Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 1962: Αζαθειοπρίνη ως μονοθεραπεία σε μεταμόσχευση νεφρού Πολύ μικρός αριθμός μακροχρόνιας επιβίωσης ανεπιτυχείς μεταμοσχεύσεις 1962-1963: Συνδυασμός αζαθειοπρίνης-κορτικοστεροειδών αθροιστικά και συνεργικά αποτελέσματα Επιτυχία μόνο σε μοσχεύματα από δότες εν ζωεί 1970: Προσθήκη αντιλεμφοκυτταρικής σφαιρίνης (ALG) βελτίωση επιβίωσης. Προβλήματα στη μακρόχρονη χρήση ALG λόγω τοξικότητας 1976: Η κυκλοσπορίνη φέρνει την επανάσταση στις μεταμοσχεύσεις επιτυγχάνοντας σημαντική αύξηση στην επιβίωση του μοσχεύματος Μέχρι Μχρπρόσφατα χρήση του σχήματος Κυκλοσπορίνη αζαθειοπρίνη κορτικοστεροειδή 1980: Κλινικές δοκιμές με mab έναντι ώριμων Τ λεμφοκυττάρων 1986: Έγκριση και κυκλοφορία του muromonab-cd3 1
Για να αυξηθούν οι πιθανότητες να πετύχει μια μεταμόσχευση, απαιτείται καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή, για όλη του τη ζωή. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με 2 τρόπους: Ανοσοθεραπεία (μελετάται ήδη από το 1950) Επαγωγή της αντοχής (υπό μελέτη) Αρχή ανοσοτροποποίησης: Μείωση της ανοσολογικής ανταπόκρισης έναντι του μοσχεύματος, χωρίς να επηρεάζονται οι υπόλοιπες λειτουργίες του ανοσοποιητικού. Συνυπολογίζονται τα εξής: Ανοσοκαταστολή σε βαθμό που να προστατεύεται το μόσχευμα Το ανοσοποιητικό λειτουργεί ενάντια σε παθογόνους μικροοργανισμούς ή καρκινικά κύτταρα Συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών με διαφορετικό μηχανισμό δράσης ( αποτελεσματικότητα, τοξικότητα) Κλινικές μελέτες με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 1970-1980: Επιβίωση μοσχεύματος και ασθενή έως 1 χρόνο Αρχές 1990: Προσοχή στην προφύλαξη από οξεία ξί απόρριψη του μοσχεύματος Σήμερα: Πολύπλοκα τελικά σημεία που συνυπολογίζουν επιβίωση μοσχεύματος και ασθενούς, καθώς και οξεία απόρριψη μοσχεύματος. Ο στόχος παραμένει να βρεθούν βραχυπρόθεσμοι δείκτες για μακροπρόθεσμα αποτελέσματα! Η έρευνα συνεχίζεται. 2
Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 1990: Υπήρχαν 5 2001: > 12 Κυκλοσπορίνη και ταρκολίμη: Αναστέλλουν τη μεταγραφή κυτταροκινών Αζαθειοπρίνη και μυκοφαινολάτη μοφετίλ: Αναστέλλουν τη σύνθεση νουκλεοτιδίων Sirolimus: Αναστέλλει τη μεταγωγή σήματος από αυξητικούς παράγοντες Daclizumab και basiliximab: Αναστέλλουν την ενεργοποίηση IL2R σε Τ κύτταρα Αζαθειοπρίνη ομικό ανάλογο της 6-μερκαπτοπουρίνης με καλύτερη ανοσοκατασταλτική δράση σε πολύ μικρές δόσεις Σε μεταμοσχεύσεις μ χρησιμοποιήθηκε η πρώτη φορά από τον Murray το 1963 Μεταβολίζεται σε 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) in vivo μέσω νουκλεόφιλης προσβολής από μόρια με ελεύθερη σουλφυδρυλική ομάδα (π.x. GSH) Η 6-ΜΡ μεταβολίζεται σε θειοϊνοσινικό οξύ, που ενσωματώνεται σε νουκλεϊνικά οξέα και προκαλεί ρήξη χρωμοσωμάτων, καταστολή σύνθεσης αδενίνης και γουανίνης και σύνθεση ύθ μη λειτουργικών πρωτεϊνών ϊώ Αναστολή σύνθεσης DNA και RNA πολλαπλασιασμού κυττάρων ανοσοποιητικού 3
