ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ ΣΕ ΝΕΑΡΟΥΣ ΕΠΙΜΥΕΣ - Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΓΕΝΟΥΣ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ-ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Διευθυντής: Καθηγητής Γεώργιος Ανωγειανάκις ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: 2007-08 Αριθμός: 2042 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ ΣΕ ΝΕΑΡΟΥΣ ΕΠΙΜΥΕΣ - Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΓΕΝΟΥΣ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΗΛΙΑΝΑ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Θεσσαλονίκη 2008

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΛΥΜΠΙΑ ΓΚΙΜΠΑ-ΤΖΙΑΜΠΙΡΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΚΑΒΕΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΙΑΓΚΟΥΡΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΟΛΥΜΠΙΑ ΓΚΙΜΠΑ-ΤΖΙΑΜΠΙΡΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΚΑΒΕΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΙΑΓΚΟΥΡΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΑΝΩΓΕΙΑΝΑΚΙΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΤΑΣΚΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΝΑ ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ- ΚΟΝΙΑΡΗ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΣΟΥΜΠΑΣΗ- ΓΡΙΒΑ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 παρ. 2 και Ν. 1268/82, άρθρο 50, παρ. 8) 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 5

6

Στην οικογένειά μου, που στέκεται πάντα δίπλα μου Στο σύζυγο μου 7

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ.. 15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας 25 1.1 Επιδημιολογικά στοιχεία της επιληψίας 25 1.2 Ταξινόμηση των κρίσεων και των επιληπτικών συνδρόμων 25 1.2.1 Νεογνικοί σπασμοί.. 28 1.2.3 Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί. 31 1.2.4 Σύνδρομο WEST- Βρεφικοί Σπασμοί 31 1.2.5 Σύνδρομο Lennox-Gastaut. 32 1.2.6 Καλοήθης ρολάνδειος επιληψία 33 1.2.7 Νεανική Μυοκλονική Επιληψία (Juvenile Myoclonic Epilepsy-JME). 34 1.2.8 Σύνθετες εστιακές κρίσεις σε νήπια και παιδιά 35 1.2.9 Επιληψία του κροταφικού λοβού σε νήπια και παιδιά 35 1.2.10 Πυρετικοί σπασμοί. 37 1.2.11 Επιληπτική κατάσταση (status epilepticus-se).... 39 2. Αιτιοπαθογένεια και Παθοφυσιολογία της επιληψίας 41 2.1 Ιπποκάμπειος σχηματισμός... 42 2.2 Παράγοντες που καθιστούν ένα νευρώνα επιληπτικό... 44 2.3 Η απάντηση του εγκεφάλου στην επιληπτική κατάσταση 48 2.4 Ο ρόλος της υποξίας στην επιληπτογένεση.. 49 2.5 Νευροδιαβιβαστές στην επιληψία 55 2.5.1 Διεγερτικά αμινοξέα... 55 2.5.1.1 Το Γλουταμινικό οξύ. 55 2.5.1.2 Το Καϊνικό οξύ και η επιληπτογόνος δράση του.. 66 2.5.2 Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) 70 2.6 Επιληπτογένεση και αναπτυσσόμενος εγκέφαλος 74 2.7 Επιληψία και μακροπρόθεσμες διαταραχές.. 76 3. Νευροπαθολογία των επιληπτικών κρίσεων 81 9

3.1 Επιληψία του μέσου κροταφικού λοβού και ιπποκάμπειος σκλήρυνση 82 3.2 Αστροκύτταρα και επιληψία. 85 3.3 Επιληψία και Κυτταρικός Θάνατος.. 88 3.3.1 Μορφολογική διαφοροποίηση νέκρωσης και απόπτωσης. 88 3.3.2 Επιληπτικές κρίσεις και κυτταρική βλάβη: ενεργοποίηση κυτταρικού θανάτου 93 3.3.2.1 Ο ρόλος του Πυρηνκού παράγοντα κβ (Nuclear Factor-κB NF-κB).. 97 3.3.2.2 Η δράση των κασπασών στην κυτταρική βλάβη των επιληπτικών κρίσεων.. 98 3.3.2.3 Ο ρόλος των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 στον νευρωνικό θάνατο που προκαλούν οι επιληπτικές κρίσεις 99 3.3.2.4 Η απόπτωση ως παράγοντας επιληπτογένεσης. 100 3.3.3 Κυτταρικός θάνατος και επιληπτικές κρίσεις στον άνθρωπο.. 101 4. Μοντέλα πειραματικής επιληψίας και επιληπτικών κρίσεων 104 4.1 Γενικές αρχές πειραματικών μοντέλων επιληψίας 104 4.2 Πειραματικά πρότυπα επιληπτικών κρίσεων και επιληπτικής κατάστασης στον ανώριμο εγκέφαλο 108 5. Μονοξείδιο του Αζώτου (NO) 114 5.1 Σύνθεση του NO- Ισόμορφα του ενζύμου συνθάσης του NO (NOS) και ρύθμιση της παραγωγής του 115 5.2 NOS αναστολείς 118 5.3 Υποξία και παραγωγή του NO.. 120 5.4 Τοξικότητα εκ διεγέρσεως (excitotoxicity) και NO στο θάνατο νευρώνων.. 121 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ.. 127 10

6.1 Πειραματόζωα 127 6.2 Πειραματικό πρωτόκολλο.. 127 6.2.1 Ομάδες πειραματοζώων.. 127 6.2.2 Πειράματα. 128 6.2.2.1 Πρόκληση επολιπτικών κρίσεων..... 128 6.2.2.2 Πρόκληση επιληπτικής κατάστασης 129 6.3 Ιστολογική ανάλυση.. 130 6.3.1 Μονιμοποίηση των ιστών 130 6.3.2 Χρώση αιματοξυλίνης-εωσίνης.. 131 6.3.3 Ιστοχημική χρώση Timm s. 131 6.4. Ανοσοϊστοχημεία.. 134 6.4.1 Αντισώματα 134 6.4.2 Τεχνική.. 135 6.5 Δοκιμασίες συμπεριφοράς... 137 6.5.1 Λαβύρινθος ανοιχτού πεδίου (Open field maze). 137 6.5.2 Η δοκιμασία της παθητικής αποφυγής (Passive avoidance test). 141 6.5.3 Η δοκιμασία ενεργητικής αποφυγής (Active avoidance test) 144 6.5.4 Λαβύρινθος του νερού (Water maze ).. 147 6.6 Μεθοδολογία στατιστικής ανάλυσης 148 7. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 151 7.1 Κλινική εκτίμηση των επιληπτικών κρίσεων 151 7.2 Ιστολογικά αποτελέσματα. 152 7.2.1 Μελέτη κυτταρικού θανάτου (χρώση αιματοξυλίνης/εωσίνης). 152 7.2.2 Μελέτη στης συναπτικής αναδιοργάνωσης (χρώση Timm s). 156 7. 3 Αποτελέσματα ανοσοϊστοχημείας 159 7.3.1 Μελέτη της έκφρασης της νευρωνικής συνθάσης του NO (nnos). 159 7.3.2 Μελέτη απόπτωσης.. 163 7.3.2.1 Ανοσοϊστοχημική μελέτη BAX 163 11

7.3.2.2 Ανοσοϊστοχημική μελέτη NF-κB... 166 7.3.2.3 Ανοσοϊστοχημική μελέτη κασπάσης-3 και ενεργοποίησης των αστροκυττάρων (GFAP) 169 7.4 Δοκιμασίες Συμπεριφοράς... 173 7.4.1 Δοκιμασία ανοιχτού λαβύρινθου (open field maze) 173 7.4 2 Δοκιμασία παθητικής αποφυγής (passive avoidance) 186 7.4.3 Δοκιμασία ενεργητικής αποφυγής (active avoidance) 188 7.4.4 Δοκιμασία υδάτινου λαβύρινθου (water Maze).. 197 8. ΣΥΖΗΤΗΣΗ.. 201 8.1 Ο ρόλος του ΝΟ στην κλινική εκδήλωση των επιληπτικών κρίσεων. 201 8.2 Η αναστολή της δραστηριότητας της nnos από την 7- Νιτροϊνδαζόλη (7-ΝΙ)... 203 8.3 Ο ρόλος του NO και η δράση της 7-Νιτροϊνδαζόλης στην επαγώμενη από τις επιληπτικές κρίσεις νευρωνική απώλεια. 208 8.3.1 Κυτταρική απώλεια.. 208 8.3.2 Απόπτωση.. 218 8.3.2.1 Επιληπτικές κρίσεις και NO σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο νευρώνων και αστροκυττάρων (BAX, κασπάση-3, GFAP) 218 8.3.3.2 Επιληπτικές κρίσεις και ΝΟ στην ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα (NF-κB). 227 8.4 Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των επιληπτικών κρίσεων στον ιππόκαμπο των νεαρών επίμυων (αξιολόγηση εκβλαστήσεων βρυωδών ινών) - Δράση του NO... 232 8.5 Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των επιληπτικών κρίσεων στις λειτουργίες της μάθησης και μνήμης- Δράση του NO.. 235 ΠΕΡΙΛΗΨΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 243 SUMMARY-CONCLUSIONS.. 251 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ. 257 12

