ελαστικού πετάλου, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα την επέκταση της πλάκας προς το μέσο χιτώνα. Σε ασθενείς που πέθαναν από ασταθή στηθάγχη έχει βρεθεί διήθηση και του έξω χιτώνα από φλεγμονώδη κύτταρα. Υπήρξαν επιπλέον και μελέτες που έδειξαν ότι τα τμήματα των στεφανιαίων αγγείων που προκάλεσαν έμφρακτα έφεραν το μεγαλύτερο αριθμό μαστοκυττάρων (mast cells) στον έξω χιτώνα αυτών. Και άλλες όμως πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η οργάνωση σε ιστολογικό επίπεδο της ελαστίνης, του 31

κολλαγόνου και των λείων μυϊκών ινών του μέσου χιτώνα της αορτής σχετίζεται με τις ελαστικές ιδιότητες του αγγείου και άρα αποδιοργάνωση αυτών των στοιχείων λόγω αθηρωμάτωσης προκαλεί τη δημιουργία ευάλωτων πλακών. 52 6. Επασβέστωση Το φορτίο των αγγειακών επασβεστώσεων στα αγγεία του σώματος γενικά θεωρείται δείκτης της αρτηριοσκληρυντικής νόσου. Αρχικά, τα ιόντα ασβεστίου εναποτίθενται σε νεκρά κύτταρα λείων μυϊκών ινών. Σταδιακά, οι μικροεπασβεστώσεις που εμφανίζονται αρχικά συσσωρεύονται, ενώνονται και δημιουργούν μεγαλύτερες επασβεστώσεις που καταλαμβάνουν άλλοτε άλλο βαθμό της πλάκας. Μελέτες έχουν δείξει ότι το φορτίο των αγγειακών επασβεστώσεων σε ασθενείς χαμηλού-μέσου κινδύνου αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα σε συνδυασμό με όλους τους υπόλοιπους όπως η ηλικία, η υπερχοληστερολαιμία, η υπέρταση, ο διαβήτης και το κάπνισμα. Άλλο ένα παράδειγμα της αξίας του φορτίου της αγγειακής επασβέστωσης είναι η μελέτη των Greenland και συνεργατών που έδειξαν ότι το υψηλό σκορ ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών από την αξονική τομογραφία μπορεί να τροποποιήσει τον προβλεπόμενο κίνδυνο που προκύπτει από τη μελέτη Framingham για ασθενείς μεσαίου κινδύνου. 52 7. Επιφάνεια της πλάκας / εξέλκωση Πλάκες οι οποίες θεωρούνται περισσότερο ευάλωτες είναι οι έκκεντρα κατανεμημένες και με ανώμαλη επιφάνεια. Ο έσω χιτώνας (στην επιφάνεια της πλάκας) μπορεί είτε να είναι ακέραιος είτα να φέρει εξέλκωση. 47 Γενικά η επιφάνεια της πλάκας συνήθως κατηγοριοποιείται σε ομαλή/λεία, ανώμαλη και εξελκωμένη και καθορίζει τον κίνδυνο εμβολικού συμβάματος. 46,67 Η ομαλή επιφάνεια στερείται ευρημάτων εξέλκωσης και υποδεικνύει σταθερή πλάκα. Η ανώμαλη επιφάνεια αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εμβολισμό και αυξάνει τον κίνδυνο για TIA ή ΑΕΕ. 68 Η εξέλκωση της πλάκας αυξάνει κατά πολύ τον κίνδυνο για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια όπως φάνηκε στη μελέτη NASCET. 69,70 Έχει προταθεί και σύστημα ταξινόμησης για τις εξελκώσεις της επιφάνειας των αθηρωματικών πλακών όπως φαίνεται παρακάτω (Εικ. 5) 71 : Τύπος 1: εξέλκωση που εκτείνεται κάθετα στον αυλό του αγγείου Τύπος 2: εξέλκωση που έχει στενό αυχένα και εκτείνεται τόσο κεντρικότερα όσο και περιφερικότερα Τύπος 3: εξέλκωση που έχει στενό αυχένα κεντρικά και εκτείνεται περιφερικά Τύπος 4: εξέλκωση με στενό αυχένα περιφερικά και επέκταση κεντρικά Αρκετές μελέτες αναζήτησαν την καλύτερη απεικονιστική μέθοδο για να ανιχνεύσουμε την εξέλκωση. Σύμφωνα με αυτές η καλύτερη μέθοδος είναι η MDCTA. 45,46,72-74 Μάλιστα, σε σύγκριση με την Colour Doppler Υπερηχογραφία, η CTA είχε μεγαλύτερη ευαισθησία για τον εντοπισμό εξελκώσεων στις αθηρωματικές πλάκες (93% σε αντίθεση με 37.5%). Χρήσιμο πλεονέκτημα της CTA είναι και οι τεχνικές τρισδιάστασης ανασύνθεσης των εικόνων που καθιστούν την ερμηνεία των εικόνων ευκολότερη και 32

Εικ. 5 Οι τέσσερις τύποι εξέλκωσης της καρωτιδικής πλάκας σε σχέση με τη φορά ροής του αίματος σε σχηματική παράσταση και απεικόνιση με PDI και e-flow. επαυξάνουν τις διαγνωστικές δυνατότητες των μηχανημάτων. Ένα μειονέκτημα της CTA για την ανίχνευση εξελκώσεων είναι η παρουσία άλου ή θολής παρυφής που μπορεί να τις αποκρύψουν. 75,76 Πίνακας IV Ταξινόμηση κατά AHA και απεικονιστικές τεχνικές 47 Στάδιο Ορισμός US CT MRI I Ενσωμάτωση διάσπαρτων μακροφάγων και αφρωδών κυττάρων μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα εξαιτίας αθηρογενών λιποπρωτεϊνών + + + II Ανάπτυξη των λιπωδών γραμμώσεων ++ ++ ++ III IV V VI Εξωκυττάριο λίπος διασπά τις διακυττάριες συνδέσεις μεταξύ των λείων μυϊκών κυττάρων Κλασσικό αθήρωμα με λιπώδη νεκρωτικό πυρήνα. Ο αγγειακός αυλός μπορεί να μην είναι στενωμένος μιας και τα αγγεία μπορούν αντισταθμιστικά να διευρύνουν την εξωτερική τους διάμετρο. Το στάδιο V υποκατηγοριοποιείται σε τρεις ομάδες. Το Va περιλαμβάνει τις πλάκες που έχουν λιπώδη πυρήνα καθώς και έναν πολυεπίπεδο παχύ ινώδη χιτώνα (ινωαθέρωμα); Το Vb αφορά τις πλάκες που είναι σε μεγάλο βαθμό επασβεστωμένες; Tο Vc στάδιο αφορά βλάβες κατά κύριο λόγο ινώδεις. Σύμπλοκες πλάκες με περιοχές εσωτερικής αιμορραγίας ή εντοπισμένης εναπόθεσης θρόμβου. Αυτές οι πλάκες μπορεί να υφίστανται επαναλαμβανόμενους κύκλους ρήξης, θρόμβωσης και αναδιαμόρφωσης (remodelling). + ++ ++ ++ +++ +++ + +++ ++ + ++ +++ 33