Για πρόληψη απόρριψης μοσχεύματος σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, π.χ. κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα όταν χορηγείται κατά την έναρξη της ανταπόκρισης του ανοσοποιητικού Καθυστερημένη έναρξη δράσης καθυστερημένος τερματισμός δράσης Χορήγηση p.o. και I.V. Εξατομικευμένη δόση, ανάλογα με την ανταπόκριση και συνυπάρχουσες καταστάσεις (π.χ. νεφρική δυσλειτουργία, καταστολή μυελού οστών κ.ά.) Καταστολή μυελού οστών (λευκοπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία) Προσοχή σε απότομη μείωση WBC Ναυτία, έμετος, ανορεξία και διάρροια σε μεγάλες δόσεις (χορήγηση σε πολλές μικρές δόσεις μαζί με φαγητό) Εξέλκωση στη στοματική κοιλότητα, οισοφαγίτιδα Ηπατική βλάβη (αντιστρεπτή) Πυρετός (φαρμακευτικός), εξάνθημα, μυοπάθεια και παγκρεατίτιδα Λοιμώξεις Κορτικοστεροειδή Κορτιζόλη, πρεδνιζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη Χρήση στη θεραπεία πολλών ασθενειών Χορήγηση η σε μεταμοσχεύσεις p.o. ή παρεντερικά Σοβαρές παρενέργειες λόγω μακρόχρονης χρήσης Γίνονται έρευνες προκειμένου να αντικατασταθούν από νεότερα ανοσοκατασταλτικά 4
Πολυκλωνικά αντισώματα Αποδεκτή η χρήση τους για > 2 δεκαετίες Αρχικά: Καθαρισμένες ανοσοσφαιρίνες ζώων ανοσοποιημένων με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα/θυμοκύτταρα Σήμερα χρησιμοποιούνται αντιλεμφοκυτταρικές σφαιρίνες (ATGs) από κουνέλια ή άλογα (μεγάλες ποσότητες ορού, υψηλός τίτλος αντισωμάτων) Αναστολή ανοσολογικών ανταποκρίσεων Τ-κυττάρων μέσω: Μείωσης του αριθμού κυκλοφορούντων Τ-κυττάρων Τροποποίησης μορίων της επιφανείας τους Επαγωγής της μη λειτουργικότητάς τους Απόπτωσης ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων Αμέσως μετά τη μεταμόσχευση (Ι.V.) για πρόληψη της οξείας απόρριψης Παραγωγή σε μεγάλες ποσότητες μικρός βαθμός εκλεκτικότητας (2% Ab) Παραγωγή αντι-αντισωμάτων στο 40-60% ασθενών Ορονοσία εξαιτίας αντίδρασης αντι-αντισωμάτων με αντισώματα στο 6% ασθενών Λευκοπενία, κυρίως με ATGs κουνελιού στο 20-50% ασθενών Προβλήματα κατά την έγχυση: πυρετός, ρίγη κ.ά. στο 77% ασθενών. Συνίσταται ταυτόχρονη χορήγηση αντιπυρετικού, αντιϊσταμινικού ή κορτικοστεροειδούς ή επιβράδυνση έγχυσης Αυξημένος κίνδυνος λοίμωξης ή κακοήθειας ιαθέσιμα σκευάσματα Θυμοσφαιρίνη (ATG από κουνέλι, ratg) Atgam (ATG από άλογο) 5
ratg Χρησιμοποιείται μαζί με άλλα ανοσοκατασταλτικά για πρόληψη της οξείας απόρριψης σε μεταμοσχεύσεις νεφρών πρόληψη ή επιβράδυνση της έναρξης απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος Atgam Χρησιμοποιείται μαζί με άλλα ανοσοκατασταλτικά για πρόληψη της οξείας απόρριψης σε μεταμοσχεύσεις νεφρών πρόληψη ή επιβράδυνση της έναρξης απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος Επιτυγχάνεται μειωμένη χορήγηση κορτικοστεροειδών συνίσταται ως αρχική θεραπεία εν έχει τεκμηριωθεί η καλύτερη/μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος Μονοκλωνικά αντισώματα Πιο εκλεκτικά ως προς το στόχο και για αυτό, με περιορισμένη αποτελεσματικότητα ως προς το εύρος ανοσοκαταστολής Παράγονται σε μυς ανθρωποποίηση Απαιτείται χορήγηση I.V. 6