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΚΝΣ: ΗΕΓ: MRI: SE: MTLE: TLE: CA: EPSP: PDS: GABA: GLU: GLUR: AMPA: KA: NMDA: Ca 2+ : EPSCs: IPSCs: NFκB: TNF: EAAs: NO: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα μαγνητική τομογραφία status epilepticus, επιληπτική κατάσταση Mesial temporal lobe epilepsy, επιληψία του μέσου κροταφικού λοβού temporal lobe epilepsy, επιληψία του κροταφικού λοβού cornu ammonis, αμμώνειο κέρας excitatory postsynaptic potential, διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό paroxysmal depolarization shift, παροξυσμική εκπολωτική μετατόπιση γ-aminobutyric acid, γ-αμινοβουτυρικό οξύ glutamate, γλουταμινικό οξύ glutamate receptor, γλουταμινικός υποδοχέας amino-3-hydroxy-5-methl-4-isoxasole propionic acid, αμινο-3 υδροξυ-5-μεθυλο-4-ισοξαζολοπροπιονικό οξύ kainic acid, καϊνικό οξύ N-methyl-D-aspartate, Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικό οξύ ιόντα ασβεστίου evoked potential synaptic currents, προκλητά συναπτικά δυναμικά inhibitory synaptic potential currents, ανασταλτικά συναπτικά δυναμικά nuclear factor κβ, πυρηνικός παράγοντας κβ tumor necrosis factor, παράγων νέκρωσης όγκων excitatory amino acids, διεγερτικά αμινοξέα nitric oxide, μονοξείδιο του αζώτου 13

enos: inos: nnos: 7NI: LTP: cgmp: BDNF: CaN: HE: GFAP: endothelial nitric oxide synthase, ενδοθηλιακή συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου inducible nitric oxide synthase, επαγώγιμη συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου neuronal nitric oxide synthase, νευρωνική συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου 7-Nitroindazole, 7-Νιτροϊνδαζόλη long term potentiation, ενίσχυση μακράς διάρκειας cyclic 3-5 -monophosphate guanosine, κυκλική 3-5 μονοφωσφορική γουανοσίνη brain derived neurotrophic factor, εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγων calsineurin, καλσινευρίνη hematoxylin-eosin, αιματοξυλίνη-εωσίνη glial fibrillary acidic protein, όξινη γλοιοϊνιδιακή πρωτεΐνη 14

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η επιληψία είναι η 2η πιο συχνή νευρολογική διαταραχή παγκοσμίως. Περίπου 60% των επιληψιών έχουν εστιακή έναρξη και στους περισσότερους ασθενείς οι επιληπτικές κρίσεις έχουν ως αφετηρία τον κροταφικό λοβό. Η επιληψία του κροταφικού λοβού, χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες σύνθετες εστιακές κρίσεις και είναι μια συχνή μορφή επιληψίας σε παιδιά και ενήλικες. Στην πλειονότητα των ασθενών με επιληψία του κροταφικού λοβού, η επιληπτογόνος διαδικασία έχει ως γενεσιουργό αίτιο μια εγκεφαλική προσβολή με βλάβες, όπως το εγκεφαλικό τραύμα, το έμφρακτο, το υποξικό επεισόδιο ή την επιληπτική κατάσταση (status epilepticus). Η ε- γκεφαλική καταστροφή ακολουθείται από μία λανθάνουσα φάση, στη διάρκεια της οποίας συμβαίνουν πληθώρα νευρολογικών αλλαγών: οξύς και όψιμος νευρωνικός θάνατος, ενεργός γλοίωση, πλαστικότητα και αναδιοργάνωση των νευρικών αξόνων και δενδριτών, νευρογένεση, φλεγμονή, επαναγγείωση και μοριακή αναδιοργάνωση των κυτταρικών μεμβρανών (υποδοχέων και διαύλων) και ανασύσταση της εξωκυττάριας ουσίας. Αυτές οι αλλαγές οδηγούν σε απρόκλητες υποτροπιάζουσες κρίσεις, γεγονός το οποίο αποτελεί τη συμπτωματική επιληψία. Οι δομές που πλήττονται συχνά και αποτελούν την εστία παραγωγής των ανθεκτικών σε φαρμακευτική αγωγή κρίσεων, είναι ο ιππόκαμπος και οι γειτονικές του δομές, δηλαδή η αμυγδαλοειδής περιοχή και ο απιοειδής και ενδορρινικός φλοιός. Οι νευρολόγοι εμβαθύνουν στις οξείες και χρόνιες συνέπειες τόσο των βραχείας διάρκειας όσο και των παρατεινόμενων σπασμών στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Αυτά τα ερωτήματα είναι ζωτικής σημασίας καθώς καθορίζουν την επιθετική ή μη μέθοδο αντιμετώπισης των επιληπτικών κρίσεων, παρατεινόμενων ή υποτροπιαζουσών και προδιαγράφουν την πρόγνωσή τους. Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των παραγόντων που συμβάλλουν στην επιληπτογένεση. Οι γνώσεις στη μοριακή βιολογία και τη γενετική και η εφαρμογή τους στην επίκτητη αλλά και στη γενετικής αιτιολογίας επιληψία έχουν διευρύνει τα πεδία των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Οι ερευνητές και στοχαστές της 15

επιληψίας σήμερα, στρέφουν το ενδιαφέρον τους προς θεραπευτικές παρεμβάσεις με στόχο τη νευροπροστασία των εγκεφαλικών δομών μετά την αρχική προσβολή. Σκοπός τους είναι να αμβλύνουν τις αλλοιώσεις, ώστε ακόμη και αν δεν αποφευχθεί η εξέλιξη σε επιληψία, οι εκδηλώσεις της πάθησης να είναι ηπιότερες, οι μέθοδοι αντιμετώπισης της νόσου και των συμπτωμάτων λιγότερο επιθετικές και η πρόγνωση για την εγκεφαλική λειτουργία γενικά και ειδικότερα για τη μαθησιακή καλύτερη. Στην παιδική ηλικία ή σε μελέτες με ανώριμα πειραματόζωα, η εικόνα της νευρωνικής βλάβης και των αλλαγών στις συνάψεις είναι διαφορετική από τους ενήλικες. Πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει, ότι οι παθοφυσιολογικές συνέπειες των επιληπτικών κρίσεων στο αναπτυσσόμενο εγκέφαλο διαφέρουν από εκείνες, που εμφανίζονται κάτω από τις ίδιες συνθήκες κατά την ενήλικη ζωή. Αν και ο αναπτυσσόμενος εγκέφαλος εμφανίζει μεγαλύτερη προδιάθεση στις επιληπτικές κρίσεις, είναι πιο ανθεκτικός από τον ώριμο στην επαγόμενη κυτταρική απώλεια, παρά το ότι μακροπρόθεσμες λειτουργικές αλλαγές μπορεί να συμβαίνουν. Ένα βασικό ερώτημα, που θέτει η κλινική νεογνική και παιδιατρική επιληπτολογία είναι αν οι επιληπτικές κρίσεις σε πρώιμα στάδια ζωής μεταβάλλουν τη φυσιολογική ωρίμανση του εγκεφάλου και αποτελούν το υπόστρωμα ανάπτυξης επιληψίας ή άλλων νευρολογικών συνδρόμων σε μεταγενέστερα στάδια, ή απλά είναι ενδεικτικοί της προδιάθεσης του εγκεφάλου για επιληψία. Πολλές μελέτες αποδεικνύουν ότι οι επιληπτικές κρίσεις κατά τα πρώιμα στάδια αυξάνουν την ευαισθησία στην εμφάνιση κρίσεων σε μεταγενέστερα στάδια ζωής, ανάλογα με τα ερεθίσματα πρόκλησης τους. Τα νεογνά παρουσιάζουν μεγαλύτερο ποσοστό κινδύνου για την εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων διότι είναι πιο ευάλωτα σε προσβολές από τοξικά, μεταβολικά, δομικά και λοιμώδη αίτια, σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη ηλικία. Το συχνότερο αίτιο νεογνικών σπασμών αποτελεί η υποξική εγκεφαλοπάθεια. Επιληπτικές κρίσεις που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών λόγω υποξίας-ισχαιμίας των νεογνών αποτελούν κλινικούς δείκτες μέτριας ή σοβαρής εγκεφαλοπάθειας και αυξάνουν την πιθανότητα νευρολογικών επιπλοκών όπως διαταραχές μάθησης, εγκεφα- 16