Εικ. 6 Ανάδειξη έλκους σε πλάκα επασβεστωμένη. Με το συμβατικό υπερηχογράφημα στην κλίμακα του γκρίζου απεικονίζονται τα ηχογενή μέρη της πλάκας αλλά όχι το έλκος. Το έλκος απεικονίζεται με το φάσμα των σύγχρονων τεχνικών απεικόνισης: CDΙ, PDΙ, e-flow και CEUS. Σχετικά με τις μελέτες που ανέδειξαν την CT σαν την καταλληλότερη μέθοδο για τον εντοπισμό της εξέλκωσης, θα πρέπει να τονιστεί ότι δεν συμπεριέλαβαν στις συγκρίσεις τους την τεχνική CEUS. Αυτό έγινε το 2013 από τους ten Kate και συν. σε μία μελέτη όπου αναζητήθηκε η εξέλκωση των πλακών με μέθοδο αναφοράς (gold standard) την CTA. Σε αυτήν τη μελέτη λοιπόν φάνηκε ότι η CEUS ανέδειξε περισσότερες εξελκώσεις από την CTA, εγείροντας ερωτήματα για το ποια μέθοδος είναι πιο ακριβής. Συνεπώς, θα πρέπει να Εικ. 7 Α. Για την πλήρη αξιολόγηση ενός έλκους απαιτείται η λήψη τομής είτε με υπερηχογράφημα, είτε με αξονική τομογραφία που να διέρχεται από το χείλος του έλκους (Α). Αλλιώς δημιουργείται ψευδώς η εικόνα διπλού αυλού (Β). Σχηματική αναπαράσταση καθώς και αντίστοιχες απεικονίσεις US και MDCTA. Εικ. 8 Με το έλκος απεικονισμένο σε κατάλληλη τομή υπολογίζεται το πλάτος του αυχένα του (1) και το βάθος του (2). Σχηματική αναπαράσταση και αντίστοιχες εικόνες US (Α) και MDCTA (Β). 34

διερευνηθεί ο ρόλος της CEUS υπερηχογραφίας στην ανίχνευση της εξέλκωσης των καρωτιδικών πλακών. 77 Αυτό είναι και ένα από τα ερωτήματα που μας απασχόλησε στην παρούσα διπλωματική εργασία (Εικ. 6,7,8). Όσον αφορά τη μαγνητική τομογραφία, έχει βρεθεί ότι έχει παρόμοια ευαισθησία με την CTA. Σε μία πρόσφατη δημοσίευση βρέθηκε ότι η MRI με σκιαγραφικό έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από την time-of-flight (TOF) MRA για την ανίχνευση των εξελκώσεων των αθηρωματικών πλακών (81.5% με 55%). 78 Σχετικά με τη συζήτηση για την απεικόνιση της υφής της πλάκας αξίζει να αναφερθεί ότι η Αμερικάνικη Ένωση Καρδιολογίας (AHA) έχει εκδώσει πίνακα που συνοψίζει την παθογένεια και εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου σε 6 στάδια και δείχνει τη σχετική ικανότητα των απεικονιστικών τεχνικών να την παρακολουθούν (Πίνακας IV). 47 ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΜΕ ΧΡΗΣΗ ΗΧΟΕΝΙΣΧΥΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ (CONTRAST-ENHANCED ULTRASONOGRAPHY CEUS) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η τεχνική CEUS άρχισε πρόσφατα να χρησιμοποιείται στη διαγνωστική αξιολόγηση της αθηρωματικής νόσου των καρωτίδων. 79 Η τεχνική εφαρμόζεται μετά από ενδοφλέβια έγχυση ηχοενισχυτικού μέσου που περιέχει μικροφυσαλίδες αερίου. Τα σκιαγραφικά αυτής της μορφής έχουν την πολύ χρήσιμη ιδιότητα να είναι αυστηρά ενδοαγγειακά λόγω του μοριακού τους βάρους, σε αντίθεση με τα περισσότερα σκιαγραφικά που χρησιμοποιούνται στη CT και τη MRI. Η τεχνική άρχισε να εφαρμόζεται τις αρχές της δεκαετίας του 1990 και έκτοτε κατασκευάστηκαν σκευάσματα διαφόρων γενεών. Τα ηχοενισχυτικά σκευάσματα που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι τα εξής: SonoVue (Bracco SpA, Μιλάνο, Ιταλία), Optison (GE Healthcare, Princeton, NJ), Definity (Lantheus Medical Imaging, N. Billerica, Mass) και το Levovist (Schering AG, Βερολίνο, Γερμανία). Οι μικροφυσαλίδες αυτών των παραγόντων έχουν διάμετρο 1-8 μm και αποτελούνται στο κεντρικό τμήμα τους από υπερφθοριωμένο αέριο με χαμηλή διαλυτότητα και σταθεροποιούνται από ένα φωσφολιπιδικό η πρωτεϊνούχο κάλυμμα για να έχουν καλύτερο χρόνο κυκλοφορίας. Το κάλυμμα αυτό αφαιρείται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα του πνεύμονα και το αέριο απεκκρίνεται από το σώμα διά των πνευμόνων. 79 Αντενδείξεις για τη χρήση των ηχοενισχυτικών ουσιών των υπερήχων είναι η ασταθής στηθάγχη, η οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, η οξεία ενδοκαρδίτιδα, το γνωστό ιστορικό δεξιο-αριστερής διαφυγής και αλλεργιών στους παράγοντες του φαρμάκου. Γενικά, οι παράγοντες αυτοί έχουν δοθεί σε εκατομμύρια ασθενών με αποτελεσματικότητα και ασφάλεια και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι πολύ σπάνιες. 79 Τα περισσότερα συστήματα υπερηχογραφίας έχουν ενσωματωμένες ακολουθίες παλμών (amplitude modulation διαμόρφωσης πλάτους ή pulse inversion - αναστροφής παλμού), οι οποίες επιτυγχάνουν μη γραμμικότητα (nonlinearity) με χαμηλή ακουστική ισχύ (low acoustic power), η οποία εκδηλώνεται μόνο από τις μικροφυσαλίδες του σκιαγραφικού. Με αυτόν τον τρόπο καταστέλλεται το σήμα που προέρχεται από τους ιστούς (το οποίο παρουσιάζει γραμμικότητα) και ανιχνεύεται μόνο το σήμα από τις μικροφυσαλίδες. Επιπλέον, η υπερηχογραφική εικόνα που παράγεται από αυτές τις ακολουθίες χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ευαισθησία στη ροή και μεγαλύτερη χωρική διακριτική ικανότητα. 49 Η τεχνική CEUS είναι καλό να εκτελείται με τη χρήση γραμμικών 35