Muromonab CD3 (OKT3) IgG2a ποντικού που αναγνωρίζει μια γλυκοπρωτεΐνη στο σύμπλοκο CD3 (3 πολυπεπτιδικές αλυσίδες) στην επιφάνεια κυκλοφορούντων Τ κυττάρων Παροδική ενεργοποίηση Τ κυττάρων και παραγωγή κυτταροκινών Αναστολή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των Τ κυττάρων και της «επίθεσης» κατά του αντιγόνου ράση σε 2 φάσεις: 1. Μείωση του αριθμού των Τ κυττάρων λόγω οψωνινοποίησης στο ήπαρ 2. Απομάκρυνση CD3 από την κυτταρική επιφάνεια ανενεργά κύτταρα χωρίς περαιτέρω μείωση του αριθμού τους Επαναφορά 48 h μετά τη διακοπή χορήγησης Θεραπεία οξείας απόρριψης μοσχευμάτων νεφρών, ήπατος, καρδιάς Σε περιπτώσεις απόρριψης νεφρικών μοσχευμάτων ανθεκτικών στα κορτικοστεροειδή, σε ασθενείς που έχουν πάρει προληπτικά κυκλοσπορίνη Πρόληψη οξείας απόρριψης Πολλές, όχι πολύ σοβαρές, αμέσως μετά τη χορήγηση ή μετά από ημέρες/εβδομάδες Μετά την πρώτη δόση (λόγω ενεργοποίησης Τ κυττάρων κι έκκρισης κυτταροκινών): Πυρετός, ρίγη, ήπια συμπτώματα από πνεύμονες και ΓΕΣ 5%: Καρδιοαναπνευστική δυσφορία, σπασμούς, εγκεφαλοπάθεια, μηνιγγίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια κα θρόμβωση στο μόσχευμα Σπάνια υπερευαισθησία Μειώνεται σε επόμενες δόσεις λόγω μείωσης των Τ κυττάρων Μετά από 2 δόσεις Πονοκέφαλος, συμπτώματα γρίπης, πόνος στις αρθρώσεις και διάρροια Λοιμώξεις από CMV (ηπατίτιδα, πνευμονία ή εντερίτιδα) και HSV (κυρίως στοματίτιδα) 7
Ανταγωνιστές IL-2R mabs εκλεκτικά για IL2R Χρησιμοποιούνται προφυλακτικά σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για μείωση της δόσης τους στα πρώτα στάδια μετά τη μεταμόσχευση Χιμαιρικά (basiliximab) ή ανθρωποποιημένα (daclizumab) Mηχανισμός δράσης Εκλεκτική δέσμευση στην α υπομονάδα του ανθρώπινου IL2R στην επιφάνεια ενεργοποιημένων Τ κυττάρων Μειώνουν την εμφάνιση οξείας απόρριψης μοσχευμάτων νεφρών σε συνδυασμό τριπλής θεραπείας που συμπεριλαμβάνει κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή Καλή αντοχή χωρίς σοβαρές παρενέργειες 8
Κυκλοσπορίνη Απομονώθηκε από μύκητα Tolypocladium inflatum κυκλικό πολυπεπτίδιο 11 αμινοξέων Bασικούς στόχους του φαρμάκου αποτελούν τα T-βοηθητικά και T-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα εν επηρεάζονται τα T-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα Mεταβολίζεται στο ήπαρ από το σύστημα του κυτταροχρώματος P-450 και αποβάλλεται με τη χολή Tο ήπαρ, το πάγκρεας και ο λιπώδης ιστός διατηρούν μεγαλύτερες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης από εκείνες του πλάσματος Σταθμός στην πορεία των μεταμοσχεύσεων: Σημαντική αύξηση της επιβίωσης των νεφρικών μοσχευμάτων Ευρύτερη εφαρμογή των μεταμοσχεύσεων των άλλων συμπαγών οργάνων Αναστολή καλσινευρίνης 50% 9
Πρόληψη οξείας απόρριψης και επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης του μοσχεύματος σε όλους τους τύπους μεταμοσχεύσεων Συχνή μέτρηση των επιπέδων στον ορό λόγω μεταβολών στη βιοδιαθεσιμότητα Η απορρόφηση ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή Sandimmune Neoral και SangCya: Μικρογαλακτώματα βιοϊσοδύναμα με Sandimmune Καλύτερος βαθμός απορρόφησης Κινητική που επηρεάζεται πολύ λιγότερο από τη λήψη τροφής Καλά ανεκτό και ασφαλές Σταθεροποίηση δόσεων σε μικρότερο χρονικό διάστημα Ταχύτερη βελτίωση της λειτουργίας του μοσχεύματος και λιγότερα επεισόδια απόρριψης. Nεφροτοξικότητα (οξεία χρόνια) Yπέρταση Yπερκαλιαιμία, Yπερουριχαιμία Yπερλιπιδιαιμία Eπιρρέπεια σε λοιμώξεις Yπερτρίχωση Yπεργλυκαιμία Yπερτροφία των ούλων Aιματολογικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα Eκδηλώσεις από το ΚΝΣ (τρόμος, παραισθήσεις, μυϊκή αδυναμία, ευαισθησία σε αλλαγές εξωτερικής θερμοκρασίας, επιληπτικές κρίσεις) Γαστρεντερικές διαταραχές 10