λική παράλυση, νοητική υστέρηση και αυξημένος κίνδυνος επιληψίας μακροπρόθεσμα. Ένας μεγάλος αριθμός πειραματικών μοντέλων σε ζώα έχει χρησιμοποιηθεί, στην προσπάθεια να αποδοθούν τα διάφορα σύνδρομα επιληπτικών κρίσεων ανά ηλικία στον άνθρωπο και να γίνουν κατανοητοί οι αιτιολογικοί παράγοντες εκδήλωσης των επιληπτικών κρίσεων, οι μηχανισμοί επιληπτογένεσης και οι βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες τους και να εκτιμηθούν οι αντιεπιληπτογόνες δυνατότητες των νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Σε πειραματικά μοντέλα στον επίμυα, κατά την 2η εβδομάδα, ο ουδός πρόκλησης των επιληπτικών κρίσεων σε διάφορα ερεθίσματα είναι χαμηλός σε σύγκριση με τα ενήλικα πειραματόζωα, ενώ κυριαρχεί η ανάπτυξη των παραγόντων, που ελέγχουν τη διεγερσιμότητα των νευρώνων, με αποτέλεσμα να κυριαρχεί η διέγερση έναντι της αναστολής. Στοιχεία από πειραματικές μελέτες φανερώνουν ότι οι κρίσεις κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου, μπορεί να μεταβάλλουν τη λειτουργία των νευρώνων που επιβιώνουν και να οδηγήσουν σε μη αναστρέψιμες αλλαγές στις νευρωνικές συνδέσεις με αποτέλεσμα μόνιμη ελάττωση στον ουδό των κρίσεων ή προαγωγή της επιληπτογένεσης καθώς επίσης διαταραχές στη μάθηση και τη μνήμη κατά την ενηλικίωση. Από την αναγνώριση του ως κυτταρικός διαβιβαστής, το NO έχει εμπλακεί σε μια πληθώρα φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών στο νευρικό σύστημα. Το ενδιαφέρον που προέκυψε τα τελευταία χρόνια, αφορά στον εμφανή ρόλο του NO ως ρυθμιστή μηχανισμών της τοξικότητας εκ διεγέρσεως και της απάντησης των νευρώνων σε βλάβη. Καθώς η δράση του NO επεκτείνεται σε διάφορα βιολογικά φαινόμενα, είναι φυσικό επακόλουθο να δημιουργούνται ερωτηματικά και αντιφάσεις για το ρόλο του σε διάφορους μηχανισμούς που περιλαμβάνουν: νευρωνική διεγερσιμότητα, συμμετοχή του στη διαβίβαση του γλουταμινικού, εμπλοκή του στην τοξικότητα εκ διεγέρσεως αλλά και ρύθμιση της αιματικής ροής. Το ΝΟ στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) λειτουργεί ως δεύτερος αγγελιοφόρος τόσο σε φυσιολογικές, όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Η σύνθεση του ΝΟ στο ΚΝΣ ρυθμίζεται από τη συνθετάση του ΝΟ (ΝΟS), 17

ένζυμο για το οποίο έχουν αναγνωρισθεί τρία ισόμορφα: η νευρωνική συνθετάση (n-nos), η ενδοθηλιακή (e- ΝΟS) και η επαγώγιμη ( i-nos). Το NO θεωρείται αφενός νευροπροστατευτικό ρυθμίζοντας τη διέγερση και την εγκεφαλική αιματική ροή, αφετέρου η μεγάλη παραγωγή του κατά τη διάρκεια των όψιμων αντιδράσεων, που παρατηρούνται στην επιληψία φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην υποκείμενη νευρωνική καταστροφή. Εξαιτίας αυτού του διπλού ρόλου, η φαρμακολογική αναστολή των διαφορετικών ισόμορφων της ΝΟS σε διάφορα μοντέλα επιληψίας έχουν οδηγήσει σε αντικρουόμενα αποτελέσματα αναφορικά με τη ρυθμιστική δράση του NO στις επιληπτικές κρίσεις, στις βλάβες που επάγονται από τις κρίσεις και στις μακροπρόθεσμες συνέπειες τους στις λειτουργίες της μάθησης και της μνήμης. Παράγοντες όπως η χρονική στιγμή, η οδός, η δόση χορήγησης των αναστολέων της NOS και το πειραματικό μοντέλο που χρησιμοποιείται μπορεί να ερμηνεύσουν τις διαφορές που παρατηρήθηκαν στα αποτελέσματα., αλλά κυρίως η πολυμορφία και πολυπλοκότητα των μηχανισμών δράσεως του NO στο ΚΝΣ είναι δύο καθοριστικοί παράγοντες που καθιστούν το ρόλο του ΝΟ αμφιλεγόμενο. Σε πρόσφατες μελέτες αναφέρεται, ότι η συνδυασμένη χορήγηση εκλεκτικών αναστολέων της n-νοs, όπως είναι η 7-Νιτροϊνδαζόλη (7- Νitroindazole- 7NI) και δότη NO, που προάγει τη δράση της NOS, όπως είναι η L-αργινίνη (L-arginine) δρα προστατευτικά στην πειραματική επιληψία κατά την ενήλικη ζωή. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να διευκρινιστεί ο βαθμός και ο τρόπος με τον οποίο συμμετέχει το μονοξειδίου του αζώτου στην υποκείμενη παθολογία των επιληπτικών κρίσεων στον ανώριμο εγκέφαλο στους επίμυες και ειδικότερα στις παρατεινόμενες κρίσεις που παρατηρούνται σε υπόστρωμα νεογνικών σπασμών, προκαλούμενων από υποξία κατά την περιγεννητική περίοδο. Για τη μελέτη εφαρμόστηκε μοντέλο πειραματικής επιληψίας, που συνδυάζει νεογνικούς υποξικούς σπασμούς και παρατεινόμενη επιληπτική κρίση-επιληπτική κατάσταση κατά την ανάπτυξη και ανταποκρίνεται σε 18

ένα συχνό κλινικό φαινόμενο κατά τα πρώτα στάδια της ζωής με σοβαρές μακροπρόθεσμες συνέπειες. Οι επίμυες ηλικίας 10-12 ημερών (η ωριμότητα του νευρικού συστήματος αντιστοιχεί σε τελειόμηνο νεογνό) απαντούν με επιληπτικές κρίσεις σε σύντομα επεισόδια υποξίας, με συγκέντρωση οξυγόνου 4% για 15 λεπτά. Οι υποξικοί νεογνικοί σπασμοί δεν συνοδεύονται από κυτταρική απώλεια, ώρες ή εβδομάδες μετά το επεισόδιο υποξίας, όπως φανερώνουν ιστολογικές μελέτες. Όμως, αυξάνουν την ευπάθεια σε επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται σε μεγαλύτερες ηλικίες και σε ενήλικα ζώα με τη χορήγηση επιληπτογόνου ουσίας. Ειδικότερα συσχετίσθηκε η σοβαρότητα των κρίσεων κατά τη διάρκεια της υποξίας με την αυξημένη ευαισθησία σε επιληπτικές κρίσεις μακροπρόθεσμα. Επεισόδιο παρατεινόμενων κρίσεων μέχρι την εμφάνιση επιληπτικής κατάστασης προκαλείται σε ηλικία 21 ημερών, με τη χορήγηση καϊνικού οξέος. Τέλος για τη διερεύνηση των πιθανών μηχανισμών δράσης του NO στη νευροπαθολογία, στη διαδικασία επιληπτογένεσης και στις μακροπρόθεσμες λειτουργικές διαταραχές των επιληπτικών κρίσεων θα μελετηθεί η δράση της 7-Νιτροϊνδαζόλης, που αποτελεί in vivo εκλεκτικό αναστολέα της NOS και προκαλεί αναστολή της παραγωγής του NO. Είναι τιμή για μένα η ευκαιρία που μου δόθηκε για την εκπόνηση της παρούσης διατριβής στο εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας της Ιατρικής Σχολής, του Α.Π.Θ και οφείλω να ευχαριστήσω όλους εκείνους που συνέβαλλαν στην ολοκλήρωσή της. Πρωτίστως, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στην Καθηγήτρια κ. Ολυμπία Γκίμπα-Τζιαμπίρη, επιβλέπουσα της παρούσας διατριβής για την εμπιστοσύνη της και την ανάθεση της διατριβής, την πολύτιμη καθοδήγησή της και τη συνεχή επίβλεψη της στην εκπόνηση της διατριβής. Τον Καθηγητή της Παθολογικής Ανατομικής της Ιατρικής Σχολής κ. Γεώργιο Καρκαβέλα, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής ευχαριστώ θερμά, για την καθοριστική του καθοδήγηση στην ερμηνεία και την αξιολόγηση των ιστολογικών παρασκευασμάτων, χωρίς την οποία δε θα ήταν δυνατή η ολοκλήρωση της διατριβής αλλά και για την συνεχή επίβλεψη και ενθάρρυνση σε όλα τα στάδια της διατριβής αυτής. 19

Επίσης, ευχαριστώ θερμά τον Επίκουρο Καθηγητή Φυσιολογίας, κ. Ιωάννη Λιαγκούρη, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής για την επίβλεψη και τη συμπαράστασή σε όλη τη διάρκεια της διατριβής μου. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στον Επίκουρο Καθηγητή Νευρολογίας κ. Νικόλαο Γρηγοριάδη για τη σύλληψη του θέματος της διδακτορικής διατριβής, τη συμβολή του στο σχεδιασμό του πειραματικού μοντέλου και τις καθοδηγητικές του παρεμβάσεις τόσο στο πειραματικό μέρος όσο και στη συγγραφή της παρούσας μελέτης. Στην Επίκουρη Καθηγήτρια Φυσιολογίας, κ. Ευαγγελία Σπάνδου, οφείλω ένα μεγάλο ευχαριστώ γιατί στάθηκε στο πλευρό μου σε όλη τη πορεία της διδακτορικής διατριβής και με τις εποικοδομητικές και κατατοπιστικές συζητήσεις μας, τις πολύτιμες υποδείξεις της σε καίρια σημεία της διατριβής και τη συμβολή της σε θέματα πειραματικών τεχνικών και αξιολόγησης αποτελεσμάτων κατέστη δυνατή η περαίωση της διατριβής. Σε αυτό το σημείο οφείλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στην Επίκουρη Καθηγήτρια Φυσιολογίας κ. Κωνσταντίνα Συμεωνίδου, για την έ- μπνευση, τη συνεχή ενθάρρυνση και συμπαράσταση για τη εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής. Ιδιαίτερα πολύτιμη ήταν η συμβολή της στην οργάνωση της βιβλιογραφίας αλλά και τη συγγραφή της διατριβής. Θα ήθελα ακόμη να ευχαριστήσω τη Αν. Καθηγήτρια Νεογνολογίας κ Βασιλική Σούμπαση-Γρίβα για τις εποικοδομητικές μας συζητήσεις και τις επιστημονικές της συμβουλές σε κλινικά θέματα της παρούσας διατριβής αλλά και για την ηθική της συμπαράσταση. Ευχαριστώ θερμά τους συναδέλφους, κ. Θεόδωρο Λοϊζίδη και κ. Αθανάσιο Λουρμπόπουλο για τη σημαντική τους βοήθεια στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Πολλές ευχαριστίες οφείλω σε όλα τα μέλη του Εργαστηρίου Πειραματικής Φυσιολογίας για την κατανόηση και συμπαράσταση τους σε όλη τη διάρκεια της εργασίας μου στο εργαστήριο και ιδιαίτερα στον Καθηγητή Φυσιολογίας και Διευθυντή του εργαστηρίου κ. Γεώργιο Ανωγειανάκι. Τέλος στις ευχαριστίες θα ήθελα να συμπεριλάβω τη Διευθύντρια μου στην Α Παιδιατρική κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Θεσσαλονί- 20