υπερηχογραφικών κεφαλών υψηλής συχνότητας (5-10 MHz) ώστε να βελτιστοποιείται η απεικόνιση επιφανειακών δομών όπως είναι οι καρωτίδες αρτηρίες. Το ηχοενισχυτικό σκεύασμα των υπερήχων όντας ενδοαγγειακό, εμπλουτίζει επαρκώς τον αρτηριακό αυλό και καθιστά αποτελεσματικότερη την διαγραφή του ενδοθηλίου και ευκολότερη την αξιολόγηση πλακών. (Εικ. 9) Πρέπει μάλιστα να σημειωθεί ότι η σκιαγράφηση του αυλού έχει αποδειχθεί πιο ακριβής και αξιόπιστη με την τεχνική CEUS παρά με την κλασσική colour Doppler τεχνική, τόσο σε in vitro μελέτες, όσο και σε μελέτες με πειραματόζωα και ανθρώπους. Είναι χαρακτηριστικό ότι μελέτες έχουν δείξει σημαντική συμφωνία μεταξύ της τεχνικής CEUS και της DSA στον υπολογισμό της στένωσης της έσω καρωτίδας. Ιδιαίτερα χρήσιμη όμως είναι η τεχνική αυτή στη διαφοροποίηση της υψηλού βαθμού στενώσεως από την πλήρη απόφραξη. (Εικ. 10) Αυτό συμβαίνει διότι τμήματα αυλού με πολύ μικρό όγκο ροής ή αργή ροή δεν ανιχνεύονται επαρκώς με την colour Doppler τεχνική, ενώ απεικονίζονται ευχερώς με την τεχνική CEUS λόγω της μεγαλύτερης χωρικής και χρονικής διακριτικής ικανότητας. Επιπλέον, με τη χρήση σκιαγραφικού μέσου γίνεται ευκολότερη η αξιολόγηση της πλέον περιφερικής μοίρας της έσω καρωτίδας. 49 Άλλο πλεονέκτημα σημαντικότατο της τεχνικής είναι ότι επιτρέπει την ανίχνευση της νεοαγγείωσης της αθηρωματικής πλάκας δεδομένου ότι ανιχνεύει τις μικροφυσαλίδες που κυκλοφορούν εντός των τριχοειδικών νεοαγγείων (οι οποίες όπως ήδη αναφέραμε είναι αυστηρά ενδοαγγειακές) (Εικ. 9). Όσον αφορά τα τεχνικά πλεονεκτήματα της μεθόδου, πρέπει να αναφέρουμε την ανεξαρτησία της από τη γωνία πρόσπτωσης των υπερήχων καθώς και τη μη αναγκαιότητα των τεχνικών ρυθμίσεων που είναι απαραίτητες για την colour Doppler τεχνική. 49,79 Η τεχνική CEUS είναι επίσης καλύτερη από τη συμβατική υπερηχογραφία στην ανίχνευση διαχωρισμού της καρωτίδας, ειδικά σε περιπτώσεις που ο διαχωρισμός περιέχει εντελώς ανηχοϊκό θρόμβο. Σε αυτήν την περίπτωση, η εικόνα της συμβατικής υπερηχογραφίας θα παρείχε ψευδώς αρνητική εικόνα. 80 Στα μειονεκτήματα της μεθόδου πρέπει να αναφέρουμε ότι -όπως συμβαίνει και στις υπόλοιπες υπερηχογραφικές μεθόδους- έντονα επασβεστωμένες πλάκες παρεμποδίζουν τη διάδοση των υπερήχων και έτσι εμποδίζουν την αξιολόγηση των αγγείων. Δεύτερον, η τεχνική CEUS είναι αδύνατο να αξιολογήσει αιμοδυναμικές Εικ. 9 Α. Ευχερής απεικόνιση μαλακής πλάκας που δύσκολα ανιχνεύεται με άλλες τεχνικές υπερηχογραφίας (βέλη). Β. Ευχερής απεικόνιση στένωσης με ανάδειξη του βαθμού της (βέλη). Γ Απεικόνιση έλκους (βέλος) και Δ. Απεικόνιση νεοαγγείωσης στα ηχογενή τμήματα της πλάκας σαν υπερηχογενείς γραμμές και στίξεις (βέλη). Το αγγείο είναι κενό από ηχοανακλαστική ουσία λόγω της καθυστερημένης λήψης. 36

Εικ. 10 Απεικόνιση απόφραξης της έσω καρωτίδας (βέλη) με B-mode US (Α), με PDI (Β) και με CEUS (Γ). παραμέτρους όπως οι ταχύτητες ροής του αίματος, οι οποίες πρέπει να υπολογιστούν με την κλασσική colour DUS τεχνική. Τέλος, με τις μέχρι τώρα χρησιμοποιούμενες συσκευές υπερήχων είναι αδύνατη η χρήση της colour DUS τεχνικής σε συνδυασμό με το σκιαγραφικό μέσο λόγω των δημιουργούμενων artifact υπερχείλισης και κορυφών στο φάσμα και την αυξημένη ταχύτητα καταστροφής των μικροφυσαλίδων από τον αυξημένο μηχανικό δείκτη (ΜΙ). Το artifact κορυφών εμφανίζεται σαν πολλαπλές οξυκόρυφες αιχμές που επιπροβάλλουν στο φάσμα Doppler των αγγείων και δημιουργούνται από την καταστροφή των φυσαλίδων από τους υπερήχους. 49 ΤΕΧΝΙΚΗ Απαραίτητη προϋπόθεση για να εκτελεστεί η τεχνική είναι ο ασθενής να φέρει ενδοφλέβιο καθετήρα. Αρχικά λοιπόν μπορεί να πραγματοποιηθεί μία «κλασσική έγχρωμη DUS υπερηχογραφική εξέταση» των καρωτίδων. Έπειτα, το μηχάνημα ρυθμίζεται στις ειδικές ρυθμίσεις που αφορούν την εξέταση με χρήση σκιαγραφικού μέσου. Οι ρυθμίσεις αυτές περιλαμβάνουν τη χρήση ακολουθιών παλμών με τροποποίηση της ισχύος ή αναστροφή παλμού και χαμηλό μηχανικό δείκτη (low mechanical index 0.2) ώστε να μην καταστρέφονται γρήγορα οι μικροφυσαλίδες. Ακολουθεί η έγχυση της ηχοενισχυτικής ουσίας και ακολούθως μικρής ποσότητας φυσιολογικού ορού δια του Three-Way (Εικ. 11). Εικ. 11 Α. Το περιεχόμενο της συσκευασίας του ηχοενισχυτικού σκευάσματος που χρησιμοποιήσαμε. Β. Η ανάμειξη του διαλύτη (sodium chloride 9mg/ml) με τη δραστική ουσία που είναι εξαφθοριούχο θείο σε παλμιτικό οξύ και άλλα έκδοχα. Γ. Ανάδευση του φιαλιδίου παρασκευής για το σχηματισμό μικροφυσαλίδων επί 20 δευτερόλεπτα. Δ. Χορήγηση του ηχοενισχυτικού σκευάσματος δια του Three-way. 37

