Β.Παπαρίζος Δερµατολόγος-Αφροδισιολόγος Διευθυντής ΕΣΥ Νοσοκοµείο «Α.Συγγρός» Σαρκωµα Kaposi
ΣΑΡΚΩΜΑ KAPOSI Kaposi M: Idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin. Arch Dermatol Syphil 1872, 4:265-73 Moritz Kaposi (Kohn) 1837-1902
Σάρκωµα Kaposi: βασικά χαρακτηριστικά Αγγειοϋπερπλαστική επεξεργασία, νεοπλασµατικής εξέλιξης Δερµατικές βλάβες ΚΑΙ σπλαγχνική συµµετοχή: συστηµατικό νόσηµα Γεωγραφική κατανοµή συχνοτήτων Αυξηµένη συχνότητα σε ανοσοκατασταλµένους Συχνό σε ασθενείς µε πολλά Σεξουαλικώς Μεταδιδόµενα Νοσήµατα Σε ασθενείς µε HIV-λοίµωξη: κυρίως (95%) σε οµοφυλόφιλους Ταχύτητα εξέλιξης: ανάλογη µε την ανοσολογική κατάσταση του πάσχοντος Καιροσκοπικού χαρακτήρα νεοπλασία
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΑΡΚΩΜΑΤΟΣ KAPOSI 1.Κλασσικό (Μεσογειακό) Κυρίως σε >60 ετών, συχνότερα σε άνδρες, «ακροσάρκωµα» 2.Ενδηµικό (Αφρική) Kαι σε νεαρές ηλικίες, επιθετικό, συχνή η λεµφαδενική µορφή 3.Ιατρογενές Περισσότερο σε µεταµοσχευθέντες υπό κυκλοσπορίνη άµεση συσχέτιση µε την ανοσοκαταστολή 4.Σχετιζόµενο µε AIDS Συχνά επιθετικό, πιό διάσπαρτο, συνήθως σε CD4<200. Kριτήριο ορισµού AIDS
AIDS - KAPOSI Καιροσκοπική νεοπλασία, κριτήριο ορισµού AIDS (στάδιο C κατά CDC) Κατά 95% σε οµοφυλόφιλους άνδρες Συχνότητα: ü Πολύ µεγάλη τα πρώτα χρόνια της επιδηµίας (>30%) ü 1989-1996: σαφής µείωση της επίπτωσης (άγνωστης αιτιολογίας) ü Εποχή HAART: µεγάλη µείωση συχνότητας (έως και <1%), αλλά πολύ συχνότερο από το γενικό πληθυσµό
ΚΥΡΙΟΙ ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Γενετικοί παράγοντες Ανοσολογική διαταραχή Λοιµώδης, µεταδιδόµενος µε τη σεξουαλική επαφή παράγων (HHV8) Διάφοροι συµπαράγοντες
ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Αυξηµένη συχνότητα σε συγκεκριµένους πληθυσµούς: Ισραηλίτες (askenazim), N.Iταλία, Ν.Δ.Ελλάδα, Puerto-Rico, Αφρική (Bantou). Περιπτώσεις οικογενούς εµφάνισης του Kaposi. Συσχέτιση µε HLA-DR5, B35, DR1, DRW14, B14, B39 κλπ: δεν επιβεβαιώθηκε.
ΔΙΑΦΟΡΟΙ ΣΥΜΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Κυτταροµεγαλοϊός (CMV) HHV-6 HPV Μυκόπλασµα Χλαµύδια Ρετροϊοί Σκευάσµατα νιτρωδών (Poppers) Διαταραχή φυλετικών ορµονών v Δεν επιβεβαιώθηκαν
ΛΟΙΜΩΔΗΣ, ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΤΗΝ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΕΠΑΦΗ ΠΑΡΑΓΩΝ: ΗΗV8 Aνακαλύφθηκε το 1994 από τους Patrick Moore, Yuang Chang και συν. (Science 1994; 266: 1865-9) Aνευρέθη στις ιστολογικές όλων των τύπων Kaposi Ανευρέθη στα µονοπύρηνα του περιφερικού αίµατος των πασχόντων Απών από το υγιές δέρµα των πασχόντων ή από υγιείς
Yuang Chang, Patrick Moore
ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΙ ΕΡΠΗΤΟΪΟΙ HHV-1 (HSV-1) HHV-2 (HSV-2) HHV-3 (VZV) HHV-4 (EBV) HHV-5 (CMV) HHV-6 HHV-7 HHV-8 (Κaposi s Sarcoma Herpes Virus, KSHV)
ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΙ ΕΡΠΗΤΟΪΟΙ (human herpesviridae) Alphaherpesvirinae Simplexvirus (HSV-1, HSV-2) Varicellovirus (VZV) Betaherpesvirinae Cytomegalovirus (CMV) Roseolovirus (HHV-6, HHV-7) Gammaherpesvirinae Lymphocryptovirus (EBV) Rhadinovirus (HHV-8)
HHV8 Aνήκει στους gammaherpesvirinae, όπως και ο Epstein-Barr (EBV), που είναι ογκογόνοι ιοί. EBV: Λέµφωµα Burkitt, Καρκίνος ρινοφάρυγγα, νόσος Hodgkin, T-cell λεµφώµατα, Ανοσοβλαστικό λέµφωµα, Πρωτοπαθές λέµφωµα εγκεφάλου. HHV8: Σάρκωµα Kaposi, Πολυεστιακή νόσος του Castleman, Primary Efusion Lymphoma.