κης, Καθηγήτρια Παιδιατρικής κ. Μιράντα Αθανασίου-Μεταξά, το προσωπικό της Α Παιδιατρικής Κλινικής και τους συναδέλφους μου για την κατανόηση και την ενθάρρυνση κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης εκπόνησης της διατριβής και της ειδίκευσής μου στην ειδικότητα της Παιδιατρικής. Η εκπόνηση αυτής της διατριβής δε θα ήταν δυνατή χωρίς την αμέριστη συμπαράσταση, ηθική και πρακτική, τη συνεχή ενθάρρυνση και επιβεβαίωση πίστης στην προσπάθειά μου από την οικογένεια μου. Αφιερώνω αυτή τη διατριβή στους γονείς μου, την αδελφή μου, το γαμπρό μου και φυσικά στο σύζυγό μου για την αγάπη και στήριξη που μου προσέφεραν α- πλόχερα όλα αυτά τα χρόνια. 21

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 23

1. ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΚΑΙ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ 1.1 Επιδημιολογικά στοιχεία της επιληψίας Η επιληψία συμβαίνει στο 0,8% του ανθρώπινου πληθυσμού και αποτελεί την συχνότερη χρόνια νευρολογική νόσο. Η συχνότητα ποικίλλει πολύ με την ηλικία, με υψηλότερα ποσοστά στην πρώιμη παιδική ηλικία, χαμηλά ποσοστά στην πρώιμη ενήλικη ζωή και με ένα δεύτερο μέγιστο σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών (1,2). Το φύλο όπως και η ηλικία, μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία στις βλάβες που προκαλούνται από τις επιληπτικές κρίσεις και να μεταβάλλει την έκφραση και τις συνέπειες των κρίσεων. Τα αγόρια μπορεί να εμφανίσουν επιληψία και επιληπτικές κρίσεις σε μεγαλύτερο ποσοστό από τα κορίτσια, ακόμη και αν δεν συνυπολογίσουμε και τους προδιαθεσικούς παράγοντες που μπορεί να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις, όπως η κρανιοεγκεφαλική κάκωση και η λοίμωξη του ΚΝΣ, που επίσης εμφανίζονται σε μεγαλύτερο ποσοστό στους άρρενες.(3). Οι πυρετικοί επιληπτικές κρίσεις είναι συχνότεροι στα αγόρια και τα πολυεστιακά επιληπτικά σύνδρομα είναι 1,5-2 φορές πιθανότερο να εκδηλωθούν σε άρρενες. (4). Η πλειοψηφία των ασθενών με επιληψία έχει καλή πρόγνωση. Η πρόγνωση επηρεάζεται έντονα από την υποκείμενη αιτία. Σε πολλά άτομα, ιδίως σε παιδιά η κατάσταση θα υποχωρήσει, αν και ένα σημαντικό ποσοστό ανθρώπων θα έχει επιληψία σε όλη τη ζωή του. Γενικά, το 60-70% των ασθενών απαλλάσσονται από τις κρίσεις μετά από θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα και μερικοί ασθενείς μπορεί να παραμείνουν σε ύφεση μετά από τη διακοπή του φαρμάκου. Το υπόλοιπο 30-40% συνεχίζει να παρουσιάζει κρίσεις διαφορετικής συχνότητας και σοβαρότητας (5). 1.2 Ταξινόμηση των κρίσεων και των επιληπτικών συνδρόμων Η Διεθνής Ένωση κατά της Επιληψίας (International League Against Epilepsy, ILAE), καθιέρωσε ένα σύστημα ταξινόμησης για την κατάταξη των κρίσεων, με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά και το μοτίβο της νευρωνικής συμμετοχής, το οποίο συνεχώς εξελίσσεται. Με βάση αυτό το 25

σύστημα, οι κρίσεις κατατάσσονται σε δύο κύριες ομάδες: τις εστιακές και τις γενικευμένες. Πίνακας 1. Διεθνής ταξινόμηση επιληπτικών κρίσεων ΕΣΤΙΑΚΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ (τοπική εστία έναρξης) Απλή εστιακή, χωρίς έκπτωση συνείδησης Με κινητικά συμπτώματα Με σωματοαισθητικά ή ειδικά αισθητικά συμπτώματα Με συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό Με ψυχικά συμπτώματα Σύνθετη εστιακή (με έκπτωση του επιπέδου συνείδησης), διάρκεια <3 λεπτά Απλή εστιακή έναρξη που ακολουθείται από έκπτωση συνείδησης ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ (με ή χωρίς σπασμούς) Συμμετοχή αμφοτερόπλευρων φλοιϊκών περιοχών και συνήθως συνοδεύονται από έκπτωση της συνείδησης Αφαίρεση: τυπική άτυπη Μυοκλονική Κλονική Τονική Τονικοκλονική Ατονική Έκπτωση συνείδησης από την έναρξη Εστιακή που εξελίσσεται σε δευτεροπαθώς γενικευμένη επιληπτική κρίση Οι γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις συμβαίνουν συχνότερα στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες και η πλειονότητα των επιληπτκών κρί- 26

σεων στα παιδιά θεωρούνται γενικευμένες. Οι πρωτοπαθείς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, όμως, με βάση την κλινική εμπειρία είναι σπάνιες στα δύο πρώτα χρόνια της ζωής και συχνές μετά το τρίτο έτος ζωής, όταν εμφανίζονται διάφορες μορφές ιδιοπαθούς επιληψίας. Οι εστιακές κρίσεις, για παράδειγμα οι επιληπτικές κρίσεις που σχετίζονται με συμπτώματα του κροταφικού λοβού είναι σπάνιες σε παιδιά <15 ετών και σχεδόν ανύπαρκτες σε νήπια <3 ετών. Οι τονικοκλονικές κρίσεις αποτελούν τη γνωστότερη μορφή κρίσεων. Η κρίση εκδηλώνεται με αιφνίδια απώλεια συνείδησης χωρίς πρόδρομα συμπτώματα ή αύρα, ενώ συχνά λόγω σύσπασης του διαφράγματος συνοδεύεται και από κραυγή. Κατά τη διάρκεια τους, το παιδί παρουσιάζει α- κράτεια ούρων ή κοπράνων, μπορεί να τραυματίσει τη γλώσσα και τις παρειές από έντονες συσπαστικές κινήσεις των μασητήρων. Μετά την υποχώρηση των κρίσεων, ακολουθεί μετακριτική υπνηλία ή κόπωση και το παιδί δεν έχει ανάμνηση του επεισοδίου. Οι αφαιρέσεις προσβάλλουν κυρίως τα παιδιά. Οι τυπικές αφαιρέσεις διαρκούν συνήθως 5-10 δευτερόλεπτα και εμφανίζονται κατά ομάδες. Εκδηλώνονται με την αιφνίδια εγκατάσταση καθήλωσης βλέμματος και έκπτωσης της συνείδησης. Αν και οι αφαιρέσεις υποχωρούν στην εφηβεία στο 40% περίπου των ασθενών, οι συνοδές τονικοκλονικές κρίσεις μπορεί να συνεχιστούν στην ενήλικη ζωή. Οι άτυπες αφαιρέσεις συνήθως ξεκινούν πριν από την ηλικία των 5 ε- τών, σε συνδυασμό με άλλες μορφές γενικευμένων κρίσεων και με νοητική υστέρηση. Διαρκούν περισσότερο από τις τυπικές αφαιρέσεις και συχνά συνοδεύονται από μεταβολές του μυϊκού τόνου. Οι μυοκλονικές κρίσεις χαρακτηρίζονται από απότομες, σύντομες αμφοτερόπλευρες και συμμετρικές μυϊκές συσπάσεις, που τυπικά αφορούν στα άνω άκρα, στον αυχένα και στο πρόσωπο. Μπορεί να είναι μεμονωμένες ή επαναλαμβανόμενες. Οι τονικές κρίσεις προκαλούν αιφνίδια σύσπαση των εκτεινόντων μυών, που συχνά συνοδεύεται από απώλεια της συνείδησης και πτώση στο έδαφος. Οι ατονικές κρίσεις προκαλούν αιφνίδια απώλεια του μυϊκού τόνου με πτώση, που συχνά προκαλεί κακώσεις (6,7). 27