Η συγκέντρωση της σκιαγραφικής ουσίας μειώνεται λίγα λεπτά μετά τη χορήγησή της οπότε και απαιτείται η χορήγηση νέας ποσότητας. 79,81 CEUS ΚΑΙ ΝΕΟΑΓΓΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Ο Feinstein ήταν ο πρώτος που ανέφερε σε case report την ανίχνευση των vasa vasorum in vivo με τη χρήση CEUS το 2006. 82 Έκτοτε έχουν διενεργηθεί και δημοσιευθεί αρκετές ερευνητικές εργασίες πάνω στο θέμα αυτό, με τις σημαντικότερες από αυτές να φέρουν ιστολογική επιβεβαίωση των ευρημάτων του CEUS. Γενικά οι μελέτες δείχνουν ότι ο υψηλότερος βαθμός εμπλουτισμού μίας πλάκας στο CEUS σχετίζεται με υψηλότερη πυκνότητα μικρών νεοαγγείων (20-30 μm) στην ιστολογική εξέταση, όπως άλλωστε είναι και λογικό. Αντίθετα, δεν βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην ηχογένεια της πλάκας και τη νεοαγγείωση. 83,84 Οι δείκτες που χρησιμοποιούνται στις ιστολογικές εξετάσεις για τον εντοπισμό των νεοαγγείων είναι οι CD31, CD34, αιμοσιδηρίνη, von Willebrand και αγγειογεννετικοί παράγοντες όπως ο Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Η ένταση με την οποία χρωματίζουν αυτοί οι δείκτες τις αθηρωματικές πλάκες συσχετίζεται με τον εμπλουτισμό αυτών στην εξέταση CEUS. Μειονέκτημα των μελετών έως τώρα είναι η ελλιπής αξιολόγηση της διαγνωστικής ακρίβειας της τεχνικής. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να ποσοτικοποιήσουν την ευαισθησία και την ειδικότητα αυτής. 79 Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι ο βαθμός στένωσης και το μέγιστο πάχος της πλάκας συσχετίζονται μόνο ασθενώς με τον εμπλουτισμό της πλάκας στο CEUS. Γενικά, οι υποηχογενείς και οι μικτές πλάκες παρουσίαζαν συχνότερα νεοαγγείωση στο CEUS σε αντίθεση με τις επασβεστωμένες και τις έντονα υπερηχοϊκές. Παρ όλα αυτά, χρειάζεται ιστολογική επιβεβαίωση αυτών των ευρημάτων, αφού οι επασβεστωμένες πλάκες μπορεί να φαίνονται ψευδώς χωρίς νεοαγγεία λόγω της ακουστικής σκιάς που τα αποκρύπτει. 79 Όσον αφορά τις μελέτες που συνέκριναν τον εμπλουτισμό πλακών στο CEUS σε συμπτωματικούς και ασυμπτωματικούς ασθενείς, φάνηκε ότι ο εμπλουτισμός είναι εντονότερος στους πρώτους και σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου. 84-86 Ένας αντικειμενικός τρόπος ανάδειξης του εμπλουτισμού μίας αθηρωματικής πλάκας με τη CEUS τεχνική είναι η χρήση των καμπύλων TIC (Εικ. 12). Οι καμπύλες αυτές προκύπτουν με τη χρήση του εξειδικευμένου λογισμικού Contrast Harmonic Echo (eche) που απεικονίζει τις υψηλότερες αρμονικές συχνότητες που δημιουργούνται από ένα ηχοενισχυτικό σκεύασμα που ενίεται στον στόχο της υπερηχητικής δέσμης. Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες, η ομάδα των Αβερκίου και συν. παρουσίασαν τα αποτελέσματα της δικής των μελέτης σε πρόσφατο ευρωπαϊκό συμπόσιο Υπερηχογραφίας με σκιαγραφικό μέσο (19th European symposium on Ultrasound Contrast Imaging, Ρόττερνταμ 2014). Συγκεκριμένα, οι ερευνητές αυτοί εξέτασαν με CEUS καρωτιδικές πλάκες τόσο σε συμπτωματικούς όσο και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς τόσο με ποιοτική ανάλυση (υποκειμενική) όσο και με ποσοτική κάνοντας χρήση εξειδικευμένου λογισμικού. Τα αποτελέσματά τους λοιπόν απέδειξαν ότι οι πλάκες των ασυμπτωματικών ασθενών είχαν μεγαλύτερο εμπλουτισμό στο CEUS σε αντίθεση με αυτές των συμπτωματικών. Αυτή η μελέτη, ερχόμενη σε αντίθεση με τις προηγούμενες δημοσιεύσεις, θέτει ερωτήματα σχετικά με τη σχέση που έχει η νεοαγγείωση των καρωτιδικών πλακών στο CEUS με την κλινική εικόνα του ασθενούς. 87 Σε άλλες μελέτες, οι αθηρωματικές πλάκες των συμπτωματικών ασθενών βρέθηκε ότι έχουν αυξημένο εμπλουτισμό στην 38

Εικ. 12 Πλάκα με νεοαγγείωση: Τεχνική eche με σχηματισμό καμπυλών TIC. Α. Στην αρχική φάση της χορήγησης της ηχοανακλαστικής ουσίας απεικονίζονται μικροφυσαλίδες στον αυλό (μπλε βέλος) και όχι στην αθηρωματική πλάκα. Β. Μεταγενέστερα, μειώνεται η ένταση των ανακλάσεων από τον αυλό και εμφανίζονται γραμμοειδείς ανακλάσεις εντός της πλάκας (κίτρινο βέλος) που αντιπροσωπεύουν νεοαγγείωση. Γ. Με την τεχνική eche δημιουργούνται καμπύλες TIC, οι οποίες αυξάνονται κατά τρόπο ανάλογο της πλήρωσης του αυλού με την ηχοανακλαστική ουσία (μπλε καμπύλη) και του εμπλουτισμού της αθηρωματικής πλάκας (κίτρινη καμπύλη). Στο σημείο του μπλε κεραυνού εφαρμόσαμε ισχυρό παλμό (flash) που στιγμιαία κατέστρεψε τις μικροφυσαλίδες και προκάλεσε απότομη πτώση των καμπυλών. Δ. Η ανοσοϊστοχημική εξέταση της αθηρωματικής πλάκας με χρώση CD34 έδειξε την άφθονη παρουσία νεόπλαστων αγγείων κάτω από την ινώδη καλύπτρα (μεγέθυνση 10x). εξέταση CEUS ακόμη και 6 λεπτά μετά την έγχυση του σκιαγραφικού (καθυστερημένη φάση). Αυτό το εύρημα αποδόθηκε στην αυξημένη φλεγμονή και αγγειογένεση που διαπιστώθηκε ιστολογικά σε αυτές τις πλάκες. 79 Ένα μειονέκτημα των όσων αναφέρθηκαν έως τώρα είναι ο υποκειμενικός χαρακτήρας της αξιολόγησης του εμπλουτισμού των πλακών με τη CEUS. Στόχος τρεχουσών ερευνών είναι να βρεθεί ένας τρόπος ποσοτικοποίησης του εμπλουτισμού ώστε να αυξηθεί η επαναληψιμότητα της μεθόδου και η συμφωνία μεταξύ διαφορετικών παρατηρητών. Στα πλαίσια αυτής της προσπάθειας πλέον σχηματίζονται οι καμπύλες χρόνου-έντασης σήματος της αθηρωματικής πλάκας μετά την έγχυση της σκιαγραφικής ουσίας στη CEUS. Ένα άλλο μειονέκτημα της μεθόδου CEUS είναι ο δυσδιάστατος χαρακτήρας των εικόνων που λαμβάνονται, κάτι το οποίο συνεπάγεται μερική μόνο απεικόνιση των αθηρωματικών πλακών με αποτελεσματικότητα που εξαρτάται από την εμπειρία του ιατρού. Στόχος της βιομηχανίας είναι να κατασκευαστούν συστήματα τρισδιάστατης υπερηχογραφικής απεικόνισης των αγγείων. 79,81 Ένα ακόμη μειονέκτημα της μεθόδου είναι το λεγόμενο 39

