Τα παλαιά αντιδιαβητικά φάρμακα μπορούν να επιτύχουν άριστη ρύθμιση με χαμηλό κόστος Δρ Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΕΕΣ
Κύριες διαταραχές στο ΣΔΤ2 Αντίσταση στην ινσουλίνη Αντίσταση ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία με φυσιολογική ανοχή στην γλυκόζη Διαταραχή λειτουργίας -κυττάρου Αντίσταση στην ινσουλίνη και έκπτωση επιπέδων ινσουλίνης με διαταραχή στην ανοχή της ινσουλίνης Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2
ΤZD GLP1 Πολλαπλές διαταραχές στην εμφάνιση διαταραγμένης ανοχής στο ΣΔΤ2 GLP1 Ινκρετινική δράση ΤZD DPP4 GLP1 Ινσουλίνη Λιπόλυση SGLT2 α κύτταρο Γλυκαγόνη Υπεργλυκαιμία Σύνθεση γλυκόζης TZD MET GLP1 Διαταραχή νευρομεταβιβαστών GLP1 Επαναρρόφηση γλυκόζης Πρόσληψη γλυκόζης TZD MET
Ταξινόμηση αντιδιαβητικών δισκίων 1955 1959 1996 1997 1998 2004 2013 Αναστολείς Σ/ουρίες Διγουανίδες α-γλυκοσιδάσης TZDs Μεγλιτινίδες Αναστολείς DPP-4 GLP-1 Αναστολείς SGLT2 2ας γενεάς Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ροζιγλιταζόνη Ρεπαγλνίδη Γλιπτίνες Βιλδα γλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Σάξαγλιπτίνη Γλιφλοζίνες DAPA Πιογλιταζόνη Νατεγλινίδη
UKPDS Στρατολόγηση (Recruit): 1977-1991 1 ος ασθενής Δεκ 1977 Τέλος μελέτης 1997 1 η ανακοίνωση 1998 Νέο Δελχί 1976 Follow-up 2007 Τέλος μελέτης - ανακοίνωση 10 χρόνια μετά (2008)
UKPDS Κύρια τυχαιοποίηση 5102 ασθενείς σε αγωγή με δίαιτα (3 μήνες) 4209 ασθενείς (82%) Μετφορμίνη Υπέρβαροι μόνο n=342 3867 ασθενείς Νορμοβαρείς και Υπέρβαροι Συμβατική θεραπεία n=1138 (30%) Εντατικοποιημένη θεραπεία n=2729 (70%) Σουλφονυλουρίες n=1573 Ινσουλίνη n=1156
% of patients with an event 30% UKPDS 33 Μικροαγγειοπάθεια renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation 346 of 3867 patients (9%) Conventional Intensive p=0.0099 20% 10% 0% Risk reduction 25% (95% CI: 7% to 40%) 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Ασθενείς με συμβάματα UKPDS Έμφραγμα μυοκαρδίου Αθροιστικά: 537 από 3867 ασθενείς (15%) 30% 20% Συμβατική (n=1138) Εντατικοποιημένη (n=2729) P=0.052 10% 0% Μείωση κινδύνου 16% 0 3 6 9 12 15 Έτη από τυχαιοποίηση Θανάσιμο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, αιφνίδιος θάνατος UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
UKPDS Αποτελέσματα γλυκαιμικού ελέγχου Εντατικοποιημένη θεραπεία μείωσε την HbA 1c κατά 0.9% εντός 11 ετών, με αποτέλεσμα την μείωση των επιπλοκών (κυρίως των μικροαγγειακών) Μεταβολές στον κίνδυνο* P value Οιαδήποτε τελικό σημείο σχετικό με ΣΔ 12% 0.029 Έμφραγμα μυοκαρδίου 16% 0.052 Μικροαγγειακά τελικά σημεία 25% 0.0099 Φωτοπηξία αμφιβληστροειδούς 29% 0.0031 Αφαίρεση καταράκτου 24% 0.046 Μικροαλβουμινουρία στα 12 χρόνια 33% <0.001 *Vs συμβατικής αγωγής UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
1997 # in survivor cohort 2,118 Sulfonylurea/Insulin UKPDS: Post-Trial Monitoring: Patients Clinic 2002 Questionnaire 2007 # with final year data 1,010 Sulfonylurea/Insulin P 880 Conventional Clinic Questionnaire 379 Conventional P 279 Metformin Clinic Questionnaire 136 Metformin Mean age 62±8 years Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) UKPDS N Eng J Med 2008
Μικροαγγειοπάθεια (HR) (photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS N Eng J Med 2008
Έμφραγμα μυοκαρδίου (HR) (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS N Eng J Med 2008
Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS N J Med 2008
Legacy Effect of Earlier Metformin Therapy After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013 Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS N J Med 2008
UKPDS: απώλεια γλυκαιμικού ελέγχου με όλα τα φάρμακα με την πάροδο του χρόνου HbA1c (%) 9 8 7 Συμβατικός έλεγχος Γλιβενκλαμίδη Χλωροπροπαμίδη Μετφορμίνη Ινσουλίνη 6 0 2 4 6 8 10 Χρόνια από τυχαιοποίηση UKPDS 33: Lancet 199
Σχεδιασμός 5.128 Ομάδα αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου (στόχος HbA 1c <6.0%) 10.251 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2-40 ηλικία 82 ετών (Μ.Ο.~62 ετών) - διαβήτης τουλάχιστον 10 χρόνια - υψηλού Κ/Α κινδύνου Παρακολούθηση για > 4 χρόνια (μ.ο. 5.5 χρόνια) Tελικό σημείο: ΜΕΙΖΟΝΑ Κ/Α ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ 5.123 Ομάδα συνήθους υπογλυκαιμικής αγωγής (στόχος HbA 1c 7.0%-7.9%) 3. Rationale and design of the ADVANCE study. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28. 4. ADVANCE-baseline characteristics. Diabet Med. 2005;22:1-7.