Εκτός από την ταξινόμηση των κρίσεων, υπάρχει και ένα σύστημα ταξινόμησης των επιληψιών και των επιληπτικών συνδρόμων, το οποίο στηρίζεται στη μορφή των κρίσεων και τα συνοδά νευρολογικά συμπτώματα, τις ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές που χαρακτηρίζουν κάθε σύνδρομο, την ηλικία έναρξης των κρίσεων, το οικογενειακό ιστορικό και την πρόγνωση. Οι πρόσφατες μελέτες τονίζουν την πολυπλοκότητα των μηχανισμών της επιληπτογένεσης και της ανταπόκρισης στη θεραπευτική αγωγή και προβάλλουν τις δυσκολίες στην ταξινόμηση της επιληψίας σε ξεχωριστές φαινοτυπικές κατηγορίες (8) 1.2.1 Νεογνικοί σπασμοί Τα νεογνά παρουσιάζουν μεγαλύτερο ποσοστό κινδύνου για την εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων διότι είναι πιο ευάλωτα σε προσβολές από τοξικά, μεταβολικά, δομικά και λοιμώδη αίτια, σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη ηλικία. Οι αιτιολογικοί παράγοντες των νεογνικών σπασμών περιλαμβάνουν την υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, το περιγεννητικό τραύμα και την υπασβεστιαιμία, με την υποξία, και υποξία-ισχαιμία του εγκεφάλου να αποτελούν τα πρωταρχικά αίτια. Άλλοι σημαντικοί αιτιολογικοί παράγοντες είναι οι λοιμώξεις, η ενδοκράνια αιμορραγία, αναπτυξιακές ανωμαλίες και συγγενείς διαταραχές του μεταβολισμού. Λίγες περιπτώσεις νεογνικών σπασμών είναι ιδιοπαθείς. Τα αίτια των νεογνικών επιληπτικών κρίσεων θα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη για τον καθορισμό της σωστής και έγκαιρης θεραπείας και κατ επέκταση για την πρόγνωση των επιληπτικών κρίσεων (9). Το συχνότερο αίτιο νεογνικών σπασμών, όπως αναφέρθηκε, αποτελεί η υποξική εγκεφαλοπάθεια (10,11). Επιληπτικές κρίσεις που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών λόγω υποξίας- ισχαιμίας των νεογνών αποτελούν κλινικούς δείκτες μέτριας ή σοβαρής εγκεφαλοπάθειας και αυξάνουν την πιθανότητα νευρολογικών επιπλοκών όπως διαταραχές μάθησης, εγκεφαλική παράλυση, νοητική υστέρηση και αυξημένος κίνδυνος επιληψίας μακροπρόθεσμα. Οι νεογνικές επιληπτικές κρίσεις αποτελούν ένα σπάνιο αλλά σημαντικό δείκτη της εγκεφαλικής δυσλειτουργίας. Εστιακές επιληπτικές κρίσεις εκδηλώνονται με ρυθμική σύσπαση μυϊκών ομάδων, κυρίως των ά- 28

κρων και του προσώπου. Αυτή η μορφή επιληπτικών κρίσεων απαντάται κυρίως σε περιπτώσεις δομικών βλαβών σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, λοιμώξεων ή υπαραχνοειδούς αιμορραγίας. Οι συχνότερες εκδηλώσεις είναι σύντομες αλλαγές συμπεριφοράς, παροξυσμικού χαρακτήρα με πολυεστιακούς σπασμούς, εστιακή τονική στάση σώματος ή μυοκλονική δραστηριότητα. Εκδηλώσεις από το αυτόνομο νευρικό σύστημα μπορεί να συνυπάρχουν με αυτά τα ευρήματα αλλά η άπνοια αποτελεί πολύ σπάνια τη μόνη εκδήλωση της επιληπτικής δραστηριότητας των νεογνών. Οι πολυεστιακοί κλονικοί σπασμοί είναι παρόμοιοι με τους εστιακούς αλλά διαφέρουν γιατί περιλαμβάνουν μεγάλες ομάδες μυών και συχνά εμφανίζονται σε αρκετές ομάδες ταυτόχρονα. Οι τονικοί σπασμοί χαρακτηρίζονται από άκαμπτη στάση των άκρων και του κορμού και μερικές φορές συσχετίζονται με προσήλωση βλέμματος. Οι μυοκλονικοί σπασμοί είναι σύντομες εστιακές ή γενικευμένες συσπάσεις των άκρων ή το σώματος που κυρίως περιλαμβάνουν τις απώτερες (distal) μυϊκές ομάδες. Δυσδιάκριτες επιληπτικές κρίσεις περιλαμβάνουν τις μασητικές κινήσεις, έντονη σιελόρροια και μεταβολές στο ρυθμό των αναπνοών μέχρι και άπνοια, νυσταγμό, άνοιγμα -κλείσιμο ματιών, ποδηλατικές κινήσεις και αλλαγές στο χρώμα του δέρματος. Η κλινική αυτή μορφή των επιληπτικών κρίσεων αποτελεί τα ισοδύναμα επιληπτικών κρίσεων, που μπορεί να παρατηρηθούν και σε φυσιολογικά νεογνά, γι' αυτό πολλές φορές δεν αξιολογούνται. Η διάκρισή τους από τις φυσιολογικές κινήσεις είναι ο στερεοτυπικός χαρακτήρας και η επαναληψιμότητά τους. Η μορφή αυτή των επιληπτικών κρίσεων είναι πιο συχνή στα πρόωρα νεογνά από τα τελειόμηνα. Στο ΗΕΓ εμφανίζονται με παροδικά πολυεστιακά αιχμηρά κύματα (10, 12) Οι νεογνικοί σπασμοί διαφέρουν από τους σπασμούς κατά την παιδική ηλικία ή των ενηλίκων καθώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις δε συμβαίνουν πριν τον πρώτο μήνα ζωής. Κατά τη νεογνική περίοδο δεν έχει ολοκληρωθεί η διαδικασία ανάπτυξης των αξονικών διακλαδώσεων και των δενδριτικών απολήξεων, όπως και της μυελίνωσης, με αποτέλεσμα μία παροξυντική εκφόρτιση να μην μπορεί να επεκταθεί στο νεογνικό εγκέφαλο ώστε να προκαλέσει την εμφάνιση γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Η πρώιμη ανάπτυξη του λιμβικού συστήματος με συνδέσεις στο μεσεγκέφαλο και το εγκεφαλικό στέλεχος εξηγούν την αυξημένη εκδήλωση συσπάσεων του στόματος, οφθαλμογυρικών κινήσεων και άπνοιας ως 29

κλινικές εκδηλώσεις των επιληπτικών κρίσεων από τους τονικούς, κλονικούς ή τονικοκλονικούς σπασμούς των ενηλίκων (12). Οι νεογνικές επιληπτικές κρίσεις αποτελούν μια ετερογενή ομάδα α- ναφορικά με την πρόγνωσή τους, καθώς υπάρχουν καλοήθεις μορφές, ό- πως η περίπτωση των νεογνικών επιληπτικών κρίσεων στα πλαίσια υπασβεστιαιμίας, υπογλυκαιμίας την πρώτη εβδομάδα της ζωής και του συνδρόμου των καλοηθών οικογενών νεογνικών επιληπτικών κρίσεων που περιγράφεται παρακάτω. Βέβαια, οι επιληπτικές κρίσεις κατά τα πρώτα στάδια της ζωής μπορεί να συσχετίζονται με επιληψία μακροπρόθεσμα, όπως συμβαίνει στις περιπτώσεις συμπτωματικών επιληπτικών κρίσεων του νεογνού ή των επιπλεγμένων και υποτροπιαζουσών πυρετικών επιληπτικών κρίσεων κατά την παιδική ηλικία. Ο ανώριμος εγκέφαλος φαίνεται πιο ευάλωτος στις επιληπτικές κρίσεις. Αυτό μπορεί να αντανακλά την πρώιμη ανάπτυξη των διεγερτικών συνάψεων έναντι των ανασταλτικών, στα πρώτα στάδια ανάπτυξης. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικών επιληπτικών κρίσεων σε τελειόμηνα νεογνά κυμαίνεται μεταξύ 0,7-2,7 ανά 1000 γεννήσεις βιώσιμων νεογνών. Σε πρόωρα νεογνά το ποσοστό αυτό ανέρχεται στις 57,5-132 ανά 1000 γεννήσεις (<1500gr βάρος γέννησης) (12). Η πρόγνωση των επιληπτικών κρίσεων κατά τη νεογνική περίοδο ε- ξαρτάται κυρίως από την αιτιολογία. Μεμονωμένα επεισόδια επιληπτικών κρίσεων λόγω υπασβεστιαιμίας ή οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί επιληπτικές κρίσεις έχουν άριστη πρόγνωση. Η υπογλυκαιμία τις πρώτες ώ- ρες ζωής, οι λοιμώξεις του ΚΝΣ και η υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια παρουσιάζουν μέτρια πρόγνωση, με φυσιολογική εξέλιξη σε 30-50% των περιπτώσεων, ενώ οι δυσμορφίες του ΚΝΣ γενικά σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση είναι οι χαρακτήρες των επιληπτικών κρίσεων, η νευρολογική σημειολογία κατά την κλινική εξέταση και το πολύ μικρό βάρος γέννησης. Παιδιά με νεογνικές επιληπτικές κρίσεις που θεωρήθηκαν ότι αναπτύσσονται φυσιολογικά, σε μακροπρόθεσμες επανεξετάσεις κατά την εφηβεία παρουσίαζαν μαθησιακές δυσκολίες στην ορθογραφία, τα μαθηματικά και σε μνημονικά τεστ, ενώ το νοητικό τους επίπεδο ήταν σε φυσιολογικά πλαίσια (13). 30