τεχνικό σφάλμα της ψευδοενίσχυσης (pseudoenhancement artifact). Το σφάλμα αυτό έγκειται στην ανάδειξη ενίσχυσης στο άπω αυλό του αγγείου (αυτόν που βρίσκεται μακρύτερα από τον ηχοβολέα) σε θέσεις όπου δεν υπάρχει εμπλουτισμός από μικροφυσαλίδες. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στη μη γραμμική διάδοση των κυμάτων των υπερήχων μέσα από τις μικροφυσαλίδες που κυκλοφορούν στον αυλό του αγγείου. Οι κατασκευαστές των μηχανημάτων υπερήχων λοιπόν προσπαθούν να φτιάξουν νέες ακολουθίες υπερήχων που θα καταστέλλουν το artifact αυτό και έτσι θα βελτιώνουν την απεικόνιση της εξέτασης. 88 Στόχος για τη μελλοντική εφαρμογή της CEUS είναι η χρήση «σεσημασμένων» για συγκεκριμένους μοριακούς στόχους σκιαγραφικών μέσων. Τα μέσα αυτά θα είναι τροποποιημένα έτσι ώστε να ανιχνεύουν μόρια διακυττάριας συγκόλλησης και δείκτες φλεγμονής. Κατ αυτόν τον τρόπο η CEUS όχι μόνο θα ποσοτικοποιεί την νεοαγγείωση των πλακών αλλά θα χαρακτηρίζει και το επίπεδο της φλεγμονής εντός αυτής. 79 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ CEUS ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ Η CEUS τεχνική εκτός από απεικόνιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για θεραπευτικούς σκοπούς, αυξάνοντας την επιλεκτικότητα με την οποία χορηγούνται οι θεραπευτικοί παράγοντες. Συγκεκριμένα, οι υπέρηχοι μπορούν να δημιουργήσουν κοιλότητες στην κυτταρική μεμβράνη κυττάρων-στόχων ή να αυξήσουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων. Τα επίπεδα ενέργειας όμως που χρειάζονται για να συμβεί αυτό είναι υψηλότερα από τα αποδεκτά. Αν όμως, οι υπέρηχοι χρησιμοποιηθούν για να καταστρέψουν μικροφυσαλίδες που μεταφέρουν τους θεραπευτικούς παράγοντες, τότε η απαιτούμενη ενέργεια πέφτει σε επίπεδα εντός των επιτρεπόμενων ορίων. Κατ αυτόν τον τρόπο λοιπόν, οι υπέρηχοι χρησιμοποιούνται για να καταστρέψουν μικροφυσαλίδες που μεταφέρουν θεραπευτικούς παράγοντες στοχευμένους είτε στην επιφάνειά τους είτε μέσα στην κοιλότητά τους, ακριβώς πλησίον του ιστού στόχου. Έτσι επιτυγχάνεται πολύ μεγαλύτερη επιλεκτικότητα στη δράση των θεραπευτικών παραγόντων. 89 40

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της πιλοτικής αυτής μελέτης είναι η μελέτη των νεότερων τεχνολογιών της υπερηχογραφίας στην απεικόνιση της καρωτιδικής αθηρωματικής πλάκας και η συσχέτισή των ευρημάτων τους με αυτά από την πολυτομική αξονική τομογραφία. Πιο συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν η κλασσική Β-mode υπερηχογραφία στην κλίμακα του γκρίζου, η τεχνική λήψης ιστογραμμάτων, η colour-doppler υπερηχογραφία, η φασματική ανάλυση Doppler, η power Doppler απεικόνιση, η τεχνική e-flow και τέλος η υπερηχογραφία με χρήση σκιαγραφικού μέσου. Με τις παραπάνω τεχνικές αξιολογήθηκε η ηχογένεια της πλάκας, ο βαθμός στένωσης που αυτή προκαλεί και η ύπαρξη ή όχι εξέλκωσης στην επιφάνειας αυτής. Με τη χρήση πολυτομικού αξονικού τομογράφου αναζητήθηκε αντίστοιχα το ποσοστό στένωσης των αγγείων, αναλύθηκαν οι πυκνότητες των πλακών και τέλος αναζητήθηκε η ύπαρξη εξέλκωσης στην πλάκα. Τα ευρήματα από τις δύο απεικονιστικές τεχνικές συσχετίζονται και παρουσιάζονται. Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι η τεχνική CEUS έγινε σε πειραματικό επίπεδο, πιλοτικά, ώστε να αξιολογηθεί η ευκολία με την οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί καθώς και τα αποτελέσματα που αποδίδει. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Στην μελέτη συμπεριλαμβάνονται ασθενείς οι οποίοι προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία του Αγγειοχειρουργικού τμήματος της Β Χειρουργικής κλινικής του ΑΠΘ, του νοσοκομείου «Γ. Γεννηματάς» και επρόκειτο να υποβληθούν σε ανοιχτή ενδαρτηρεκτομή των καρωτίδων με βάση τις παρακάτω ενδείξεις: Συμπτωματικοί ασθενείς με στένωση καρωτίδων >50% κατά NASCET Ασυμπτωματικοί ασθενείς με στένωση καρωτίδων >70% κατά NASCET Η ενσωμάτωση των ασθενών διήρκησε από τον Ιανουάριο του 2014 έως και το Σεπτέμβριο του 2014. Τα κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού των ασθενών είχαν ως εξής: Κριτήρια εισαγωγής Ένδειξη σύμφωνα με τα παραπάνω για ανοιχτή ενδαρτηρεκτομή λόγω ύπαρξης τουλάχιστον μίας αιμοδυναμικά σημαντικής αθηρωματικής πλάκας στις καρωτίδες σε ασθενή με ηλικία >18 ετών, ικανό να δώσει έντυπο συγκατάθεσης. Με βάση το Manheim Consensus, πάχος έσω-μέσου χιτώνα ή intima media thickness (IMT) ορίζεται το πρότυπο διπλής γραμμής που αναδεικνύεται στην υπερηχογραφία και στα δύο τοιχώματα της κοινής καρωτίδας αρτηρίας (CCA) κατά την επιμήκη διατομή. Σχηματίζεται από δύο ανατομικές δομές: το όριο αυλού-intima και το όριο media-adventitia. Αθηρωματική πλάκα θεωρείται κάθε εστιακή δομή που παραβιάζει τον αυλό της αρτηρίας κατά τουλάχιστον 0.5 mm ή 50% της τιμής IMT γύρω από τη αυτή ή επιδεικνύει πάχος >1.5 mm μετρούμενη από το εξωτερικό όριο του έσω-μέσου χιτώνα (media-adventitia) έως την ακουστική μεσεπιφάνεια έσω χιτώνα και αυλού του αγγείου. 90 41