Ταρκολίμη (FK506) Μακρολιδικό αντιβιοτικό που απομονώθηκε από τον Streptomyces tsukubaensis Έχει χρησιμοποιηθεί σε μεταμοσχεύσεις νεφρών, ήπατος, καρδιάς και λεπτού εντέρου. Φαρμακολογικά σχετίζεται με κυκλοσπορίνη 10-200 φορές πιο αποτελεσματικό ιατίθεται σε μορφές παρεντερικής και per os χορήγησης. H παρεντερική οδός όμως, χρησιμοποιείται σπάνια διότι έχει συνδεθεί με σημαντική νεφρο- και νευροτοξικότητα. Παρενέργειες Νεφροτοξικότητα ιαβητογόνος δράση Νευροτοξικότητα Υπερκαλιαιμία και υπέρταση Υπερπλασία των ούλων και εμφάνιση υπερτρίχωσης στις γυναίκες (σπάνια) Μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) Αντιμεταβολίτης που εγκρίθηκε το 1995 Πιο αποτελεσματικό στην πρόληψη οξείας απόρριψης μοσχευμάτων νεφρού και πιο ασφαλές από αζαθειοπρίνη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή Αναστέλλει το ένζυμο αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης αναστέλλεται η σύνθεση γουανίνης και αδενίνης αναστέλλεται η σύνθεση DNA Στα λεμφοκύτταρα δεν υπάρχει εναλλακτικό μονοπάτι αναστέλλεται ο πολλαπλασιασμός Τ και Β κυττάρων και η παραγωγή αντισωμάτων Σε μεταμοσχεύσεις νεφρού, ήπατος, καρδιάς και πνευμόνων. Υπάρχει και σε εντεροδιαλυτή μορφή ΓΕΣ διαταραχές: ναυτία, δυσπεψία, έμετος, διάρροια 11
Αναστολείς TOR Αναστέλλουν πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων Ραπαμυκίνη ή SRL (εγκεκριμένο) και everolimus (κλινικές δοκιμές) SRL: ομική ομολογία με ταρκολίμη, μακρολιδικό αντιβιοτικό από Streptomyces hygroscopicus 27 φορές αποτελεσματικότερο σε μεταμοσχεύσεις καρδιάς, νεφρού και λεπτού εντέρου Αποτελούν συμπληρωματική θεραπεία σε αναστολείς καλσινευρίνης και στα αντισώματα έναντι IL2R Αναστέλλουν την κινάση σερίνης-θρεονίνης TOR των θηλαστικών Αναστέλλουν πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων Ασφαλές και αποτελεσματικό για μακροχρόνια ανοσοκαταστολή σε μεταμοσχεύσεις νεφρών Βασικό πλεονέκτημα η μείωση της δόσης ή η παράλειψη της χορήγησης κυκλοσπορίνης, όταν χορηγείται SRL μαζί με κορτικοστεροειδές Χρησιμοποιείται και σε συνδυασμό με ταρκολίμη Υπερτριγλυκεριδαιμία Υπερχολεστερολαιμία ιαταραγμένη επούλωση πληγών ιαταραγμένη νεφρική λειτουργία 12
Φάρμακα κατά της παχυσαρκίας Παχυσαρκία είναι η παθολογικά αυξημένη εναπόθεση λίπους στο ανθρώπινο σώμα. Οφείλεται στη λήψη υπερβολικής ποσότητας θερμίδων. Η παχυσαρκία μπορεί να παρουσιαστεί σε άτομα κάθε ηλικίας και φύλου και μειώνει σημαντικά την ποιότητα και τη διάρκεια της ζωής. Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη υπερβολικού λίπους στις λιποαποθήκες του σώματος. Η παχυσαρκία αποτελεί παγκοσμίως τη δεύτερη κατά σειρά αιτία θανάτων που μπορούν να αποφευχθούν. Η υψηλή θνησιμότητα των ασθενών οφείλεται στο ότι η παχυσαρκία αυξάνει την πιθανότητα να παρουσιάσουν παθήσεις όπως υψηλή αρτηριακή πίεση, διαβήτης, καρδιαγγειακές παθήσεις, οστεοαρθρίτιδα, εγκεφαλικά επεισόδια, ασθένειες της χολής, καρκίνο του στήθους, του προστάτη και του εντέρου. Η παχυσαρκία σχετίζεται επίσης με διαταραχές της γονιμότητας, αποφρακτικό απνοϊκό σύνδρομο κατά τη διάρκεια του ύπνου και κατάθλιψη. 13