1.2.3 Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί Το παραπάνω επιληπτικό σύνδρομο αποτελεί μία σπάνια μορφή επιληψίας η οποία κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Ανήκει στην ομάδα των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων αν και ορισμένα νεογνά παρουσιάζουν εστιακές κρίσεις με βάση κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά. Οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικέοί σπασμοί αποτελούν μια ηλικιακά εξαρτώμενη διαταραχή, με τις κρίσεις να εμφανίζονται την πρώτη εβδομάδα της ζωής και να διακόπτονται απότομα μέσα στους πρώτους μήνες. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται ως καλοήθες γιατί οι επιληπτικές κρίσεις διακόπτονται κατά την παιδική ηλικία ενώ ένα ποσοστό της τάξης του 10-15% αναπτύσσει επιληψία κατά την εφηβεία και ενήλικη ζωή. Το συγκεκριμένο σύνδρομο αποτελεί μια κληρονομική διαταραχή στους διαύλους καλίου. Τα υπεύθυνα γονίδια για τις καλοήθεις νεογνικές επιληπτικές κρίσεις είναι το KCNQ2, στο χρωμόσωμα 20q και το KCNQ3, στο χρωμόσωμα 8q, τα οποία κωδικοποιούν μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί υποομάδες ηλεκτροεξαρτώμενων διαύλων καλίου (14). Στα πλαίσια επιληπτικών συνδρόμων, που οφείλονται σε γενετική μετάλλαξη, έχουν μελετηθεί τα τελευταία χρόνια οι «διαυλοπάθειες», που οφείλονται σε διαταραχές στους ηλεκτροεξαρτώμενους ή τους εξαρτώμενους από ουσίες σύνδεσης διαύλους ιόντων. Χαρακτηριστικά αναφέρουμε εκτός από τους καλοήθεις οικογενείς νεογνικούς σπασμούς, την αυτοσωματική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού (γονίδιο CHRNA4-CHRAB2 που κωδικοποιεί υποομάδες νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης), την αυτοσωματική επικρατούσα επιληψία του πλάγιου κροταφικού λοβού (γονίδιο LGI1, προϊόν του οποίου είναι μια πρωτεΐνη απενεργοποίησης γλοιώματος πλούσιου σε λευκίνη), τη γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς με γονίδια SCN1A, SCN2A, SCN1B και GABRG2, που κωδικοποιούν υποομάδες ηλεκτροεξαρτώμενου διαύλου νατρίου GABA A υποδοχέα και τη σοβαρή μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας, στην οποία εμφανίζεται το γονίδιο SCN1A. 1.2.4 Σύνδρομο WEST- Βρεφικοί σπασμοί Αποτελούν μια μορφή «καταστροφικών» επιληπτικών κρίσεων που εκδηλώνονται στον πρώτο χρόνο ζωής, με μέγιστη συχνότητα εμφάνισης τους 6 μήνες. Η αιτιολογία μπορεί να είναι γνωστή, να υπάρχουν εγκεφα- 31

λικές ανωμαλίες, περιγεννητική εγκεφαλική βλάβη και εγκεφαλικά τραύματα μετά τη γέννηση, μεταβολικές ή γενετικές διαταραχές ή να είναι ιδιοπαθείςς σε ποσοστό 10-15%. Οι κρίσεις χαρακτηρίζονται από τονικές καμπτικές και εκτατικές κινήσεις του κορμού, της κεφαλής και των ά- κρων, προσαγωγή ή απαγωγή των άκρων, κινήσεις εναγκαλισμού και ε- κτατικές συσπάσεις του αυχένα και του κορμού. Η συχνότητα τους είναι αυξημένη, πολλές φορές κατά τη διάρκεια της ημέρας, ειδικά νωρίς το πρωί, πριν και κατά τη διάρκεια του ύπνου ή μετά από τη λήψη τροφής. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων το ΗΕΓ είναι παθολογικό και αποτελείται από διάχυτες αιχμές υψηλού δυναμικού και κύματα, που επικάθονται σε ένα αποδιοργανωμένο, βραδύ υπόστρωμα (υψαρρυθμία). Οι βρεφικοί σπασμοί συνοδεύονται από θνητότητα σε ποσοστό 15-20%. Ο θάνατος συνήθως προκύπτει από την υποκείμενη παθολογία. Από τα βρέφη που επιζούν, ποσοστό 50% συνεχίζει να παρουσιάζει κρίσεις σε όλη τη διάρκεια της ζωής, συχνά παρουσιάζουν το σύνδρομο Lennox- Gastaut ενώ 50% είναι ελεύθερο επιληπτικών κρίσεων μετά την ηλικία των 2 ετών. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι ποσοστό πάνω από 75% παρουσιάζει νοητική υστέρηση. Το σύνδρομο των βρεφικών σπασμών αποτελεί τη μοναδική μορφή επιληπτικών κρίσεων που ανταποκρίνεται στη χορήγηση φλοιοτρόπου ορμόνης (ACTH)/ κορτικοστεροειδών (7). Η ποικιλομορφία της κλινικής σημειολογίας και των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών χαρακτηριστικών, σε συνδυασμό με την πληθώρα των αιτίων, καθιστούν τη μελέτη των βρεφικών σπασμών ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα. Παράλληλα όμως, η ετερογένεια στο επίπεδο συσχέτισης γονότυπουφαινοτύπου, καθιστά δύσκολη την επιλογή στρατηγικών θεραπείας και την πρόγνωση για τις μακροπρόθεσμες νευροαναπτυξιακές συνέπειες (15). 1.2.5 Σύνδρομο Lennox-Gastaut Το σύνδρομο Lennox-Gastaut είναι μια πολύ σοβαρή διαταραχή στα παιδιά που αποτελείται από μικτές μορφές κρίσεων και νοητική υστέρηση και εκδηλώνεται συνήθως μέσα στα 3 πρώτα χρόνια ζωής. Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη πάνω από δύο τύπων φαρμακοανθεκτικών κρίσεων, ήπια εώς πολύ σοβαρή νοητική έκπτωση και επιβράδυνση του βασικού ρυθμού στο ΗΕΓ. Τα κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά είναι το αποτέλεσμα διάχυτης βλάβης στο νευρικό σύστημα από 32

διάφορα αίτια, όπως εγκεφαλική δυσμορφία, υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, σοβαρή κρανιοεγκεφαλική κάκωση και λοιμώξεις του ΚΝΣ. Δεν αποτελεί παθολογική οντότητα αλλά σύνδρομο με κλινική έκφραση που εξαρτάται από ηλικιακούς παράγοντες και το βαθμό ακεραιότητας του νευρικού συστήματος. Σε ένα τρίτο των παιδιών η αιτία δεν είναι προφανής. Οι κρίσεις είναι τονικές, τονικοκλονικές, μυοκλονικές, ατονικές κρίσεις και άτυπες αφαιρέσεις. Εμφανίζονται κατά δεκάδες κατά τη διάρκεια της ημέρας, ενώ κατά τη διάρκεια της νύκτας συνήθως εκδηλώνονται ως σύντομες τονικές κρίσεις. Οι ατονικές κρίσεις ποικίλλουν από πτώση κεφαλής μέχρι πτώση του κορμού στο έδαφος με τραυματισμό. Συχνά πριν την εμφάνιση των κρίσεων παρουσιάζεται έκπτωση της γνωσιακής λειτουργίας και νευρολογική σημειολογία με κινητικές διαταραχές, όπως τετραπάρεση, σπαστική διπληγία ή ημιπάρεση. Ανεξάρτητα της υποκείμενης βλάβης, το ΗΕΓ χαρακτηρίζεται από βραδέα συμπλέγματα αιχμής-κύματος και επιβράδυνση των εγκεφαλικών ρυθμών. Ο ύπνος συνήθως, ενεργοποιεί την επιληπτική δραστηριότητα. Σε μεγαλύτερα παιδιά, μπορεί να παρατηρηθούν πολυεστιακές αιχμές και οξύαιχμα κύματα στο ΗΕΓ. Η πρόγνωση είναι φτωχή, καθώς 80% των παιδιών που εμφανίζουν το σύνδρομο θα συνεχίσουν να εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις και κατά την ενηλικίωση (6,7,9). 1.2.6 Καλοήθης ρολάνδειος επιληψία Η καλοήθης ρολάνδειος επιληψία ή καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας είναι ένα ιδιοπαθές εστιακό επιληπτικό σύνδρομο, με έναρξη σε ηλικία μεταξύ 3και 13 ετών. Οι κρίσεις είναι κυρίως νυχτερινές και χαρακτηρίζονται από σιελόρροια, πνιχτούς ήχους και κλονικές συσπάσεις του στόματος. Οι ημερήσιες κρίσεις συνήθως χαρακτηρίζονται από σύντομες εστιακές κρίσεις με τονικές και/ή κλονικές συσπάσεις της μιας πλευράς του προσώπου, αναρθρία, σιελόρροια, παραισθησίες του προσώπου, ούλων, γλώσσας και παρειών αλλά με διατήρηση του επιπέδου συνείδησης. Η μετακριτική αδυναμία του προσώπου και των άκρων (Todd s παράλυση) παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς. Οι κρίσεις έχουν απλή εστιακή έναρξη με περιστασιακή 33