Κριτήρια αποκλεισμού Καθώς οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε CEUS και CT, αποκλείσθηκαν όλοι οι ασθενείς με αλλεργία σε σκιαγραφικές ουσίες ή άλλο ιστορικό αλλεργίας, με νεφρική ανεπάρκεια και καρδιακή ανεπάρκεια. Επίσης αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με σοβαρή πνευμονική υπέρταση, πιθανή κύηση, προηγηθείσα καρωτιδεκτομή ή αγγειοπλαστική, αντένδειξη σε χρήση σκιαγραφικού της US ή της CT ή τέλος περιπτώσεις με κακή ποιότητα εξέτασης υπερηχογραφίας για τεχνικούς λόγους. Στην παρούσα μελέτη δεν αποκλείστηκε κανένας ασθενής λόγω κακής ποιότητας υπερηχογραφικής εξέτασης. ΜΕΘΟΔΟΙ Η μελέτη αυτή ήταν μία πιλοτική προοπτική μελέτη παρατήρησης με συνεχόμενους ασθενείς. Αρχικά λαμβάνονταν το ιστορικό και στη συνέχεια οι ασθενείς εξετάζονταν κλινικά. Από τον κλινικό έλεγχο ετίθετο η ένδειξη για περαιτέρω διερεύνηση αρχικά με συμβατικό DUS καρωτίδων. Επί παρουσίας ενδείξεων από την έγχρωμη DUS τεχνική γινόταν τόσο η CEUS εξέταση όσο και η «αγγειογραφική» απεικόνιση με πολυτομική αξονική αγγειογραφία καρωτίδων. Εφόσον επιβεβαιωνόταν η ένδειξη της ενδαρτηρεκτομής, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε επέμβαση και οι αθηρωματικές πλάκες στάλθηκαν για ιστολογική εξέταση. Οι υπερηχογραφικές εξετάσεις πραγματοποιήθηκαν με σύστημα υψηλής διακριτικής ικανότητας Aloka Prosound alpha 7 (Aloka Co. Ltd.) και με ηχοβολέα γραμμικής διάταξης 5-13 MHz. Οι αξονικές τομογραφίες πραγματοποιήθηκαν με αξονικό τομογράφο 64 τομών της εταιρείας General Electric. Το σκιαγραφικό που χρησιμοποιήθηκε για τη CEUS εξέταση ήταν το SONOVUE (Sulfur hexafluoride microbubbles, 8 μl/μl) της Bracco International B.V. (Amsterdam, The Netherlands). Η τεχνική με την οποία εκτελέστηκε η εξέταση CEUS περιγράφεται στο γενικό μέρος της μελέτης αυτής. Όλοι οι ασθενείς υπέγραψαν το έντυπο συγκατάθεσης του Αγγειοχειρουργικού τμήματος πριν υποβληθούν στις εξετάσεις αυτές. Με την υπερηχογραφική εξέταση καταγράφηκαν οι εξής παράμετροι: 1. Εντόπιση της πλάκας και ηχογένεια: (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V) I: ομοιογενώς υποηχοϊκή, II: κυρίως υποηχοϊκή, III: κυρίως ηχογενής, IV: ομοιόμορφα ηχογενής, V: εκτεταμένη επασβέστωση με ακουστική σκιά (ταξινόμηση κατά Νικολαΐδη-Γερουλάκο). 2. Ιστόγραμμα ηχογένειας της πλάκας: καθορίστηκε περιοχή ROI εντός της πλάκας. Αποκλείστηκαν οι πλάκες που έφεραν έντονη επασβέστωση με ακουστική σκιά. Καταγράφηκαν η μέση τιμή της κλίμακας του γκρίζου (mean MN) και η τυπική απόκλιση αυτής (Standard Deviation-SD). 3. Παράμετροι στένωσης: κορυφαία συστολική (Peak Systolic Velocity-PSV), τελοδιαστολική ταχύτητα (End Diastolic Velocity-EDV) σε cm/s στην έσω και κοινή καρωτίδα και ο λόγος PSV έσω και κοινής καρωτίδας. Με βάση τις υπολογισμένες ταχύτητες υπολογίστηκε δυναμικά το ποσοστό στένωσης επί τοις %. Το ποσοστό στένωσης % επίσης υπολογίστηκε κατ επιφάνεια σε εγκάρσια διατομή και κατά διάμετρο σε εγκάρσια διατομή του αγγείου (σύμφωνα και με τη μέθοδο ECST). 4. Αναζητήθηκε η ύπαρξη ή όχι εξέλκωσης στην επιφάνεια της πλάκας με τη χρήση των CDI, PDI και e-flow τεχνικών καθώς επίσης και με την τεχνική CEUS. Σαν εξέλκωση της επιφάνειας της πλάκας ορίζεται η παρουσία τουλάχιστον μίας 42

διακοπής του ορίου πλάκας αυλού του αγγείου με διαστάσεις τουλάχιστον 1x1mm. 77 5. Αναζητήθηκε η ύπαρξη ή όχι νεοαγγείωσης εντός των πλακών με τη χρήση CEUS. Η νεοαγγείωση με αυτήν την τεχνική αναδεικνύεται σαν ηχογενή σήματα μετακινούμενα και διακλαδιζόμενα εντός των αθηρωματικών πλακών μετά την ενδοφλέβια έγχυση του σκιαγραφικού. Πρέπει να σημειωθεί ότι σε όλες τις υποκειμενικές μεταβλητές της US (ηχογένεια, βαθμονόμηση, εξέλκωση, νεοαγγείωση), η τελική ταξινόμηση της κάθε πλάκας έγινε μετά από τη σύμφωνη γνώμη δύο ακτινοδιαγνωστών. Η πολυτομική αξονική αγγειογραφία έγινε μετά από ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού (ULTRAVIST 300) με χρήση εγχυτή (ταχύτητα έγχυσης 4mL/s) και περιοχής ROI τοποθετημένης στο αορτικό τόξο, ενώ σε δύο περιπτώσεις έγινε και πριν και μετά από αυτήν. Η εξέταση κάλυψε την περιοχή από το αορτικό τόξο έως και τον κύκλο του Willis. Λήφθησαν τομές πάχους 5mm και κατόπιν έγιναν ανασυνθέσεις πάχους 0.625mm με 120 kv και 60 ma. Ο συνολικός χρόνος εξέτασης των ασθενών στον αξονικό τομογράφο ήταν 10 με 20 λεπτά μαζί με την προετοιμασία. Η αξιολόγηση των εικόνων έγινε με επίπεδο παραθύρου στα 200 HU και εύρος 750 HU. Μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης έγιναν πολυεπίπεδες ανασυνθέσεις (MPR), τρισδιάστατες ανασυνθέσεις όγκου (VRT) και καμπυλόγραμμες ανασυνθέσεις (curved MPR). Με την πολυτομική αξονική αγγειογραφία αναζητήθηκαν τα εξής: 1. Ο βαθμός στένωσης επί τοις % του αγγείου όπου ανιχνεύθηκε αθηρωματική πλάκα στην υπερηχογραφική εξέταση με βάση τη μέθοδο ECST, τόσο διαμετρικά όσο και κατ επιφάνεια και τη μέθοδο NASCET επίσης διαμετρικά και κατ επιφάνεια. 2. Καθορίστηκε περιοχή ενδιαφέροντος (ROI) εντός της εξεταζόμενης αθηρωματικής πλάκας και λήφθηκε το ιστόγραμμα των πυκνοτήτων HU της πλάκας. Καταγράφηκαν και χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική ανάλυση ο μέσος όρος (Mean-MN) του ιστογράμματος και η τυπική απόκλιση αυτού (Standard Deviation- SD). 3. Αναζητήθηκε η εξέλκωση της επιφάνειας της αθηρωματικής πλάκας σε λεπτές εγκάρσιες τομές, αλλά και σε στεφανιαίες και οβελιαίες ανασυνθέσεις. Η εξέλκωση αναζητήθηκε σαν «εικόνα προσθήκης» στον σκιαγραφηθέντα αυλό του αγγείου, η οποία είχε μέγεθος τουλάχιστον 1mm και υπήρχε σε τουλάχιστον 2 τομές. Σύμφωνα και με τη βιβλιογραφία, προκειμένου να διαχωριστεί το σκιαγραφικό μέσο από την επασβέστωση, στις εξετάσεις που έγιναν μόνο μετά από έγχυση σκιαγραφικού μέσου, χρησιμοποιήθηκε το κατώφλι των 600 μονάδων Hounsfield. 77 Μετά την ανοιχτή ενδαρτηρεκτομή της καρωτίδας έγινε η ιστολογική μελέτη των αθηρωματικών πλακών που αφαιρέθηκαν. Στόχος της ιστολογικής μελέτης ήταν η επιβεβαίωση της ύπαρξης ή μη εξέλκωσης στην επιφάνεια της καρωτιδικής πλάκας και η «αντικειμενική» περιγραφή της υφής της πλάκας, ώστε τα αποτελέσματα να συγκριθούν με τα ευρήματα τόσο της CEUS όσο και της MDCTA τεχνικής. Στις περιπτώσεις που κατά τον ενδελεχή διαγνωστικό έλεγχο των ασθενών προέκυψε αντένδειξη για ανοιχτή επέμβαση, 43