Characteristics of Participants at Baseline and at the End of the Follow-up Period The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
<έση HbA 1c (%) HbA1c 10.0 Συμβατική 9.5 9.0 8.5 8.0 Εντατική Μέση HbA 1c στην τελική επίσκεψη 7.5 7.0 6.5 6.0 Δ 0.67% (95% CI 0.64-0.70); p<0.001 7.3 % 6.5% 5.5 5.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Παρακολούθηση (Μήνες) The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Cumulative Incidences of Events, According to Glucose-Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Φαρμακευτική αγωγή The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Αναλογία ασθενών (%) UKPDS: Υπογλυκαιμικά επειδόδια / έτος 50 Κάθε επεισόδιο 5 Κύρια επεισόδια 40 30 Εντατικοποιημένη 4 3 Εντατικοποιημένη 20 2 10 Συμβατική 1 Συμβατική 0 0 0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15 Έτη από τυχαιοποίηση UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
Υπογλυκαιμίες Βαριά υπογλυκαιμία Ασθενείς % p Συμβάντα μέσος όρος 100 ασθενείς ανά έτος Εντατικοποιημένη 150 2.7 0.001 0.7 Συμβατική 81 1.5 0.4 Ήπια υπογλυκαιμία Ασθενείς % p Συμβάντα μέσος όρος 100 ασθενείς ανά έτος Εντατικοποιημένη 120 Συμβατική 90 The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
Σουλφονυλουρίες Αντενδείξεις: Βαριά ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια Υπερήλικες (γλιβενκλαμίδη) Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ναυτία, έμετοι, διάρροια, δυσκοιλιότητα Αύξηση όρεξης και βάρους Εξάντληση β-κυττάρου; Υπογλυκαιμία
Μετφορμίνη Αντενδείξεις: Βαριά ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια Προδιάθεση γαλακτικής οξέωσης: αφυδάτωση Διακοπή κατά τη λήψη ακτινοσκιερών ουσιών Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ναυτία, έμετοι, διάρροια Γαλακτική οξέωση (σπανίως) Μειωμένη απορρόφηση B 12 & φολικού οξέως
Θειαζολιδινεδιόνες Άμεση ενεργοποίηση PPARγ Ενεργοποίηση PPARγ Τροποποίηση έκφρασης/μεταγραφής γονιδίων Λιπόλυση ΕΛΟ TNF-α Λεπτίνη Αδιπονεκτίνη Βελτίωση ευαισθησίας στην ινσουλίνη
PROactive: Σχεδιασμός + Actos (15-45mg) στην υπάρχουσα θεραπεία Υπάρχουσα Θεραπεία + Placebo στην υπάρχουσα θεραπεία Υπάρχουσα Θεραπεία: Δίαιτα, αντιδιαβητικά, αντιυπερτασικά, υπολιπιδαιμικά και αντιθρομβωτικά δισκία
PROactive: Primary Endpoint (Σύνολο καρδιαγγειακών επεισοδίων) Ο χρόνος από τη χρονική στιγμή ένταξης έως την εμφάνιση ενός από τα παρακάτω: Θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου και του σιωπηλού εμφράγματος του μυοκαρδίου) Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Μείζων ακρωτηριασμός κάτω άκρων (πάνω από το επίπεδο των σφυρών) Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) Καρδιακή επέμβαση συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα (CABG ή bypass) ή διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης (PCI) Επαναγγείωση κάτω άκρων
PROactive: Secondary Endpoint (Κυριότερα καρδιαγγειακά επεισόδια) Ο χρόνος από τη χρονική στιγμή ένταξης έως την εμφάνιση ενός από τα παρακάτω: Θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου και του σιωπηλού εμφράγματος του μυοκαρδίου) Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Μείζων ακρωτηριασμός κάτω άκρων (πάνω από το επίπεδο των σφυρών) Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) Καρδιακή επέμβαση συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα (CABG ή bypass) ή διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης (PCI) Επαναγγείωση κάτω άκρων