δευτεροπαθή γενίκευση, ιδίως οι νυκτερινές κρίσεις. Οι ασθενείς έχουν φυσιολογική γνωσιακή λειτουργία και φυσιολογικά ευρήματα από τη νευρολογική εξέταση. Το ΗΕΓ παρουσιάζει μεγάλη ποσότητα μεσοκροταφικών-κεντρικών αιχμών και αιχμηρών κυμάτων, ιδίως στη διάρκεια του ελαφρού ύπνου. Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των ευρημάτων από το ΗΕΓ και της εκδήλωσης ή της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων. Η πρόγνωση των παιδιών με καλοήθη ρολάνδειο επιληψία είναι πολύ καλή και οι κρίσεις ελέγχονται πολύ εύκολα με αντιεπιληπτική αγωγή, ενώ πολλά παιδιά με ήπιες ή σπάνιες κρίσεις δεν χρειάζονται προφυλακτική αγωγή. Σχεδόν σε όλους τους ασθενείς η διαταραχή εξαφανίζεται με την εφηβεία (16,17). 1.2.7 Νεανική Μυοκλονική Επιληψία (Juvenile Myoclonic epilepsy- JME) Η Νεανική Μυοκλονική Επιληψία είναι ένα σύνδρομο που συχνά διαφεύγει της διάγνωσης. Αποτελεί κληρονομική κατάσταση, σε ένα φυσιολογικό κατά τα άλλα παιδί, από νευρολογικής απόψεως. Η ηλικία έναρξης είναι συνήθως η εφηβεία. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από μυοκλονικές κρίσεις, τονικοκλονικές κρίσεις και περιστασιακά από αφαιρέσεις στο ένα τρίτο των ασθενών. Οι μυοκλονικές κρίσεις εμφανίζονται τις πρώτες ώρες μετά την αφύπνιση, είναι ήπιες και αμφοτερόπλευρα συμμετρικές και συνήθως αφορούν στα άνω άκρα, χωρίς έκπτωση της συνείδησης. Το ΗΕΓ παρουσιάζει γενικευμένες εκφορτίσεις 3,5-6 Hz, η έκλυση των οποίων ενεργοποιείται από το διαλείποντα φωτεινό ερεθισμό ή τη στέρηση ύπνου. Στη θεραπευτική φαρέτρα εκτός από το βαλπροϊκό νάτριο έχει προστεθεί και η λεβετιρακετάμη. Η πρόγνωση για φυσιολογική νευρολογική ανάπτυξη είναι εξαιρετική (7,18,19). 34

1.2.8 Σύνθετες εστιακές επιληπτικές κρίσεις σε νήπια και παιδιά Στην πρώτη παιδική ηλικία, τα κύρια χαρακτηριστικά των σύνθετων εστιακών επιληπτικών κρίσεων διαφέρουν, συγκριτικά με μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους. Ειδικότερα, η διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων είναι μεγαλύτερη, ενώ δεν περιγράφονται πρόδρομα συμπτώματα (αύρα) σε περιπτώσεις που οι επιληπτικές κρίσεις εκδηλώνονται πριν τα πέντε έτη ζωής. Επίσης, η κλινική εκδήλωση των επιληπτικών κρίσεων χαρακτηρίζεται από αυτοματισμούς, άσκοπες κινήσεις, κυρίως μασητικές, τονικούς, κλονικούς και μυοκλονικούς σπασμούς. Τέλος, αναφορικά με το ΗΕΓ των μικρών ασθενών, οι μεσοκριτικές παροξυσμικές εκφορτίσεις είναι λιγότερες, ενώ οι καταγραφές κατά τη διάρκεια της κρίσης είναι γενικευμένες και δεν έχουν τον εστιακό χαρακτήρα, που κυριαρχεί σε ΗΕΓ μεγαλύτερων παιδιών με κύρια εντόπιση τον κροταφικό λοβό. Οι παιδιατρικοί ασθενείς διαχωρίζονται σε τρεις υποομάδες με βάση τα αίτια της επιληψίας: α) Επιληψία του κροταφικού λοβού από μη εξελισσόμενους όγκους και δυσπλασίες του εγκεφάλου, β) Επιληψία του κροταφικού λοβού με ιπποκάμπεια σκλήρυνση και γ) κρυπτογενής κροταφική επιληψία. Συμπερασματικά, αν και υπάρχουν στοιχεία που στηρίζουν την άποψη ότι η σκλήρυνση του μέσου κροταφικού λοβού μπορεί να αναπτυχθεί κατά την πρώτη παιδική ηλικία και μπορεί να αποτελεί συνέπεια των παρατεινόμενων κρίσεων, δεν είναι τόσο συχνή στα μικρά παιδιά και δεν έχει εξακριβωθεί απόλυτη συσχέτιση της ύπαρξης ιπποκάμπειας σκλήρυνσης και της εκδήλωσης παρατεινόμενων κρίσεων σε αυτά τα παιδιά. 1.2.9 Επιληψία του κροταφικού λοβού σε νήπια και παιδιά Η επιληψία του μέσου κροταφικού λοβού αποτελεί 70% του συνόλου των μορφών της επιληψίας που είναι ανθεκτικές στη φαρμακευτική αγωγή. Η διάγνωσή της στηρίζεται σε κλινικά, ηλεκτροεγκεφαλογραφικά και ανατομικά στοιχεία που οριοθετούν την προέλευσή της στις δομές του μέσου κροταφικού λοβού. Η επιληψία του κροταφικού λοβού στους ενήλικες και τους εφήβους αποτελεί ένα ομοιογενές σύνδρομο αναφορικά με τη σημειολογία των επιληπτικών κρίσεων και την παθολογική εικόνα του εγκεφάλου. Αντιθέτως στα παιδιά πρόκειται για μια νοσολογική οντότητα με διαφορετική κλινικο-παθολογική εικόνα. 35

Στους ενήλικες και στους έφηβους, η επιληψία του κροταφικού λοβού χαρακτηρίζεται από σύνθετες εστιακές κρίσεις. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων υπάρχει οικογενειακό ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή ατομικό ιστορικό πυρετικών σπασμών. Οι πυρετικοί σπασμοί, στο ατομικό ι- στορικό, συχνά είναι παρατεινόμενοι και αναφέρονται σε ποσοστό 9-50% των ασθενών με επιληψία του κροταφικού λοβού κατά την ενηλικίωση. Η έναρξη των απύρετων σπασμών σημειώνεται μεταξύ των 5 και 10 ετών. Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να υποχωρήσουν για κάποιο χρονικό διάστημα και έπειτα να υποτροπιάσουν και να μην αντιμετωπίζονται με την αντιεπιληπτική αγωγή. Τα συμπτώματα είναι κοινά στα τρία τέταρτα των ασθενών, με αιφνίδια διακοπή της δραστηριότητας και προσήλωση βλέμματος, συγχυτική κατάσταση συνείδησης, μασητικές κινήσεις και αυτοματισμούς των άνω άκρων και ενίοτε δυστονία του χεριού, ετερόπλευρα της εστίας των επιληπτικών κρίσεων. Συνήθως προηγείται μια περίοδος 5-60 sec αύρας, με έναρξη στο επιγάστριο. Οι επιληπτικές κρίσεις διαρκούν 30-90 sec ενώ η μετακριτική φάση ανάκτησης της συνείδησης μπορεί να διαρκεί μερικά λεπτά. Το ΗΕΓ χαρακτηρίζεται από την παρουσία πρόσθιων κροταφικών μεσοκριτικών αιχμών. Κατά τη διάρκεια της κρίσης, οι καταγραφές του ΗΕΓ αποκαλύπτουν εκφορτίσεις της τάξης των 13-25 Hz στις δομές του μέσου κροταφικού λοβού, τον αμυγδαλοειδή πυρήνα και τον πρόσθιο ιππόκαμπο. Αυτή η δραστηριότητα είναι εμφανής αρχικά στον ομόπλευρο κροταφικό νεοφλοιό σε ποσοστό 60% των ασθενών και στον ετερόπλευρο ιππόκαμπο σε 30% των περιπτώσεων. Η διάγνωση υποστηρίζεται από τα ευρήματα της MRI, που αποτελούν μια τριάδα χαρακτηριστικών: α) ιπποκάμπεια ατροφία, β) απώλεια της εσωτερικής δομής του ιπποκάμπου γ) μεταβολή του σήματος στην MRI. Η ανατομία και παθοφυσιολογία τη επιληψίας του μέσου κροταφικού λοβού (Mesial Temporal Lobe epilepsy-mtle) έχει μελετηθεί εκτενώς. Θεωρητικά αφετηρία των επιληπτικών κρίσεων μπορεί να αποτελέσει ο- ποιοδήποτε τμήμα του εγκεφάλου, αλλά το ερέθισμα ενισχύεται στον ιππόκαμπο και γίνεται αντιληπτό στον εγκεφαλικό φλοιό. Χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό εύρημα αποτελεί η σκλήρυνση του ιπποκάμπου, η οποία χαρακτηρίζεται από απώλεια νευρώνων σε ποσοστό 30% του συνολικού αριθμού των νευρώνων του ιπποκάμπου με κύρια εντόπιση στην περιοχή CA1. Είναι πιθανό η νευρωνική απώλεια να προϋπάρχει των κλι- 36