αυτοί υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική καρωτίδων με τοποθέτηση stent. Κατά συνέπεια, σε αυτούς τους ασθενείς σαν μέθοδος αναφοράς για την επιβεβαίωση ύπαρξης ή μη της εξέλκωσης χρησιμοποιήθηκε η MDCTΑ και όχι η βιοψία. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Συνολικά στην πιλοτική αυτή μελέτη εντάχθηκαν 16 ασθενείς με 50 αθηρωματικές πλάκες καρωτίδων, (13 άνδρες 3 γυναίκες) με μέσο όρο ηλικίας 72,7 έτη και τυπική απόκλιση 6,5 έτη. Οι 8 από αυτούς ήταν συμπτωματικοί. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ανοιχτή ενδαρτηρεκτομή ήταν 9. Στους υπόλοιπους ασθενείς πραγματοποιήθηκε αγγειοπλαστική καρωτίδων με τοποθέτηση stent. Σε αυτούς τους ασθενείς σαν μέθοδος αναφοράς για την ύπαρξη ή όχι εξέλκωσης στην καρωτιδική πλάκα χρησιμοποιήθηκε η MDCTA. Σε 6 από τους ασθενείς που εντάχθηκαν αρχικά στη μελέτη έγινε MRA καρωτίδων αντί της MDCTA. Τα δεδομένα των ασθενών αυτών παραλήφθηκαν από τη στατιστική ανάλυση. Συσχέτιση ιστογράμματος της καρωτιδικής πλάκας με US και MDCTA. Συνολικά εξετάστηκαν 22 καρωτιδικές πλάκες 8 ασθενών και με λήψη ιστογράμματος τόσο με US όσο και με MDCTA. Αρχικά εξετάστηκε η κανονικότητα των τιμών των μέσων όρων των ιστογραμμάτων που προέκυψαν από τις δύο μεθόδους με τη χρήση της στατιστικής δοκιμασίας Shapiro-Wilk αφού το δείγμα μας είναι μικρότερο από 50. Η υπόθεση 0 (Η0) σε αυτήν την περίπτωση είναι ότι ο μέσος όρος της US και της MDCTA είναι κανονικά κατανεμημένος. Το επίπεδο σημαντικότητας (p) για την US προκύπτει p=0,185>0,05 ενώ για τη MDCTA p=0,046<0,05. Αυτό σημαίνει ότι οι μέσοι όροι των ιστογραμμάτων της US είναι όντως κανονικά κατανεμημένοι ενώ οι μέσοι όροι της MDCTA όχι. Εφόσον και οι δύο μεταβλητές είναι ποσοτικές, συνεχείς και η μία κανονικά κατανεμημένη ενώ η άλλη όχι, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ο συντελεστής συσχέτισης Spearman ρ για τη συσχέτισή τους. Ο συντελεστής Spearman ρ που προκύπτει για τη συσχέτιση των μέσων όρων US και MDCTA είναι ρ=0,731 και το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας είναι p<0,001. Η συσχέτιση αυτή μπορεί να θεωρηθεί ισχυρή (ρ>0,7) και στατιστικά σημαντική. Η συσχέτιση της υποκειμενικής κλάσης ηχογένειας κατά Νικολαΐδη-Γερουλάκο και του μέσου όρου της US θα πρέπει να γίνει με το συντελεστή Spearman ρ αφού η μία μεταβλητή είναι διατακτική και η άλλη συνεχής αριθμητική, κανονικά κατανεμημένη. Προκύπτει ότι ρ=0,742 και p<0,001. Αυτό σημαίνει ότι οι δύο αυτές μεταβλητές συσχετίζονται ισχυρά (ρ>0,7) και στατιστικά σημαντικά. Αναφορικά με τη συσχέτιση της υποκειμενικής κλάσης ηχογένειας της πλάκας κατά Νικολαΐδη-Γερουλάκο και του μέσου όρου του ιστογράμματος στην MDCTA θα χρησιμοποιηθεί ο συντελεστής συσχέτισης Kendall τ διότι η μία μεταβλητή είναι διατακτική (η ταξινόμηση ηχογένειας κατά Νικολαΐδη-Γερουλάκου) και η άλλη συνεχής 44

Διάγραμμα A Διάγραμμα Β Διάγραμμα Γ αριθμητική αλλά μη κανονικά κατανεμημένη (μ.ο. στη CT). Ο συντελεστής Kendall τ που προκύπτει είναι τ=0,617 με p<0,001. Αυτό σημαίνει ότι οι δύο παράμετροι συσχετίζονται με μία μέτρια συσχέτιση η οποία είναι στατιστικά σημαντική (p<0,05). Στο διάγραμμα A βλέπουμε το διάγραμμα διασποράς της συσχέτισης των μέσων όρων (μ.ο.) US και CT. Στο διάγραμμα B βλέπουμε τα 95% όρια εμπιστοσύνης των τιμών μέσου όρου του ιστογράμματος της US σε κάθε κλάση ηχογένειας της αθηρωματικής πλάκας. Στο διάγραμμα Γ βλέπουμε τα 95% όρια εμπιστοσύνης των τιμών του μέσου όρου του ιστογράμματος της MDCTA σε κάθε κλάση ηχογένειας των αθηρωματικών πλακών. Μελέτη διαγνωστικής ακρίβειας των τεχνικών colour Doppler, Power Doppler, e-flow, CEUS και MDCTA για τον εντοπισμό της εξέλκωσης της καρωτιδικής πλάκας. Προκειμένου να μελετηθεί η διαγνωστική ακρίβεια αυτών των τεχνικών σχηματίζονται οι τετράπτυχοι πίνακες με τα αληθώς και ψευδώς θετικά και αρνητικά αποτελέσματα. Σαν μέθοδος αναφοράς (gold standard) χρησιμοποιούνται η διεγχειρητική εικόνα της πλάκας κατά τη διάρκεια της ενδαρτηρεκτομής και η ιστολογική εξέταση. Στις περιπτώσεις που δεν έγινε ενδαρτηρεκτομή, σαν μέθοδος αναφοράς χρησιμοποιείται η CT. 45