Ρυθμός εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά την διάρκεια της μελέτης Kaplan-Meier event rate (ρυθμός εμφάνισης επεισοδίων) 0.25 N events: 3-year estimate: 0.20 placebo 572 / 2633 23.5% pioglitazone 514 / 2605 21.0% 0.15 0.10 0.05 0.0 Ν at Risk 5238 5018 4786 4619 4433 4268 693 (228) pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value 0.904 0.802, 1.018 0.0951 0 6 12 18 24 30 36 To Actos μειώνει κατά 10% το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου μήνες Dormandy: Lancet 2005
Ρυθμός Εμφάνισης εγκεφαλικού, εμφράγματος ή θανάτου κατά την διάρκεια της μελέτης Kaplan-Meier event rate (ρυθμός εμφάνισης επεισοδίων) 0.15 N events: 3-year estimate: placebo 358 / 2633 14.4% 0.10 pioglitazone 301 / 2605 12.3% 0.05 0.0 Ν at Risk 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256) 0 6 12 18 24 30 36 pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value 0.841 0.722, 0.981 0.0273 To Actos μειώνει κατά 16% το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακού επεισοδίου μήνες Dormandy: Lancet 2005
Καμπύλες επιβίωσης μετά νοσηλεία καρδιακής ανεπάρκειας και θεραπεία με μετφορμίνη, ΤΖDs ή μη ευαισθητοποιητές στην ινσουλίνη Αναδρομική μελέτη παρατήρησης ενός έτους 16.417 άτομα με εξιτήριο για καρδιακή ανεπάρκεια Πολυπαραγοντική ανάλυση Κύριο σημείο: χρόνος έως θάνατο όλων των αιτιών Δευτερεύον σημείο: Χρόνος έως επαναεισαγωγή όλων των αιτίων και καρδιακή ανεπάρκεια n=12069 n=1861 Adjusted HR=0.86 p<0.0001 Αύξηση επιβίωσης υπό TZDs ή μετφορμίνη (p 0.0001) Καμία επίδραση οι σουλφονυλουρίες Masoudi FA: Circulation. 2005;111:583-590
TZDs: Επιβίωση μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Αναδρομική μελέτη, 24.953 άτομα ένα έτος μετά εξιτήριο για ΟΕΜ. Inzucchi: Diabetes Care. 2005; 28:1680 1689
Αναδρομική μελέτη. ΣΔΤ2 υπό μετφορμίνη και εν συνεχεία προσθήκη Σουλ/ουρία ή πιογλιταζόνη Patients: These were primary care patients with type 2 diabetes who had metformin monotherapy as their first treatment and who then initiated on relevant second-line, glucose-lowering regimens during the study period 2000 2010. A total of 27,457 patients were prescribed a second-line therapy, of whom 26,278 (95.7%) were prescribed a regimen with 1,000 or more observations. Morgan CLI et al, J Clin Endocrinol Metab, December 2012: 4605 4612
Ανεπιθύμητες ενέργειες της πιογλιταζόνης Αύξηση βάρους Οίδημα κάτω άκρων ΣΚΑ PROactive: αιτία νοσηλείας 5.7% υπο πιο, 4.1% υπο εικονικού Θνητότητα ίδια Κατάγματα PROactive: Γυναίκες 5.1% υπο πιο 2.5% εικονικό Έλεγχος οστικής πυκνότητας, περιορισμός στην οστεοπόρωση Καρκίνος ουροδόχου; Καρκίνος γενικά Μειωμένος υπό πιογλιταζόνη
ADA 2015
Οδηγίες ΕΔΕ 2013
ΤΟ οικονομικό κόστος της αντιδιαβητικής αγωγής Νεότερα φάρμακα Παλαιότερα φάρμακα Φάρμακο Κουτί ( ) Μήνα ( ) Glucophage 850mg 1.97 (30) 3.94 Soloza 1 mg Solοza 4 mg Dialosa 1 mg Dialosa 4 mg Diamicron MR Gliclazide 30 Novonorm Starlix 3.64 (30) 6.74 (30) 2.92 (30) 4.25 (30) 5.89 (30) 3.46 (28) 11.78 (120) 30.69 (84) 19.94 (28) 16.65 (28) 3.63 6.74 2.92 4.25 11.78 3.46 8.8 23 19.94 16.65 Galvus Januvia Onglyza Victoza Byetta Lyxumia 22.78 (28) 42.37 (28) 43.74 (28) 114.75 (2) 108 87.55 (2) 45.56 42.37 43.74 114.75 108 87.55 Forxiga 50.98 (28) 50.98
Εξατομικευμένη θεραπεία στο ΣΔΤ2: με σκέψη στον ασθενή Φύλο Εθνικότητα Γενετικές διαφορές Επιθυμίες ασθενούς Ηλικία Αποτελεσματικότηα Ασφάλεια & ανεκτικότητα Εξατομικευμένη αγωγή Διάρκεια Σωματικό βάρος Κόστος Επάγγελμα Συννοσηρότητες