Σοφία Κουρκουντή Παθολόγος Επιμελήτρια Β Νοσοκ.«Α.Συγγρός»

Transcript

1 Σοφία Κουρκουντή Παθολόγος Επιμελήτρια Β Νοσοκ.«Α.Συγγρός»

2 Νεογγειο-ϋπερπλαστική διαταραχή που καταλήγει σε σχηματισμό σαρκωματωδών όγκων σε δέρμα, βλεννογόνους και σπλάχνα

3 Kaposi, M. Idiopathisches multiples Pigmentsarkom der Haut. Arch. Dermatol. Syph.,, 4: (1872)

4 Mesri EA, Nat Rev Cancer, 2010;10:707-19

5 Σποραδική νόσος με προτίμηση σε: Γεωγραφικές περιοχές (Μεσόγειος, Καραϊβική, Αφρική) Φύλο (άνδρες) Ηλικία ( > 60 ετών)

6

7 Κλασσικό (Μεσογειακό) «Aκροσάρκωμα», άνδρες/γυναίκες:15/1, κυρίως σε >60 ετών Ενδημικό (Αφρική) Επιθετικό, συχνή η λεμφαδενικήμορφή, μορφή, και σε νεαρές ηλικίες Ιατρογενές Περισσότερο σε μεταμοσχευθέντεςυπό υπό κυκλοσπορίνη Σχετιζόμενο με AIDS Συχνά επιθετικό, πιόδιάσπαρτο, συνήθως σε CD4<200.

8 1 / στο γενικό πληθυσμό 90% όλων των περιστατικών στην υποσαχάρια Αφρική, ιδίως στις χώρες που ήταν ενδημικό πριν την επιδημία του AIDS 1,2 1/3 στους ΗΙV-ομοφυλόφιλους άνδρες στην προ-haart εποχή 3 1 Wabinga H. Int.J.Cancer, 2014 ;135: Parkin D. Lancet Oncol. 2008; 9: Beral V. Lancet, 1990; 335:

9

10 Καιροσκοπική νεοπλασία, κριτήριο ορισμού AIDS (στάδιο C κατά CDC) Κατά 95% σε ομοφυλόφιλους άνδρες Συχνότητα: Δεκαετία του 80: >30% Εποχή HAART: έως και <1%, αλλά πολύ συχνότερο από το γενικό πληθυσμό Gallo R. Science, 1998;282:

11 Γενετικοί παράγοντες Ανοσολογική διαταραχή Ανθρώπινος ερπητοϊός-8 (HHV-8) Πιθανοί Συμπαράγοντες Διαταραχή φυλετικών ορμονών Κυτταρομεγαλοϊός (CMV), HHV-6, HPV Μυκόπλασμα, Χλαμύδια, Ρετροϊοί Σκευάσματα νιτρωδών (Poppers)

12 Αυξημένη συχνότητα σε συγκεκριμένους πληθυσμούς: Ισραηλίτες (askenazim), N.Iταλία, Ν.Δ.Ελλάδα, Puerto-Rico, Αφρική (Bantou). Περιπτώσεις οικογενούς εμφάνισης του Kaposi. Δεν έχει επιβεβαιωθεί συσχέτιση σχέτιση με HLA- DR5, B35, DR1, DRW14, B14, B39 κλπ.

13 Cavallin LE. PLoS Pathog, 2014;10(7): e

14 Yuang Chang, Patrick Moore Chang Y., Cesarman E., Pessin Ms, Lee F.,Culpepper J., Knowles M., Moore P. Identification of herpesviruslike DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 266, (1994)

15 Εχειβρεθεί στις ιστολογικές όλων των τύπων Kaposi στα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος των πασχόντων Απών από το υγιές δέρμα των πασχόντων από υγιείς Συσχετίζεται με :Πολυεστιακήνόσο του Castleman, Πρωτοπαθές διάχυτο λέμφωμα (Primary Efusion Lymphoma)

16

17

18 Σεξουαλική επαφή Μητέρα-νεογνό Μεταμόσχευση ιστών Μετάγγιση: αμφίβολο (Mεταγγιζόμενοι, IVDUs: σπάνια Kaposi) Υψηλή συγκέντρωση HHV-8: σίελος, σπέρμα Τα δεδομένα ερμηνεύουν την συχνότητα του Kaposiσε άτομα με σεξουαλική συμπεριφορά υψηλού κινδύνου

19 HHV-8 and sexual activity Martin J., NEJM,1998;338:

20 Επιδημιολογική κατανομή των αντισωμάτων κατά του HHV-8

21 Aντισώματακατά του HHV-8: Επιδημιολογική κατανομή αντίστοιχη των συχνοτήτων του Kaposi: ΗΠΑ 1-6%, Σουηδία 1-3 %, Ιταλία 21%, (Σικελία~35%), Ισπανία 6%, Ελλάδα 6-12%, Κ.Αφρική 50% Ομοφυλόφιλοι άνδρες: 20-30% Ιικόφορτίο του HHV-8: Φαίνεται πως είναι ανάλογο του κλινικού σταδίου και της ταχύτητας εξέλιξης του σαρκώματος