νικών επιληπτικών κρίσεων αλλά και η συνεχής επιληπτική δραστηριότητα μπορεί να συμβάλλει στη σκλήρυνση (20). Η επιληπτογένεση είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία, που διαμορφώνεται όταν υπάρχει ένα πρόσφορο γενετικό υπόστρωμα, στο οποίο δρα ένα αρχικό γεγονός κατά τη διάρκεια της ευαίσθητης ηλικίας και πιθανόν επιδεινώνεται από την εκδήλωση των επιληπτικών κρίσεων. Επομένως, σε κάθε περίπτωση που υπάρχει γενετική προδιάθεση, ένα αρχικό περιστατικό όπως περιγεννητικές επιπλοκές, λοιμώξεις του ΚΝΣ, ισχαιμία ή τραύμα, νεογνικοί ή βρεφικοί επιληπτικές κρίσεις και οι παρατεινόμενοι πυρετικοί επιληπτικές κρίσεις σε ευαίσθητη ηλικία, μπορεί να προκαλέσει λειτουργικές ή παθολογικές αλλαγές, οι οποίες θα επιτρέψουν τη δημιουργία των πρώτων απρόκλητων κρίσεων. 1.2.10 Πυρετικοί σπασμοί Αποτελούν τη πιο συχνή διαταραχή επιληπτικών κρίσεων κατά την παιδική ηλικία. Η ηλικία εμφάνισης τους είναι μεταξύ 6 μηνών μέχρι 6 ετών με μέγιστη συχνότητα εμφάνισης τους στην ηλικία 14-18 μηνών. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό σε πολλές περιπτώσεις αναδεικνύει γενετική προδιάθεση και οι μελέτες σε μεγάλες οικογένειες έχουν χαρτογραφήσει το γονίδιο των πυρετικών σπασμών στα χρωμοσώματα 19p και 8q13-21. Σε μερικές οικογένειες η κληρονομικότητα παρουσιάζει αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Οι πυρετικοί σπασμοί είναι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί, διάρκειας συνήθως από λίγα δευτερόλεπτα μέχρι 10 λεπτά και ακολουθεί μια σύντομη μετακριτική περίοδος υπνηλίας. Εμφανίζονται κυρίως κατά την ταχεία άνοδο της θερμοκρασίας σώματος και συνήθως όταν η θερμοκρασία του πυρήνα ανέρχεται σε 39 C, χωρίς αυτό να αποκλείει και την εκδήλωση σπασμών σε χαμηλότερες θερμοκρασίες. Οι πυρετικοί σπασμοί διακρίνονται στους απλούς και τους σύνθετους. Οι απλοί πυρετικοί σπασμοί είναι σύντομοι, γενικευμένοι και μη επαναλαμβανόμενοι. Οι σύνθετοι σπασμοί, επιπλεγμένοι ή άτυποι διαρκούν περισσότερο από 15 λεπτά, είναι εστιακοί και εκδηλώνονται στο ένα ημιμόριο του σώματος, μπορεί να παρατηρηθεί η παράλυση Todd ή μπορεί να είναι πολλαπλοί, δηλαδή να εκδηλωθούν δύο ή και περισσότερα επεισόδια σπασμών μέσα στο ίδιο 24ωρο. 37

Η πρόγνωση των πυρετικών σπασμών είναι εξαιρετική με το μεγαλύτερο ποσοστό των παιδιών να είναι ελεύθερα σπασμών μετά την ηλικία των 6 ετών. Επιληψία αναπτύσσουν 6% των περιπτώσεων, στις οποίες υπάρχουν και προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου, όπως θετικό οικογενειακό ιστορικό, πρώτο επεισόδιο πυρετικών σπασμών πριν την ηλικία των 9 μηνών, παρατεταμένοι ή άτυποι πυρετικοί σπασμοί, καθυστέρηση ανάπτυξης και νευρολογικά ελλείμματα. Οι πυρετικοί σπασμοί μπορεί να εξελιχθούν σε επιληψία στο 9% των περιπτώσεων με παράγοντες κινδύνου ενώ μόνο 1% των περιπτώσεων πυρετικών σπασμών, απουσία προδιαθεσικών παραγόντων θα εξελιχθεί σε επιληψία (9, 21). 1.2.11 Επιληπτική κατάσταση (Status epilepticus-se) Η επιληπτική κατάσταση (Status epilepticus-se) αποτελεί την πιο συχνή νευρολογική επείγουσα ιατρική κατάσταση, που απαιτεί άμεση και επιθετική αντιμετώπιση. Σε αντίθεση με τις βραχείας διάρκειας επιληπτικές κρίσεις μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά ελλείμματα, αν και τα παιδιά εμφανίζουν καλύτερη πρόγνωση από τους ενήλικες. Η συχνότητα του SE είναι ιδιαίτερα αυξημένη κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου ζωής και μετά την ηλικία των 60 ετών. Το 40% όλων των περιπτώσεων SE συμβαίνει σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών. Από τα παιδιά με επιληψία 10-20% θα εμφανίσουν ένα τουλάχιστον επεισόδιο SE, ενώ σε παιδιά με πρωτοπαθείς κρίσεις, σε ποσοστό 9% η πρώτη εμφάνιση των επιληπτικών κρίσεων ήταν SE. Το SE μπορεί να αποτελεί εκδήλωση μιας οξείας παθολογικής κατάστασης ή εκδήλωση ήδη υπάρχουσας επιληπτικής διαταραχής. Οι προϋπάρχουσες νευρολογικές διαταραχές αυξάνουν την πιθανότητα εκδήλωσης SE και ενδεχομένως και υποτροπής των επεισοδίων SE (22). Ο ορισμός του SE είναι δύο ή περισσότερα επεισόδια επιληπτικών κρίσεων χωρίς ανάκτηση της συνείδησης στα μεσοδιαστήματα ή ένα μόνο επεισόδια επιληπτικών κρίσεων διάρκειας μεγαλύτερης των 30 λεπτών (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1981; 9, 23). Το SE ταξινομείται σε γενικευμένο (αφαιρέσεις, τονικοκλονικοί σπασμοί) και εστιακό (απλές ή σύνθετες εστιακές επιληπτικές κρίσεις, ή με δευτερογενή γενίκευση) με κυρίαρχη μορφή τους γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Στα παιδιά, τρεις είναι οι κύριες υποκατηγορίες του 38

SE: από παρατεινόμενους πυρετικούς σπασμού, από ιδιοπαθείς επιληπτικές κρίσεις και από συμπτωματικές επιληπτικές κρίσεις (9). Το SE μπορεί να συνοδεύεται από έκδηλα κινητικά φαινόμενα, όπως τονικοκλονικούς σπασμούς (convulsive SE) ή να παρατηρείται μόνο σε ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές, όπως είναι η αφαιρετική ΕΚ, στην οποία δεν υπάρχουν κλινικοί σπασμοί αλλά διαταραχές του επιπέδου της συνείδησης (nonconvulsive SE). Επίσης, ανάλογα με την εστία έναρξης της ηλεκτρικής δραστηριότητας, το SE διακρίνεται στο εστιακό, αν οι επιληπτικές κρίσεις αρχίζουν από ένα τμήμα του εγκεφάλου και στο γενικευμένο, αν οι επιληπτικές κρίσεις αφορούν στο σύνολο του εγκεφάλου. Συχνά, η εστιακή μορφή του SE εξελίσσεται σε δευτεροπαθώς γενικευμένo (23). Η αιτιολογική ταξινόμηση του SE χρησιμοποιείται από πολλούς ερευνητές για την κατανόηση της εξέλιξης και των συνεπειών του και κατ ε- πέκταση σχετίζεται με την πρόγνωση. Ανάλογα με την αιτιολογία το SE ταξινομείται στις εξής κατηγορίες: 1. Κρυπτογενές ή ιδιοπαθές SE, σε παιδιά με ιδιοπαθείς μορφές επιληψίας στα οποία οι επιληπτικές κρίσεις συμβαίνουν απουσία μιας οξείας προσβολής του ΚΝΣ ή συστηματικής μεταβολικής διαταραχής και χωρίς να υπάρχει νευρολογική διαταραχή που να δικαιολογεί τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παρατεινόμενων επιληπτικών κρίσεων. 2. Συμπτωματικό SE σε παιδιά με γνωστό νευρολογικό ιστορικό, βλάβη του ΚΝΣ, που προδιαθέτει σε επιληπτικές κρίσεις 3. SE σε έδαφος πυρετικών σπασμών 4. Οξύ συμπτωματικό SE, κατά τη διάρκεια οξείας προσβολής του ΚΝΣ, όπως σε λοίμωξη του ΚΝΣ (εγκεφαλίτιδα, μηνιγγίτιδα), τραύμα, υποξία ή μεταβολική διαταραχή. 5. SE σε έδαφος προοδευτικής εγκεφαλοπάθειας. Σε αυτή την κατηγορία συμπεριλαμβάνονται νευροεκφυλιστικά νοσήματα, κακοήθειες και νευροδερματικά σύνδρομα (22). Η προέλευση του SE εξαρτάται από την ηλικία. Σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών πιο συχνό είναι το οξύ συμπτωματικό SE και το SE σε έδαφος πυρετικών επιληπτικών κρίσεων, ενώ το κρυπτογενές και το συμπτωματικό SE απαντάται κυρίως σε μεγαλύτερα παιδιά.το SE σε μικρά παιδιά συμβαίνει κυρίως σε παιδιά που αρχικά είναι νευρολογικά φυσιολογικά 39