Πού οφείλεται η Παχυσαρκία Σε κληρονομικούς, περιβαλλοντικούς και ψυχολογικούς παράγοντες. Υπάρχει γενετική προδιάθεση για παχυσαρκία. Η τάση για παχυσαρκία ενθαρρύνεται και από το περιβάλλον. Σημαντικό ρόλο παίζει και η προδιάθεση του ανθρώπου να αναπτύξει μια σχέση εξάρτησης από το φαγητό, που μπορεί να καταλήξει σε υπερφαγία. Θεραπευτική Αντιμετώπιση της Παχυσαρκίας φαρμακευτική αγωγή και διαιτολογικό πρόγραμμα. Σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας της αγωγής ή υποτροπής της παχυσαρκίας (φαινόμενο gio gio) χειρουργική της παχυσαρκίας Οι χειρουργικές τεχνικές περιλαμβάνουν: Ι. Περιοριστικές, οι οποίες ελαττώνουν την ποσότητα της προσλαμβανόμενης τροφής (δακτύλιος παχυσαρκίας και ενδογαστρικό μπαλόνι) ΙΙ. Μικτές, οι οποίες ελαττώνουν την ποσότητα της προσλαμβανόμενης τροφής σε συνδυασμό με δυσαπορρόφησή της και κυρίως του λίπους. Ενδογαστρικό μπαλόνι με αέρα ακτύλιος παχυσαρκίας 14
Μικτές τεχνικές -By pass Επέμβαση χολοπαγκρεατικής εκτροπής με Roux-en-Y αποκατάσταση (RYGB/BPD) (Kalfarentzos et al., 2004) Σιβουτραμίνη Χορηγείται από το στόμα, μεγάλο μεταβολισμό 1 ης διόδου Αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης (53%), νορεπινεφρίνης (54%) και ντοπαμίνης (16%). Η αύξηση κυρίως της σεροτονίνης στον εγκέφαλο θεωρείται ότι επηρεάζει την όρεξη. εν έχει αντικαταθλιπτική δράση. Παχυσαρκία Ξηροστομία, αύξηση όρεξης, ναυτία, περίεργη γεύση, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, ζαλάδα, πόνοι κατά την έμμηνο ρύση, πονοκέφαλος, εξάψεις, μυϊκός ή/και πόνος αρθρώσεων Υπέρταση και παλμός Καρδιακές αρρυθμίες, παραισθήσεις, διαταραχές διάθεσης (σπάνια) Επιληπτικοί σπασμοί, διαταραχές ούρησης, ίκτερος, πυρετός, πόνος στο στήθος, δύσπνοια, οίδημα 15
Φεντερμίνη Καταστέλλει την όρεξη, κυκλοφορεί και σε σκευάσματα βραδείας απελευθέρωσης Ισομερές της μεταμφεταμίνης Επάγει την απελευθέρωση κατεχολαμινών (επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη) από συναπτικά κυστίδια δράση από ΚΝΣ Παχυσαρκία (<12 εβδομάδες χορήγηση) μαζί με κατάλληλη δίαιτα και άσκηση Ταχυκαρδία, αυξημένος καρδιακός ρυθμός, εγρήγορση, υπέρταση, υπερδιέγερση, δέ αϋπνία Ευφορία, ψυχολογική εξάρτηση Ορλιστάτη Πιο σταθερό παράγωγο της λιποστατίνης, που απομονώνται από Streptomyces toxytricini Αναστέλλει την παγκρεατική λιπάση και άρα τη διάσπαση και απορρόφηση τριγλυκεριδίων. ράση τοπική στον εντερικό σωλήνα Παχυσαρκία διακύμανση στα αποτελέσματα μειώνει σημαντικά την εμφάνιση διαβήτη Σχετίζονται με ΓΕΣ, συνίσταται αποφυγή λιπαρών τροφών Αναστέλλεται η απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών Πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου εντέρου? 16