Πίνακας V Αποτελέσματα μελέτης διαγνωστικής ακρίβειας για τον εντοπισμό της εξέλκωσης. Ευαισθησία Ειδικότητα PPV NPV CDI 50% 100% 100% 90% PDI 100% 100% 100% 100% e-flow 100% 100% 100% 100% CEUS 100% 100% 100% 100% MDCTA 50% 100% 100% 90% Πίνακας VI Αποτελέσματα μελέτης διαγνωστικής ακρίβειας για τον εντοπισμό της εξέλκωσης. Ευαισθησία Ειδικότητα PPV NPV CDI 25% 100% 100% 91,4% PDI 100% 93,8% 66,7% 100% e-flow 100% 93,8% 66,7% 100% CEUS 100% 93,8% 66,7% 100% Η πρώτη ομάδα που αναλύθηκε με βάση την ιστολογική / διεγχειρητική εικόνα περιλάμβανε 11 καρωτιδικές πλάκες από 6 ασθενείς. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν φαίνονται στον πίνακα V. Συνολικά ανιχνεύθηκαν 2 εξελκώσεις (επιπολασμός 0,18%). H δεύτερη ομάδα που αναλύθηκε με τεχνική αναφοράς (gold standard) την MDCTA περιέλαβε 36 καρωτιδικές πλάκες από 11 ασθενείς. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα VI. Συνολικά ανιχνεύθηκαν 4 εξελκώσεις (επιπολασμός 0,11%). Μελέτη συμφωνίας της μέτρησης στένωσης μεταξύ της US και της MDCTA. Στο ερώτημα αυτό σκοπός μας είναι να συγκρίνουμε κατά πόσο συμφωνούν οι μετρήσεις καρωτιδικής στένωσης της US και της MDCTA. Συγκεκριμένα συγκρίνονται η διαμετρική στένωση κατά ECST της με τη διαμετρική στένωση κατά ECST της MDCTA καθώς και η κατ επιφάνεια στένωση της US κατά ECST με την κατ επιφάνεια στένωση της MDCTA, επίσης κατά ECST. Στη σύγκριση των κατ επιφάνεια στενώσεων μεταξύ US και MDCTA συμπεριλήφθησαν 18 καρωτιδικές στενώσεις (πλάκες) 8 ασθενών, ενώ στη σύγκριση των διαμετρικών στενώσεων περιλήφθηκαν 16 καρωτιδικές στενώσεις 10 ασθενών. Ο μέσος όρος των διαφορών των δύο μετρήσεων (US Και MDCTA) είναι 2,9% για την κατ επιφάνεια μέτρηση και 1,9% για τη διαμετρική. Οι αντίστοιχες τυπικές αποκλίσεις βρέθηκαν 20,1% και 17,7%. Αυτό σημαίνει ότι η US υπολογίζει τη στένωση κατά μέσο όρο 2,9% μεγαλύτερη κατ επιφάνεια και 1,9% μεγαλύτερη διαμετρικά από την MDCTA. Επειδή όμως στο μέσο όρο των διαφορών κάποια μεγάλη διαφορά υπέρ της US και κάποια μεγάλη διαφορά υπέρ της MDCTA αφαιρούνται και αλληλοαναιρούνται, υπολογίζουμε ως πιο αντικειμενικά μέτρα συμφωνίας τα όρια συμφωνίας. Αυτά δίνονται από τον τύπο limits of agreement=mean+- 1,96 x SD. Έτσι προκύπτει ότι για την κατ επιφάνεια μέτρηση τα όρια συμφωνίας είναι 46

Διάγραμμα Δ Διάγραμμα Ε -36,49% με 42,29% ενώ για τη διαμετρική -32,85% με 36,65%. Μέσα σε αυτά τα όρια βρίσκεται το 95% των διαφορών των μετρήσεων. Επίσης σχηματίζονται τα διαγράμματα Bland Altman (διαφορά μετρήσεων μ.ο.) για την κατ επιφάνεια και τη διαμετρική στένωση (Διαγράμματα Δ και Ε). Εάν υπολογίσουμε το συντελεστή συσχέτισης Kendall για τη σχέση μέσου όρου και διαφοράς των μετρήσεων τότε προκύπτει ότι αυτός είναι τ=-0,451 με p=0,009<0,05 για την κατ επιφάνεια μέτρηση και τ=-0,133 με p=0,471>0,05 για τη διαμετρική. Αυτό σημαίνει ότι αναφορικά με την κατ επιφάνεια μέτρηση, υπάρχει μέτρια αρνητική συσχέτιση μεταξύ του μ.ο. και της διαφοράς. Συνεπώς όσο μεγαλώνει ο μ.ο. των δύο μετρήσεων και άρα η στένωση του ασθενούς, τόσο η διαφορά των μετρήσεων US και MDCTA μειώνεται και άρα οι δύο τεχνικές συμφωνούν περισσότερο. Αυτό φαίνεται και από το αντίστοιχο διάγραμμα Βland Altman. Όσον αφορά τη διαμετρική στένωση, εκεί παρατηρούμε ότι υπάρχει μία ασθενής αρνητική συσχέτιση μη στατιστικά σημαντική. Στη συνέχεια υπολογίζεται το εύρος σφάλματος για την κατ επιφάνεια και τη διαμετρική στένωση. Πρώτα υπολογίζεται το σφάλμα μέτρησης με τον τύπο measurement error=sddifference/. Έπειτα προκύπτει το εύρος σφάλματος με τον τύπο error range=measurement errorx1,96. Προκύπτει λοιπόν ότι για την κατ επιφάνεια μέτρηση το εύρος είναι 27,96 ενώ για τη διαμετρική μέτρηση 24,57. To εύρος σφάλματος δείχνει ότι ο μέσος όρος όλων των δυνατών μετρήσεων της στένωσης βρίσκεται μεταξύ της τιμής του εύρους σφάλματος πάνω και κάτω από την μέτρηση που λαμβάνεται. Για παράδειγμα, αν μετρήσουμε 50%, ο μ.ο. όλων των πιθανών μετρήσεων που αναμένονται να είναι κοντά στην πραγματική τιμή είναι από 22,04% έως 77,96% για τη μέτρηση κατ επιφάνεια. Τέλος υπολογίζεται ο Intraclass Corellation Coefficient για την κατ επιφάνεια και τη διαμετρική στένωση. Για την πρώτη ο συντελεστής είναι ICC=0,53 ενώ για τη δεύτερη ICC=0,746. Επομένως, στην περίπτωση της κατ επιφάνεια στένωσης το 53% της διαφοράς οφείλεται σε αληθή διαφορά μετρήσεων και 47% σε σφάλμα ή διαφορά μεταξύ των παρατηρητών. Αντίθετα, στην περίπτωση της διαμετρικής στένωσης, το 74% της διαφοράς οφείλεται σε αληθή διαφορά ενώ 26% σε σφάλμα ή διαφορές κατά τη μέτρηση. Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι η συμφωνία μεταξύ US και MDCTA είναι καλύτερη για τη διαμετρική μέτρηση. 47