HHV8 Γονιδίωµα: 165 Kbp (DS DNA) (HSV: 125 Kbp) Καψίδιο: κανονικό εικοσάεδρο µε 162 τριγωνικά καψοµερίδια Περίβληµα: 1 ή 2 στρώµατα πρωτεϊνών Εξωτερική λιπιδική κάψα: από την πυρηνική µεµβράνη του κυττάρου-ξενιστή Διαθέτει early και late genes Τροπισµός για β-λεµφοκύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα (όπως ο EBV)
MΕΤΑΔΟΣΗ TOY HHV8: Υψηλότερη συγκέντρωση HHV8: σίελος v Με το σίελο (ιδιαίτερα: στοµατοπρωκτική επαφή) v Με τη σεξουαλική επαφή (σπερµατικά υγρά) v Με µεταµόσχευση ιστών v Με το αίµα: εξαιρετικά αµφίβολο (Mεταγγιζόµενοι, IVDUs: σπάνια Kaposi) Τα δεδοµένα ερµηνεύουν την συχνότητα του KS σε άτοµα µε σεξουαλική συµπεριφορά υψηλού κινδύνου
Επιδηµιολογική κατανοµή των αντισωµάτων κατά του HHV8: Aντίστοιχη της κατανοµής των συχνοτήτων του σαρκώµατος: ΗΠΑ 1-6%, Σουηδία 1-3 %, Ιταλία 21%, (Σικελία~35%), Ισπανία 6%, Ελλάδα 6-12%, Κ.Αφρική 50% Οµοφυλόφιλοι άνδρες: 20-30% Ιικό φορτίο του HHV8: Φαίνεται πως είναι ανάλογο του κλινικού σταδίου και της ταχύτητας εξέλιξης του σαρκώµατος
ΗΗV8 ΚΑΙ ΟΓΚΟΓΕΝΕΣΗ 81 Open Reading Frames (ORFs) του ιού κωδικοποιούν πρωτεϊνες οι οποίες: Επάγουν τον µετασχηµατισµό (transformation) επιθηλιακών κυττάρων προς spindle cells Επάγουν τη νεο-αγγειογένεση Επάγουν χηµειοταξία και κυτταρικό πολλαπλασιασµό Τροποποιούν την αντι-ιική απάντηση του ξενιστή Αναστέλλουν την απόπτωση
MONTEΛΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ KAPOSI (Ι) Πρωταρχική διέγερση (λοίµωξη, τραύµα) φλεγµονή κυτταροκίνες και αυξ. παράγοντες Μετάπτωση της λανθάνουσας HHV8 λοίµωξης σε λυτική/ παραγωγική Νεο-αγγειογένεση, αλλά και επίδραση σε επιθηλιακά κύτταρα πολλαπλασιασµός & µετασχηµατισµός φαινότυπος spindle cells Έκκριση κυτταροκινών από τα κύτταρα αυτά επίδραση στα ίδια (αυτοκρινής λειτουργία) και σε γειτονικά (παρακρινής λειτουργία) περαιτέρω πολλαπλασιασµός και διαφοροποίηση
MONTEΛΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ KAPOSI (ΙΙ) Στα πρώτα στάδια, το Kaposi αποτελεί φλεγµονώδη αγγειουπερπλαστική βλάβη, που µπορεί να υποστραφεί Η συνεχής, επαγόµενη από τον HHV8 αυτοκρινής και παρακρινής δράση των spindle cells οδηγεί σε πολλαπλασιασµό και επικράτησή τους Δράση αντι-αποπτωτικών γόνων του HHV8: εξέλιξη σε πραγµατική νεοπλασία
MONTEΛΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ KAPOSI (ΙΙΙ) Ο ρόλος του HHV8 στην ανάπτυξη του σαρκώµατος περιλαµβάνει: Την έκκριση κυτταροκινών & αυξητικών παραγόντων (λίγα κύτταρα µολυσµένα: κύριος µηχανισµός η παρακρινής λειτουργία τους) Την εκτροπή της απάντησης του ξενιστή (virf) Την επίδραση των ογκογονιδίων που εκφράζει ο HHV8
Ο ΗΗV8 είναι αναγκαία, αλλά όχι ικανή συνθήκη για ανάπτυξη Kaposi
Σάρκωµα Kaposi κλινική εικόνα