22 Επάγουν ΗΗV-8 και ογκογένεση κωδικοποιεί πρωτεϊνες οι οποίες τον μετασχηματισμό επιθηλιακών κυττάρων προς spindle cells τη νεο-αγγειογένεση τη χημειοταξία και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Αναστέλλουν την αντι-ιική ιική απάντηση την απόπτωση

23 Στα πρώτα στάδια : φλεγμονώδη αγγειο-υπερπλαστικήβλάβη, που μπορεί να υποστραφεί Με το χρόνο: Συνεχής έκκριση κυτταροκινών & αυξητικών παραγόντων (αυτοκρινήςκαι και παρακρινής δράση των λίγων μολυσμένων κυττάρων) οδηγεί σε επικράτηση των ατρακτοειδών Aναστολήαπόπτωσης απόπτωσης από τον HHV-8: εξέλιξη σε πραγματική νεοπλασία

24 Παθογενετικός μηχανισμός ΑIDS-Kaposi ΗΗV-8 : αναγκαία, αλλά όχι ικανή συνθήκη για ανάπτυξη Kaposi ΗΙV :έμμεσος και άμεσος ρόλος Ανοσολογική διαταραχή μειωμένη απάντηση στον HHV-8 παραγωγή κυτοκινών Πρωτείνη tat

25 1 Mοντέλο δημιουργίας AIDS-Kaposi

26 Διαφάνεια 25 1 LANCET Figure 1 Schematic of KS pathogenesis. Some HHV8-infected endothelial cells together with HIV-infected monocytes and lymphocytes (marked with a + ) will eventually lead to atypical endothelial cells that may be transformed when exposed to a particular microenvironment resulting in a polyclonal cell population with spindle-shaped morphology. These spindle cells bearing a number of growth factor receptors will contribute to the formation of slit-like vessels with a discontinuous endothelial lining. During the course of the disease a few (or a single) predominant clones may grow out leading to an oligo (mono)clonal cell population in advanced KS stages. ; 24/10/2014

27 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ KAPOSI 1. Ατρακτοειδή κύτταρα 2. Νεόπλαστα αγγεία 3. Σχισμοειδείς χώροι 4. Εξαγγείωση ερυθρών 5. Κοκκία αιμοσιδηρίνης

28 KΛINIKH EIKONA

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49 ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ KAPOSI GOOD RISK (0) POOR RISK (1) Tumor (T) KS περιορ. σε δέρμα και/ή λεμφαδένες και/ή στο στόμα (όχι οζώδεις βλάβες) Λεμφοίδημα ή έλκωση Εκτεταμ. στοματικές βλάβες Σπλαγχνικό Kaposi Immune System (I) CD4 cells > 200/μL CD4 cells < 200/μL Systemic Illness (S) Οχι καιροσκοπικές λοιμώξεις ή thrush Οχι "Β" συμπτώματα Scor Karnofsky > 70 Ιστορικό καιροσκοπικών λοιμώξεων ή thrush. Παρουσία "Β" συμπτωμάτων ή άλλες εκδηλώσεις AIDS. Scor Karnofsky < 70 Σταδιοποίηση AIDS-Kaposi κατά ACTG (Krown et al, 1989)

50 Σταδιοποίηση στην εποχή της HAART 211 ασθενείς από 2 Ιταλικές cohort 3ετής επιβίωση: 85% T0 69% T1 (p=.007) 83% S0 63% S1 (p=.003) 83% I0 71% I1 (p=.06) T1S1 53% T0S0 88% T1S0 80% T0S1 81% poor risk good risk (p=.0001) Νasti G, J Clin Oncol 2003; 21:

51 ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI (I) Συστηματική: ΙFNα Moνο νο-χημειοθεραπεία (Bleomycin, Etoposide, Vinblastine, Vincristine κλπ) Χημειοθεραπευτικά σχήματα: ABV (Adriamycin, Bleomycin, Vincristine), ABVD, VcVb, BV Νεότερα Χημειοθεραπευτικά φάρμακα: Liposomal Doxorubicin, Paclitaxel Σε AIDS-Kaposi Kaposi: ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ± ειδική θεραπεία

52 Θεραπεία Kaposi: δοσολογία Liposomal Doxorubicin 20 mg/m 2 ανά 2-3 εβδομάδες Paclitaxel: 100 mg/m 2 ανά 2 εβδομάδες ABV: Adriamycin (25 mg/m 2 ), Bleomycin (10 mg/m 2 ), Vinblastin (6 mg/m 2 ) ή Vincristin (2 mg), ανά 2-3 εβδομάδες

53 Θεραπεία Kaposi:επιλογή φαρμάκου Paclitaxel έναντι peg Liposomal Doxorubicin Παρόμοια : ποσοστά ανταπόκρισης διάμεσο διάστημα ελεύθερο νόσου 2ετή επιβίωση Paclitaxel περισσότερες σοβαρές παρενέργειες (grade 3-5) Paclitaxel: δεύτερης γραμμής θεραπεία, μετά από αποτυχία της πρώτης επιλογής (Liposomal Doxorubicin) Cianfroca M., Cancer, 2010;116:

54 ΘΕΡΑΠΕΙΑ KAPOSI (ΙΙ) Τοπική Σε αισθητικά ή λειτουργικά προβλήματα

55 Τοπική θεραπεία Κaposi (Ι) Χειρουργική εξαίρεση Κρυοθεραπεία Διαθερμοπηξία Laser Ακτινοθεραπεία Τοπική έγχυση ΙFN ή κυτταροστατικών Τοπικά ρετινοειδή (allitretinoin: gel Panretin ) Imiquimod (?), Cidofovir (?)