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ KAPOSI ΑΝΑΛΟΓΩΣ ΣΤΑΔΙΟΥ 1. Σπίλος, αιµαγγείωµα, επιθηλίωµα, δερµατοΐνωµα, µελάνωµα, τέρµινθος, ιστιοκύττωµα 2. Οζώδες ερύθηµα, λέµφωµα, εν τω βάθει µυκητίαση, δερµ. λεϊσµανίαση, ΤΒ, σαρκοείδωση 3. Δερµατίτιδα από στάση ψευδο-kaposi, ψωρίαση, µεταστατικός καρκίνος, λέµφωµα 4. Σπλαγχνικές εντοπίσεις: άλλες νεοπλασίες, TBC κλπ
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ KAPOSI 1. Ατρακτοειδή κύτταρα 2. Νεόπλαστα αγγεία 3. Σχισµοειδείς χώροι 4. Εξαγγείωση ερυθρών 5. Κοκκία αιµοσιδηρίνης
ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI Επιλογή θεραπείας: Εξαρτάται από αριθµό και έκταση βλαβών, πιθανή σπλαγχνική επινέµηση, ηλικία, φυσική κατάσταση, συνύπαρξη ανοσοκαταστολής κλπ Ενδελεχής κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος και σταδιοποίηση
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ KAPOSI Σταδιοποίηση AIDS-Kaposi κατά ACTG (Krown et al, 1989) GOOD RISK (0) POOR RISK (1) Tumor (T) KS περιορ. σε δέρµα και/ή λεµφαδένες και/ή στο στόµα (όχι οζώδεις βλάβες) Λεµφοίδηµα ή έλκωση Εκτεταµ. στοµατικές βλάβες Σπλαγχνικό Kaposi Immune System (I) CD4 cells > 200/µL CD4 cells < 200/µL Systemic Illness (S) Οχι καιροσκοπικές λοιµώξεις ή thrush Οχι "Β" συµπτώµατα Scor Karnofsky > 70 Ιστορικό καιροσκοπικών λοιµώξεων ή thrush. Παρουσία "Β" συµπτωµάτων ή άλλες εκδηλώσεις AIDS. Scor Karnofsky < 70
Συστηµατική: ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI ΙFNα Moνο-χηµειοθεραπεία (Bleomycin, Etoposide, Vinblastine, Vincristine κλπ) Χηµειοθεραπευτικά σχήµατα: ABV (Adriamycin, Bleomycin, Vincristine), ABVD, VcVb, BV Νεότερα Χηµειοθεραπευτικά φάρµακα: Liposomal Doxorubicin, Paclitaxel Eπί AIDS-Kaposi: ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (µε αναστολείς πρωτεάσης?) ± ειδική θεραπεία
AIDS-Kaposi: αντιρετροϊκή θεραπεία ± Liposomal Doxorubicin ανταπόκριση 91% Σε νεαρό, αρχόµενο Kaposi, µε λίγες δερµατικές βλάβες: µόνο αντιρετροϊκή θεραπεία Αντιρετροϊκή θεραπεία: µε αναστολείς πρωτεάσης; µε αναστολείς ιντεγκράσης; µε ο,τιδήποτε; Το πιθανότερο είναι ότι η επιλογή σχήµατος έχει σηµασία, αλλά ο κύριος παράγοντας είναι η µείωση του HIV-RNA φορτίου και η ανοσολογική αποκατάσταση Paclitaxel: δεύτερης γραµµής θεραπεία, µετά από αποτυχία της πρώτης επιλογής (Liposomal Doxorubicin)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI: ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Liposomal Doxorubicin 20 mg/m 2 ανά 2-3 εβδοµάδες Paclitaxel: 100 mg/m 2 ανά 2 εβδοµάδες ABV: Adriamycin (25 mg/m 2 ), Bleomycin (10 mg/m 2 ), Vinblastin (6 mg/m 2 ) ή Vincristin (2 mg), ανά 2-3 εβδοµάδες
Τοπική: ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI Χειρουργική εξαίρεση Κρυοθεραπεία Διαθερµοπηξία Laser Ακτινοθεραπεία Τοπική έγχυση ΙFN ή κυτταροστατικών Τοπικά ρετινοειδή (allitretinoin: gel Panretin ) Imiquimod (?), Cidofovir (?)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI Τοπική θεραπεία - πλεονεκτήµατα: Εύκολη εφαρµογή Γρήγορα αποτελέσµατα Χαµηλό κόστος Δεν απαιτεί νοσηλεία Δυνατότητα επανάληψης επί υποτροπών
ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI Τοπική θεραπεία - µειονεκτήµατα: Ανταπόκριση συνήθως µερική Τοπική φλεγµονή-πόνος Κατάλοιπα: ουλές, µελαγχρώσεις, υποχρωµίες Συχνές υποτροπές Φαινόµενο Koebner Δεν αντιµετωπίζει τη νόσο, αλλά τις βλάβες
Σε µερικές περιπτώσεις, η τοπική θεραπεία είναι απαραίτητη
ΘΕΡΑΠΕΙΑ AIDS-KS ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗ Μ.Ε.Λ. ΤΟΥ «Α.ΣΥΓΓΡΟΣ» Πριν τη HAART: 112 ασθενείς 5 εξαφανίσθηκαν 83 απεβίωσαν από άλλη αιτία 16 απεβίωσαν από το σάρκωµα 8 επιβίωσαν (1 πλήρης ύφεση, 7 βελτίωση) 7,14% Μετά τη HAART: 98 ασθενείς (90 νέοι + 8 επιβιώσαντες) 5 εξαφανίσθηκαν 14 απεβίωσαν από άλλη αιτία 63 πλήρης ύφεση (ίαση) 16 βελτίωση (>50%) 80,6%
ΠΡΟΣΟΧΗ!!! Θεραπεία που δεν κάνει oύτε για Kaposi!
The influence of a HAART regimen on the expression of HIV-associated Kaposi sarcoma. Paparizos VA, Kyriakis K, Kourkounti S, Leuow K, Daskalakis E, Katsambas A. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008; 49(1): 111 Systemic treatment for AIDS-associated Kaposi s sarcoma. The experience of Athens University Hospital for Skin. N.G.Stavrianeas, D.Polydorou, V.Paparizos, I.Zagoreos, E.Potouridou, A.C.Katoulis, A.Katsambas, A.Vareltzidis, J.D.Stratigos. Skin Cancer, Vol 11, Number 1, January/March 1996 (95-101) Epidemiologic characteristics of Koebner phenomenon in AIDS-related Kaposi s sarcoma (AIDS-KS). V.A.Paparizos, K.P.Kyriakis, D.Polydorou, M.Hadjivassiliou, N.G.Stavrianeas. J Acquir Immune Defic Syndr 2000 Nov 1; 25(3): 283-4 Response of AIDS-associated Kaposi sarcoma to highly active antiretroviral therapy alone. Paparizos VA, Kyriakis KP, Papastamopoulos V, Hadjivassiliou M, Stavrianeas NG J Acquir Immune Defic Syndr. 2002; 30(2):257-8.
Treatment of a patient with classic Kaposi s sarcoma and chronic lymphocytic leukaemia with encapsulated liposomal doxorubicin. Danopoulou I, Paparizos V, Stavrianeas N, Georgala S, Katsambas A. Haema 2004; 7(2): 231-232 Experience with Adriamycin, Bleomycin, Vincristine (ABV) palliative chemotherapy in advanced AIDS-related Kaposi s sarcoma V.A.Paparizos, K.P.Kyriakis, K.A.Mileounis, D.Pfandl-Polydorou, N.G.Stavrianeas, A.G.Vareltzidis, J.D.Stratigos Journal of Chemotherapy, Vol 8-n.5 (403-406), 1996 Α case of classical (Mediterranean Type) Kaposi s sarcoma evoluted to AIDS-Kaposi. M.Hadjivasiliou, N. Stavianeas, E. Koumantaki, V. Paparizos, K. Verros, J.D. Stratigos. Les Nouvelles Dermatologiques, Vol. 8, No 5, Sept.-Oct. 1989. Coexistence of sarcoidosis with Kaposi s Sarcoma N.Stavianeas, V. Paparizos, C.H. Skourtia, P. Stavropoulos, A. Kaloterakis, A. Lioulias, J.D. Stratigos. Les Nouvelles Dermatologiques, Vol. 8, No 5, Sept.-Oct. 1989.