56 Πλεονεκτήματα: Τοπική θεραπεία Κaposi(ΙΙ) Εύκολη και φθηνή Γρήγορο αποτέλεσμα Δυνατότητα επανάληψης σε υποτροπές Μειονεκτήματα: Ανταπόκριση συνήθως μερική Τοπική φλεγμονή-πόνος Κατάλοιπα: ουλές, μελαγχρώσεις, υποχρωμίες Συχνές υποτροπές Δεν αντιμετωπίζει τη νόσο, αλλά τις βλάβες

57 HAART και ΚΑPOSI (I) Εντυπωσιακή μείωση της συχνότητας του 1 Hπιότερη κλινική πορεία 2,3 Υψηλή αποτελεσματικότητα 4 : Σε νεαρό, αρχόμενο Kaposi, με λίγες δερματικές βλάβες: μόνο αντιρετροϊκή θεραπεία 5ετής επιβίωση =92% Σε προχωρημένη νόσο (Τ1) : αντιρετροϊκή θεραπεία + Liposomal Doxorubicin 5ετής επιβίωση= 83% 1 Lodi S, J Natl Canc Inst 2010;102: Nasti G, Cancer 2003;98: Catellan AM, Int J Oncol. 2005;27: Bower M, J Clin Onc. 2014;32:409-14

58 HAART και ΚΑPOSI (II) Πιθανοί μηχανισμοί μείωση της ΗIV tatκαι των κυτοκινών 1 ανοσολογική ανασυγκρότηση έναντι του HHV-8 2 άμεση αντι-νεοπλασματική δράση των αναστολέων πρωτεάσης (ΡΙς) 3 1 Gallo R., Science, 1998; 282: Bourboulia D., AIDS, 2004;18: Monini P., Nature Rev. Cancer, 2004;4:

59 HAART και ΚΑPOSI (IIΙ) Φάρμακο εκλογής οι PΙs? Οι PΙs έχουν αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα Σχήματα με NNRTIs έχουν αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικά στο Kaposi 1-3 Οι αναστολείς ιντεγκράσης φαίνεται ότι παρομοίως είναι αποδοτικοί 4 Σε αλλαγή από ΡIsσε NNRTI sπιθανή έξαρση Kaposi 5 Σημασία έχει η επιτυχής και διαρκήςκαταστολή του HIV και η αποκατάσταση του ανοσολογικού συστήματος 1 Bourboulia D, AIDS, 2004 ;18: Martinez V, Br J Cancer, 2006;94: Bower M, Curr. Opin. Infect. Dis. 2006;19: Yan Z, Mbio. 2014;5:e Paparizos V., JAIDS, 2008;49:111

60 Φλεγμονώδεςσύνδρομο ανοσολογικήςανασυγκρότησης ανασυγκρότησης (IRIS) Έξαρση ή εμφάνιση νέων βλαβών Kaposi με την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας Βρετανία: 150 Kaposi : 6.6% IRIS 1 CASCADE 2 Σχέση με την πτώση των CD4 τονπροηγούμενο χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. HIV-CASUAL 3 Σχετικός κίνδυνος για Kaposi :1.18 ( ) 1 BowerΜ, J Clin Oncol 2005 ;23: Jaffe M, AIDS, 2011 ;25: Lodi S, AIDS, 2014 ;28:

61 IRISκαι Kaposi Συσχέτιση με συγκεκριμένα φάρμακα? Raltegravir σε πολύ-ανθεκτικούς (N Eng J Med, 2008) Κακοήθειες: Raltegravir/placebo= 3.7 / 1.7% Σχετικός κίνδυνος :1.54 (CI= ) Χρόνος εμφάνισης κακοήθειας :Raltegravir/placebo=68 / 285μέρες Raltegravir έναντι efavirenz σε πρωτοθεραπευόμενους (Lancet, 2009) Κακοήθειες: Raltegravir/efavirenz= <1 / 3% Σημασία έχει η ανοσοκαταστολή και η έγκαιρη έναρξη θεραπείας Steigbigel RT, N Eng J Med, 2008;359: Lennox JL, Lancet, 2009;374:

62 Έρευνα και Kaposi Τι νεώτερο Παθογένεια-μηχανισμός ογκογένεσης HHV-8 micrornas mediate cellular trαnsformation 1 Θεραπεία-τρέχοντα πρωτόκολλα 2 : Pomalidomide Bevacizumab Selumetinib Maraviroc 1 Moody R. PLoS Pathog ;10(1) 2 NIH, National Cancer Institute, USA, 2014

63 Ευχαριστώ